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1、10申请公布号CN102010433A43申请公布日20110413CN102010433ACN102010433A21申请号201010568846722申请日20101202C07D501/46200601C07D501/1220060171申请人郝志艳地址570125海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室72发明人郝志艳74专利代理机构北京远大卓悦知识产权代理事务所普通合伙11369代理人刘冬梅54发明名称一种盐酸头孢吡肟化合物及其新制法57摘要本发明涉及一种高纯度的盐酸头孢吡肟化合物，属于医药技术领域。本发明提供的盐酸头孢吡肟化合物，通过电渗析、酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱。
2、柱的吸附分离纯化，大大提高了盐酸头孢吡肟的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全；而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102010435A1/2页21一种如下所示结构的盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于先将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，使用离子交换膜电渗析装置在2045处理，再向经过电渗析纯化后的液体中加入碱，得到头孢吡肟固体沉淀；滤出沉淀，将沉淀溶于有机溶剂中，用活性炭吸附纯化；用色谱柱分离纯化，最后和盐酸反应，得到纯化的盐酸头孢吡肟化合物，其中有机溶剂为体积比。
3、为12的环己烷和乙腈的混合溶剂，离子交换膜电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成，阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液，电解液使用5硫酸；向浓缩室中进料盐酸头孢吡肟粗品溶于水形成的溶液，向脱杂室中注入水，然后在1236V电压下电渗析处理68小时，被精制的盐酸头孢吡肟溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体，阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜，或者，离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交。
4、换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。2根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的精制方法，其特征在于电渗析处理2530的温度下进行。3根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的精制方法，其特征在于所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的一种，优选碳酸氢钾。4根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的精制方法，其特征在于色谱柱纯化条件为流动相为体积比13的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2548ML/MIN，柱温3040。5根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的精制方法，其特征在于包括以下步骤1将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，使用离子。
5、交换膜电渗析装置处理，再缓慢向经过电渗析纯化后的液体中加入碱，搅拌，产生沉淀，过滤得到头孢吡肟固体沉淀；2将上步的头孢吡肟溶于有机溶剂中，向所得溶液中加入溶液总体积0105G/ML的活性炭，保温4050搅拌2030MIN，过滤脱炭，收集滤液；3将上步得到的滤液进行色谱柱分离纯化；4向滤液中加入盐酸，6080减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌24H，过滤，有机溶剂洗涤，60减压干燥，得到纯化的盐酸头孢吡肟化合物。6根据权利要求5所述的盐酸头孢吡肟的精制方法，其特征在于色谱柱纯化条件为流动相为体积比13的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为权利要求书CN102010433A。
6、CN102010435A2/2页32548ML/MIN，柱温3040。权利要求书CN102010433ACN102010435A1/4页4一种盐酸头孢吡肟化合物及其新制法技术领域0001本发明涉及一种盐酸头孢吡肟化合物及其新制法，属于医药技术领域。背景技术0002盐酸头孢吡肟CEFEPIMEHYDROCHLORIDE，1，化学名为16R，7R72Z2氨基4噻唑基甲氧亚氨基乙酰胺基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基1甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐，结构式为00030004为第四代注射用头孢菌素类抗生素，由美国BRISTOLMYERSSQUIBB公司开发成功并于1993年首次在瑞典上市，目前盐。
7、酸头孢吡肟粉针剂已在欧美、日本等多国上市，并于1998年获得我国进口批准，2000年开始在我国临床上使用。10年来盐酸头孢吡肟在临床上得到了广泛的应用和满意的临床效果，也显示出良好的市场前景。与常用的第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，增强了对革兰阳性菌作用，特别是抗链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强，显示了优良的光谱抗菌活性。盐酸头孢吡肟的药学动力学参数提示其在治疗脑膜炎、呼吸道感染、阑尾炎、胆囊炎等感染疾患时，具有相当的优势。0005盐酸头孢吡肟的合成已有多篇专利及论文文献报道，文献方法中较成功的有两种，方法一是WALKER等报道的以7ACA为起始原料，氟利昂TF为反应溶剂，经双三甲基硅化物中间。
