一种合成布洛芬及其类似物的方法 【技术领域】
本发明涉及化合物合成领域,具体涉及一种布洛芬及其类似物的方法。背景技术
布洛芬的化学名为 :2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸。 它的化学式为 :
与之类似的化合物有 :酮洛芬 舒洛芬 苯氧布洛芬
布洛芬 (Ibuprofen) 最早于 1968 于英国上市,目前已列入英国、美国等多国药 典,是优秀的非甾体消炎镇痛药之一,主要用于治疗关节炎、疼痛、痛风、痛经、高烧 退热等病症。 与布洛芬结构类似的酮洛芬、舒洛芬和苯氧布洛芬也都是非甾体消炎镇痛 药。
目前已有的布洛芬合成方法很多,主要有中国专利 CN88102150、中国专利 CN92106667.8、中国专利 CN200910042425.8。 这些方法中传统合成方法步骤太多,近期 出现的合成方法虽然步骤简化,但要用剧毒的一氧化碳气体,不够安全。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种合成布洛芬及其类似物的方法,避免使用剧毒 原料,简便、易操作。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案为 :
一种合成布洛芬的方法,包括以下步骤 :
a)1- 溴 -4- 异丁基苯与式 I 所示化合物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化 下,发生脱羧偶联反应得到式 II 所示化合物,
式 I 中 M 表示碱金属或碱土金属 ;
b) 将式 II 所示化合物进行水解,生成布洛芬。
作为优选,所述 b) 为式 II 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反 应,生成布洛芬。
作为优选,所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选,所述强酸的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强 酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
作为优选,所述 b) 为式 II 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加 热回流发生水解反应后用强酸质子化得到布洛芬。
作为优选,所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或 乙醇钾中至少一种。
作为优选,所述强碱的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强 碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2。
作为优选,所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至 少一种,所述强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍。
作为优选,所述反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
一种合成布洛芬的方法,包括以下步骤 :
a)1- 卤代 -4- 异丁基苯,与式 III 所示化合物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配 体催化下,发生脱羧偶联反应得到式 IV 所示化合物,1- 卤代 -4- 异丁基苯为 1- 氯 -4- 异 丁基苯或 1- 溴 -4- 异丁基苯,
式 III 中 M 表示碱金属或碱土金属 ;
b) 将式 IV 所示化合物与卤代甲烷 CH3X 溶于溶剂中,在强碱氢化物存在下发生 反应,生成式 II 所示化合物, X 为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基 ;
c) 将式 II 所示化合物进行水解,生成布洛芬。
作为优选, b) 中所述卤代甲烷为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或 对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
作为优选, b) 中所述强碱氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。
作为优选, b) 中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基 甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二 醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选,所述 c) 为式 II 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反 应,生成布洛芬。
作为优选,所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选,所述强酸的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强 酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
作为优选,所述 c) 为式 II 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加 热回流发生水解反应后用强酸质子化得到布洛芬。
作为优选,所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或 乙醇钾中至少一种。
作为优选,所述强碱的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强 碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2。
作为优选,所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至 少一种,所述强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍。
作为优选,所述反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
以上两种合成布洛芬的方法中,有以下共同的优选方案 :
作为优选,所述式 I 所示化合物与 1- 溴 -4- 异丁基苯或式 III 所示化合物与 1- 卤 代 -4- 异丁基苯的物质的量之比为 1.1 ~ 1.5。
作为优选,所述溶剂的体积毫升数与 1- 溴 -4- 异丁基苯或 1- 卤代 -4- 异丁基苯 的毫摩尔数之比为 0.5 ~ 2。
作为优选,所述钯催化剂的用量以钯计为 1- 溴 -4- 异丁基苯或 1- 卤代 -4- 异丁 基苯的物质的量的 0.1% mol ~ 0.4% mol。
