多巴胺神经传递的调节剂 技术领域 本发明涉及新 1-(2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 )- 甲胺衍生物， 所 述衍生物用作多巴胺神经传递的调节剂， 且更特定地作为多巴胺能稳定剂。
在其它方面本发明涉及这些化合物在用于治疗的方法中的用途并且涉及本发明 化合物的药物组合物。
背景技术 多巴胺在脑中是神经递质。 由于 20 世纪 50 年代此项发现， 多巴胺在脑中的功能已 经被热烈地探索。 至今， 已完全证实多巴胺在脑功能的若干方面中是必需的， 所述脑功能包 括运动、 认知、 感觉、 情感和自发功能 ( 例如食欲、 体温、 睡眠的调节 )。因此， 多巴胺能功能 的调节可以有益于广大范围的影响脑功能的障碍的治疗。实际上， 直接或间接作用于中枢 多巴胺受体的药物普遍用于例如帕金森病和精神分裂症的神经和精神障碍的治疗。但是， 目前可获得的多巴胺能药物可能具有严重副作用。 一类通过脑的多巴胺系统起作用的化合 物是多巴胺能稳定剂， 其已显示适用于神经和精神障碍的治疗。
具有多巴胺能稳定剂特征的典型药理学效果可以概括为 ： 1) 增加多巴胺在哺乳 动物脑的上行多巴胺能投射的末端区域中的周转 ； 2) 不或仅削弱在其它非治疗大鼠中的 行为效果 ； 和 3) 抑制在大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病的化合物诱导的行为效果。 在本发 明中这被称为多巴胺能稳定剂性质。
现有技术的描述
WO 2005/105776 公开了用作 5-HT6 和 5-HT2A 受体调节剂的芳基磺酰基苯并二氧 六环。
WO 2006/116158 公开了用作 5-HT2C 受体的部分激动剂或激动剂的苯并二氧六环 和苯并二氧戊环衍生物。
Avner 等在 Journal of Medicinal Chemistry 197417(2)197-200 中公开了用作 肾上腺素能受体的可逆和不可逆拮抗剂的取代的 1， 4- 苯并二氧六环。
已公开了作为 α1 和 α2 受体的配体的多种氯化 1， 4- 苯并二氧六环， 参见例 如 Pharmacology 1983 26(5)258-69 ； Molecular Pharmacology1981 20(2)295-301 ； Croatica Chemica Acta 1957 29 363-367 ； 和 Gazzetta Chimica Italiana 1957 87 1303-1305。
Funke 等 人 在 Synthesis of 7-substituted-2-aminomethyl-1 ， 4-benazodioxanes ； Gazzetta Chimica Italiana 1961 91 1268-1281 中公开了作为合成 中间体的化合物 3- 吗啉 -4- 基甲基 -2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二氧杂环己二烯 -6- 腈。
最后 US 5,126,366 描述了某些苯并二氧杂环己二烯的氨基苯氧基烷基衍生 物； US 5,166,367 和 US 5,189,171 描 述 了 某 些 抗 精 神 病 的 苯 并 二 氧 六 环 衍 生 物 ； US 5,235,055 描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的喹啉衍生物 ； US 5,245,051 描述 了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的色满衍生物 ； US 5,318,988 描述了某些 2- 氨基甲
基 - 色满。
但是， 本发明的 1-(2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲胺衍生物和 它们作为多巴胺能稳定剂的用途从未被报道过。
发明概述
本发明的目的是提供新药理活性化合物， 特别适用于治疗中枢神经系统障碍。另 一个目的是提供在包括人脑的哺乳动物脑中调节多巴胺能系统的化合物。 依然另一个目的 是提供具有多巴胺能稳定剂性质的新化合物。 另一个目的是提供在口服给药之后具有治疗 效果的化合物。依然另一个目的是提供具有更佳药效学性质的化合物， 所述性质例如动力 学行为、 生物利用度、 溶解度和有效性。 另一个目的是提供在有效性或副作用方面优于目前 已知的在治疗涉及 CNS 功能障碍的若干障碍中的多巴胺能化合物的化合物。
本发明涉及式 1 的化合物对脑中多巴胺能系统的药理学效果的未预见的发现。通 过在大鼠体内的药理学测试证明本发明的化合物对脑中生化指标具有多巴胺拮抗剂特征 的效果。
在其第一方面中， 本发明提供了式 1 的化合物
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐； 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 X 如下文所定义。
在其第二方面中， 本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物、 任何其立体 异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 并且包含至少一 种药用可接受的载体、 赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在其它方面， 本发明提供了本发明的化合物、 任何其立体异构体、 其立体异构体的 任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐用于制备用于治疗、 预防或减轻包括人的哺 乳动物的疾病、 障碍或病况的药物组合物的用途， 所述疾病、 障碍或病况对在中枢神经系统 中多巴胺能功能的调节有响应。
依然在另一方面中， 本发明涉及用于治疗、 预防或减轻包括人的活动物体的疾病、 障碍或病况的方法， 所述障碍、 疾病或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响 应， 所述方法包括如下步骤 ： 给予需要其的这类活动物体治疗有效量的本发明的化合物、 任 何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐。
根据下列详细的说明书和实施例， 本发明的其它方面对于本领域的技术人员将是 明显的。
发明详述
1-(2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲胺衍生物
在其第一方面中本发明提供式 1 的化合物 ：
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐； 其中 ：
X 是 O、 S、 NH 或 CH2 ； 1
R 选自 SOR8、 SO2R8、 SO2NH2、 SO2NHCH3 和 SO2N(CH3) ； 2
R 选自 H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I 和 CH3 ； 3
R 选自 C1-C5 烷基、 烯丙基、 CH2CH2OCH3、 CH2CH2CH2F、 CH2CH2CHF2、 CH2CH2F、 3， 3， 3- 三 氟丙基、 4， 4， 4- 三氟丁基、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH2CH(OH)CH3、 CH2CH2COCH3、 C3-C6 环烷基、
和
R4 选自 H、 C1-C5 烷基、 烯丙基、 CH2CH2OCH3、 CH2CH2CH2F、 CH2CH2CHF2、 CH2CH2F、 3， 3， 3- 三 和氟丙基、 4， 4， 4- 三氟丁基、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH2CH(OH)CH3、 CH2CH2COCH3、或 R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 4 至 6 元的杂环， 该杂环可以任选地包含 一个氧原子和 / 或一个附加的氮原子作为环成员 ； 且该杂环可以任选地被 C1-C5 烷基取代 ； 5 6 7
R、 R 和 R 选自 H 和 CH3 ；
R8 选自 C1-C3 烷基、 CF3、 CHF2、 CH2F 和 CN。
在一个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1A 的化合物，
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 1 2 3 4 5 6 7 盐； 其中 X、 R、 R、 R、 R、 R、 R 和 R 如上述所定义。
在一个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1B 的化合物，
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 1 2 3 4 5 6 7 盐； 其中 X、 R、 R、 R、 R、 R、 R 和 R 如上述所定义。在一个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立体 异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 X 是 O、 S、 NH 或 CH2。
在一个更优选的实施方案中， X 是 O。
在另一个更优选的实施方案中， X 是 S。
在第三个更优选的实施方案中， X 是 NH。
在第四个更优选的实施方案中， X 是 CH2。
在另一个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 1 8 8
R 选自 SOR 、 SO2R 、 SO2NH2、 SO2NHCH3 和 SO2N(CH3) ； 并且 8
R 选自 C1-C3 烷基、 CF3、 CHF2、 CH2F 和 CN。
在一个更优选的实施方案中， R1 是 SOR8 ； 且 R8 选自 C1-C3 烷基、 CF3、 CHF2、 CH2F 和 CN。
在另一个更优选的实施方案中， R1 是 SO2R8 ； 且 R8 选自 C1-C3 烷基、 CF3、 CHF2、 CH2F 和 CN。 在第三个更优选的实施方案中， R1 是 SO2R8 ； 且 R8 选自 C1-C3 烷基和 CF3。
在第四个更优选的实施方案中， R1 是 SO2NH2。
在第五个更优选的实施方案中， R1 是 SO2NHCH3。
在第六个更优选的实施方案中， R1 是 SO2N(CH3)。
在第七个更优选的实施方案中， R1 选自 SO2CH3 和 SO2CF3。
在第三个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 R2 选自 H、 CN、 F、 Cl、 Br、 I 和 CH3。
在一个更优选的实施方案中， R2 是 H。
在另一个更优选的实施方案中， R2 是 CN。
在第三个更优选的实施方案中， R2 是 F。
在第四个更优选的实施方案中， R2 是 Cl。
在第五个更优选的实施方案中， R2 是 Br。
在第六个更优选的实施方案中， R2 是 I。
在第七个更优选的实施方案中， R2 是 CH3。
在第八个更优选的实施方案中， R2 选自 H、 F 和 Cl。
在第四个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其 立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 R3 选 自 C1-C5 烷基、 烯丙基、 CH2CH2OCH3、 CH2CH2CH2F、 CH2CH2CHF2、 CH2CH2F、 3， 3， 3- 三氟丙基、 4， 4，
4- 三氟丁基、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH2CH(OH)CH3、 CH2CH2COCH3、 C3-C6 环烷基、和
在一个更优选的实施方案中， R3 是 C1-C5 烷基。 在另一个更优选的实施方案中， R3 是烯丙基。在第三个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2OCH3。 在第四个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2CH2F。 在第五个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2CHF2。 在第六个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2F。 在第七个更优选的实施方案中， R3 是 3， 3， 3- 三氟丙基。 3 在第八个更优选的实施方案中， R 是 4， 4， 4- 三氟丁基。 3 在第九个更优选的实施方案中， R 是 CH2CH2OH。 在第十个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2CH2OH。 在第十一个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH(OH)CH3。 在第十二个更优选的实施方案中， R3 是 CH2CH2COCH3。 在第十三个更优选的实施方案中， R3 是 C3-C6 的环烷基。 在第十四个更优选的实施方案中， R3 是 在第十五个更优选的实施方案中， R3 是在第十六个更优选的实施方案中， R3 选自 C1-C5 烷基、 烯丙基、 3， 3， 3- 三氟丙基、 CH2CH2OCH3 和 CH2CH2OH。
在第五个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 R4 选自 H、 C1-C5 烷基、 烯丙基、 CH2CH2OCH3、 CH2CH2CH2F、 CH2CH2CHF2、 CH2CH2F、 3， 3， 3- 三氟丙基、 4， 4， 4- 三 氟丁基、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH2CH(OH)CH3、 CH2CH2COCH3、
和在一个更优选的实施方案中， R4 是 H。 在另一个更优选的实施方案中， R4 是 C1-C5 烷基。 在第三个更优选的实施方案中， R4 是烯丙基。 在第四个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2OCH3。 在第五个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2CH2F。 在第六个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2CHF2。 在第七个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2F。 在第八个更优选的实施方案中， R4 是 3， 3， 3- 三氟丙基。 4 在第九个更优选的实施方案中， R 是 4， 4， 4- 三氟丁基。 4 在第十个更优选的实施方案中， R 是 CH2CH2OH。 在第十一个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2CH2OH。 在第十二个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH(OH)CH3。 在第十三个更优选的实施方案中， R4 是 CH2CH2COCH3。 在第十四个更优选的实施方案中， R4 是 在第十五个更优选的实施方案中， R4 是 在第十六个更优选的实施方案中， R4 选自 H 和 C1-C5 烷基。在第六个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 R3 和 R4 与 它们连接的氮原子一同形成 4 至 6 元杂环， 该杂环可以任选地包含一个氧原子， 和 / 或一个 附加的氮原子作为环成员 ； 且该杂环可以任选地用 C1-C5 烷基取代。
在一个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 4 元杂环， 该 杂环可以任选地用 C1-C5 烷基取代。
在另一个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 5 元杂环， 该杂环可以任选地用 C1-C5 烷基取代。
在第三个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 6 元杂环， 该杂环可以任选地包括一个氧原子和 / 或一个附加的氮原子作为环成员 ； 且该杂环可以任 选地用 C1-C5 烷基取代。
在第四个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 6 元杂环， 该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员， 且该杂环可以任选地用 C1-C5 烷基取代。 3
在第五个更优选的实施方案中， R 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 6 元杂环， 该杂环可以任选地用 C1-C5 烷基取代。
在第六个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 6 元杂环， 该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员。
在第七个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷 (acetidine)、 吡咯烷、 哌啶、 C1-C5 烷基 - 哌啶或吗啉。
在第八个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷 基团。
在第九个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成吡咯烷基 团。
在第十个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成哌啶基团。
在第十一个更优选的实施方案 R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成 C1-C5 烷 基 - 哌啶基团。
在第十二个更优选的实施方案中， R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成吗啉基 团。
在第七个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中 R5、 R6 和 R7 选自 H 和 CH3。
在一个更优选的实施方案中， 各 R5、 R6 和 R7 是 H。
在第八个优选的实施方案中， 本发明的化合物是式 1、 1A 或 1B 的化合物， 任何其立 体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的盐， 其中
X 表示 O 或 CH2 ；
R1 表示 SO2R8 ；
R2 表示 H、 F 或 Cl ； 3
R 表示 C1-C5 烷基、 烯丙基、 CH2CH2OCH3、 3， 3， 3- 三氟丙基或 CH2CH2OH ； 并且 4
R 表示 H 或 C1-C5 烷基 ； 或R3 和 R4 与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷、 吡咯烷、 哌啶、 C1-C5 烷基 - 哌 啶或吗啉基团 ；
R5、 R6 和 R7 均表示 H ； 并且 8
R 表示 C1-C3 烷基或 CF3。
在另一个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2R)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
1-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 ；
1-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 1-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } N- 甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺 ； N- 甲基 -1-[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 1-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯哌啶 ；
哌啶 ；
甲胺 ；
烷； 3- 甲基 -1-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 ；
2- 甲基 -N-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
2- 甲基 -N-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -1- 胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 基丙 -1- 胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙 -1- 胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]
甲基 } 乙胺 ；
1-[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N- 甲基 甲胺 ；
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺 ；
4-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉 ；
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丁 -1- 胺 ；
N， N- 二甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]甲胺 ； N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺 ；
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -2- 胺 ；
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙 -1- 胺 ；
2-({[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 ；
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺 ；
2- 甲氧基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺 ；
1-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环 丁烷 ；
2- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 胺 ；
1-[(2S)-5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ]-N- 甲基甲胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺 ；
4-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙基丙 -1- 胺 ；
1-[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N， N- 二 甲基甲胺 ；
N- 乙基 -N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 甲基丙 -1- 胺 ；
N- 乙基 -N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
2-({[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 甲基乙胺 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-2- 甲氧基乙胺 ；
1-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 ；
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-2- 甲基丙 -1- 胺 ；
1-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]甲基 }-N- 丙基丙 -1- 胺 ；
1-[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N， N- 二甲基甲胺 ；
N- 乙基 -N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 甲基丙 -1- 胺 ；
N- 乙基 -N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
2-({[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 甲基乙胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2- 甲氧基乙胺 ；
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2- 甲基丙 -1- 胺 ；
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }- 丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-3- 氟丙 -1- 胺 ；
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2， 2- 二甲基丙 -1- 胺 ；
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 ；
1-[(2S)-5- 氯 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ]-N- 甲基甲胺 ；
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }- 丙 -1- 胺 ；
2， 2- 二 甲 基 -N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
N- 甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺 ；
4-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙基丙 -1- 胺 ；
N， N- 二甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲胺 ；
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺 ；
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
2-({[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇 ；
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
2- 甲氧基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
1-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷 ；
2- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
1-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷 ；
1-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 ；
3- 氟 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 ；
4-{[(S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 吗啉 ； 或
N-({(2S)-7-[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ]-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 } 甲基 ) 丙 -2- 胺 ；
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐。
在另一个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是
N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺 ；
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐。
在第三个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐。
在第四个更优选的实施方案中， 本发明的化合物是
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 ；
任何其立体异构体、 其立体异构体的任何混合物、 其 N- 氧化物或其药用可接受的 盐。
上文所述的两个或更多个实施方案的任意组合被认为包括在本发明的范围之内。取代基的定义
在本发明的上下文中， C1-C5 烷基意指 1 至 5 个碳原子的直链或支链， 包括但不限 于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基。
C3-C6 环烷基意指含有 3 至 6 个碳原子的环状烷基基团， 包括环丙基、 环丁基和环 戊基。
术语 “烯丙基” 意指基团 -CH2-CH ＝ CH2。
4 至 6 元杂环包括至少一个氮原子， 包括例如， 但是不限于， 氮杂环丁烷、 吡咯烷、 哌啶和吗啉 .
