一种盐酸头孢唑兰的制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102040616A43申请公布日20110504CN102040616ACN102040616A21申请号200910110669522申请日20091016C07D519/0620060171申请人深圳市立国药物研究有限公司地址518000广东省深圳市福田区天安数码城天祥大厦6A72发明人周成光陈奕开蓝广忠74专利代理机构深圳市顺天达专利商标代理有限公司44217代理人郭伟刚54发明名称一种盐酸头孢唑兰的制备方法57摘要本发明涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法，采用GCLE即7苯乙酰胺3氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯作为起始原料，经过一系列的化学反应制得盐酸头孢唑兰。本发明的制备。

2、方法具有原料易得、成本低、产物质量好、适合工业化生产等优点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图1页CN102040619A1/2页21一种盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤S1以7苯乙酰胺3氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯为原料，在酮类溶剂中与碱金属碘盐发生碘代反应，然后加入咪唑并1，2B哒嗪反应，得到式II化合物；S2将步骤S1中得到的式II化合物与苯酚发生脱保护基反应，然后加入萃取液搅拌萃取，水相加入酰化酶发生水解反应，经脱色、调PH值、结晶得到式III化合物；S3将步骤S2中得到的式III化合物加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中。

3、，在有机碱作用下与式IV化合物发生缩合反应，得到式V化合物，式V化合物与盐酸发生成盐反应得到式I化合物，即盐酸头孢唑兰；2根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中酮类溶剂为丙酮、甲基丙酮、丁酮、环己酮中的至少一种，碱金属碘盐为碘化钠或碘化钾。3根据权利要求1或2所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中碘代反应是在2055的温度下进行15240分钟，然后经萃取分液、脱色、脱水处理，权利要求书CN102040616ACN102040619A2/2页3再加入咪唑并1，2B哒嗪，在1550的温度下反应38个小时，反应结束后降温至05，过滤、洗涤、干燥，得到。

4、式II化合物。4根据权利要求1或2所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中碘代反应是在2055的温度下进行10120分钟，然后加入咪唑并1，2B哒嗪，在055温度下反应38个小时，反应结束后降温至05，过滤、洗涤、干燥，得到式II化合物。5根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中式II化合物与苯酚以1210的质量体积比混合，在4080的温度下脱保护基反应515小时，然后加入乙酸丁酯与碳酸氢钠水溶液的混合液或乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液的混合液搅拌萃取，水相加入酰化酶，在温度为538和PH值为7282的条件下水解反应15小时，经脱色、调PH值、结晶得到式。

5、III化合物。6根据权利要求5所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中式II化合物与苯酚以135的质量体积比混合，在4555的温度下脱保护基反应515小时。7根据权利要求5所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中水解反应在温度为1535和PH值为7580的条件下进行15小时。8根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的缩合反应中二氯甲烷和甲醇的体积比为110101，有机碱、式IV化合物、式III化合物三者的摩尔比为053008201，缩合反应是在035下进行412小时，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、正三丁胺、吡啶中的至少一种。9根据权利。

6、要求8所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的缩合反应中二氯甲烷和甲醇的体积比为1551，有机碱、式IV化合物、式III化合物三者的摩尔比为101510161，缩合反应是在525下进行412小时。10根据权利要求1所述的盐酸头孢唑兰的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中式V化合物与盐酸在丙酮与水、甲醇与水或乙腈与水的溶液中成盐，然后加入丙酮、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种作为溶媒，结晶干燥得到式I化合物，即盐酸头孢唑兰，所述成盐溶液与溶媒的体积比为1520。权利要求书CN102040616ACN102040619A1/7页4一种盐酸头孢唑兰的制备方法技术领域0001。

7、本发明属于化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。背景技术0002盐酸头孢唑兰是由日本武田药品工业公司开发研制，于1995年在日体上市，商品名为FIRSTCIN。盐酸头孢唑兰对包括葡萄球菌在内的革兰性菌和包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌都具有抗菌作用，它和盐酸头孢吡肟、硫酸头孢匹罗均属于第四代注射用头孢菌素抗生素。0003现有技术中公开的有关盐酸头孢唑兰合成的方法中，主要有两种途径一种途径是以7氨基头孢烷酸7ACA为原料，如中国专利文献CN2005100644211和CN2008100940435中提到的，这种途径应用较为广泛，但由于使用了价格比较昂贵的三甲基碘硅烷，成本较高。