作为优选,所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为 1 ∶ 1 ~ 3 ∶ 1。
作为优选,所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二 甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选,钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二 ( 乙腈 ) 二氯化钯、三氟乙 酸钯、三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、二聚烯丙基氯化钯、二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯中的至少一 种。
作为优选,所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2- 二环己 基膦 -2,4,6- 三异丙基联苯、2- 双环己基膦 -2′,6′ - 二甲氧基联苯、2-( 二叔丁基 膦基 ) 联苯、2-( 二环己基膦基 ) 联苯、2- 二环己基膦 -2-(N, N- 二甲基胺基 ) 联苯、 9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂蒽、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽、2- 二环己基磷 -2′,6′ - 二异丙氧基 -1,1′ - 联苯、(±)-2,2′ - 双 -( 二苯 膦基 )-1,1′ - 联萘、(±)-2,2′ - 双 -( 二对甲苯基膦基 )-1,1′ - 联萘和 1,1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁中的至少一种。
作为优选,反应温度为 120℃~ 160℃,反应时间为 16h ~ 24h。
一种合成式 VII 所示布洛芬类似物的方法,包括以下步骤 :
a) 式 V 所示的溴苯衍生物与式 I 所示化合物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体 催化下,发生脱羧偶联反应得到式 VI 所示化合物,
式 V 中 R’ 表示间苯甲酰基、对噻吩 -2- 甲酰基或间苯氧基,式 I 中 M 表示碱 金属或碱土金属 ;
b) 将式 VI 所示化合物进行水解,生成式 VII 所示的布洛芬类似物
其特征在于,所述 b) 为式 VI 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反 应,生成式 VII 所示的布洛芬类似物。
作为优选,所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选,所述强酸的物质的量为式 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍, 强酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
作为优选,所述 b) 为式 VI 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加 热回流发生水解反应后用强酸质子化得到式 VII 所示的布洛芬类似物。
作为优选,所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或 乙醇钾中至少一种。
作为优选,所述强碱的物质的量为式 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,
强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2。
作为优选,所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至 少一种,所述强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍。
作为优选,所述反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
一种合成式 VII 所示布洛芬类似物的方法,包括以下步骤 :
a) 式 VIII 所示的卤代苯衍生物与式 III 所示化合物溶于溶剂中在钯催化剂与有机 膦配体催化下,发生脱羧偶联反应得到式 IX 所示化合物,
式 VIII 中表示氯或溴,R’表示间苯甲酰基、对噻吩 -2- 甲酰基或间苯氧基,式 III 中 M 表示碱金属或碱土金属 ;
b) 将式 IX 所示化合物与卤代甲烷 CH3X 溶于溶剂中,在强碱氢化物存在下发生 反应,生成式 VI 所示化合物, X 为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基 ;
c) 将式 VI 所示化合物进行水解,生成式 VII 所示的布洛芬类似物作为优选, b) 中所述卤代甲烷为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或 对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
作为优选, b) 中所述强碱氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。
作为优选, b) 中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基 甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二 醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选,所述 c) 为 VI 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反应, 生成式 VII 所示的布洛芬类似物。
作为优选,所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选,所述强酸的物质的量为 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强
酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
作为优选,所述 c) 为 VI 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加热 回流发生水解反应后用强酸质子化得到式 VII 所示的布洛芬类似物。
作为优选,所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或 乙醇钾中至少一种。
作为优选,所述强碱的物质的量为 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,强 碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L。
