酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物的化学合成方法 (一)技术领域
本发明提供了一种抗癌药物酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物的化学合成方法。
(二)背景技术
酰胺基取代含氮五元杂环核苷(I)是一种良好的广谱抗病毒药物，经体外及动物试验表明对多种DNA和RNA病毒具有明显的抑制作用。
其中Y为N或C，R为H或OH。
在铂抗癌药物研究领域，系列新型的铂抗癌药物也被相继开发和研制，并已用于临床试验阶段。因此，开发研究新型的铂抗癌药物已受到了人们的高度重视。
(三)发明内容
本发明即是为了提供一种反应步骤短、操作简单、反应介质成本低和可适合于工业化大规模生产的酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物的化学合成方法。
本发明为达到发明目的所采用的技术方案是：
一种酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物的化学合成方法，所述的酰胺基取代含氮五元杂环核苷为酰胺基取代含氮五元杂环核苷或脱氧酰胺基取代含氮五元杂环核苷，通式为：
其中Y为N或C，R为H或OH，
与铂金属试剂Cis-[Pt(DMSO)2X2]或K[Pt(DMSO)X3]，其中X为氯或溴，在极性溶剂或pH4～8的缓冲溶液中反应，再经过分离纯化得到产物酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物。
反应式如下：
所述方法反应时间为0.5～20小时，反应温度为0～60℃。
所述缓冲溶液与酰胺基取代含氮五元杂环核苷或脱氧酰胺基取代含氮五元杂环核苷用量的质量比为30～200∶1，优选100～200∶1。
所述的缓冲液为下列之一：
①碳酸缓冲液 ②磷酸缓冲液 ③醋酸缓冲液。
所述的极性溶剂为二甲基甲酰胺或甲醇；所述的极性溶剂与酰胺基取代含氮五元杂环核苷或脱氧酰胺基取代含氮五元杂环核苷用量的质量比为的100～300∶1。
所述的含氮五元杂环为下列之一：
①吡咯 ②吡唑 ③咪唑 ④1，2，4-三唑 ⑤1，2，3-三唑⑥1，2，3，4-四唑。
所述的缓冲溶液或极性溶剂中加入少量硝酸银，为所述的酰胺基取代含氮五元杂环核苷或脱氧酰胺基取代含氮五元杂环核苷质量0.5～1％，可以提高反应产物收率。
所述的方法按如下步骤进行：将溶在pH4～8的碳酸缓冲溶液中的酰胺基取代含氮五元杂环核苷或脱氧酰胺基取代含氮五元杂环核苷加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Cl2]或K[Pt(DMSO)Cl3]的上述缓冲溶液中，0～60℃下搅拌0.5～20h，将反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH10～20％in CH2Cl2)分离纯化得到产物酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物。
本发明所述的酰胺基取代含氮五元杂环核苷铂配合物地化学合成方法的有益效果主要体现在：(1)反应过程只有一步，流程短，操作简单；(2)反应介质便宜易得，降低了成本；(3)反应收率高，且适合于工业化大规模生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Cl]的合成
将溶在5mL碳酸缓冲溶液(PH＝7.4)中的1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺(61mg，0.25mmol)加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Cl2](105mg，0.25mmol)的上述缓冲溶液(5mL)中，室温下搅拌1h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得产物137mg，收率99％，m.p.190℃(decomposed)；1H NMR(DMF-d7，300MHz)δ：2.48～2.58(m，6H，Me2SO)，3.64～3.83(m，2H，5′-H5″-H)，4.12～4.16(m，1H，4′-H)，4.36(dd，J＝5.4，10.5Hz，1H，3′-H)，4.58(dd，J＝4.9，8.3Hz，1H，2′-H)，5.10(t，J＝5.4Hz，1H，5′-OH)，5.31(d，J＝5.6Hz，1H，3′-OH)，5.86(d，J＝5.4Hz，1H，2′-OH)，6.15(d，J＝3.4Hz，1H，1′-H)，6.47(s，1H，N-H)，9.51(s，1H，5-H)；13C NMR(DMF-d7，300MHz)δ：43.9(5′-C)，44.0(4′-C)，62.1(3′-C)，71.0(2′-C)，76.0(1′-C)，87.2(5-C)，94.8(3-C)，143.1(C＝O)；195Pt NMR(DMF-d7，300MHz)δ：-3109；IR(KBr)v：3323，2923，2853，1638，1384，1130，1026，cm-1；FABMS：m/z(％)553(M+H)+；421(55)；460(35)；482(26)；Anal.Calcd for C10H17N4O6SClPt：C 21.76，H 3.10，N 10.15；found C 21.81，H 3.20，N 10.11.