药用可接受的盐
可以以适于意欲给药的任何形式提供本发明的化合物。 适合的形式包括本发明的 化合物的药理学 ( 即生理学 ) 可接受的盐， 和前体药物或前药形式。
药用可接受的加成盐的实例包括， 但不限于， 无毒性的无机和有机酸加成盐， 所述 加成盐例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硝酸盐、 高氯酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 甲酸盐、 醋酸盐、 阿康酸 盐、 抗坏血酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 肉桂酸盐、 柠檬酸盐、 双羟萘酸盐、 庚酸盐、 富马酸盐、 谷氨酸盐、 羟乙酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 丙二酸盐、 扁桃酸盐、 甲烷磺酸盐、 萘 -2- 磺酸盐、 邻苯二甲酸盐、 水杨酸盐、 山梨酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 甲苯 - 对磺酸盐等。这 些盐可以通过众所周知且描述于本领域的方法制备。
例如草酸的其它酸， 其可能不被认为是药用可接受的， 但可以在得到本发明的化 合物和其药用可接受的酸加成盐中用作盐制备过程中的中间体。
本发明化合物的药用可接受的阳离子盐的实例包括， 但不限于， 本发明化合物的 含有一个阴离子基团的钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 铝盐、 锂盐、 胆碱盐、 赖氨酸盐和铵盐 等。这种阳离子盐可以通过众所周知且描述于本领域的方法制备。
在本发明的上下文中含氮化合物的 “ 盐、 环烷基 -盐” 也考虑作为药用可接受的盐。优选的 盐。“盐” 包括烷基 -盐和环烷基烷基 -本发明的化合物的前体药物或前药形式的实例包括根据本发明内容的适合的前 药的实例， 所述实例包括在母体化合物的一个或多个活性或可衍生基团上修饰的化合物。 特别感兴趣的是在羧基基团、 羟基基团或氨基基团上修饰的化合物。适合的衍生物的实例 是酯或酰胺。
本发明的化合物可以连同例如水、 乙醇等的药用可接受的溶剂被提供于可溶或不 可溶的形式中。可溶的形式也可以包括水合形式， 所述水合形式例如单水合物、 二水合物、 半水合物、 三水合物、 四水合物等。 一般， 对本发明的目的而言， 可溶的形式被认为与不可溶 的形式等价。
立体异构体
那些本领域的技术人员将理解本发明化合物可以存在于不同的立体异构体形式 中 - 包括对映异构体、 非对映异构体或顺反异构体。
本发明包括所有这类异构体和包括消旋混合物的其任何混合物。
可通过已知方法和技术将外消旋形式拆分为光学对映体。一种对映异构化合物 ( 包括对映异构中间体 ) 的拆分方法是 - 在化合物是手性酸的情况下 - 使用光学活性胺， 通过与酸作用释放出非对映异构的拆分的盐。 另一个将外消旋化合物拆分为光学对映体的
方法基于光学活性基质上的色谱。 本发明的外消旋化合物可以因此拆分为它们的光学对映 体， 例如， 通过例如 D- 或 L-( 酒石酸盐、 扁桃酸盐或樟脑 - 磺酸盐 ) 盐的分次结晶。
也可以通过化学本发明化合物与例如从 (+) 或 (-) 苯丙氨酸、 (+) 或 (-) 苯基甘 氨酸、 (+) 或 (-) 莰烷酸衍生的光学活性的活化的羧酸反应形成非对映异构的酰胺， 或通过 本发明的化合物与光学活性的氯甲酸盐或类似物反应形成非对映异构的氨基甲酸盐， 拆分 本发明的化合物
拆分光学异构体的其它方法是本领域已知的。 这些方法包括那些 JaquesJ， Collet A， & Wilen S 在 “Enantiomers， Racemates， andResolutions” ， John Wiley and Sons， New York(1981) 中描述的方法。
也可以从光学活性原料制备光学活性化合物。
N- 氧化物
在本发明的上下文中， N- 氧化物意指叔胺的氧化物衍生物， 其包括芳香 N- 杂环化 合物、 非芳香 N- 杂环化合物、 三烷基胺和三烯基胺的氮原子。例如， 含有吡啶基的化合物的 N- 氧化物可以是 1- 氧基 - 吡啶 -2、 -3 或 -4- 基衍生物。
本发明的化合物的 N- 氧化物可以使用例如过氧化氢的常规氧化剂， 在例如乙酸 的酸存在的情况下， 在升高的温度， 通过相应的氮碱的氧化制备， 或通过在例如二氯甲烷、 乙酸乙酯或甲基醋酸酯的适合的溶剂中与例如过乙酸的过酸反应， 或在氯仿或二氯甲烷中 与 3- 氯过氧苯甲酸反应制备。
标记的化合物
本发明的化合物可以用于它们的标记或非标记形式。 在本发明的上下文中标记的 化合物具有一个或多个被原子量或质量数不同于通常自然中发现的原子量或质量数的原 子替代的原子。标记将使所述化合物易于定量测定。
本发明标记的化合物可以在多种诊断方法中用作诊断工具、 放射示踪剂或监测试 剂， 和用于体内受体成像。
本发明的标记异构体优选包含至少一个放射性核素作为标记。 正电子发射放射核 2 3 11 13 14 131 素均候选使用。在本发明的上下文中放射核素优先选自 H( 氘 )、 H( 氚 )、 C、 C、 C、 I、 125 123 18 I、 I 和 F。
用于测定本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术 (PET)、 单光子成像计算机断层摄影术 (SPECT)、 核磁共振波谱 (MRS)、 核磁共振成像 (MRI) 和计算机控制轴向 X 射线断层摄影术 (CAT)， 或其组合。
制备方法
本发明的化合物可以通过例如描述于操作实施例的那些化学合成的常规方法制 备。 用于描述于本申请的方法的原料是已知的或可以从商购的化学品通过常规方法容易地 制备。
本发明的一种化合物也可以使用常规方法转化为本发明的另一种化合物。
本文描述的反应终产物可以通过例如提取、 结晶、 蒸馏、 色谱等常规技术分离。
本领域的技术人员将理解， 为以可代替的且某些时候更方便的方式得到本发明的 化合物， 可以按照不同顺序实施本文在之前提及的单独的方法步骤， 和 / 或在所有路径中 在不同阶段可以实施单独的反应 ( 即可以在与那些本文在之前提及的特定的反应相关的不同的中间体上实施化学转化 )。
生物学活性
多巴胺能稳定剂特征性的药理学效果是在哺乳动物脑的上行多巴胺能投射的末 端区域中多巴胺典型代谢回转的增加。 这可以通过测量在脑中具有多巴胺拮抗剂特征的生 化指标的变化而显示， 例如导致纹状体中例如 3， 4- 二羟基苯基 - 乙酸 (DOPAC) 的多巴胺代 谢物的浓度增加。DOPAC 水平 ( 纹状体 ) 可能达到的典型增加在对照的 350-400％的范围 中。
本发明代表性的化合物显示在表 1 中。
表1： 全身性给予待测化合物之后基于大鼠纹状体中 DOPAC(3， 4- 二羟基苯基乙 酸 ) 的估测的 ED50 增加值。方法和统计学计算参见所附的测试。
根据本发明的化合物具有多巴胺 - 调节性质且它们和它们的药物组合物均适用 于治疗多种中枢神经系统障碍， 包括精神和神经的障碍。 特别是， 化合物和它们的药物组合物可以用于治疗由于直接或间接原因导致的多巴胺能系统功能障碍的 CNS 障碍。
根据本发明的化合物和组合物可以用于改善所有形式的精神病， 包括精神分裂 症、 精神分裂症样障碍、 双相性精神障碍以及药物导致的精神障碍。 也可以治疗医源性精神 病和幻觉症以及非医源性精神病和幻觉症。
在一个优选的实施方案中， 根据本发明考虑的疾病、 障碍或病况是精神病的形式， 特别是精神分裂症、 精神分裂症样障碍、 双相性精神障碍， 或药物导致的精神障碍。
情绪障碍和焦虑症、 抑郁和强迫观念与行为疾病也可以用根据本发明的化合物和 组合物治疗。
所述具有多巴胺能系统调节效果的化合物也可以用于改善运动和认知功能， 以 及 治 疗 涉 及 年 龄 的 情 感 紊 乱、 神经变性障碍 ( 例如痴呆和年龄 - 相关的认知障碍 (age-related congnitive impairment)) 和 发 展 性 障 碍 ( 例 如 自 闭 性 谱 障 碍 (autism spectrum disorder)、 ADHD、 脑瘫、 Gilles dela tourette 综合征 ) 以及后脑损伤 (after brain injury)。这种脑损伤可以由创伤、 炎症、 感染、 瘤、 血管、 低氧或代谢原因诱导， 或由 外源化学品的毒性反应导致， 其中所述外源化学品选自滥用的物质、 药用化合物和环境毒 素。
根据本发明的化合物和药物组合物也可以用于通常首先在婴儿、 儿童或青春期以 及冲动控制障碍中诊断的行为障碍。
它们也可以用于治疗物质滥用障碍以及由食物误食表征的障碍。 另外它们适用于 治疗选自睡眠障碍、 性功能障碍 (sexual disorder)、 进食障碍、 肥胖、 头痛的病况和在由增 加的肌肉紧张表征的病况中的其它疼痛。
神经学适应证包括化合物和它们的药物组合物在改善帕金森病、 相关的帕金森综 合征、 运动障碍 ( 包括 L-DOPA 导致的运动障碍 ) 和张力障碍精神和运动功能的用途。它们 也可以用于改善不同起因的抽搐和震颤。此外， 它们可以用于在由增加的肌肉紧张表征的 病况中减轻疼痛。
它们也可以用在亨廷顿舞蹈病、 其它运动障碍以及由药物导致的运动障碍的治疗 中。也可以用根据本发明包括的化合物治疗多动腿和相关障碍以及发作性睡病。
根据本发明的化合物和它们的药物组合物可以用于治疗阿尔茨海默病或相关的 痴呆障碍。
本发明的化合物对自发运动的效果显示在表 2 中。
表 2. 本发明的化合物对未接受药物的大鼠运动活性的效果。在给药后将动物立 即放置在能动性仪 (motility meter) 中， 记录运动活性 60 分钟 ( 次 /60min±SEM)。
本发明的化合物对直接或间接由多巴胺能激动剂， 即 d- 苯丙胺和同源化合物导 致的活性的增加的效果显示在表 3 中。
表 3. 本发明化合物对减少由苯丙胺诱导的过度运动的效果。方法和统计学计算 参见所附的测试。
药物组合物
在另一方面本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物的新药物组合物。
本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物， 和它们在治疗 CNS 障碍中的用途。 可以采用有机和无机酸以形成根据本发明的化合物的非毒性药用可接受的酸加成盐。 本发 明化合物的适合的酸加成盐包括与例如上述提及的药用可接受的盐形成的那些酸加成盐。 包含根据本发明的化合物的药物组合物也可以含有用于方便药物制剂制备或制剂给药的 物质。这种物质对于本领域的技术人员是众所周知的且可以例如是药用可接受的助剂、 载 体和防腐剂。
在临床实践中， 根据本发明的化合物将通常以含有作为游离碱或药用可接受的非 毒性酸加成盐的活性成分的药物制剂的形式 ( 所述酸加成盐例如盐酸盐、 乳酸盐、 醋酸盐 或氨基磺酸盐 )， 与药用可接受的载体联合， 口服、 经直肠、 经鼻或通过注射给予。所述载体 可以是固体、 半固体或液体制剂。 通常活性物质将占制剂重量的 0.1 至 99％， 更特定地占用 于注射的制剂重量的 0.5 至 20％， 以及占用于口服给药的制剂重量的 0.2 至 50％。
为制备用于口服应用的剂量单元形式的含有根据本发明的化合物的药物制剂， 所 选化合物可以与固体赋形剂混合， 所述固体赋形剂例如乳糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 甘露醇、 例如 马铃薯淀粉、 玉米淀粉或支链淀粉的淀粉、 纤维素衍生物、 例如明胶或聚乙烯 - 吡咯烷的黏 合剂、 例如硬脂酸镁或硬脂酸钙的润滑剂、 聚乙二醇、 蜡、 石蜡等， 然后压缩成片剂。如果需 要包衣片剂， 核物质 (cores)( 如上文所述制备 ) 可以用浓缩糖溶液包衣， 所述浓缩糖溶液 可以包含例如阿拉伯胶、 明胶、 滑石、 二氧化钛等。 可代替地， 片剂可以用本领域技术人员已 知的、 溶解于易于挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物之中的聚合物包衣。可以向这些包 衣中加入染料以容易地区分含有不同的活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
对于软明胶胶囊的制剂， 活性物质可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶 囊可以含有使用所提及的用于片剂的赋形剂的活性物质的颗粒， 所述赋形剂例如乳糖、 蔗 糖、 山梨糖醇、 甘露醇、 淀粉 ( 例如马铃薯淀粉、 玉米淀粉或支链淀粉 )、 纤维素衍生物或明
胶。液体或半固体的药物也可以填充进硬明胶胶囊。
适于口服给药的片剂和胶囊制剂的实例如下文 ：
表I mg/ 片
化合物 100
乳糖欧洲药典 (Ph.Eur) 182.75
交联羧甲纤维素钠 12.0
玉米淀粉浆 (5％ w/v 糊剂 ) 2.25
硬脂酸镁 3.0
表 II mg/ 片
化合物 50
乳糖欧洲药典 (Ph.Eur) 223.75
交联羧甲纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯基吡咯烷酮 (5％ w/v 糊 2.25 剂 )
硬脂酸镁 3.0
表 III mg/ 片
化合物 1.0
乳糖欧洲药典 (Ph.Eur) 93.25
交联羧甲纤维素钠 4.0
玉米淀粉浆 (5％ w/v 糊剂 ) 0.75
硬脂酸镁 1.0
胶囊 mg/ 胶囊
化合物 10
乳糖欧洲药典 (Ph.Eur) 488.5
镁 1.5
用于直肠的剂量单元可以是溶液或混悬剂， 或可以以含有与中性的脂肪基质混合 的活性物质的栓剂的形式制备， 或以含有与植物油或石蜡油混合的活性物质的明胶直肠胶 囊的形式制备。 用于口服的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的形式， 例如含有约 0.2％至约 20％重量的本文描述的活性物质的溶液， 平衡是糖和乙醇、 水、 甘油和丙二醇的混合物。任 选地， 这类液体制剂可以含有着色剂、 矫味剂、 糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本 领域技术人员已知的赋形剂。
通过注射肠胃外用的溶液可以制备成活性物质的溶于水的药用可接受的盐水溶 液， 优选采用重量的 0.5％至约 10％的浓度。这些溶液也可以含有稳定剂和 / 或缓冲剂且 可以方便地提供于多种剂量单位安瓿中。 用途和给药至被治疗的患者对本领域的普通技术 人员将是显而易见的。
对于鼻内给药或吸入给药， 本发明的化合物可以以溶液、 干粉或混悬剂的形式递 送。 可以通过患者挤压或抽出的泵喷雾容器或通过从加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾递送 (presentation) 用适合的抛射剂给药， 所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、 三氯氟甲烷、 二氯四 氟乙烷、 二氧化碳或其它适合的气体。 本发明的化合物也可以通过干粉吸入器， 作为与载体物质 ( 例如糖 ) 结合的细粉碎的粉末或微球给药。吸入器、 泵喷雾或气溶胶喷雾可以是单 剂量或多剂量。给药可以通过阀控制， 其递送测量量的活性化合物。
本发明的化合物也可以以控制释放的制剂形式给药。 以需要的速率释放化合物以 在期望时段保持恒定的药理学活性。这种剂型在预定的时段提供了对身体的药物供给， 因 此， 与常规非控制的制剂相比， 在更长时段保持药物水平在治疗范围中。 化合物也可以制备 成控制释放的制剂， 其中活性化合物的释放是靶向的。例如， 通过制剂的 pH 敏感性， 化合物 的释放可以限于消化系统的特异性区域。这种制剂对于本领域的技术人员是众所周知的。
此 外 制 剂 和 给 药 的 技 术 细 节 可 见 最 新 版 的 Remington’ sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.， Easton， PA)。
根据被治疗的患者和障碍以及给药途径， 组合物可以以不同的剂量给药。剂量 (dosing) 也将取决于效价与吸收能力的关系以及给药频率和途径。这种剂量可以每日给 予 1 次、 2 次、 3 次或更多次。本发明的化合物可以以每 kg 体重每天 0.01mg 至 500mg 的剂 量范围给予受试者， 尽管根据被治疗受试者的体重、 性别和病况、 被治疗的疾病状态和所选 择的特定的给药途径存在必要的变化。但是， 每 kg 体重每天 0.1mg 至 10mg 的剂量水平范 围， 单次给药或分次给药， 在人类中用于疾病的治疗是最期望采用的。可代替地， 剂量水平 使化合物的血清浓度为 0.1nM 至 10μM。 实施例 本发明进一步阐述于下文的实施例中且概述于下文的方案 1-4 中， 其不意欲以任 何方式限制本发明的范围。
方案 1
方案 2
方案 3
方案 4方案 1-4 中的取代基如下 ： z 是离去基团， G1 是 R1 或可以转化为 R1 的基团， A 是烷 1 2 3 4 基、 氢或保护基团。R 、 R、 R 和 R 如上述所定义。
实施例 1
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺
将 [7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基 苯磺酸酯 (0.4g， 0.90mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热 30min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和小硅胶塞 (plug)(DCM/MeOH) 上纯化。收率 ： 0.2g， 90％。 胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 中结晶。M.p.223℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)285(M+， 5)， 256(4)， 207(5)， 73(5)， 72(bp)。
实施例 2
N-{[(2R)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺
将 [(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.7g， 1.8mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃ 下加热 20min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 (EtOAc/MeOH) 纯化。收率 ： 0.4g， 73％。 胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。 M.p.228℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)285(M+， 3)， 207(4)， 73(5)， 72(bp)， 70(5)。[α] ＝ +67° (MeOH)。
实施例 3
N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }- 丙 -1- 胺
将 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.4g， 0.9mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃ 下加热 20min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和小硅胶塞 (DCM/MeOH) 纯化。收率 ： 0.2g， 90％。 胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.228 ℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)285(M+， 2)， 79(3)， 73(5)， 72(bp)， 70(5)。[α] ＝ -73° (MeOH)。
实施例 4
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
将 [7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.7g， 1.8mmol)、 乙胺 (1ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热 30min。在快速柱色谱和 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上纯化。收率 ： 0.4g， 72％。胺 转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.261 ℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)271(M+， 19)， 226(4)， 207(9)， 79(6)， 58(bp)。
实施例 5
N-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
将 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (1.0g， 2.51mmol)、 乙胺 (2ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(6ml) 的混合物在微波 辐射 120 ℃下加热 20min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯化。收率 ： 0.53g， 78％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.271℃。MS m/z( 相 对强度， 70eV)271(M+， 29)， 58(100)， 59(10)， 272(7)， 79(5)。[α] ＝ -66° (MeOH)。
实施例 61-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
将 [7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.6g， 1.5mmol)、 哌啶 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120 ℃下加热 20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上和通过小硅胶塞的快速色谱 (DCM/MeOH， 5 ∶ 95) 纯化。 收率 ： 0.4g， 85％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.248℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)311(M+， 1)， 310(M+， 2)， 207(3)， 99(7)， 98(bp)。
实施例 7
1-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