作为优选,所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2。
作为优选,所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至 少一种,所述强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍。
作为优选,所述反应温度为 100℃~ 150℃,反应时间为 5h ~ 15h。
以上两种合成布洛芬类似物的方法中,有以下共同的优选方案 :
作为优选,所述式 I 所示化合物与溴苯衍生物或式 III 所示化合物与卤代苯衍生 物的物质的量之比为 1.1 ~ 1.5。
作为优选,所述溶剂的体积毫升数与溴苯衍生物或卤代苯衍生物的毫摩尔数之 比为 0.5 ~ 2。
作为优选,所述钯催化剂的用量以钯计为溴苯衍生物或卤代苯衍生物的物质的 量的 0.1% mol ~ 0.4% mol。
作为优选,所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为 1 ∶ 1 ~ 3 ∶ 1。
作为优选,所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰 胺、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二 甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选,钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二 ( 乙腈 ) 二氯化钯、三氟乙 酸钯、三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、二聚烯丙基氯化钯、二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯中的至少一 种。
作为优选,所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2- 二环己 基膦 -2,4,6- 三异丙基联苯、2- 双环己基膦 -2′,6′ - 二甲氧基联苯、2-( 二叔丁基 膦基 ) 联苯、2-( 二环己基膦基 ) 联苯、2- 二环己基膦 -2-(N, N- 二甲基胺基 ) 联苯、 9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂蒽、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽、2- 二环己基磷 -2′,6′ - 二异丙氧基 -1,1′ - 联苯、(±)-2,2′ - 双 -( 二苯 膦基 )-1,1′ - 联萘、(±)-2,2′ - 双 -( 二对甲苯基膦基 )-1,1′ - 联萘和 1,1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁中的至少一种。
作为优选,反应温度为 120℃~ 160℃,反应时间为 16h ~ 24h。
本发明以 1- 卤代 -4- 异丁基苯和氰乙酸盐衍生物为合成布洛芬的原料,以卤代 苯衍生物与氰乙酸盐衍生物为合成布洛芬类似物的原料,二者都经过钯催化脱羧偶联反 应、甲基化反应和水解反应,分别合成了布洛芬及其类似物,合成方法简便、易操作, 原料来源广泛,成本较低,合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生,安全、环保,符合 绿色化学要求,适合工业化生产。具体实施方式
为了进一步了解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但 是应当理解,这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要 求的限制。
本发明的合成布洛芬的方法,包括以下步骤 :
1- 卤代 -4- 异丁基苯与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催 化下,发生脱羧偶联反应得到式 X 所示化合物,
1- 卤代 -4- 异丁基苯 氰乙酸盐衍生物 X X 表示氯或溴, R 表示甲基或氢, M 表示碱金属或碱土金属。 氰乙酸盐衍生物与 1- 卤代 -4- 异丁基苯的物质的量之比可为 1.1 ~ 1.5,更优选为 1.2。 溶剂的体积毫升数与 1- 卤代 -4- 异丁基苯的毫摩尔数之比可为 0.5 ~ 2,更优选 为 1。 溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇 二乙醚中的至少一种,更优选为三甲苯。
钯催化剂的用量以钯计可为 1- 卤代 -4- 异丁基苯的物质的量的 0.1% mol ~ 0.4% mol,更优选为 0.2% mol。 钯催化剂可为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二 ( 乙腈 ) 二氯化 钯、三氟乙酸钯、三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、二聚烯丙基氯化钯、二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯 中的至少一种,更优选为二聚烯丙基氯化钯。
有机膦配体与钯催化剂物质的量之比可为 1 ∶ 1 ~ 3 ∶ 1,更优选为 3 ∶ 2。 有 机膦配体可为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2- 二环己基膦 -2,4,6- 三异丙基 联苯、2- 双环己基膦 -2′,6′ - 二甲氧基联苯、2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯、2-( 二环己 基膦基 ) 联苯、2- 二环己基膦 -2-(N, N- 二甲基胺基 ) 联苯、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂蒽、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽、2- 二环己基 磷 -2′,6′ - 二异丙氧基 -1,1′ - 联苯、(±)-2,2′ - 双 -( 二苯膦基 )-1,1′ - 联 萘、 (±)-2,2′ - 双 -( 二对甲苯基膦基 )-1,1′ - 联萘和 1,1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁中的至少一种,更优选为 9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽。
反应温度为 120℃~ 160℃,更优选为 140℃,反应时间为 16h ~ 24h,更优选为20h。 (1) 当 R 为甲基时, X 只能为溴,即 1- 卤代 -4- 异丁基苯为 1- 溴 -4- 异丁基 苯, M 优选为钾,反应得到式 II 所示化合物,然后进行水解,得到布洛芬。
