4- 三氟甲基苯基哌嗪制备方法 【技术领域】
本发明属于生产医药农药使用的中间体, 特别涉及一种 4- 三氟甲基苯基哌嗪制备方法。 背景技术 4- 三氟甲基苯基哌嗪及其盐酸盐, 作为哌嗪类化合物是具有中枢活性的精神类物 质, 能产生类似于安非他明兴奋作用, N 一芳基哌嗪的应用非常广泛, 可用于几大类药物的 合成 . 如抗组胺药, 抗精神病药。抗抑郁药, 镇咳嗽药等。
4- 三氟甲基苯基哌嗪制备方法目前是 : (1) 取代苯胺与二乙醇胺于高温条件下进 行环合反应, 该法原料易得, 操作简单, 但收率太低 ; (2) 卤代苯在苯基锂作用下与哌嗪缩 合, 该法为常温常压反应, 收率较高, 但苯基锂成本太高。(3) 取代 N, N-(2- 乙醇基 ) 苯胺 与氨气在含有铜或钴或镍氧化物的催化剂的催化下, 于高温高压下缩合, 反应所需催化剂 成本较高。(4) 卤代三氟甲苯与哌嗪在高温高压下反应, 反应条件较苛刻。
发明内容 本发明的目的是提供一种 4- 三氟甲基苯基哌嗪及其盐酸盐制备方法, 达到提高 反应收率, 降低生产的危险性。
本发明的具体内容
一种双 (2- 氯乙基 ) 胺的制备方法, 其特征在于, 以二乙醇胺为原料, 与氯化亚砜 在回流条件下反应得到。
所述双 (2- 氯乙基 ) 胺的制备, 反应温度 35℃~ 70℃。
所述双 (2- 氯乙基 ) 胺的制备, 反应温度 55℃~ 65℃。
一种 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法, 其特征在于, 以三氟甲基苯胺为原 料, 与双 (2- 氯乙基 ) 胺在加热条件下进行环合反应。
所述的 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法, 溶剂为甲苯, 正丁醇, 二乙二醇 单甲醚, 二甲苯中的一种。
所述的 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法, 反应温度范为反应温度范围 100℃~ 180℃。
所述的 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法, 反应温度范为反应温度范围 120℃~ 160℃。
一种 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法, 其特征在于, 用 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸 盐经碱中和得到, 所用的碱是氢氧化物, 碳酸盐, 氨水, 三乙胺中的一种。
所述的 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法, 中和反应温度范为 0℃~ 50℃。
所述的 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法, 所述中和反应温度范为 0℃~ 20℃。
本发明方法的特点
本 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法反应收率较高, 并且三废产生较少, 反应容易
控制, 生产危险性小。产品提纯简单, 且含量高等优点。 具体实施方式
本发明以对三氟甲基苯胺和双 (2- 氯乙基 ) 胺为原料, 首先将二乙醇胺和氯化亚 砜反应生成双 (2- 氯乙基 ) 胺, 再将双 (2- 氯乙基 ) 胺溶解到所加溶剂中, 待完全溶解后加 入对三氟甲基苯胺至反应完全后得到对三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐, 再经碱性条件下除去盐 酸盐, 经提纯后得到 4- 三氟甲基苯基哌嗪。因此, 本发明者为了提高反应收率, 降低生产危 险进行了认真探讨和设计, 结果是二乙醇胺和氯化亚砜生成双 (2- 氯乙基 ) 胺, 对三氟甲基 苯胺与双 (2- 氯乙基 ) 胺在溶剂 ( 甲苯, 正丁醇, 二乙二醇单甲醚 ) 中进行环合反应获得对 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐, 在碱的存在下, 对三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经中和而得到 4- 三 氟甲基苯基哌嗪, 在提高反应收率的基础上改善生产过程。
一种 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法, 是以 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐经碱中 和得到, 所用的碱是氢氧化物, 碳酸盐, 氨水, 三乙胺中的一种。其中的中和反应温度范为 0℃~ 50℃。
其中的 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备方法, 是以三氟甲基苯胺为原料, 与双 (2- 氯乙基 ) 胺在加热条件下进行环合反应。 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备使用的溶剂为甲苯, 正丁醇, 二乙二醇单甲醚, 二甲苯中的一种。
在 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备中的反应温度范为 110℃~ 200℃。
上述双 (2- 氯乙基 ) 胺的制备, 是以二乙醇胺为原料, 与氯化亚砜在回流条件下反 应得到。