根据实施例 3 使用 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.4g， 1mmol)、 哌啶 (1ml) 和 ACN(3ml) 制备。 收率 ： 0.3g， 94％。 胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。 M.p.227℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)311(M+， 1)， 310(M+， 1)， 99(7)， 98(bp)， 79(2)， 55(4)。[α] ＝ -65° (MeOH)。
实施例 8
1-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
将 [(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.5g， 1.1mmol)、 哌啶 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加 热 20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上和通过快速色谱纯化， 首先用 (DCM/MeOH) 作为洗脱 液， 然后用 (EtOAc/MeOH) 作为洗脱液。收率 ： 0.2g， 72％。胺转化为盐酸盐并从 EtOH/Et2O 结晶。M.p.226℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)311(M+， 1)， 310(M+， 1)， 99(7)， 98(bp)， 79(2)， 55(4)。[α] ＝ +62° (MeOH)。
实施例 9
N- 甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺
根 据 实 施 例 5 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.4g， 0.9mmol)、 甲胺 (33％在 EtOH 中， 1ml) 和 ACN(3ml) 制备。收率 ： 0.2g， 76％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.273℃。MS m/z( 相对 强度， 70eV)257(M+， 79)， 79(bp)， 70(70)， 63(59)， 51(83)。
实施例 10
N- 甲基 -1-[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺
根据实施例 3 使用 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.4g， 1mmol)、 甲胺 ( 在 EtOH 中 33％， 1ml) 和 ACN(3ml) 制备。收率 ： 0.2g， 89％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.248℃。MS m/z( 相对 强度， 70eV)257(M+， bp)， 79(86)， 70(59)， 63(50)， 51(71)。[α] ＝ -59° (MeOH)。
实施例 11
1-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷
将 [7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.4g， 0.9mmol)、 吡咯烷 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上纯化并在快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 上纯化两 次。收率 ： 0.2g， 75％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.221℃。MS m/z( 相对强 度， 70eV)297(M+， 1)， 85(6)， 84(bp)， 79(2)， 55(4)。
实施例 12
3- 甲基 -1-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
将 [(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.20g， 0.5mmol)、 3- 甲基哌啶 (0.35ml， 3mmol) 和 ACN(2ml) 的混合 物在微波辐射 120 ℃下加热 30min。用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯化。收率 ： 0.097g， 85％。胺转化为富马酸盐并从 MeOH/(i-Pr)2O 结晶。M.p.159℃。MS m/z( 相对强 度， 70eV)325(M+， 1)， 113(83)， 112(bp)， 69(43)， 55(46)。[α] ＝ +50° (MeOH)。
实施例 13
2- 甲基 -N-{[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
将 [(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.2g， 0.5mmol)、 2- 甲基丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(2ml) 的混合物在微波 辐射 120℃下加热 30min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 (EtOAc/MeOH) 纯化。收 率： 0.1g， 77 ％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.213 ℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 4)， 256(16)， 207(11)， 86(bp)， 57(8)。[α] ＝ +65° (MeOH)。
实施例 14
2- 甲基 -N-{[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
将 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.19g， 0.48mmol)、 2- 甲基丙 -1- 胺 (0.9ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微 波辐射 120℃下加热 20min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 (DCM/MeOH) 纯化。收 率： 0.11g， 74％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.214℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 6)， 86(100)， 256(21)， 57(8)， 70(6)。[α] ＝ -58° (MeOH)。
实施例 15
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -1- 胺
根 据 实 施 例 14 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.175g， 0.44mmol)、 N- 甲 基 丙 -1- 胺 (0.35ml) 和 ACN(2ml) 制备。收率 ： 0.11g， 84％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.222℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 1)86(100)， 58(8)， 84(6)， 87(6)。
实施例 16
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 基丙 -1- 胺
根 据 实 施 例 14 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.175g， 0.44mmol)、 N- 丙基丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(3ml)制备。收率 ： 0.11g， 77％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.182℃。MS m/z( 相 对强度， 70eV)327(M+， 1)114(100)， 298(17)， 115(8)， 86(6)。
实施例 17
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙 -1- 胺
根据实施例 5 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.3g， 0.7mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(2ml) 制备。 收率 ： 0.2g， 70％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.198℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)303(M+， 10)， 281(38)， 207(85)， 72(bp)， 70(39)。
实施例 18
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
将 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.3g， 0.8mmol)、 乙胺 (1ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(2ml) 的混合物在微波 辐射 120 ℃下加热 20min。用 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯化。收率 ： 0.1g， 61％。胺转化为盐酸盐并从 EtOH 结晶。M.p.256℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)289(M+， 12)， 70(17)， 59(20)， 58(bp)， 56(19)。 实施例 19
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 5 使用 [(2R)-5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.56g， 1.33mmol)、 乙胺 (1ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(3ml) 制备。收率 ： 0.32g， 83％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.274℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)289(M+， 3)， 70(3)， 59(4)， 58(bp)， 56(3)。[α] ＝ -58° (MeOH)。
实施例 20
1-[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N- 甲基 甲胺
将 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.4g， 1mmol)、 甲胺 (1ml， 在水中 40％ ) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 0.2g， 120℃下加热 20min。在快速柱色谱 (EtOAc/MeOH) 上纯化得到标题的化合物。收率 ： 69％。 胺转化为盐酸盐并从 EtOH/Et2O 结晶。 M.p.243℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)275(M+， 81)， 97(48)， 70(bp)， 69(73)， 63(58)。
实施例 21
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
将 三 乙 硅 烷 (4， 7ml， 30mmol) 逐 滴 加 入 到 在 N2 下 的 N- 苄 基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -1- 胺 (0.36g， 0.97mmol)、 甲醇 (5ml) 和 Pd/C(0， 1g) 的混合物中。将溶液在室温搅 拌 16 小时并通过 Celite 过滤。 将溶剂蒸发至干燥。 用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/-Et3N)
得到标题化合物。收率 ： 0.12g， 41％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.226℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)303(M+， 4)， 274(7)， 73(5)， 72(bp)， 70(8)。[α] ＝ -60° (MeOH)。
实施例 22
N-{[(2S)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 2 使用 [(2R)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.27g， 0.68mmol)、 乙胺 (1ml， 在水中 70 ％ ) 和 ACN(2ml) 制备。收率 ： 0.170g， 76％。胺转化为盐酸盐并从乙腈重结晶。M.p.208℃。MS m/ z( 相对强度， 70eV)325(M+， 1)58(bp)， 56(8)， 79(5)， 59(4)。[α] ＝ -40° (MeOH)。
实施例 23
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺
将 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-3， 4- 二 氢 -2H- 色 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 - 磺 酸 盐 (0.30g， 0.75mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和乙腈 (5ml) 的混合物回流搅拌过夜。 在 SCX-3 柱 (TEA/ MeOH) 上纯化并通过制备 HPLC(MeOH/NH3 缓冲液 ) 纯化。收率 ： 0.19g， 89％。胺转化为盐酸 盐并从乙腈重结晶。M.p.214℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)283(M+， 12)， 254(12)， 131(6)， 73(5)， 72(bp)。 实施例 24
N-{[(2S)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
根据实施例 2 使用 [(2R)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.39g， 0.98mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml， ) 和 ACN(2ml) 制备。收率 ： 0.150g， 45％。胺转化为盐酸盐并从乙腈重结晶。M.p.175℃。MS m/z( 相对 强度， 70eV)339(M+， 2)310(10)， 270(6)， 72(bp)， 70(6)。[α] ＝ +50° (MeOH)。
实施例 25
N-{[7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺
将 [7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基 - 苯磺酸盐 (0.018g， 0.046mmol)、 丙 -2- 烯 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微 波辐射 120 ℃下加热 20min。MS m/z( 相对强度， 70eV)283(M+， 4)， 79(4)， 71(6)， 70(bp)， 68(4)。
实施例 26
4-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 吗啉 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。 MS m/z( 相对强度， 70eV)313(M+， 1)， 101(6)， 100(bp)， 70(2)， 56(4)。
实施例 27
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 丁 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制
备。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 6)， 256(5)， 87(6)， 86(bp)， 70(5)。
实施例 28
N， N- 二甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 N- 甲基甲胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)271(M+， 1)， 84(2)， 79(3)， 59(4)， 58(bp)。
实施例 29
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 N- 乙基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 1)， 87(6)， 86(bp)， 84(2)， 58(5)。
实施例 30
N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 丙 -2- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制 备。MS m/z( 相对强度， 70eV)211(34)， 139(4)， 98(5)， 70(7)， 58(bp)。
实施例 31
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙 -1- 胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.018g， 0.046mmol)、 N- 乙 基 丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 2)， 270(9)， 87(6)， 86(bp)， 58(7)。
实施例 32
2-({[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 2- 氨基乙醇 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 1 制备。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ7.47(1H， d， J 2)， δ7.42(1H， dd， J 8， 2)， δ7.07(1H， d， J 8.0)， δ4.43(1H， dd， J 12， 2.4)， δ4.37(1H， m))， δ4.09(1H， dd J 12， 7.2)， δ3.68(2H， t， J 5.6)， δ3.07(3H， s)， δ2.94(2H， m)， 2.80(2H， m)ppm(J- 值单位是 Hz 且溶剂峰的相对 位移在 3.31ppm)。
实施例 33
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 N- 甲基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)285(M+， 1)， 84(2)， 79(2)， 73(5)， 72(bp)。实施例 34
2- 甲氧基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 乙胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 2- 甲氧基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)301(M+， 2)， 256(19)， 88(bp)， 56(12)， 58(7)。
实施例 35
1-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环 丁烷
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.018g， 0.046mmol)、 2- 氮杂环丁烷 (0.1ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)283(M+， 1)， 79(3)， 71(5)， 70(bp)， 51(3)。
实施例 36
2- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 丙 -1- 胺
根 据 实 施 例 25 使 用 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.018g， 0.046mmol)、 2- 甲 基 丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)299(M+， 6)， 256(20)， 86(bp)， 70(6)， 57(8)。
实施例 37
N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 21， 使用 N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }、 乙胺 (0.95g， 2.5mmol)、 甲醇 (5ml)、 Pd/C(0， 2g) 和三乙硅烷 (12ml， 75mmol) 制备。收率 0.27g， 37 ％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结 晶。M.p.270 ℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)289(M+， 5)， 97(4)， 69(4)， 58(bp)， 56(5)。[α] ＝ -64° (MeOH)。
实施例 38