(2) 当 R 为氢时,X 为氯或溴,即 1- 卤代 -4- 异丁基苯为 1- 氯 -4- 异丁基苯或 1- 溴 -4- 异丁基苯, M 优选为钠,反应得到式 IV 所示化合物 ;将式 IV 所示化合物与卤 代甲烷 CH3X 溶于溶剂中,在强碱氢化物存在下发生反应,生成式 II 所示化合物, X 为 氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基,然后进行水解,得到布洛芬。
其中卤代甲烷可为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲 酯中的至少一种,更优选为碘甲烷。强碱氢化物可为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种,更优选为氢化钠。
溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二 醇二乙醚中的至少一种,更优选为二甲基甲酰胺。
水解反应可有两种方式 :
①式 II 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反应,生成布洛芬。
其中强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种,更优选为硫 酸。
强酸的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,更优选为 3 倍,强 酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L,更优选为 1.5mol/L。
反应温度可为 100℃~ 150℃,更优选为 120℃,反应时间可为 5h ~ 15h,更优 选为 10h。
②式 II 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加热回流发生水解反 应后用强酸质子化得到布洛芬。 其中强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中 至少一种,更优选为氢氧化钠。
强碱的物质的量为式 II 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,更优选为 3 倍,强 碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L,更优选为 1.5mol/L。
助溶剂乙醇的体积可为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2,更优选为 3/10。
质子化用的强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种,更优 选为盐酸,强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍,更优选为 1.2 倍。
反应温度可为 100℃~ 150℃,更优选为 120℃,反应时间为 5h ~ 15h,更优选 为 10h。
本发明的合成布洛芬类似物的方法,包括以下步骤 :
卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下, 发生脱羧偶联反应得到式 XI 所示化合物,
卤代苯衍生物 氰乙酸盐衍生物 XI
X 表示氯或溴,R 表示甲基或氢,R’ 表示间苯甲酰基、对噻吩 -2- 甲酰基或间 苯氧基, M 表示碱金属或碱土金属。
氰乙酸盐衍生物与卤代苯衍生物的物质的量之比可为 1.1 ~ 1.5,更优选为 1.2。
溶剂的体积毫升数与卤代苯衍生物的毫摩尔数之比可为 0.5 ~ 2,更优选为 1。 溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙 醚中的至少一种,更优选为三甲苯。
钯催化剂的用量以钯计可为卤代苯衍生物的物质的量的 0.1% mol ~ 0.4% mol, 更优选为 0.2% mol。 钯催化剂可为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二 ( 乙腈 ) 二氯化钯、三 氟乙酸钯、三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、二聚烯丙基氯化钯、二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯中的至 少一种,更优选为二聚烯丙基氯化钯。
有机膦配体与钯催化剂物质的量之比可为 1 ∶ 1 ~ 3 ∶ 1,更优选为 3 ∶ 2。 有 机膦配体可为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2- 二环己基膦 -2,4,6- 三异丙基 联苯、2- 双环己基膦 -2′,6′ - 二甲氧基联苯、2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯、2-( 二环己 基膦基 ) 联苯、2- 二环己基膦 -2-(N, N- 二甲基胺基 ) 联苯、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二苯基膦基 ) 氧杂蒽、9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽、2- 二环己基 磷 -2′,6′ - 二异丙氧基 -1,1′ - 联苯、(±)-2,2′ - 双 -( 二苯膦基 )-1,1′ - 联 萘、 (±)-2,2′ - 双 -( 二对甲苯基膦基 )-1,1′ - 联萘和 1,1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁中的至少一种,更优选为 9,9- 二甲基 -4,5- 二 ( 二叔丁基膦基 ) 氧杂蒽。
反应温度为 120℃~ 160℃,更优选为 140℃,反应时间为 16h ~ 24h,更优选为 20h。
(1) 当 R 为甲基时,X 只能为溴,即卤代苯衍生物为溴苯衍生物,M 优选为钾, 反应得到式 VI 所示化合物,然后进行水解,得到式 VII 所示的布洛芬类似物。
(2) 当 R 为氢时,X 为氯或溴,即卤代苯衍生物为氯苯衍生物或溴苯衍生物,M 优选为钠,反应得到式 IX 所示化合物 ;将式 IX 所示化合物与卤代甲烷 CH3X 溶于溶剂 中,在强碱氢化物存在下发生反应,生成式 VI 所示化合物, X 为氯、溴、碘、三氟甲磺
酸基或对甲苯磺酸基,然后进行水解,得到式 VII 所示的布洛芬类似物。
其中卤代甲烷可为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲 酯中的至少一种,更优选为碘甲烷。
强碱氢化物可为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种,更优选为氢化钠。
溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙 酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二 醇二乙醚中的至少一种,更优选为二甲基甲酰胺。
水解反应可有两种方式 :