8、；另外一种途径是以7氨基33氧代丁酰氧基甲基3头孢烯4羧酸7AACA为原料，这种途径使用的原料7AACA不易得到，产出率低，而且产物后处理复杂，不适合工业生产。发明内容0004本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种原料易得、成本低、适合工业化生产的盐酸头孢唑兰的制备方法。0005本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种盐酸头孢唑兰的制备方法，包括以下步骤0006S1以7苯乙酰胺3氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯GCLE为原料，在酮类溶剂中与碱金属碘盐发生碘代反应，然后加入咪唑并1，2B哒嗪反应，得到式II化合物；00070008S2将S1中得到的式II化合物与苯酚发生脱保护基。

9、反应，然后加入萃取液搅拌萃取，水相加入酰化酶发生水解反应，经脱色、调PH值、结晶得到式III化合物，即7ACP；0009说明书CN102040616ACN102040619A2/7页50010S3将S2中得到的式III化合物加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，在有机碱作用下与式化合物发生缩合反应，得到式V化合物，式V化合物与盐酸发生成盐反应得到式I化合物，即盐酸头孢唑兰；0011001200130014在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S1中酮类溶剂为丙酮、甲基丙酮、丁酮、环己酮中的至少一种，碱金属碘盐为碘化钠或碘化钾。0015在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S1中碘。

10、代反应是在2055的温度下进行15240分钟，优选的是在1535的温度下进行15240分钟，然后经萃取分液、脱色、脱水处理，再加入咪唑并1，2B哒嗪，在1550，优选在040的温度下反应38个小时，反应结束后降温至05，过滤、洗涤、干燥，得到式II化合物。或者，碘代反应是在2055，优选在1535的温度下进行10120分钟，然后加入咪唑并1，2B哒嗪，在055温度下反应38个小时，反应结束后降温至05，过滤、洗涤、干燥，得到式II化合物。0016在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S2中式II化合物与苯酚以1210的质量体积比混合，在4080的温度下脱保护基反应515小时，然后加入。

11、乙酸丁酯与碳酸氢钠水溶液的混合液或乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液的混合液搅拌萃取，水相加入酰化酶，优选酶IPA750，在温度为538和PH值为7282的条件下说明书CN102040616ACN102040619A3/7页6水解反应15小时，经脱色、调PH值、结晶得到式III化合物。由于苯酚在常温下以固体形式存在，熔点为40，使用的时候要先将其加热熔解，然后量取体积。文中提到的质量体积比中所用的单位分别是质量为G，体积为ML，如12的质量体积比是指1G的式II化合物与2ML的苯酚。0017在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S2中优选式II化合物与苯酚以135的质量体积比混合，在4555的。

12、温度下脱保护基反应515小时。0018在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S2中优选水解反应在温度为1535和PH值为7580的条件下进行15小时。0019在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S3的缩合反应中二氯甲烷和甲醇的体积比为110101，有机碱、式IV化合物、式III化合物三者的摩尔比为053008201，缩合反应是在035下进行412小时，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、正三丁胺、吡啶中的至少一种。0020在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S3的缩合反应中优选二氯甲烷和甲醇的体积比为1551，有机碱、式IV化合物、式III化合物三者的摩尔比为1015。

13、10161，缩合反应是在525下进行412小时。0021在本发明所述的盐酸头孢唑兰的制备方法中，所述步骤S3中式V化合物与盐酸溶液成盐，或者与盐酸气体在丙酮、甲醇、乙腈中的一种与水的溶液中成盐，然后加入丙酮、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种作为溶媒，结晶干燥得到式I化合物，即盐酸头孢唑兰，所述成盐溶液与溶媒的体积比为1520，优选体积比为1812。0022实施本发明的盐酸头孢唑兰的制备方法，具有以下有益效果采用GCLE作为起始原料，原料易得，价格低廉，同时反应中不需要昂贵的三甲基碘硅烷，而且反应条件温和，得到的产物质量好，适合工业化生产。附图说明0023下面将结合附图和实施例对本发明。

14、作进一步说明，附图中0024图1是本发明得到的产物的色谱分析图。具体实施方式0025本发明中所用原料GCLE由北京信汇科技有限公司提供，盐酸头孢唑兰活性酯即式化合物由浙江华方药业有限责任公司提供，酶IPA750由湖南福来格生物技术有限公司提供，其它常见试剂均为市面上购得的分析纯或化学纯试剂。0026实施例10027步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钠42G，丙酮80ML，在30温度下反应2小时。然后加入80ML二氯甲烷和80ML水，搅拌萃取，静止分层，分液，有机相加入06G活性炭，脱色20分钟，过滤，洗涤，然后加入25G无水硫酸钠脱水30分钟，过滤，洗涤。0028调节滤液温度至35。