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 5 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.47g， 1.09mmol)、 乙胺 (1ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(7ml) 制备。收率 ： 0.278g， 83 ％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.267 ℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)305(M+， 4)， 63(3)， 59(4)， 58(bp)， 56(5)。[α] ＝ -62° (MeOH)。
实施例 39
N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 胺
将 [(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 胺 (0.31g， 1.27mmol)， 1， 1， 1- 三氟 -3- 碘丙烷 (0.16ml， 1.4mmol)、 K2CO3(0.35g， 2.5mmol) 和 ACN(4ml) 的混合物在微波辐射 120 ℃下加热 40min。将产物蒸发至干燥并通过制备HPLC(MeOH/NH3 缓冲液 ) 纯化。收率 ： 0.19g， 44％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。 M.p.204 ℃。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)339(M+， 3)， 127(5)， 126(bp)， 79(4)， 51(4)。[α] ＝ -52° (MeOH)。
实施例 40
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 胺
将 1-[(2S)-5- 氟 -7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲胺 (0.3g， 1.1mmol)、 1， 1， 1- 三氟 -3- 碘丙烷 (0.16ml， 1.4mmol)、 K2CO3(0.32g， 2.3mmol) 和 ACN(4ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热 30min。 将混合物过滤并蒸发至干 燥， 产物通过快速柱色谱 (EtOAc) 纯化。 收率 ： 0.12g， 31％。 胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.233 ℃。MS m/z( 相对强度， 70eV)357(M+， 1)， 274(3)， 127(5)， 126(bp)， 69(3)。 [α] ＝ -53° (MeOH)。
实施例 41
1-[(2S)-5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ]-N- 甲基甲胺
将 [(2R)-7-( 三氟甲基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.7g， 1.7mmol)、 甲胺 (1ml， 在水中 40％ ) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热 20min。将混合物蒸发至干燥且通过快速柱色谱 (EtOAc/MeOH) 纯化产物。收 率 0.31g， 65％。胺转化为盐酸盐并从 EtOH/MeOH/Et2O 结晶。M.p.260℃。MS m/z( 相对强 度， 70eV)275(M+， 57)， 97(50)， 70(bp)， 69(80)， 63(58)。[α] ＝ -60° (MeOH)。
实施例 42
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺
将 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 丙 -2- 烯 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 的混 合物在微波辐射 120℃下加热 20min。MS m/z( 相对强度， 70eV)301(M+， 2)， 71(5)70(bp)， 69(4)68(5)。
实施例 43
4-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 吗啉 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制 备。MS m/z( 相对强度， 70eV)331(M+， 1)， 101(5)， 100(bp)， 98(4)， 56(5)。
实施例 44
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 丁 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 2)， 274(7)， 87(6)， 86(bp)， 70(6)。实施例 45
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙基丙 -1- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 丙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制 备。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)345(M+， 0.5)， 316(21)， 115(8)， 114(bp)， 112(6)。
实施例 46
1-[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N， N- 二 甲基甲胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 甲基甲胺 (0.5ml， 在 MeOH 中 2.0M) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)289(M+， 1)， 84(2)， 69(2)， 59(3)， 58(bp)。
实施例 47
N- 乙基 -N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 -4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 乙 基 乙 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 0.2)， 87(6)， 86(bp)， 58(5)， 56(3)。
实施例 48
N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 丙 -2- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)303(M+， 2)， 288(17)， 84(6)， 72(bp)， 56(6)。
实施例 49
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 甲基丙 -1- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 甲基 - 丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 0.5)， 288(8)， 86(bp)， 84(6)， 58(8)。
实施例 50
N- 乙基 -N-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 乙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)331(M+， 0.5)， 101(7)， 100(bp)， 98(8)， 58(8)。
实施例 512-({[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
根 据 实 施 例 42 使 用 [5- 氟 -7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 -4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.005g， 0.012mmol)、 2- 氨 基 乙 醇 (0.5ml) 1 和 ACN(2.5ml) 制 备。 H-NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.36(2H， m)， δ4.54(1H， dd， J 12， 2.4)， δ4.44(1H， m)， δ4.18(1H， dd， J 12， 7.2)， δ3.71(2H， t， J 5.6)， δ3.13(3H， s)， δ2.98(2H， m)， 2.81(2H， m)ppm(J- 值单位是 Hz 且溶剂峰的相对位移在 3.31ppm)。
实施例 52
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 甲基乙胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 N- 甲基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(1ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)303(M+， 0.5)， 84(2)， 73(4)， 72(bp)， 69(2)。
实施例 53
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-2- 甲氧基乙胺 根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 2- 甲氧基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)319(M+， 1)， 274(23)， 88(bp)， 70(8)， 56(13)。
实施例 54
1-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 -4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.005g， 0.012mmol)、 氮 杂 环 丁 烷 (0.1ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)301(M+， 1)， 244(3)， 71(5)， 70(bp)， 69(4)。
实施例 55
N-{[5- 氟 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-2- 甲基丙 -1- 胺
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 0.012mmol)、 2- 甲基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 2)， 274(38)， 86(bp)， 70(8)， 57(8)。
实施例 56
1-{[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷
根据实施例 42 使用 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 -4- 甲基苯磺酸酯 (0.005g， 0.012mmol)、 吡咯烷 (0.5ml) 和 ACN(2.5ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)315(M+， 0.7)， 110(3)， 85(6)， 84(bp)， 55(4)。
实施例 57 N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺
将 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)， 丙 -2- 烯 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 的混合 物在微波辐射 120 ℃下加热 20min。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 2)， 113(3)， 71(5)， 70(bp)， 68(3)63(3)。
实施例 58
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.027g， 0.062mmol)、 丁 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)333(M+， 2)， 290(6)， 87(7)， 86(bp)， 85(4)， 70(7)。
实施例 59
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙基丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 丙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。 MS m/z( 相对强度， 70eV)361(M+， 0.2)， 332(6)， 115(9)， 114(bp)， 86(7)， 72(4)。
实施例 60
1-[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]-N， N- 二甲基甲胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 甲基甲胺 (0.5ml， 在 MeOH 中 2.0M) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)305(M+， 0.4)， 85(2)， 84(3)， 63(2)， 59(4)， 58(bp)。
实施例 61
N- 乙基 -N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 乙基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。 MS m/z( 相对强度， 70eV)333(M+， 0.2)， 98(3)， 87(7)， 86(bp)， 58(6)， 56(3)。
实施例 62
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.027g， 0.062mmol)、 丙 -2- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)319(M+， 1)， 304(8)， 84(8)， 73(6)， 72(bp)， 56(7)。
实施例 63
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]甲基 }-N- 甲基丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 甲基 - 丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)333(M+， 0.3)， 304(4)， 87(6)， 86(bp)， 84(7)， 58(10)。
实施例 64
N- 乙基 -N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 乙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)347(M+， 0.2)， 101(7)， 100(bp)， 98(5)， 72(8)， 58(9)。
实施例 65
2-({[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 2- 氨基乙醇 (0.5ml) 1 和 ACN(3ml) 制备。 H-NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.57(1H， d， J 2.3)， δ7.46(1H， d， J 2.3)， δ4.59(1H， dd， J 11.6， 2.4)， δ4.42(1H， m)， δ4.21(1H， dd， J 11.6， 7.4)， δ3.71(2H， t， J 5.3)， δ3.14(3H， s)， δ2.97(2H， d， J 5.8)， δ2.82(3H， m)ppm(J- 值单位是 Hz 且溶剂峰 的相对位移在 δ4.8ppm)。
实施例 66
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 甲基乙胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 N- 甲基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。 MS m/z( 相对强度， 70eV)319(M+， 0.3)， 85(3)， 84(3)， 73(5)， 72(bp)， 63(2)。
实施例 67
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2- 甲氧基乙胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并三氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 2- 甲氧基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制 备。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)335(M+， 1)， 290(18)， 88(bp)， 70(8)， 58(8)， 56(12)。
实施例 68
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 氮杂环丁烷 (0.1ml) 和ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)317(M+， 1)， 85(3)， 71(5)， 70(bp)， 68(2)， 63(3)。
实施例 69
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2- 甲基丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 2- 甲基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)333(M+， 2)， 292(8)， 290(20)， 86(bp)， 70(8)， 57(9)。
实施例 70
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 吡咯烷 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)331(M+， 0.4)， 110(4)， 85(8)， 84(bp)， 63(2)， 55(5)。
实施例 71
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }- 丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.027g， 0.062mmol)、 丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制备。MS m/z( 相对强度， 70eV)319(M+， 1)， 85(3)， 73(5)， 72(bp)， 70(7)， 63(3)。
实施例 72
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-3- 氟丙 -1- 胺
将 3- 氟丙 -1- 胺 HCl- 盐 (0.178g， 1.52mmol) 在 SCX-3 离子交换柱 (TEA/MeOH) 上碱化。将 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol) 和 3- 氟丙 -1- 胺 ( 在 MeOH/TEA ： 4/1 中 0.15M， 5ml) 在微波辐射 120℃下加热 1 小时 20min。 MS m/z( 相对强度， 70eV)337(M+， 0.4)， 91(5)， 90(bp)， 85(3)， 70(17)， 63(3)。
实施例 73
N-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-2， 2- 二甲基丙 -1- 胺
根据实施例 57 使用 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧 杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.027g， 0.062mmol)、 2， 2- 二甲基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml) 制 备。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)347(M+， 2)， 332(20)， 292(30)， 290(78)， 100(bp)， 70(16)。
实施例 74
1-{[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
将 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ]甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.49g， 1.1mmol)、 哌啶 (1ml， 10.1mmol) 和 MeOH(2ml) 的混合物在微 波辐射 120℃下加热 25min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 和快速柱色谱 (MeOH/EtOAc) 上纯化 得到标题化合物 (0.31g)。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O(0.25g) 结晶。MS m/z( 相对强 度， 70eV)345(M+， 0.5)， 124(3)， 99(7)， 98(bp)， 96(2)， 55(4)[α] ＝ -60° (MeOH)。
实施例 75
1-[(2S)-5- 氯 -7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ]-N- 甲基甲胺