①式 VI 所示化合物在强酸水溶液中,加热回流发生水解反应,生成式 VII 所示 的布洛芬类似物。
其中强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种,更优选为硫 酸。
强酸的物质的量为式 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,更优选为 3 倍, 强酸的浓度以氢离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L,更优选为 1.5mol/L。
反应温度可为 100℃~ 150℃,更优选为 120℃,反应时间可为 5h ~ 15h,更优 选为 10h。
②式 VI 所示化合物在强碱水溶液中,助溶剂乙醇存在下,加热回流发生水解反 应后用强酸质子化得到式 VII 所示的布洛芬类似物。
其中强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中 至少一种,更优选为氢氧化钠。
强碱的物质的量为式 VI 所示化合物的物质的量的 2 倍到 5 倍,更优选为 3 倍, 强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为 1mol/L 到 3mol/L,更优选为 1.5mol/L。
助溶剂乙醇的体积可为强碱水溶液体积的 1/10 到 1/2,更优选为 3/10。
质子化用的强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种,更优 选为盐酸,强酸用量为强碱物质的量的 1.2 倍到 1.5 倍,更优选为 1.2 倍。
反应温度可为 100℃~ 150℃,更优选为 120℃,反应时间为 5h ~ 15h,更优选 为 10h。
实施例 1 :
(1) 制备 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的 100mL 施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯 (0.0146g,0.040mmol)、9,9- 二 甲 基 -4,5- 二 ( 二 叔 丁 基 膦 基 ) 氧 杂 蒽 (0.0693g, 0.120mmol)、1- 溴 -4- 异丁基苯 (8.52g,40mmol) 和 2- 氰基丙酸钾 (6.58g,48mmol)。 盖上涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次,在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅
中,搅拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 96%。
(2) 制备 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸
在 一 个 装 有 磁 子 的 干 净 的 100mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 2-(4- 异 丁 基 苯 基 ) 丙 腈 (5.62g,30mmol) 和氢氧化钠 (3.60g,90mmol),再加入 60mL 水和 9mL 乙醇。 加完后将 圆底烧瓶固定在油锅中,接上冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水 解。 反应 10h 后停止,滴加盐酸使得溶液 pH 小于 1。 用氯仿将酸萃取到有机相中,再 用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯,得到白色固体,产率 88%。
实施例 2 :
(1) 制备 2-(4- 异丁基苯基 ) 乙腈
在 一 个 装 有 磁 子 的 用 烘 箱 干 燥 过 的 100mL 施 兰 克 瓶 中 加 入 二 聚 烯 丙 基 氯 化 钯 (0.0146g,0.040mmol)、2- 双 环 己 基 膦 -2 ′,6 ′ - 二 甲 氧 基 联 苯 (0.0493g, 0.120mmol)、1- 氯 -4- 异丁基苯 (6.75g,40mmol) 和氰乙酸钠 (5.14g,48mmol)。 盖上 涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次, 在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅中,搅 拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 97%。
(2) 制备 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的 150ml 圆底烧瓶中加入 2-(4- 异丁基苯基 ) 乙腈 (6.24g, 36mmol)、 NaH(0.86g,36mmol) 和 80mLDMF。 在冰水浴中搅拌 10 分钟后,缓慢滴加 碘甲烷 (5.11g,36mmol)。 滴加完毕后用盖子将圆底烧瓶盖上,撤去冰水浴,在室温下 搅拌反应 2h。 反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到 500mL 分液漏斗中,加入 150mL 乙 酸乙酯,将有机相用 150mL 水萃取两次,再用 150mL 饱和食盐水萃取一次。 萃取完后有 机相用无水硫酸镁干燥 20 分钟,过滤,用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯,再经过简 易色谱柱分离后得到淡黄色液体,产率 79%。
(3) 制备 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸
在 一 个 装 有 磁 子 的 干 净 的 100mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 2-(4- 异 丁 基 苯 基 ) 丙 腈 (5.62g,30mmol),再加入 60mL1.5mol/L 硫酸。 加完后将圆底烧瓶固定在油锅中,接上 冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水解。 反应 10h 后停止。 用氯 仿将酸萃取到有机相中,再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯, 得到白色固体,产率 90%。
原料 1- 卤代 -4- 异丁基苯可以由卤代苯(X 表示氯或溴 ) 与异丁酰氯在 Lewis 酸三氯化铝催化下发生傅氏酰基化反应得到再经过还原得到 1- 卤代 -4- 异丁基苯