15、，加入咪唑并1，2B哒嗪45G，计时搅拌反应3小时。反应结束后，减压蒸馏，反应液浓缩至50ML，然后加入150ML异丙醚，调节温度至5，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35温度下真空干燥得黄色固体168G。0029步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤产品16G，苯酚64ML，调节温度至50，反应说明书CN102040616ACN102040619A4/7页79小时。反应结束后，加入乙酸丁酯96ML，调节温度至30，加入32G碳酸氢钠和120ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0030水相加入酶IPA7508G，调节温度至32，调PH值为80，反应2小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸调节。

16、PH值到25，析出晶体。调节温度至0，搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥至水分小于5，得到淡黄色固体65G。0031步骤3在四口反应瓶中，加入二氯甲烷30ML，甲醇30ML，然后加入7ACP60G，盐酸头孢唑兰活性酯80G，调节温度至5，滴加入三乙胺60ML，然后在此温度下反应7小时。然后加入水30ML，搅拌萃取，静止分层，分液。0032水相加入活性炭脱色20分钟后过滤，洗涤，然后加入6N盐酸调PH值至15，析出白色固体，然后加入240ML异丙醇，调节温度至5，搅拌1小时，过滤，异丙醇洗涤，干燥得白色或类白色固体45G。0033产物鉴定产物的鉴定采用色谱方法，所依据的文件为日本药典第14版，所用色谱。

17、柱为HYPERSILODSC1846MM200MM，5M，流速1ML/MIN，检测波长254NM，结果如图1所示，检测数据如下表。00340035实施例20036步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钾625G，丙酮80ML，在25下反应1小时。0037调节溶液温度至30，加入咪唑1，2B并哒嗪45G，计时搅拌反应5小时。反应结束后，减压蒸馏，反应液浓缩至40ML，然后加入125ML异丙醚，调节温度至0，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35下真空干燥得黄色固体174G。0038步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤产品16G，苯酚64ML，调节温度至40，反应8小时。反应结束后，调节温度至40。

18、，加入乙酸丁酯96ML，调节温度至25，加入32G碳酸氢钠和120ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0039水相加入酶IPA7508G，调节温度至28，调PH值为75，反应3小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸，调PH值为20，析出晶体。降温至5，搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥至水分小于5，得淡黄色固体63G。说明书CN102040616ACN102040619A5/7页80040步骤3在四口反应瓶中，加入10ML二氯甲烷，甲醇50ML，然后加入7ACP60G，盐酸头孢唑兰活性酯80G，降温至10，滴加入正三丁胺80ML，然后在5反应9小时。然后过滤，丙酮洗涤。0041将上步产品加。

19、入到10ML水和50ML丙酮混合溶液中，然后室温下滴加入6N的盐酸至固体溶解澄清，然后加入03G活性炭脱色20分钟后过滤，洗涤。然后往滤液中加入70ML丙酮，析出白色固体，降温至5，慢速搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，干燥的白色或类白色固体49G。0042实施例30043步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钠42G，丁酮80ML，在20温度下反应15分钟。0044调节溶液温度至0，加入咪唑并1，2B哒嗪45G，计时搅拌反应8小时。反应结束后，然后加入150ML异丙醚，调节温度至0，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35温度下真空干燥得黄色固体166G。0045步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤。

20、产品16G，苯酚80ML，调节温度至40，反应15小时。反应结束后，加入乙酸丁酯96ML，调节温度至25，加入32G碳酸氢钠和120ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0046水相加入酶IPA75080G，调节温度至5，调PH值为72，反应5小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸调节PH值到20，析出晶体。调节温度至0，搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥至水分小于5，得到淡黄色固体61G。0047步骤3在四口反应瓶中，加入二氯甲烷10ML，甲醇60ML，然后加入7ACP60G，盐酸唑兰活性酯80G，调节温度至0，滴加入二乙胺74ML，然后在此温度下反应4小时。然后加入水30ML，搅拌萃取，。

21、静止分层，分液。0048水相加入活性炭脱色20分钟后过滤，洗涤，然后加入6N盐酸调PH值至10，析出白色固体，然后加入300ML异丙醇，调节温度至0，搅拌1小时，过滤，异丙醇洗涤，干燥得白色或类白色固体41G。0049实施例40050步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钾63G，甲基丙酮70ML，在55温度下反应240分钟。然后加入80ML二氯甲烷和80ML水，搅拌萃取，静止分层，分液，有机相加入10G活性炭，脱色20分钟，过滤，洗涤，然后加入25G无水硫酸钠脱水30分钟，过滤，洗涤。0051调节滤液温度至50，加入咪唑并1，2B哒嗪54G，计时搅拌反应3小时。反应结束后，减压蒸馏，。