实施例2：[Pt(N4，N7-2′-deoxyribavirin)(DMSO)Cl]的合成
将溶在2mL碳酸缓冲溶液(PH＝7.4)中的1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-酰胺(23mg，0.1mmol)加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Cl2](42mg，0.1mmol)的上述缓冲溶液(2mL)中，缓冲溶液中加入少量硝酸银(0.17mg，0.001mmol)，室温下搅拌4h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得产物53mg，收率99％，m.p.170℃(decomposed)；1H NMR(DMF-d7，300MHz)δ：2.48～2.58(m，6H，Me2SO)，2.74～2.95(m，2H，2′-H2″-H)，3.51～3.54(m，1H，4′-H)，3.58～3.75(m，2H，5′-H5″-H)，4.04(dd，J＝4.8，9.0Hz，1H，3′-H)，4.99(t，J＝5.4Hz，1H，5′-OH)，5.51(d，J＝4.2Hz，1H，3′-OH)，6.45(s，1H，N-H)，6.55(dd，J＝4.9，6.6Hz，1H，1′-H)，9.39(s，1H，5-H)；13C NMR(DMF-d7，300MHz)δ：40.5(2′-C)，43.9(5′-C)，44.0(4′-C)，62.6(3′-C)，71.2(1′-C)，90.0(5-C)，90.8(3-C)，142.8(C＝O)；195Pt NMR(DMF-d7，300MHz)δ：-3110；IR(KBr)v：3356，2918，2361，1641，1558，1490，1484，1436，1384，1317，1296，1113，1052cm-1；FABMS：m/z(％)537(M+H)+，421(72)，154(100)，136(80)；Anal.Calcd for C10H17N4O5SClPt：C 22.39，H3.17，N 10.45；found：C 22.41，H 3.20，N 10.46.
实施例3：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Cl]的合成
将溶在10ML DMF中的1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺(61mg，0.25mmol)加到溶有K[Pt(DMSO)Cl3](105mg，0.25mmol)的DMF溶液(5mL)中，10℃下搅拌8h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得到收率为90％的目标产物。
实施例4：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Cl]的合成
将溶在10ML甲醇中的1-β-D-呋喃核糖基-1，2，3-三唑-3-酰胺(61mg，0.25mmol)加到溶有K[Pt(DMSO)Cl3](105mg，0.25mmol)的上述缓冲溶液(10mL)中，60℃下搅拌0.5h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得到收率为90％的目标产物。
实施例5：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Cl]的合成
将溶在5mL碳酸缓冲溶液(PH＝5.6)中的1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-酰胺(61mg，0.25mmol)加到溶有K[Pt(DMSO)Cl3](105mg，0.25mmol)的上述缓冲溶液(5mL)中，40℃下搅拌1.5h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得到定量目标产物。
实施例6：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Br]的合成
将溶在10ML DMF中的1-β-D-呋喃核糖基-1，2，3-三唑-3-酰胺(61mg，0.25mmol)加到溶有K[Pt(DMSO)Br3](138.5mg，0.25mmol)的DMF溶液(5mL)中，20℃下搅拌5h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得到收率为90％的目标产物。
实施例7：[Pt(N4，N7-2′-deoxyribavirin)(DMSO)Br]的合成
将溶在2mL醋酸缓冲溶液(PH＝4.2)中的1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3-三唑-3-酰胺(23mg，0.1mmol)加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Br2](52.9mg，0.1mmol)的上述缓冲溶液(2mL)中，5℃下搅拌18h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得收率90％的产物。
实施例8：[Pt(N4，N7-2′-deoxyribavirin)(DMSO)Br]的合成
将溶在2mL磷酸缓冲溶液(PH＝4.8)中的1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-吡咯-3-酰胺(24mg，0.1mmol)加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Cl2](52.9mg，0.1mmol)的上述缓冲溶液(2mL)中，5℃下搅拌18h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得收率90％的产物。
实施例9：[Pt(N4，N7-Ribavirin)(DMSO)Br]的合成
将溶在10ML DMF中的1-β-D-呋喃核糖基-吡唑-3-酰胺(60mg，0.25mmol)加到溶有K[Pt(DMSO)Br3](138.5mg，0.25mmol)的DMF溶液(5mL)中，20℃下搅拌5h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％inCH2Cl2)分离纯化，得到收率为90％的目标产物。
实施例10：[Pt(N4，N7-2′-deoxyribavirin)(DMSO)Br]的合成
将溶在2mL醋酸缓冲溶液(PH＝6.4)中的1-(2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑-3-酰胺(24mg，0.1mmol)加到溶有cis-[Pt(DMSO)2Br2](52.9mg，0.1mmol)的上述缓冲溶液(2mL)中，5℃下搅拌18h，反应液浓缩，用硅胶柱层析(MeOH 10～20％in CH2Cl2)分离纯化，得收率90％的产物。