将 [(2R)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.48g， 1.1mmol)、 甲胺 (1.5ml， 在 EtOH 中 33％， 4mmol) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120 ℃下加热 20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上和通过快速柱色 谱 (MeOH/EtOAc) 纯化得到标题化合物 (0.18g)。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。 M.p.262℃。 MS m/z( 相对强度， 70eV)291(M+， 43)， 113(57)， 85(80)， 70(bp)， 63(84)， 50(60) [α] ＝ -61° (MeOH)。
实施例 76
N-{[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }- 丙 -1- 胺
将 [(2R)-5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.2g， 0.5mmol)、 丙 -1- 胺 (1ml) 和 ACN(3ml) 的混合物在微波辐射 120℃下加热 20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上和通过快速色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯 化。收率 ： 0.12g， 79％。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.192℃。MS m/z( 相对 强度， 70eV)303(M+， 2)， 73(5)， 72(bp)， 70(11)， 69(7)， 63(5)。[α] ＝ -64° (MeOH)。
实施例 77
2， 2- 二 甲 基 -N-{[(2S)-7-( 甲 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
将 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.196g， 0.5mmol)、 2， 2- 二甲基丙 -1- 胺 (1ml， 8.5mmol) 和 ACN(3ml) 的混 合物在微波辐射 120℃下加热 20min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上和通过快速色谱 (EtOAc) 纯化得到标题化合物。收率 ： 0.1g。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.242 ℃。 MS m/z( 相 对强 度， 70eV)313(M+， 6)， 298(32)， 257(14)， 256(bp)， 207(12)， 100(92)。[α] ＝ -53° (MeOH)。
实施例 78
N- 甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 甲胺 ( 在 EtOH 中 33％， 0.5ml) 和 ACN(3ml)。 MS m/z( 相 对强度， 70eV)255(M+， 92)， 132(52)， 131(bp)， 77(76)， 70(48)。
实施例 79
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 乙胺 ( 在 MeOH 中 2.0M， 0.5ml) 和 ACN(3ml)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)269(M+， 5)， 131(6)， 77(6)， 58(bp)， 56(4)。
实施例 80
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 烯 -1- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 丙 -2- 烯 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强 度， 70eV)281(M+， 6)， 131(8)， 77(6)， 71(5)， 70(bp)。
实施例 81
4-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 吗啉
根 据 实 施 例 25 制 备 ： [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-3， 4- 二 氢 -2H- 色 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 吗 啉 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MSm/z( 相 对 强 度， 70eV)311(M+， 2)， 132(3)， 131(5)， 101(6)， 100(bp)， 56(6)。
实施例 82
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丁 -1- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 丁 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)297(M+， 6)， 254(9)， 131(8)， 87(7)， 86(bp)， 77(7)。 实施例 83
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙基丙 -1- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 丙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对 强度， 70eV)325(M+， 1)， 296(7)， 131(4)， 115(10)， 114(bp)， 86(6)。
实施例 84
N， N- 二甲基 -1-[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 甲基甲胺 ( 在 MeOH 中 2.0M， 0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)269(M+， 2)， 131(4)， 77(4)， 63(2)， 59(4)， 58(bp)。
实施例 85
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 乙基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)297(M+， 1)， 131(4)， 87(6)， 86(bp)， 58(5)， 56(3)。
实施例 86
N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -2- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 丙 -2- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)283(M+， 6)， 268(8)， 77(7)， 72(bp)， 56(6)。
实施例 87 N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺 根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 甲基丙 -1- 胺 (N-， N-)(0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/ z( 相对强度， 70eV)297(M+， 2)， 131(5)， 87(6)， 86(bp)， 77(5)， 58(7)。
实施例 88
N- 乙基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 乙基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对 强度， 70eV)311(M+， 1)， 282(5)， 101(8)， 100(bp)， 72(6)， 58(9)。
实施例 89
2-({[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 乙醇
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基 1 苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 2- 氨基乙醇 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.37-7.39(2H， m)， δ7.23(1H， d， J 8Hz)， δ4.18-4.24(1H， m)， δ3.63-3.72(2H)， δ3.02(3H， s)， δ2.81-3.00(6H， m)， δ1.97-2.08(1H， m)， δ1.83-1.87(1H， m)。
实施例 90
N- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 N- 甲基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)283(M+， 2)， 131(4)， 77(4)， 73(5)， 72(bp)， 63(2)。
实施例 91
2- 甲氧基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 2- 甲氧基乙胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强 度， 70eV)299(M+， 6)， 254(38)， 131(8)， 88(bp)， 58(8)， 56(12)。
实施例 92
1-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 氮杂环丁烷
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 氮杂环丁烷 (0.2ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对强度， 70eV)281(M+， 3)， 131(6)， 77(5)， 71(5)， 70(bp)。
实施例 93
2- 甲基 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 2- 甲基丙 -1- 胺 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相对 强度， 70eV)297(M+， 6)， 254(33)， 130(7)， 87(7)， 86(bp)， 57(9)。
实施例 94
1-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 吡咯烷
根据实施例 25 制备 ： [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 吡 咯 烷 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)295(M+， 2)， 131(4)， 85(6)， 84(bp)， 77(3)， 55(4)。
实施例 951-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶
根 据 实 施 例 25 制 备 ： [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-3， 4- 二 氢 -2H- 色 烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲 基 苯 磺 酸 酯 (0.020g， 0.0504mmol)、 哌 啶 (0.5ml) 和 ACN(3ml)。MSm/z( 相 对 强 度， 70eV)309(M+， 1)， 131(4)， 99(7)， 98(bp)， 77(3)， 55(5)。
实施例 96
3- 氟 -N-{[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 } 丙 -1- 胺
在 SCX-3 离 子 交 换 柱 (TEA/MeOH) 上 碱 化 3- 氟 丙 -1- 胺 HCl- 盐 (0.178g， 1.52mmol)。将 [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.020g， 0.0561mmol) 和 3- 氟丙 -1- 胺 ( 在 MeOH/TEA ： 4/1 中 0.15M， 5ml) 在微波辐射 120℃ 下加热 1 小时 20min。MS m/z( 相对强度， 70eV)301(M+， 3)， 131(8)， 91(9)， 90(bp)， 86(18)， 70(18)。
实施例 97
4-{[(S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 } 吗啉
将 [(2R)-5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.39g， 0.95mmol)、 吗啉 (0.3ml， 3.4mmol) 和 ACN(3ml) 的混合物在 微波辐射 120℃下加热 70min。在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上以及通过快速柱色谱 ( 异辛烷 / EtOAc/MeOH) 纯化。收率 ： 0.17g。胺转化为盐酸盐并从 MeOH/Et2O 结晶。M.p.251℃。MSm/ z( 相对强度， 70eV)331(M+， 1)， 207(2)， 101(6)， 100(bp)， 69(2)， 56(5)。
实施例 98
N-({(2S)-7-[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ]-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 } 甲基 ) 丙 -2- 胺
将 {(2R)-7-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ]-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 } 甲基 )4- 甲基苯磺酸酯 (0.45g， 1.0mmol)、 丙 -2- 胺 (1ml) 和 ACN(2ml) 的混合物在微波 辐射 120 ℃下加热 20min。在 SCX-3 离子交换柱 (MeOH/TEA) 上和通过快速色谱 ( 异辛 烷 /EtOAc/MeOH) 纯化反应混合物。收率 ： 0.150g， 44 ％。胺转化为盐酸盐并从 ACN 结晶。 M.p.196.2-196.5 ℃。ESIMS m/z( 相 对 强 度 )340(M+1， bp)， 341(16)， 381(14)， 102(8)， 342(6)。[α] ＝ -62° (MeOH)。
制备
制备 1
5- 溴 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醛
将 5- 溴 -2- 羟 基 苯 甲 醛 (10g， 50mmol)、 α- 环 氧 溴 丙 烷 (13.6g， 100mmol) 和 K2CO3(10.3g， 75mmol) 的混合物在 DMF(50ml) 中 60℃加热 2 小时。将混合物冷却至室温并 加入水和 EtOAc。分离相且用盐水洗涤合并的有机相、 干燥 (Na2SO4)、 过滤和浓缩。通过 快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化残余物得到标题化合物 (12.3g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)256(M+， 41)， 201(77)， 200(bp)， 199(84)， 63(60)。
制备 2
5- 溴 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基甲酸酯
将 m-CPBA(12.8g， 57.2mmol) 加入到 5- 溴 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醛(12.3g， 47.7mmol) 在 DCM(50ml) 中的溶液中。 将溶液加热回流 3 小时 30min， 然后冷却至室 温。加入含水碳酸氢钠 ( 饱和的 ) 和 DCM， 分离相。用盐水洗涤有机相， 干燥 (Na2SO4)， 过滤 且蒸发至干燥得到粗制的标题化合物。 粗制收率 ： 12.3g。 MS m/z( 相对强度， 70eV)272(M+， 7)， 244(50)， 189(95)， 188(bp)， 57(93)。
制备 3
(7- 溴 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲醇
将 5- 溴 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基甲酸酯 (12.6g， 46.0mmol) 溶解于二 氧六环 (50ml) 之中并加入 KOH(10％ )/NaOH(20％ )。加入水和 EtOAc， 且相分离。将合并 的有机相用盐水洗涤并干燥得到标题化合物 (10.3g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)245(M+， 96)244(M+， bp)， 213(29)， 189(46)， 188(49)。
制备 4
[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 4 批 (7- 溴 -2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ) 甲 醇 (0.5g， 2.0mmol)、 甲 烷 亚 磺 酸 钠 (85 ％ )(0.37g， 3.1mmol)、 CuI(0.039g， 0.2mmol)、 L- 脯 氨 酸 (0.047g， 0.4mmol) 和 K2CO3(0.056g， 0.4mmol) 在 DMSO(4ml) 中的混合物在氮吹的小瓶中在 微波辐射至 140℃加热 1h。将这 4 批混合并， 用水和 HCl(1N) 稀释。用 EtOAc 萃取所得溶 液。用盐水洗涤合并的有机相、 干燥并用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯化得到标题 化合物 (0.89g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)244(M+， bp)， 213(40)， 165(27)， 134(22)， 79(18)。
制备 5
[7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺 酸酯
将 [7-( 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 醇 (0.9g， 3.7mmol)、 对甲苯磺酰氯 (1.0g， 5.5mmol)、 TEA(0.76ml， 5.5mmol) 和 4-DMAP(0.4g， 3.7mmol) 在 DCM(20ml) 中的混合物在室温搅拌 1 小时 30min。将溶液用 DCM 稀释并用 HCl(1N)， 水和盐水洗涤。干燥并浓缩有机相， 得到标题化合物 (1.1g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)398(M+， 51)， 226(bp)， 225(23)， 213(30)， 91(62)。
制备 6
5- 溴 -2-[(2S)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯甲醛
根据制备 1 使用 5- 溴 -2- 羟基苯甲醛 (6g， 30mmol)， (S)- 缩水甘油基甲苯磺 酸 酯 (8.2g， 36mmol)、 K2CO3(4.9g， 36mmol) 和 DMF(12ml) 制 备。 加 入 水 (100ml) 并 用 EtOAc(3x100ml) 萃取溶液。用 LiCl(5 ％， 100ml)、 HCl(1N、 100ml) 和盐水洗涤合并的有 机相， 干燥并浓缩得到粗制的标题化合物 (8.3g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)257(M+， 38)， 256(M+， 39)， 200(bp)， 199(87)， 57(88)。
制备 7
5- 溴 -2-[(2S)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基甲酸酯
根据制备 2 使用 5- 溴 -2-[(2S)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯甲醛 (8.3g， 32mmol)、 DCM(100ml) 和 m-CPBA(77 ％， 10.9g， 48.6mmol) 制备。将混合物加热回流 3 小时。粗制收 率： 8.5g.MS m/z( 相对强度， 70eV)274(M+， 10)， 273(M+， 9)， 189(98)， 188(bp)， 57(77)。
制备 8[(2R)-7- 溴 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 5- 溴 -2-[(2S)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基甲酸酯 (8.5g， 31mmol) 溶解于二 氧六环中。在 0℃， 加入 KOH(10％ )。将混合物在室温搅拌 1 小时 30min， 然后浓缩。加入 水。 加入含水 HCl(1N) 以中和溶液， 然后用 EtOAc(3x75ml) 萃取溶液。 用盐水洗涤合并的有 机相、 干燥 (Na2SO4) 且蒸发至干燥。用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到粗制标题化 合物 (4.4g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)245(M+， 97)244(M+， bp)， 189(48)， 188(50)70(39)。
制备 9
[[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 两 批 在 DMSO(20ml) 中 的 [(2R)-7- 溴 -2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 醇 (2.2g， 8.9mmol)、 甲 烷 亚 磺 酸 钠 (85 ％ )(1.6g， 13.3mmol)、 CuI(0.2g， 0.9mmol)、 L- 脯氨酸 (0.2g， 1.8mmol) 和 K2CO3(0.2g， 1.8mmol) 在氮吹的小瓶中在微波辐 射 140℃下加热 3 小时。加入水和 EtOAc。用 EtOAc(3x100ml) 萃取水层且用 LiCl(5％ )、 HCl(1N) 和盐水洗涤合并的有机相。将所得溶液干燥 (Na2SO4) 且蒸发至干燥。将残余 物通过快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到标题化合物 (1.7g)。MSm/z( 相对强度， 70eV)244(M+， bp)， 213(39)， 165(26)， 134(22)， 79(23)。