实施例 3 : (1) 制备 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈在一个装有磁子的用烘箱干燥过的 100mL 施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯 (0.0146g,0.040mmol)、9,9- 二 甲 基 -4,5- 二 ( 二 叔 丁 基 膦 基 ) 氧 杂 蒽 (0.0693g, 0.120mmol)、3- 溴苯基苯甲酮 (10.44g,40mmol) 和 2- 氰基丙酸钾 (6.58g,48mmol)。 盖上涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次,在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅 中,搅拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 91%。
(2) 制备 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙酸
在一个装有磁子的干净的 100mL 圆底烧瓶中加入 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈 (7.06g,30mmol) 和氢氧化钠 (3.60g,90mmol),再加入 60mL 水和 9mL 乙醇。 加完后将 圆底烧瓶固定在油锅中,接上冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水 解。 反应 10h 后停止,滴加盐酸使得溶液 pH 小于 1。 用氯仿将酸萃取到有机相中,再 用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯,得到白色固体,产率 92%。
实施例 4 :
(1)2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 乙腈
在 一 个 装 有 磁 子 的 用 烘 箱 干 燥 过 的 100mL 施 兰 克 瓶 中 加 入 二 聚 烯 丙 基 氯 化 钯 (0.0146g,0.040mmol)、2- 双 环 己 基 膦 -2 ′,6 ′ - 二 甲 氧 基 联 苯 (0.0493g, 0.120mmol)、3- 氯苯基苯甲酮 (8.67g,40mmol) 和氰乙酸钠 (5.14g,48mmol)。 盖上涂 有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次,在 倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅中,搅拌 反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 85%。
(2) 制备 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的 150ml 圆底烧瓶中加入 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 乙腈 (7.96g, 36mmol)、 NaH(0.86g,36mmol) 和 80mLDMF。 在冰水浴中搅拌 10 分钟后,缓慢滴加 碘甲烷 (5.11g,36mmol)。 滴加完毕后用盖子将圆底烧瓶盖上,撤去冰水浴,在室温下 搅拌反应 2h。 反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到 500mL 分液漏斗中,加入 150mL 乙 酸乙酯,将有机相用 150mL 水萃取两次,再用 150mL 饱和食盐水萃取一次。 萃取完后有 机相用无水硫酸镁干燥 20 分钟,过滤,用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯,再经过简 易色谱柱分离后得到淡黄色液体,产率 77%。
(3) 制备 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙酸
在一个装有磁子的干净的 100mL 圆底烧瓶中加入 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈 (7.06g,30mmol),再加入 60mL1.5mol/L 硫酸。 加完后将圆底烧瓶固定在油锅中,接上 冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水解。 反应 10h 后停止。 用氯 仿将酸萃取到有机相中,再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯, 得到白色固体,产率 91%。
实施例 5 :
(1) 制备 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的 100mL 施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯 (0.0146g,0.040mmol)、9,9- 二 甲 基 -4,5- 二 ( 二 叔 丁 基 膦 基 ) 氧 杂 蒽 (0.0693g, 0.120mmol)、4- 溴 苯 基 噻 吩 -2- 甲 酮 (10.68g,40mmol) 和 2- 氰 基 丙 酸 钾 (6.58g,48mmol)。 盖上涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮 气,重复 3 次,在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放 入 140℃油锅中,搅拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 90%。
(2) 制备 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 丙酸
在一个装有磁子的干净的 100mL 圆底烧瓶中加入 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 丙腈 (7.24g,30mmol) 和氢氧化钠 (3.60g,90mmol),再加入 60mL 水和 9mL 乙醇。 加 完后将圆底烧瓶固定在油锅中,接上冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流 搅拌水解。 反应 10h 后停止,滴加盐酸使得溶液 pH 小于 1。 用氯仿将酸萃取到有机相 中,再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯,得到白色固体,产率 87%。
实施例 6 :
(1) 制备 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 乙腈
在 一 个 装 有 磁 子 的 用 烘 箱 干 燥 过 的 100mL 施 兰 克 瓶 中 加 入 二 聚 烯 丙 基 氯 化 钯 (0.0146g,0.040mmol)、2- 双 环 己 基 膦 -2 ′,6 ′ - 二 甲 氧 基 联 苯 (0.0493g, 0.120mmol)、4- 氯苯基噻吩 -2- 甲酮 (8.91g,40mmol) 和氰乙酸钠 (5.14g,48mmol)。 盖上涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次,在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅 中,搅拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 83%。