即, 本发明涉及 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备方法, 该方法的特征在于,
(1) 二乙醇胺和氯化亚砜在加热条件下反应, 得到双 (2- 氯乙基 ) 胺, 这里非质子 溶剂优选三氯甲烷, 1, 2- 二氯乙烷。反应温度 35℃~ 70℃, 优选 55℃~ 65℃ ;
(2)4- 三氟甲基苯胺与双 (2- 氯乙基 ) 胺再加热条件下进行环合反应得到 4- 三氟 甲基苯基哌嗪盐酸盐。反应温度范围 100℃~ 180℃, 优选 120℃~ 160℃。
(3)4- 三氟甲基苯胺与双 (2- 氯乙基 ) 胺反应溶剂可以是正丁醇, 二乙二醇单甲 醚, 二甲苯等, 优选正丁醇, 二乙二醇单甲醚。
(4) 最后经碱性条件下中和 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐得到 4- 三氟甲基苯基哌 嗪。中和温度 0℃~ 50℃, 优选 0℃~ 20℃。(5)4- 三氟甲基苯基哌嗪的提纯采用蒸馏法, 其纯度达到 99%以上。
实施发明的最佳方式
工业领域中, 双 (2- 氯乙基 ) 胺可按照本发明者开发的方法, 最好利用二乙醇胺在 溶剂 - 氯仿或 1, 2- 二氯乙烷中, 在回流下反应获得。对该方法进行详述, 最好使用氯仿作 为溶剂, 另外, 反应温度范围反应温度 35℃~ 70℃, 优选 55℃~ 65℃。
另外, 本发明涉及的环化反应, 在溶剂中, 4- 三氟甲基苯胺在加热下与双 (2- 氯乙 基 ) 胺经环合化获得 4- 三氟甲基苯基哌嗪。这里, 反应温度可以选择 100℃~ 180℃的范 围, 更好的温度范围在 120℃~ 160℃。
此外, 本发明涉及环化溶剂的反应, 4- 三氟甲基苯胺在加热下与双 (2- 氯乙基 ) 胺
在适当溶剂经环合化获得 4- 三氟甲基苯基哌嗪。这里, 溶剂为正丁醇, 二甲苯, 二乙二醇单 甲醚, 优选正丁醇或二乙二醇单甲醚。 实施例 以下, 通过实施例对本发明进行更详细说明。收率以摩尔百分数表示。
第一部分 : 双 (2- 氯乙基 ) 胺的制备
( 实施例 1)
氯化亚砜 2.594 公斤溶解到 3.6 公斤氯仿中, 冰浴降温至 0℃以下, 滴加二乙醇胺 0.86 公斤的 1.33 公斤氯仿溶液, 滴加完毕后逐渐升至室温, 搅拌 30 分钟, 升温至回流, 有大 量气体放出。回流反应 5 小时后降温, 逐渐有固体析出, 降至室温后过滤得产品双 (2- 氯乙 基 ) 胺 1.4 公斤, 白色粉末, 收率 95.8%。
( 实施例 2)
氯化亚砜 2.594 公斤溶解到 3 公斤 1, 2- 二氯乙烷中, 冰浴降温至 0℃以下, 滴加二 乙醇胺 0.86 公斤的 1.1 公斤 1, 2- 二氯乙烷溶液, 滴加完毕后逐渐升至室温, 搅拌 30 分钟, 升温至回流, 有大量气体放出。回流反应 5 小时后降温, 逐渐有固体析出, 降至室温后过滤 得产品双 (2- 氯乙基 ) 胺 1.36 公斤, 白色粉末, 收率 93.2%。
第二部分 : 4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐的制备
( 实施例 3)
双 (2- 氯乙基 ) 胺 2.12 公斤, 溶解于 2.4 公斤正丁醇中, 缓慢升温至 90℃, 待双 (2- 氯乙基 ) 胺全部溶解后, 缓慢加入 4- 三氟甲基苯胺 1.6 公斤, 升温至回流条件下反应 12 小时, 降温至 90℃加入碳酸钠 0.63 公斤, 再升温至 110℃反应 12 小时后降温, 趁热过滤, 滤 液降温后析出类白色固体, 待温度降至 0℃, 过滤, 滤饼用少量乙醇冲洗, 抽干得产品 4- 三 氟甲基苯基哌嗪盐酸盐 1.48 公斤, 类白色粉末, 收率 56%。
( 实施例 4)
双 (2- 氯乙基 ) 胺 2.12 公斤, 4- 三氟甲基苯胺 1.6 公斤溶解于 4 公斤二乙二醇单 甲醚中, 缓慢升温至 150℃反应 15 小时, 蒸出二乙二醇单甲醚, 回收溶剂套用。剩余物加入 异丙醇至有固体析出, 搅拌 2 小时后过滤。少量异丙醇冲洗, 干燥得产品 1.6 公斤, 类白色 粉末, 收率 60.6%
第三部分 : 4- 三氟甲基苯基哌嗪的制备
( 实施例 5)
4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐 1 公斤, 加入到水 1.3 公斤水中, 分批加入氢氧化钠 0.38 公斤, 搅拌 1 小时后, 静止分层, 取油层, 减压蒸馏得产品 4- 三氟甲基苯基哌嗪 0.65 公 斤, 收率 75.3%, 含量> 99%。
( 实施例 6)
4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐 1 公斤, 加入到水 1.3 公斤水中, 分批加入 28%氨水 1.17 公斤, 搅拌 1 小时后, 静止分层, 取油层, 减压蒸馏得产品 4- 三氟甲基苯基哌嗪 0.52 公 斤, 收率 60.2%, 含量> 99%。
( 实施例 7)
4- 三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐 1 公斤, 加入到水 2 公斤水中, 分批加入碳酸钠 1 公
斤, 搅拌 1 小时后, 静止分层, 取油层, 减压蒸馏得产品 4- 三氟甲基苯基哌嗪 0.56 公斤, 收 率 65%, 含量> 99%。6