制备 10
[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯
根据制备 5 使用 [[(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲醇 (2.1g， 8.6mmol)、 对甲苯磺酰氯 (2.5g， 12.8mmol)、 TEA(1.8ml， 12.8mmol)、 4-DMAP(1.o g， 8.6mmol) 和 DCM( 无水， 20ml) 制备。加入 DCM(50ml) 且用 HCl(100ml， 1N)、 水 (100ml) 和盐水 (100ml) 洗涤溶液并蒸发至干燥得到标题化合物 (3.0g)。MS m/z( 相对 强度， 70eV)398(M+， 49)， 226(bp)， 225(24)， 213(30)， 91(68)。
制备 11
5- 溴 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯甲醛
根据制备 1 使用 5- 溴 -2- 羟基苯甲醛 (6g， 29mmol)、 (R)- 缩水甘油基甲苯磺酸 酯 (6.7g， 29mmol)、 K2CO3(4.9g， 35mmol) 和 DMF(12ml) 制备。用 LiCl(5％， 100ml)、 HCl(1N、 100ml)、 盐水 (100ml) 洗涤合并的有机相并蒸发至干燥。 通过快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化残余物得到粗制标题化合物 (6.8g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)257(M+， 38)， 256(M+， 39)， 200(bp)， 199(87)， 57(88)。
制备 12
5- 溴 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基甲酸酯
根 据 制 备 2 使 用 5- 溴 -2-[(2R)- 氧 杂 环 丙 -2- 基 甲 氧 基 ]- 苯 甲 醛 (6.8g， 26mmol)、 DCM(75ml) 和 m-CPBA(77％， 8.9g， 39.5mmol) 制备。粗制收率 ： 7.0g。MS m/z( 相 对强度， 70eV)274(M+， 10)， 273(M+， 9)， 189(98)， 188(bp)， 57(77)。
制备 13
[(2S)-7- 溴 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
根据制备 8 使用 5- 溴 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基甲酸酯 (7.0g， 25mmol)、 二氧六环 (30ml) 和 KOH(10％， 15ml) 制备， 搅拌 1 小时。用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化。粗制收率 ： 3.7g。MS m/z( 相对强度， 70eV)245(M+， 97)244(M+， bp)， 189(48)， 188(50)79(39)。
制备 14
[[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 [(2S)-7- 溴 -2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 醇 (0.6g， 2.3mmol)、 甲 烷 亚 磺 酸 钠 (85 ％ )(0.4g， 3.4mmol)、 CuI(0.043g， 0.2mmol)、 L- 脯 氨 酸 (0.052g， 0.5mmol) 和 NaOH(0.018g， 0.5mmol) 在 DMSO(3ml) 中的混合物在氮吹小瓶中在 微波辐射 140 ℃下加热 2 小时 30min。将混合物与其它 2 批混合并加入水和 EtOAc。用 EtOAc(3x50ml) 萃取溶液。用 LiCl(5％ )、 HCl(1N) 和盐水洗涤合并的有机相。将所得溶液 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥。 用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到标题化合物 (1.2g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)244(M+， bp)， 213(39)， 165(26)， 134(22)， 79(23)。
制备 15
[(2R)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯
根据制备 10 使用 [[(2S)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲醇 (1.2g， 5.0mmol)、 DCM(25ml)、 对甲苯磺酰氯 (1.4g， 7.5mmol)、 TEA(1.0ml， 12.8mmol) 和 4-DMAP(0.6g， 5.0mmol) 制备。收率 ： 1.8g。MS m/z( 相对强度， 70eV)398(M+， 49)， 226(bp)， 225(24)， 213(30)， 91(68)。
制备 16
4- 溴 -2- 氟苯基乙酸酯
将 4- 溴 -2- 氟苯酚 (5g， 30mmol) 和乙酸酸酐 (13.4g， 130mmol) 在吡啶 (10.6ml， 130mmol) 中的混合物在 100℃加热 3 小时， 然后冷却至室温并倒入水中。加入 HCl(1N 和 6N) 并用 EtOAc 萃取溶液。 用碳酸氢钠 ( 饱和的， 3x50ml) 洗涤合并的有机相、 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥得到标题化合物 (5.8g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)233(M+， 11)， 232(M+， 12)， 191(95)， 190(bp)， 161(8)。
制备 17
1-(5- 溴 -3- 氟 -2- 羟基苯基 ) 乙酮
将 AlCl3(5.0g， 38mmol) 分次加入到 4- 溴 -2- 氟苯基醋酸酯 (5.8g， 25mmol) 中。 将混合物在 150 ℃加热 3 小时， 然后冷却至室温。缓慢加入水 ( 用冰预冷的 )， 然后加入 EtOAc。将所得混合物剧烈搅拌， 然后分离相并用 EtOAc 萃取水相。用盐水洗涤合并的有机 相、 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥得到标题化合物 (5.3g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)233(M+， 55)， 232(M+， 56)， 218(98)， 217(bp)， 161(10)。
制备 18
1-[5- 溴 -3- 氟 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ] 乙酮
将 1-(5- 溴 -3- 氟 -2- 羟基苯基 ) 乙酮 (3.7g， 15.8mmol)、 α- 环氧溴丙烷 (2.6ml， 31.7mmol) 和 K2CO3(3.3g， 23.8mmol) 在 DMF(20ml) 中的混合物在 60 ℃加热 1 小时 50min。 将溶液冷却至室温并加入水和 EtOAc。用 EtOAc 萃取水相。用 LiCl(5％ )、 HCl(1N) 和盐水 洗涤合并的有机相、 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥。 用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到 标题化合物 (3.9g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)289(M+， 13)， 288(M+， 14)， 218(91)， 217(bp)，81(39)， 57(95)。
制备 19
5- 溴 -3- 氟 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基乙酸酯
将 1-[5- 溴 -3- 氟 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ] 乙酮 (1.3g， 4.5mmol) 和 m-CPBA(4.0g， 18mmol) 在 DCM(25ml) 中的溶液加热回流。22 小时后再加入 m-CPBA(2.7g， 12mmol)， 再将混合物加热回流 22 小时， 然后冷却至室温。滤除并冲洗固体。用碳酸氢钠 ( 饱和的 ) 和盐水洗涤所得滤液， 进一步干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥得到粗制标题化合 物 (2.6g)。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)305(M+， 5)， 304(M+， 6)， 263(97)， 262(bp)， 206(49)， 57(65)。
制备 20
(7- 溴 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲醇
将 5- 溴 -3- 氟 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基醋酸酯 (2.6g， 8.7mmol) 在二 氧六环中在室温搅拌。加入含水 KOH(10％ ) 直到 pH 达到碱性 (1 ∶ 1 水 /KOH(10％ ))。加 入水并用 EtOAc 萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相、 干燥和蒸发至干燥得到标题化合物 (0.8g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)263(M+， 97)， 262(M+， bp)， 218(39)， 207(50)， 206(51)。
制备 21
[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 2 批 (7- 溴 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲醇 (0.6g， 2.3mmol)、 甲烷亚磺酸钠 (85％ )(0.4g， 3.5mmol)、 CuI(0.04g， 0.2mmol)、 L- 脯氨酸 (0.05g， 0.5mmol) 和 K2CO3(0.06g， 0.5mmol) 在 DMSO(6ml) 中的混合物在氮吹小瓶中在微波辐射 140℃下加热 2 小时。冷却至室温后， 将两批混合， 加入水和 EtOAc， 用 EtOAc 萃取水相。用 LiCl(5％ )、 HCl(1N)、 盐水洗涤合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥。将产物与另一 批相同的化合物混合。 用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 纯化得到标题化合物 (0.2g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)262(M+， bp)， 231(32)， 206(12)， 183(17)， 152(14)。
制备 22
[5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲 基苯磺酸酯
将 [5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 醇 (0.4g， 1.7mmol)、 甲苯磺酰氯 (0.5g， 2.6mmol)、 TEA(0.4ml， 2.6mmol) 和 4-DMAP(0.2g， 1.7mmol) 在 DCM(10ml) 中的溶液在室温搅拌 1 小时。加入 DCM 并将所得混合物用 HCl(1N) 和盐水洗涤。将有机相干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥得到标题化合物 (0.7g)。MS m/z( 相对 强度， 70eV)416(M+， 31)， 244(bp)， 243(26)， 231(19)， 91(70)。
制备 23
1-(5- 溴 -3- 氟 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基 ) 乙酮
根据制备 1 使用 1-(5- 溴 -3- 氟 -2- 羟基苯基 ) 乙酮 (16.8g， 72mmol)、 (R)- 缩水甘 油基甲苯磺酸酯 (18.1g， 79mmol)、 K2CO3(15.0g， 108mmol) 和 DMF(60ml) 制备。 用 LiCl(5％ ) 和 HCl(1N) 洗涤合并的有机相。快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 得到标题化合物 (8.3g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)290(M+， 9)， 288(M+， 9)， 217(bp)， 81(47)， 57(46)。
制备 245- 溴 -3- 氟 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基乙酸酯
根据制备 7 使用 1-(5- 溴 -3- 氟 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基苯基 ) 乙酮 (19.5g， 67mmol)、 CHCl3 和 m-CPBA(77％， 60.5g， 27mmol) 制备。将混合物加热回流 24 小时。 进一步使用粗制产物 ( 制备 25)。MS m/z( 相对强度， 70eV)306(M+， 4)， 304(M+， 4)262(bp)， 69(69)， 57(99)。
制备 25
[(2S)-7- 溴 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
将 1-(5- 溴 -3- 氟 -2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ] 苯基醋酸酯 ( 粗制， 最 大 67mmol) 在二氧六环中在 0℃搅拌。加入 NaOH(15％ ) 直到混合物 pH 达到 14。将混合 物在室温搅拌 30min 然后浓缩。加入水并用 EtOAc 萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机 相、 干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥得到粗制标题化合物。收率 ： 10.3g。MS m/z( 相对强度， 70eV)262(M+， bp)， 264(M+， bp)， 206(70)， 81(58)， 69(55)， 57(53)。
制备 26
[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
根据制备 21 使用在 DMSO(6ml) 中的 [(2S)-7- 溴 -5- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并 二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇 (2.35g， 8.9mmol)、 甲烷亚磺酸钠 (85％ )(1.29g， 107mmol)、 CuI(0.34g， 1.8mmol)、 L- 脯氨酸 (0.41g， 3.6mmol) 和 NaOH(0.071g， 1.8mmol) 制备。收率 0.98g。MS m/z( 相对强度， 70eV)262(M+， bp)， 231(35)， 183(22)， 152(23)， 57(30)。
制备 27
[(2R)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯
根据制备 10 使用 [[(2S)-5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲醇 (0.97g， 3.7mmol)、 DCM(20ml)、 对甲苯磺酰氯 (1.06g， 5.6mmol)、 TEA(0.78ml， 5.6mmol) 和 4-DMAP(0.46g， 3.7mmol) 制备。收率 ： 1.47g。MS m/z( 相对强度， 70eV)416(M+， 40)， 244(bp)， 243(26)， 231(19)， 91(50)。
制备 28
4-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯酚
将 4-[( 三氟甲基 ) 硫代 ] 苯酚 (4.5g， 23.2mmol)、 Na2WO4.2H2O(0.08g， 0.24mmol) 和过氧化氢 (6ml， 59mmol) 在乙酸 (25ml) 中的混合物在 65℃加热过夜。加入 Na2S2O5( 饱和 的 ) 和 NaOH(20％ ) 直到 pH 8， 用 EtOAc 萃取溶液。 将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 和蒸发至 干燥得到粗制标题化合物 (6.0g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)226(M+， 18)， 157(bp)， 109(14)， 93(52)， 65(53)。
制备 29
4-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基乙酸酯
根据制备 16 使用 4-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯酚 (4.5g， 23.2mmol)、 乙酸酸酐 (13.4g， 130mmol) 和吡啶 (10.6ml， 130mmol) 制备。粗制收率 ： 6.8g。MS m/z( 相对强度， 70eV)268(M+， 6)， 157(bp)， 93(84)， 65(52)， 64(43)。
制备 30
1-{2- 羟基 -5-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基 } 乙酮根据制备 17 使用 AlCl3(4.66g， 35mmol) 和 4-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基醋酸 酯 (6.8g， 23.2mmol) 制 备。 收 率 3.2g。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)268(M+， 37)， 253(32)， 199(bp)， 120(29)， 107(22)。
制备 31
1-{2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ]-5-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基 } 乙酮
根 据 制 备 23 使 用 1-{2- 羟 基 -5-[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ] 苯 基 } 乙 酮 (3.2g， 11.9mmol)、 (R)- 缩 水 甘 油 基 甲 苯 磺 酸 酯 (3.2g， 14mmol)、 K2CO3(2.0g， 14.3mmol) 和 DMF(30ml) 制 备。 收 率 2.2g。MS m/z( 相 对 强 度， 70eV)324(M+， 4)， 277(83)， 255(69)， 253(67)， 199(bp)。
制备 32
2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ]-5-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基乙酸酯
根 据 制 备 19 使 用 在 CHCl3(50ml) 中 的 1-{2-[(2R)- 氧 杂 环 丙 -2- 基 甲 氧 基 ]-5-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基 } 乙酮 (1.2g， 3.7mmol) 和 m-CPBA(4.95g， 22.5mmol) 制 备。 粗制收率 1.0g。 MS m/z( 相对强度， 70eV)298(34)， 229(77)， 165(bp)， 107(39)， 79(30)。
制备 33
[(2S)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
根据制备 20 使用 2-[(2R)- 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ]-5-[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 苯基醋酸酯 (1.0g， 3.7mmol)、 二氧六环 (10ml) 和 KOH(10％， 10ml) 制备， 将混合物在室温搅 拌 1 小时。收率 1.0g。MS m/z( 相对强度， 70eV)298(M+， 29)， 229(72)， 165(bp)， 107(67)， 79(33)。
制备 34
[(2R)-7-( 三氟甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯
根 据 制 备 22 使 用 在 DCM(40ml) 中 的 [7-( 三 氟 甲 基 磺 酰 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇 (0.75g， 2.5mmol)、 甲苯磺酰氯 (0.72g， 3.8mmol)、 TEA(0.42ml， 3mmol) 和 4-DMAP(0.37g， 3.0mmol) 制备， 搅拌 18 小时。收率 0.28g。MS m/ z( 相对强度， 70eV)452(M+， bp)， 383(41)， 280(82)， 211(80)， 91(84)。
制备 35
2-( 苯甲氧基 )-1- 氯 -3- 氟苯
将 2- 氯 -6- 氟苯酚 (25g， 170mmol)、 丙酮 (200ml)、 K2CO3(47.08g， 340mmol) 和苄基 溴 (22.31ml， 187mmol) 的混合物在 65℃加热 16 小时。过滤并蒸发溶液。加入水 (100ml)， 用 EtOAc 萃取溶液。 将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥得到标题化合物 (32.3g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)236(M+， 2)， 117(4)， 92(8)， 91(bp)， 65(13)。