22、反应液浓缩至50ML，然后加入150ML异丙醚，调节温度至5，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35温度下真空干燥得黄色固体162G。0052步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤产品160G，苯酚32ML，调节温度至80，反应5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯96ML，调节温度至30，加入32G碳酸氢钠和120ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0053水相加入酶IPA75080G，调节温度至38，调PH值为82，反应1小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸调节PH值到25，析出晶体。调节温度至5，搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥至水分小于5，得到淡黄色固体52G。说明书CN102040616AC。

23、N102040619A6/7页90054步骤3在四口反应瓶中，加入甲醇104ML，二氯甲烷52ML，然后加入7ACP52G，盐酸头孢唑兰活性酯74G，调节温度至35，滴加入吡啶28ML，然后在此温度下反应12小时。然后加入水30ML，搅拌萃取，静止分层，分液。0055水相加入活性炭脱色20分钟后过滤，洗涤，然后加入6N盐酸调PH值至15，析出白色固体，然后加入240ML异丙醇，调节温度至5，搅拌1小时，过滤，异丙醇洗涤，干燥得白色或类白色固体38G。0056实施例50057步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钠42G，环己酮80ML，在15温度下反应90分钟。0058调节溶液温度至5。

24、5，加入咪唑并1，2B哒嗪45G，计时搅拌反应3小时。反应结束后，减压蒸馏，反应液浓缩至40ML，然后加入120ML异丙醚，调节温度至3，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35温度下真空干燥得黄色固体118G。0059步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤产品10G，苯酚40ML，调节温度至45，反应8小时。反应结束后，加入乙酸丁酯60ML，调节温度至25，加入29G碳酸氢钠和64ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0060水相加入酶IPA75050G，调节温度至15，调PH值为75，反应3小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸调节PH值到20，析出晶体。调节温度至3，搅拌1小时后过滤，洗涤，。

25、干燥至水分小于5，得到淡黄色固体37G。0061步骤3在四口反应瓶中，加入二氯甲烷4ML，甲醇40ML，然后加入7ACP37G，盐酸头孢唑兰活性酯52G，调节温度至5，滴加入二乙胺21ML，然后在此温度下反应6小时。然后加入水20ML，搅拌萃取，静止分层，分液。0062水相加入活性炭脱色20分钟后过滤，洗涤，然后加入6N盐酸调PH值至10，析出白色固体，然后加入180ML异丙醇，调节温度至3，搅拌1小时，过滤，异丙醇洗涤，干燥得白色或类白色固体26G。0063实施例60064步骤1在四口烧瓶中，加入GCLE125G，碘化钾63G，丙酮40ML，丁酮40ML，在35温度下反应180分钟。然后加入。

26、80ML二氯甲烷和80ML水，搅拌萃取，静止分层，分液，有机相加入06G活性炭，脱色20分钟，过滤，洗涤，然后加入25G无水硫酸钠脱水30分钟，过滤，洗涤。0065调节滤液温度至15，加入咪唑并1，2B哒嗪45G，计时搅拌反应8小时。反应结束后，减压蒸馏，反应液浓缩至45ML，然后加入150ML异丙醚，调节温度至3，搅拌结晶1小时，过滤，洗涤，35温度下真空干燥得黄色固体162G。0066步骤2在干燥四口烧瓶中加入S1步骤产品16G，苯酚160ML，调节温度至55，反应12小时。反应结束后，加入乙酸乙酯96ML，调节温度至30，加入39G碳酸氢钠和120ML水溶液，搅拌萃取，静止分层，分液。0。

27、067水相加入酶IPA75080G，调节温度至35，调PH值为80，反应1小时后，过滤，水洗。滤液经脱色后，加入6N盐酸调节PH值到20，析出晶体。调节温度至3，搅拌1小时后过滤，洗涤，干燥至水分小于5，得到淡黄色固体58G。0068步骤3在四口反应瓶中，加入甲醇58ML，二氯甲烷58ML，然后加入7ACP58G，盐说明书CN102040616ACN102040619A7/7页10酸头孢唑兰活性酯69G，调节温度至25，滴加入正三丁胺75ML，然后在此温度下反应9小时。0069过滤，洗涤，然后将固体加入到50ML甲醇中，6N盐酸调PH值至1015，固体溶解，然后加入活性炭05G脱色20分钟，过滤，洗涤。滤液加入二氯甲烷和丙酮各200ML，析出白色固体，慢速搅拌30分钟，调节温度至3，搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，干燥得白色或类白色固体45G。说明书CN102040616ACN102040619A1/1页11图1说明书附图CN102040616A。