(2) 制备 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的 150ml 圆底烧瓶中加入 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 乙腈 (8.18g,36mmol)、NaH(0.86g,36mmol) 和 80mLDMF。 在冰水浴中搅拌 10 分钟后,缓 慢滴加碘甲烷 (5.11g,36mmol)。滴加完毕后用盖子将圆底烧瓶盖上,撤去冰水浴,在室 温下搅拌反应 2h。 反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到 500mL 分液漏斗中,加入 150mL 乙酸乙酯,将有机相用 150mL 水萃取两次,再用 150mL 饱和食盐水萃取一次。 萃取完后 有机相用无水硫酸镁干燥 20 分钟,过滤,用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯,再经过 简易色谱柱分离后得到淡黄色液体,产率 77%。
(3) 制备 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯基 ) 丙酸
在一个装有磁子的干净的 100mL 圆底烧瓶中加入 2-(4-( 噻吩 -2- 甲酰基 ) 苯 基 ) 丙腈 (7.24g,30mmol),再加入 60mL1.5mol/L 硫酸。 加完后将圆底烧瓶固定在油锅 中,接上冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水解。 反应 10h 后停 止。 用氯仿将酸萃取到有机相中,再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分 离提纯,得到白色固体,产率 86%。
实施例 7 :
(1) 制备 2-(3- 苯氧基苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的 100mL 施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯 (0.0146g,0.040mmol)、9,9- 二 甲 基 -4,5- 二 ( 二 叔 丁 基 膦 基 ) 氧 杂 蒽 (0.0693g, 0.120mmol)、1- 溴 -3- 苯氧基苯 (9.96g,40mmol) 和 2- 氰基丙酸钾 (6.58g,48mmol)。 盖上涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3次,在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅 中,搅拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 97%。
(2) 制备 2-(3- 苯氧基苯基 ) 丙酸
在 一 个 装 有 磁 子 的 干 净 的 100mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 2-(3- 苯 氧 基 苯 基 ) 丙 腈 (6.70g,30mmol) 和氢氧化钠 (3.60g,90mmol),再加入 60mL 水和 9mL 乙醇。 加完后将 圆底烧瓶固定在油锅中,接上冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水 解。 反应 10h 后停止,滴加盐酸使得溶液 pH 小于 1。 用氯仿将酸萃取到有机相中,再 用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯,得到白色固体,产率 90%。
实施例 8 :
(1) 制备 2-(3- 苯氧基苯基 ) 乙腈
在 一 个 装 有 磁 子 的 用 烘 箱 干 燥 过 的 100mL 施 兰 克 瓶 中 加 入 二 聚 烯 丙 基 氯 化 钯 (0.0146g,0.040mmol)、2- 双 环 己 基 膦 -2 ′,6 ′ - 二 甲 氧 基 联 苯 (0.0493g, 0.120mmol)、1- 氯 -3- 苯氧基苯 (8.19g,40mmol) 和氰乙酸钠 (5.14g,48mmol)。 盖上 涂有真空脂磨口塞,接在施兰克真空线上,抽干容器内的空气并充上氮气,重复 3 次, 在倒流的氮气下加入 40mL 均三甲苯。 加完后再盖上塞子,夹紧后放入 140℃油锅中,搅 拌反应 20h。 反应结束后直接色谱柱分离,得到淡黄色液体,产率 96%。 (2) 制备 2-(3- 苯氧基苯基 ) 丙腈
在一个装有磁子的 150ml 圆底烧瓶中加入 2-(3- 苯氧基苯基 ) 乙腈 (7.53g, 36mmol)、 NaH(0.86g,36mmol) 和 80mLDMF。 在冰水浴中搅拌 10 分钟后,缓慢滴加 碘甲烷 (5.11g,36mmol)。 滴加完毕后用盖子将圆底烧瓶盖上,撤去冰水浴,在室温下 搅拌反应 2h。 反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到 500mL 分液漏斗中,加入 150mL 乙 酸乙酯,将有机相用 150mL 水萃取两次,再用 150mL 饱和食盐水萃取一次。 萃取完后有 机相用无水硫酸镁干燥 20 分钟,过滤,用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯,再经过简 易色谱柱分离后得到淡黄色液体,产率 81%。
(3) 制备 2-(3- 苯氧基苯基 ) 丙酸
在 一 个 装 有 磁 子 的 干 净 的 100mL 圆 底 烧 瓶 中 加 入 2-(3- 苯 氧 基 苯 基 ) 丙 腈 (6.70g,30mmol),再加入 60mL1.5mol/L 硫酸。 加完后将圆底烧瓶固定在油锅中,接上 冷凝回流管并开冷凝水,将温度开到 120℃加热回流搅拌水解。 反应 10h 后停止。 用氯 仿将酸萃取到有机相中,再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿,粗产品经色谱短柱分离提纯, 得到白色固体,产率 92%
以上对本发明所提供的一种合成布洛芬及其类似物的方法进行了详细介绍。 本 文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用 于帮助理解本发明的方法及其核心思想。 应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来 说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和 修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
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