制备 36
2-( 苯甲氧基 )-3- 氟苯酚
将 2-( 苯甲氧基 )-1- 氯 -3- 氟苯 (3g， 12.71mmol)、 二氧六环 (6ml)、 KOH(0.78g， 14mmol)、 水 (6ml)， 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0.12g， 0.13mmol) 和 2- 二 - 三丁基膦 -2， 4， 6- 三异丙基二苯基 (0.22g， 0.51mmol) 的混合物用 N2 吹， 并在微波辐射 120℃下加热 7min。 加入 HCl(1N)， 用 EtOAc 萃取溶液。将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥。快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 得到标题化合物 (1.86g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)218(M+， 4)， 92(8)， 91(bp)， 65(13)， 51(9)。
制备 37
2-{[2-( 苯甲氧基 )-3- 氟苯氧基 ] 甲基 } 氧杂环丙烷
根 据 制 备 23 使 用 2-( 苯 甲 氧 基 )-3- 氟 苯 酚 (8.9g， 40.8mmol)、 K2CO3(11.3g， 81.6mmol)、 (R)- 缩水甘油基甲苯磺酸酯 (10.2g， 44.9mmol) 和 DMF(50ml) 制备， 在 60℃搅 拌 16 小时。 收率 9.15g。 MSm/z( 相对强度， 70eV)274(M+， 6)， 153(5)， 92(8)， 91(bp)， 65(10)。
制备 38
2- 氟 -6-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯酚
将 三 乙 硅 烷 (9.3ml， 58.2mmol) 逐 滴 加 入 到 在 N2 下 的 2-{[2-( 苯 甲 酰 基 氧 基 )-3- 氟苯氧基 ] 甲基 } 氧杂环丙烷 (8g， 29.2mmol)、 乙醇 (65ml) 和 Pd/C(0， 5g) 的混合 物中。将溶液在室温搅拌 16 小时并通过 Celite 过滤。蒸发溶剂， 加入 Na2CO3(10 ％ ) 并 用 EtOAc 萃取溶液。将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥。快速柱色谱 ( 异辛烷 / EtOAc) 得到标题化合物 (3.5g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)184(M+， bp)， 153(44)， 139(31)， 128(99)， 57(23)。
制备 39
[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
根据制备 20 使用 2- 氟 -6-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯酚 (3.9g， 21.2mmol)、 二 氧六环 (20ml) 和 KOH(10％， 10ml) 制备。将混合物在室温搅拌 1.5 小时。收率 3.8g。MS m/z( 相对强度， 70eV)338(50)， 166(bp)， 165(42)， 139(24)， 91(51)。
制备 40
[(2R)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸 酯
根据制备 22 使用在 DCM(75ml) 中的 [(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环 己二烯 -2- 基 ] 甲醇 (7.05g， 38.0mmol)、 甲苯磺酰氯 (10.9g， 57mmol)、 TEA(8.0ml， 57mmol) 和 4-DMAP(4.7g， 38.0mmol) 制备， 搅拌 1.5 小时。快速柱色谱得到 11.9g 标题化合物。MS m/z( 相对强度， 70eV)184(90)， 153(43)， 139(29)， 128(bp)， 57(25)。
制备 41
N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
根据实施例 5 使用 [(2R)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲基苯磺酸酯 (4.0g， 11.8mmol)、 乙胺 (5ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(10ml) 制备。快速 柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc/MeOH) 得到 2.0g 的标题化合物。MS m/z( 相对强度， 70eV)211(M+， 17)， 70(10)， 59(4)， 58(bp)， 56(4)。
制备 42
N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
将 N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 (1.95g， 9.2mmol)、 K2CO3(2.55g， 18.5mmol)、 苄基溴 (1.3ml， 11.1mmol)、 一匙 NaI( ＜ 5mg) 和乙腈的混合物在微波辐射 120℃下加热 20min。过滤和蒸发溶液， 加入 Na2CO3(10％ )， 用EtOAc 萃取溶液。将合并的有机相干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥。用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到 2.3g 标题化合物。MS m/z( 相对强度， 70eV)149(10)， 148(86)， 92(8)， 91(bp)， 65(7)。
制备 43
N- 苄 基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲 硫 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
在 N2 下， 在 -75℃， 将 N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己 二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 (2.2g， 7.3mmol) 和 2， 2- 四甲基哌啶 (2.5ml， 14.6mmol) 的混合 物逐滴加入到在 THF( 无水， 10ml) 中的正丁基锂 (10ml， 25mmol) 中， 接着添加在 THF( 无水， 10ml) 中的二甲基硫化物 (1.32ml， 14.6mmol)。将混合物在 -75℃搅拌 30min， 然后加热至 室温。加入 NH4Cl( 饱和的 )， 用 EtOAc 萃取溶液。用 Na2SO3(15％ ) 和盐水洗涤合并的有机 相， 干燥 (Na2SO4) 且蒸发至干燥。快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 得到标题化合物 (1.3g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)347(2)， 149(12)， 148(100)， 92(7)， 91(92)。
制备 44
N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺
制 备 根 据 制 备 28 使 用 N- 苯 基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲 基 硫 代 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 } 乙胺 (1.2g， 3.5mmol)、 Na2WO4.2H2O(0.01g， 0.035mmol) 和过氧化氢 (0.9ml， 8.6mmol) 在乙酸 (10ml) 中在 50℃加热 2 小时。 通过快速柱 色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化产物得到标题化合物 (1.0g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)149(11)， 148(bp)， 92(6)， 91(72)， 65(4)。
制备 45
N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺
根据实施例 5 使用 [(2R)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲 基 4- 甲基苯磺酸酯 (4.0g， 11.8mmol)、 乙胺 (5ml， 在水中 70％ ) 和 ACN(10ml) 制备。快速 柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 得到标题化合物 (2.35g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)225(M+， 25)， 98(8)， 73(5)， 72(bp)， 70(13)。
制备 46
N- 苄 基 -N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲 基 }-N- 丙 -1- 胺
根据制备 42 使用 N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺 (2.3g， 10.2mmol)、 K2CO3(2.82g， 18.5mmol)、 苄基溴 (1.3ml， 11.1mmol)、 一匙的 NaI 和乙腈 (10ml) 制备。收率 2.2g。MS m/z( 相对强度， 70eV)163(10)， 162(77)， 92(8)， 91(bp)， 65(7)。
制备 47
N- 苄 基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲 硫 基 )-2， 3- 二 氢 -1， 4- 苯 并 二 氧 杂 环 己 二 烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺
根据制备 43 使用 N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺 (2.2g， 7.0mmol)、 2， 2- 四甲基哌啶 (3.5ml， 21mmol)、 正丁基锂 (9.5ml， 23.8mmol)、 二甲基硫化物 (1.25ml， 14mmol) 和 THF( 无水， 20ml) 制备。 快速柱色 谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 得到标题化合物 (0.8g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)361(3)， 163(12)， 162(bp)， 92(5)， 91(60)。
制备 48
N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二 烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺
根据制备 44 使用 N- 苄基 -N-{[(2S)-8- 氟 -7-( 甲基硫代 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯 并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 }-N- 丙 -1- 胺 (0.78g， 2.15mmol)、 Na2WO4.2H2O(0.007g， 0.025mmol)、 过氧化氢 (0.55ml， 5.5mmol) 和乙酸 (10ml) 制备。收率 0.36g。MS m/z( 相对 强度， 70eV)163(13)， 162(bp)， 92(7)， 91(88)， 65(5)。
制备 49
4- 溴 -2- 氯苯基乙酸酯
根据制备 16 使用 4- 溴 -2- 氯苯酚 (6g， 29mmol) 和乙酸酸酐 (13.4g， 130mmol) 在 吡啶 (10.5ml， 130mmol) 中制备。收率 7.4g。MS m/z( 相对强度， 70eV)210(25)， 208(bp)， 206(79)， 63(21)， 62(9)， 250(M+， 8)。
制备 50
1-(5- 溴 -3- 氯 - 羟基苯基 ) 乙酮
根据制备 17 使用 AlCl3(4.7g， 36mmol) 和 4- 溴 -2- 氯苯基醋酸酯 (5.9g， 24mmol) 制备。收率 5.5g。MS m/z( 相对强度， 70eV)250(M+， 41)， 248(M+， 31)， 235(bp)， 233(79)， 62(26)。
制备 51
1-[5- 溴 -3- 氯 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ] 乙酮
将 在 DMF(25ml) 中 的 1-(5- 溴 -3- 氯 -2- 羟 基 苯 基 ) 乙 酮 (5.5g， 21.9mmol)、 (2R)-(-) 缩水甘油基甲苯磺酸酯 (10g， 43.8mmol) 和 K2CO3(4.5g， 32.9mmol) 的混合物在 60℃加热 25 小时。溶液恢复至室温， 加入水和 EtOAc。用 EtOAc 萃取水相。用 LiCl(5％ )、 HCl(1N) 和盐水洗涤合并的有机相， 然后干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥。 用快速柱色谱 ( 异辛 烷 /EtOAc) 纯化得到标题化合物 (5.0g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)250(30)， 248(M+， 26)， 235(bp)， 233(85)， 57(90)， 306(M+， 9)。
制备 52
5- 溴 -3- 氯 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基乙酸酯
将 1-[5- 溴 -3- 氯 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ] 乙酮 (1.7g， 5.6mmol) 和 m-CPBA(2.4g， 14mmol) 在 DCM(30ml) 中的溶液加热至 50℃。 22 小时后再加入 m-CPBA(2.4g， 14mmol)， 并将混合物在 50℃再加热 44 小时， 然后冷却至室温。滤除并冲洗固体。所得滤液 用碳酸氢钠 ( 饱和的 ) 和盐水洗涤， 进一步干燥 (Na2SO4) 和蒸发至干燥得到粗制标题化合 物 (2.7g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)280(bp)， 278(84)， 224(54)， 222(52)， 57(79)， 322(M+， 5)。
制备 53
(7- 溴 -5- 氯 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲醇
将 KOH(10 ％， 40ml) 在 0 ℃加入到 5- 溴 -3- 氯 -2-( 氧杂环丙 -2- 基甲氧基 ) 苯基醋酸酯 (4.4g， 13.7mmol) 在二氧六环 (20ml) 中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌 2 小时。加入水并用 EtOAc 萃取溶液。用盐水洗涤合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干 燥。用快速柱色谱 ( 异辛烷 /EtOAc) 纯化得到标题化合物 (0.34g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)280(M+， bp)， 278(78)， 224(68)， 222(54)， 57(37)。
制备 54
[(2S)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲醇
根据制备 9 使用 (7- 溴 -5- 氯 -2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ) 甲 醇 (1.07g， 3.8mmol)、 甲烷亚磺酸钠 (85％ )(0.6g， 5.7mmol)、 CuI(0.07g， 0.4mmol)、 L- 脯氨 酸 (0.09g， 0.8mmol) 和 K2CO3(0.04g， 0.8mmol) 在 DMSO(10ml) 中制备。收率 (0.33g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)280(38)， 278(M+， bp)， 247(35)， 207(18)， 57(18)。
制备 55
[(2R)-5- 氯 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯
根据制备 22 使用 [(2S)-5- 氯 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂 环己二烯 -2- 基 ] 甲醇 (0.33g， 1.2mmol)、 DCM(10ml)、 对甲苯磺酰氯 (0.34g， 1.8mmol)、 TEA(0.18ml， 1.8mmol) 和 4-DMAP(0.15g， 1.2mmol) 制备。收率 ： 0.47g。MS m/z( 相对强度， 70eV)344(28)， 342(bp)， 340(74)， 263(18)， 233(31)。未发现分子离子峰， 但发现由标题化 合物组成的片断。不经进一步分析直接用于下列步骤 ( 实施例 38) 中。
制备 56
1-[2- 甲氧基 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ] 乙酮
将 在 DMF(15ml) 中 的 硫 代 甲 醇 钠 (1.3g， 18.5mmol) 加 入 到 在 DMF(5ml) 中 的 1-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 乙酮 (2.85g， 16.9mmol) 中。将混合物在室温搅拌过夜。加入 HCl(1％ )， 用 EtOAc 萃取水相， 用 LiCl(5％ ) 和盐水洗涤合并的有机相并浓缩得到标题化 合物 (3.6g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)196(M+， 35)， 182(11)， 181(bp)， 166(8)， 136(10)。
制备 57
1-[2- 羟基 -4-( 甲硫基 ) 苯基 ] 乙酮
将硼三溴 (19ml， 1N 在 DCM 中， 19mmol) 加入到粗制 1-[2- 甲氧基 -4-( 甲基硫代 ) 苯基 ] 乙酮 (3.6g， 16.9mmol) 和 DCM(25ml) 在 0℃的混合物中。将混合物恢复至室温并搅 拌 3 小时。加入冰 / 水， 分离有机相并用 EtOAc 萃取水相。通过短硅胶塞 (EtOAc) 过滤合 并的有机相并浓缩得到标题化合物 (3.0g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)183(6)， 182(M+， 53)， 168(10)， 167(bp)， 152(6)。
制备 58
1-[2- 羟基 -4-( 甲磺酰基 ) 苯基 ] 乙酮
根 据 制 备 28 使 用 1-[2- 羟 基 -4-( 甲 基 硫 代 ) 苯 基 ] 乙 酮 (3.0g， 16.6mmol)、 Na2WO4.2H2O(0.056g， 0.17mmol) 和过氧化氢 (4.2ml， 41.3mmol) 在乙酸 (15ml) 中在 60℃加 热过夜。收率 ： 3.0g。MS m/z( 相对强度， 70eV)214(M+， 18)， 200(12)， 199(bp)， 137(47)， 120(13)。
制备 59
7-( 甲磺酰基 )-4- 氧代 -4H- 色烯 -2- 羧酸酯将钠 (1.87g， 81.5mmol) 在乙醇中 (70ml) 的溶液加入到 1-[2- 羟基 -4-( 甲基磺 酰基 ) 苯基 ] 乙酮 (3.52g， 16.3mmol)、 二乙基草酸盐 (7.14g， 48.9mmol) 和乙醇 (40ml) 的 混合物中。将混合物加热回流 2 小时。将混合物冷却至室温并加入 HCl( 浓 )、 EtOAc 和 HCl(10％ )。 分离相并用盐水洗涤合并的有机相， 干燥 (Na2SO4)， 过滤和浓缩。 通过快速色谱 (EtOAc/ 异辛烷 /MeOH) 纯化得到标题化合物。 收率 5.5g。 MS m/z( 相对强度， 70eV)297(15)， 296(M+， bp)， 268(27)， 217(60)， 189(19)。
制备 60
乙基 7-( 甲磺酰基 ) 色烷 -2- 羧酸酯
将乙基 7-( 甲基磺酰基 )-4- 氧代 -4H- 色烯 -2- 羧酸酯 (1.3g， 4.4mmol)、 钯碳 (10 ％， 0.44g)、 MeOH(45ml) 和 AcOH(5ml) 的混合物在 40Psi 在 60 ℃氢化 64 小时。通过 Celite(EtOAc) 过滤并蒸发， 接着通过 Al2O3 塞 (EtOAc/ACN) 过滤得到标题化合物。收率 ： 0.6g。MS m/z( 相对强度， 70eV)307(64)， 302(91)， 286(14)， 285(M+1， bp)， 211(18)。
制备 61
[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲醇
将 乙 基 7-( 甲 基 磺 酰 基 ) 色 烷 -2- 羧 酸 盐 (0.6g， 2.1mmol)、 LiBH4(0.18g， 8.5mmol) 和 THF(8ml) 的混合物在 0 ℃搅拌 15min， 在室温搅拌 2h。加入 HCl(10 ％ ) 和 EtOAc， 将有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤和浓缩得到标题化合物。收率 0.66g。MS m/z( 相对强 度， 70eV)507(20)， 485(25)， 265(23)， 244(13)， 243(M+1， bp)。
制备 62
[7-( 甲磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯
根据制备 22 使用 [7-( 甲基磺酰基 )-3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -2- 基 ] 甲醇 (0.4g， 1.65mmol)， )、 DCM(25ml)、对 甲 苯 磺 酰 氯 (0.47g， 2.5mmol)、 TEA(0.28ml， 2.0mmol) 和 4-DMAP(0.24g， 2.0mmol) 在室温搅拌过夜。 收率 ： 0.59g。 MS m/z( 相对强度， 70eV)419(62)， 416(14)， 415(25)， 414(bp)， 397(M+1， 39)。
制备 63
[(2S)-7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺
将 [(2R)-7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (1.1g， 2.5mmol)、 NH3(4ml， 在甲醇中 7N) 的混合物在微波辐射 120℃下加 热 20min。将产物蒸发至干燥并通过快速柱色谱 (EtOAc/MeOH) 纯化。收率 0.31g。MS m/ z( 相对强度， 70eV)243(M+， 35)， 214(bp)， 199(35)， 79(25)， 56(22)。
制备 64
[(2S)-5- 氟 -7-( 甲磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲胺
将 [(2R)-5- 氟 -7-( 甲基磺酰基 )-2， 3- 二氢 -1， 4- 苯并二氧杂环己二烯 -2- 基 ] 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (0.7g， 1.7mmol)、 NH3(6ml， 在甲醇中 7N) 的混合物在微波辐射 120℃ 下加热 20min。将产物蒸发至干燥并在 SCX-3 柱 (TEA/MeOH) 上纯化。收率 0.34g。MS m/ z( 相对强度， 70eV)261(M+， bp)， 217(49)， 97(39)， 69(55)， 56(79)。
制备 65
乙基 7- 羟基色烷 -2- 羧酸盐
将在 MeOH(20ml) 中的乙基 7- 羟基 -4- 氧代 -4H- 色烯 -2- 羧酸根 (10g， 41mmol)和 AcOH(20ml) 的混合物在 50Psi 氢化 4 天。过滤并蒸发得到标题化合物。收率 ： 9.2g。MS m/z( 相对强度， 70eV)222(M+， 44)， 149(bp)， 148(22)， 147(46)， 121(25)。
制备 66
乙基 7-{[( 三氟甲基 ) 磺酰基 ] 氧基 } 色烷 -2- 羧酸盐
将乙基 7- 羟基色烷 -2- 羧酸盐 (9.8g， 44mmol) 在 CH2Cl2(150ml) 中的混合物冷却 至 0℃， 在 40min 期间分次加入吡啶 (6.97g， 88mmol) 和三氟甲烷磺酸酐 (8.9ml， 53mmol)， 然后恢复至室温并搅拌 2 小时。加入 HCl( 含水， 10％ )， 用 CH2Cl2 萃取溶液。用 Na2CO3( 在 H2O 中 10％ ) 和 Na2CO3( 饱和的 ) 洗涤合并的有机相， 干燥 (Na2SO4) 并蒸发至干燥得到粗制 标题化合物 (13.2g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)354(M+， 41)， 281(bp)， 280(16)， 147(42)， 103(19)。
制备 67
乙基 7-[( 三异丙基甲硅烷基 ) 硫代 ] 色烷 -2- 羧酸盐
将三异丙基甲硅硫 (4.24g， 22.3mmol) 加入到 NaH(1.02g， 25.6mmol， 在矿物油中 60％ ) 在甲苯 (60ml) 中的混悬剂中。在室温搅拌 30min 后， 将乙基 7-{[( 三氟甲基 ) 磺酰 基 ] 氧基 } 色烷 -2- 羧酸盐 (6.07g， 17.1mmol) 在 THF(60ml) 中的溶液和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0.39g， 0.34mmol) 加入到混合物中， 将混合物在 N2 下脱气。在 N2 下在 90℃加热 1.5 小 时后， 蒸发溶剂， 通过柱色谱 (EtOAc/ 异丙烷 ) 纯化残余物得到标题化合物。收率 ： 6.84g。 MS m/z( 相对强度， 70eV)394(M+， 27)， 277(52)， 352(26)， 351(bp)， 251(50)。
制备 68
乙基 7- 巯基色烷 -2- 羧酸盐
将浓缩 HCl(4ml) 加入到乙基 7-[( 三异丙基甲硅烷基 ) 硫代 ] 色烷 -2- 羧酸盐 (5.6g， 14.2mmol) 在乙醇 (100ml) 中的混合物中， 将混合物在室温搅拌 3 小时。蒸发至干 燥得到标题化合物。收率 ： 3.4g。MS m/z( 相对强度， 70eV)238(M+， 75)， 165(bp)， 163(56)， 132(50)， 131(43)。
制备 69
乙基 7-( 甲硫基 ) 色烷 -2- 羧酸盐
将乙基 7- 巯基色烷 -2- 羧酸盐 (3.4g， 14.3mmol)、 甲基碘 (3.03g， 21.4mmol) 和 K2CO3(7.88g， 57mmol) 在 ACN(100ml) 中的混合物在室温搅拌 2 小时。过滤和蒸发溶剂得到 标题化合物 (3.28g)。MS m/z( 相对强度， 70eV)252(M+， bp)， 179(94)， 177(40)， 132(55)， 131(63)。
制备 70
乙基 7-( 甲磺酰基 ) 色烷 -2- 羧酸盐
将乙基 7-( 甲基硫代 ) 色烷 -2- 羧酸盐 (3.28g， 13.0mmol)、 Na2WO4.2H2O(0.04g， 0.13mmol) 和过氧化氢 (3.3ml， 32.5mmol) 在乙酸 (40ml) 中的混合物在 60℃加热 1 小时。 加入 Na2S2O5(5％， 150ml) 并用 EtOAc 萃取溶液。用 Na2CO3(10％ ) 洗涤合并的有机相， 干燥 (MgSO4) 并蒸发至干燥得到粗制标题化合物 (2.44g)。 MS m/z( 相对强度， 70eV)284(M+， 37)， 211(bp)， 149(27)， 132(54)， 131(55)。
生物学活性
下列测定用于评价根据本发明的化合物。体内测定 ： 行为
可 以 使 用 8 个 数 字 扫 描 (Digiscan) 活 性 监 测 器 (RXYZM(16)TAO， Omnitech Electronics， Columbus， OH， USA) 测定行为活性， 所述监测器连接至 Omnitech 数字扫描分 析仪和配备数字界面板的 AppleMacintosh 计算机 (NB DIO-24， National Instruments， USA)。每个活性监测器由一个配备光束感受器的四方金属框架 (W ＊ L ＝ 40cm ＊ 40cm) 组 成。 在行为活性的测量中， 将大鼠放在透明的丙烯酸的笼 (W ＊ L ＊ H， 40 ＊ 40 ＊ 30cm) 中， 所述笼子依次放置在活性监测器中。每个活性监测器配备 3 列红外光束感受器， 各列由 16 个感受器组成。 2 列放置在笼子地面的前面和侧面， 呈 90°角， 第 3 列放置在地面上方 10cm 以测量垂直活性 (vertical activtiy)。光束感受器间距 2.5cm。每个活性监测器固定于 相同的声音和光线衰减的包括弱室内光和风扇的盒子中。
使用目标导向程序 (National instruments， Austin， TX， USA) 编写计算机软件。
来自各活性监测器的行为数据， 表示动物在各时间的位置 ( 重力和垂直活性的水 平中心 )， 所述行为数据以 25Hz 的样本频率记录并使用自定义编写 LABViewTM 应用软件采 集。 储存各记录期间的数据并就经过距离进行分析。 各行为记录期间持续 60min， 在待测化 合物注射后约 4min 开始。类似的行为记录方法应用于未用药和用药物预处理的大鼠。在 活性监测器中， 在记录期间之前 10min 给予用 d- 苯丙胺预处理的大鼠 1.5mg/kg i.p. 的剂 量。在活性监测器中， 记录期间之前 90min 给予用 MK-801 预处理的大鼠 0.7mg/kg i.p. 的 剂量。结果以次 /60 分钟或次 /30 分钟， 任意长度单位记录。使用针对对照组的 Student’ s t- 检验进行统计学的比较。 在用 MK-801 或苯丙胺预处理的动物中， 统计学的比较分别针对 MK801 或 d- 苯丙胺对照进行。
通过曲线拟合计算苯丙胺 - 导致的过度 - 运动减少的 ED50 值。对于大多数化合 物， 评价基于 16 只用苯丙胺预处理的动物， 所述动物在一个单一 (single) 试验中 0、 11、 33 和 100μmol/kg s.c. 的剂量范围， 在分开的试验中具有补充剂量。基于在 1 小时测量的最 后 45 分钟期间的距离进行计算。将距离根据苯丙胺 - 对照归一化并通过最小方差将其拟 合至函数 “终点 -( 终点 - 对照 )/(1+( 剂量 /ED50) 斜率 )” 。4 个参数 ( 对照、 终点、 ED50 和斜 率 ) 符合如下限制 ： ED50 ＞ 0， 0.5 ＜斜率＜ 3， 终点＝对照的 0％。具有锁定终点的限制聚 焦于效价而不是有效性。为估计参数的置信水平， 以对于每个测量值采用随机均匀分布的 平方权重 (squared weight)(0 至 1) 重复拟合 100 次。显示出的 ED50- 范围覆盖这些值的 95％。 体内测定 ： 神经化学
在行为活性期间之后， 将大鼠断头， 迅速取出它们的脑并放入冰冷的有盖培养皿 中。切开并冷冻每个大鼠的边缘前脑、 纹状体、 前皮质和剩余的脑半球部分。随后就各个脑 的部分的单胺和它们的代谢物含量对各个脑的部分进行分析。
通过 HPLC 分离和电化学测定定量脑组织匀浆中的单胺递质物质 (NA( 去甲肾上腺 素 )、 DA( 多巴胺 )、 5-HT(5- 羟色胺 )) 以及它们的胺 (NM( 去甲肾上腺素 )、 3-MT(3- 甲氧基 色胺 )) 和酸 (DOPAC(3， 4- 二羟基苯基乙酸 )、 5-HIAA(5- 羟基吲哚乙酸 )、 HVA( 高香草酸 )) 代谢物。
分析方法基于两种专用于胺或酸的色谱分离。两种色谱系统共有一个自动注射
器， 所述自动注射器具有一个十通阀和两个进样环， 以用于两个系统同时注射。两个系统 均配备反向柱 (Luna C18(2)， dp 3μm， 50 ＊ 2mm i.d.， Phenomenex)， 且在玻璃碳电极 (MF-1000， BioanalyticalSystems， Inc.) 上的两个电位上实现电化学监测。柱流出物通过 T- 连接至检测池或废液口。这通过阻断废液或检测出口的两个电磁阀而实现。通过阻止 色谱前端接触检测器， 实现更好的测定状态。酸系统的含水流动相 (0.4ml/min) 包含柠檬 酸 14mM、 柠檬酸钠 10mM、 MeOH 15％ (v/v) 和 EDTA 0.1mM。相对 Ag/AgCl 参比电位的检测 电位是 0.45 和 0.60V。胺系统的含水离子配对流动相 (0.5ml/min) 包含柠檬酸 5mM、 柠檬 酸钠 10mM、 MeOH 9％ (v/v)、 MeCN 10.5％ v/v)、 癸烷磺酸 0.45mM 和 EDTA0.1mM。相对 Ag/ AgCl 参比电位的检测电位是 0.45 和 0.65V。
通过曲线拟合计算在纹状体中 DOPAC 的增加的 ED50 值。对于大多数化合物， 评价 基于 20 个动物， 所述动物在一个单一试验中， 覆盖 0、 3.7、 11、 33 和 100μmol/kg s.c 的剂 量范围， 在分别的试验中具有补充剂量。根据对照将 DOPAC 水平归一化并通过最小方差将 其拟合至函数 “终点 -( 终点 - 对照 )/(1+( 剂量 /ED50) 斜率 )” 。4 个参数 ( 对照、 终点、 ED50 和斜率 ) 符合如下限制 ： ED50 ＞ 0， 0.5 ＜斜率＜ 3， 对照的 350％＜终点＜对照的 400％。为 估算参数的置信水平， 以对于每个测量值随机均匀分布的平方权重 (0 至 1) 重复拟合 100 次。显示出的 ED50- 范围覆盖这些值的 95％。
体内测定 ： 口服生物利用度
动脉和静脉导管移植 24 小时后实施试验。以 12.5μmol/kg 口服给予待测化合物 或在静脉内以 5μmol/kg 使用静脉导管给予待测化合物， 每组 n ＝ 3。 在给予待测化合物之 后 6 小时内在 0、 3、 9、 27、 60、 120、 180、 240、 300 和 360 分钟取动脉血样。以在口服给药之后 所得的 AUC( 曲线下面积 ) 与在对每个大鼠静脉内给药之后所得的 AUC 的比率计算口服生 物利用度。根据如下方法计算参数 AUC ：
AUC ： 在血浆浓度对时间曲线下从 0 时刻至最终测量的浓度 (Clast) 的面积， 通过 log/ 线性梯度方法计算。
通过液相色谱 - 质谱 (LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSD Series) 测量待测化合 物的水平。LC-MS 组件包括一个四级泵系统、 真空脱气机、 恒温自动采样器、 恒温柱隔室、 二 极管序列检测器和 API-ES 喷雾室。用 HP ChemStation rev.A.06.03. 系统进行数据处理。 仪器设置 ： MSD 模式 ： 选择性离子监测 (SIM)MSD 极性 ： 正离子气体温度 ： 350℃干燥气 ： 13， 0l/min 喷雾器气 ： 50psig 毛细管电压 ： 5000V 裂解器电压 ： 70V
分析柱 ： 在 20℃的 Zorbax eclipse XDB-C8(4.6 ＊ 150mm， 5μm)。流动相是乙酸 (0.03％ )( 溶剂 A) 和乙腈 ( 溶剂 B)。流动相的流速是 0.8ml/min。开始用 12％的溶剂 B 等度洗脱 4， 5min， 然后在 4， 5min 内增加线性至 60％。
提取方法 ： 用水将血浆样品 (0.25-0.5ml) 稀释至 1ml， 加入 60pmol(100μl) 内标 (-)-OSU6241。通过加入 25μl 饱和 Na2CO3 将 pH 调节至 11。在混合之后， 用 4ml 二氯甲烷 通过振荡 20min 萃取样品。在离心之后将有机层转移至更小的管并在氮气下蒸发至干燥。 然后将残余物溶解于 120μl 流动相 ( 乙酸 (0.03％ ) ∶乙腈， 95 ∶ 5) 之中用于 LC-MS 分 析 ( 注射 10μl)。对各实施例检测选择性离子 (MH+)， 对 (-)-OSU6241((3-[3-( 乙基磺酰 + 基 ) 苯基 ]-1- 丙基哌啶 ) 检测 MH 296。
通过将适当量的待测化合物加入空白血浆样品中制备覆盖 1-500pmol 范围的标准曲线。 体外测定 ： 大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
按 照 [ L： Effects of Clophen A50， 3-methylcholantrene， pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepaticmicrosomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system inrainbow trout ， salmo gairdneri， of different age and sex ； Tox.Appl.Pharm.198054(3)420-430] 的描述， 使 用较少改进， 分离大鼠肝微粒体， 例如在均化之前加入含有 0.15M KCl， pH 7.4， ( 缓冲液 1) 的 0.1MNa/K ＊ PO4 缓冲液的 3mL/g 肝， 将匀浆离心 20 分钟而不是 15 分钟， 将上清液在 100.000g 而不是 105.000g 超离心， 将来自超离心的沉淀再悬浮于在缓冲液 1 中 20％ v/v 87％甘油的 1mL/g 肝中。
将稀释于水中的 1μL、 0.2 或 1mM 待测物质和 10μL 20mg/mL 大鼠肝微粒体用 149μL 37 ℃缓冲液 1 混合， 通过加入 40μL 4.1mg/mLNADPH 开始反应。在 37 ℃加热块 (LAB-LINE， MULTI-BLOK 加热器或 lab4you， TS-100Thermo 振荡器 700rpm) 中温育 0 或 15 分 钟之后通过加入 100μL 纯乙腈停止反应。 然后通过在 4℃ 10.000g 离心 10 分钟 (Heraeus， Biofuge fresco) 之后弃去沉淀移除蛋白沉淀。使用 HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series) 分析待测化合物， 使用 ZorbaX SB-C18 柱 (2.1 ＊ 150mm， 5μm) 并用 0.03％甲酸和 乙腈作为流动相 ( 梯度 ) 或使用 Zorbax Eclipse XDB-C18(3 ＊ 75mm， 3.5μm) 并用 0.03％ 乙酸和乙腈作为流动相 ( 梯度 )。计算 15min 的代谢回转作为在 15 分钟之后消除的待测化 合物的部分， 以 0min 水平的百分比表达， 即 100 ＊ [ 在 0min 待测化合物的浓度 - 在 15min 的浓度 ]/ 在 0min 的浓度。
按 照 [ L： Effects of Clophen A50， 3-methylcholantrene， pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepaticmicrosomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system inrainbow trout ， salmo gairdneri， of differen t age and sex ； Tox.Appl.Pharm.198054(3)420-430] 的描述进 行肝微粒体的制备。
温育肝微粒体的试验计划描述于 Crespi & Stresser[Crespi CL， DM Stressser ： Fluorometric screening for metabolism based drug-druginteractions ； J.Pharm. Tox.Meth.200044325-331] 和 Renwick 等 [Renwick 等 Metabolism of 2， 5-bis(trifluor omethyl)-7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms ： evidence forselectivity towards CYP3A4 ； Xenobiotica 200131(4)187-204]。
微透析
在试验中使用体重为 220-320g 的雄性 Sprague-Dawley 大鼠。在试验前将动物分 组饲养， 每笼 5 只动物， 可自由地获得水和食物。在动物来后在外科手术和用于试验之前将 动物饲养至少一周。每个大鼠仅用于一次微透析。
我们使用根据 Waters 等 [Waters N， Lofberg L， Haadsma-SvenssonS， Svensson K， Sonesson C and Carlsson A ： Differential effects ofdopamine D2 and D3 receptor antagonists in regard to dopaminerelease， in vivo receptor displacement and behaviour.” J.Neural.Transm.Gen.Sect.199498(1)39-55] 的 改 进 版 本， 根 据 Santiago &Westerink[Santiago M， Westerink BHC ： Characterization of the invivo release of
dopamine as recorded by different types of intracerebralmicrodialysis probes ； Naunyn-Schmiedeberg′ s Arch.Pharmacol.1990342 407-414] 的 I- 形探针。我们使用的 透析膜是 AN69 聚丙烯腈 / 甲磺酸钠共聚物 (HOSPAL ； o.d./i.d.310/220μm ： Gambro， Lund， Sweden)。在背部纹状体中我们使用探针， 所述探针具有透析膜的 3mm 的暴露长度， 在额前 皮质中相应的长度是 2.5mm。 在将大鼠进行异氟烷吸入麻醉后包埋到 Kopf 立体定位仪中进 行操作。根据 Paxinos & Watson[Paxinos G， Watson C ： The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates ； Academic Press， New York 1986] 相对于前卤点背部纹状体 AP+1， ML±2.6， DV-6.3 ； 额前皮质， AP+3.2， 8° ML±1.2， DV-4.0， 计算坐标。透析探针位于立体定位向导下 的钻孔中， 与磷化牙骨质粘结。
在透析试验之前将大鼠单独饲养于笼中 48 小时， 以使它们从外科手术恢复， 并在 下列试验中最小化药物与麻醉剂相互作用的风险。在此期间大鼠可自由获得食物和水。在 试验当天将大鼠通过 swiwel 连结至微灌流泵， 并再放回笼中， 在该笼中它们可以在其限度 内自由活动。根据 Moghaddam & Bunney[Moghaddam B， Bunney BS ： Ionic Compositionof Microdialysis Perfusing Solution Alters the PharmacologicalResponsiveness and Basal Outflow of Striatal Dopamine ； J.Neurochem.1989 53 652-654] 灌流介质是含有 以 mmol/l 计的 ： NaCl ： 140、 CaCl2 ： 1.2、 KCl ： 3.0、 MgCl2 ： 1.0 和抗坏血酸 ： 0.04 的林格溶 液。将泵设置为 2μl/min 的灌流速度， 每 20min 采集 40μl 样品。
每 个 样 品 在 两 种 HPLC 系 统 中 进 行 分 析。 在 具 有 串 联 的 一 个 十 通 阀 (Valco C10WE)、 两个进样环 (4μl 和 20μl) 的自动进样器 (CMA 200) 上， 各个脑的透析样品同时 输送到两个进样环中。通过注射将 20μl 样品导入柱转换系统 ( 结合反向离子配对的反 向 )， 所述柱转换系统用于多巴胺 (DA)、 去甲肾上腺素 (NA)、 去甲甲基麻黄素 (NM)、 3- 甲 氧基色胺 (3-MT) 和 5- 羟色胺 (5- 羟基色胺、 5-HT) 的测定， 而 4μl 样品导入用于酸性单 胺代谢物 3， 4- 二 - 羟基苯基乙酸 (DOPAC)、 高香草酸 (HVA) 和 5- 羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的色谱的反向柱。通过两个 EC 检测器产生的电流转化为数字数据， 使用 Chromeleon 软件 (Dionex) 在 PC 上对数字数据进行评价。该方法的样品的代谢回转时间是 4.5min， 同时在 系统上进行两个平行试验的正态分析。
在试验之后将大鼠从灌流泵解开并断头。快速地取出它们的脑并固定于 Neo-fix 溶液 (Kebo-lab， Sweden) 中用于随后探针定位的检查。在瑞典哥德堡的动物伦理委员会允 许这些试验中应用的方法。61