8、体“一勺烩”得到头孢吡肟关键中间体，收率38以7ACA计。化合物6的精制品再与苯并三氮唑活性酯进行7位酯化反应制得头孢吡肟的硫酸盐，该步收率81。方法二是NAITO等报道的以ACLH为起始原料，先形成SCHIFF碱保护7位氨基，经碘代反应后，在CCL4中与N甲基吡咯烷NMP生成季铵物，再脱去氨基和羧基保护基后得到头孢吡肟关键中间体，收率34以ACLH计；化合物6经与苯并三氮唑活性酯进行7位酰化反应制得头孢吡肟的硫酸盐，收率70。所以，还需对盐酸头孢吡肟化合物精制方法进行不断地研究，提高化合物的纯度。发明内容0006本发明的目的在于提供一种高纯度的盐酸头孢吡肟化合物的精制方法，通过电渗析装置处理。
9、、酸碱成盐反应，活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化达到精制纯化的目的，最终产物纯度较现有产品有很大的提高，优化了制剂产品质量，减少了毒副作用，说明书CN102010433ACN102010435A2/4页5保证了临床用药的安全。0007一种如下所示结构的盐酸头孢吡肟化合物的精制方法。00080009其特征在于先将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，使用离子交换膜电渗析装置处理，再向经过电渗析纯化后的液体中加入碱，得到头孢吡肟固体沉淀；滤出沉淀，将沉淀溶于有机溶剂中，用活性炭吸附纯化；用色谱柱分离纯化，最后和盐酸反应，得到纯化的盐酸头孢吡肟化合物，其中0010有机溶剂为体积比为12的环己烷和乙腈的混合溶剂，0。
10、011离子交换膜电渗析处理装置通过在阴极和阳极之间交替排列阴离子交换膜和阳离子交换膜形成浓缩室和脱杂室而构成，阳极与最接近阳极的交换膜之间的空隙以及阴极与最接近阴极的交换膜之间的空隙填充电解液，电解液使用5硫酸；向浓缩室中进料盐酸头孢吡肟粗品溶于水形成的溶液，向脱杂室中注入水，然后在1236V电压下电渗析处理68小时，被精制的盐酸头孢吡肟溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体，0012阴离子/阳离子交换膜电渗析过程中，电渗析在1560，优选2045，最优选在2530的温度下进行。0013水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子交换膜可以使用目前公知的膜。水解电渗析装置中的阳离子交换膜、阴离子。
11、交换膜可以使用目前公知的膜。例如，阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜。或者，阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜。0014水解电渗析装置中的电极可以使用公知的电极。即，作为阳极，可以使用铂、钛/铂、炭、镍、钌/钛、铱/钛等。作为阴极，可以使用铁、镍、铂、钛/铂、炭、不锈钢等。电极的结构也可以采用公知的结构。作为一般结构，可以举出网状、格子状等。0015上述阴离子/阳离子交换膜电渗析装置的结构可以采用公知。
12、的结构。0016所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水中的一种，优选碳酸氢钾。0017本发明一个实施方案涉及一种盐酸头孢吡肟的精制方法，包括以下步骤00181将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，使用离子交换膜电渗析装置处理，再缓慢向经过电渗析纯化后的液体中加入碱，搅拌，产生沉淀，过滤得到头孢吡肟固体沉淀；说明书CN102010433ACN102010435A3/4页600192将上步的头孢吡肟溶于有机溶剂中，向所得溶液中加入溶液总体积0105G/ML的活性炭，保温4050搅拌2030MIN，过滤脱炭，收集滤液；00203将上步得到的滤液进行色谱柱分离纯化；00214向滤液中加入盐。
13、酸，6080减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌24H，过滤，有机溶剂洗涤，60减压干燥，得到纯化的盐酸头孢吡肟化合物。0022色谱柱纯化条件为流动相为体积比13的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为2548ML/MIN，柱温3040。0023本发明提供的盐酸头孢吡肟化合物的精制方法，通过电渗析装置处理、酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱柱的吸附分离纯化，大大提高了盐酸头孢吡肟的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保证了临床用药的安全；而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。具体实施方式0024以下通过具体实施方式进一步解释说明本发明内容，但实施例。
14、不应被理解为对本发明保护范围的限制。0025实施例1盐酸头孢吡肟化合物的精制00261将100G盐酸头孢吡肟粗品溶于1500ML纯化水中，然后得到的溶液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置在25处理阴离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTAACS阴离子交换膜，阳离子交换膜使用ASTOM株式会社生产的NEOSEPTACMX阳离子交换膜，向浓缩室中进料盐酸头孢吡肟粗品溶于水形成的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在24V电压下电渗析处理8小时，被精制的盐酸头孢吡肟溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。向收集的液体中缓慢加入10的碳酸氢钾溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢吡肟固体。
15、；00272将头孢吡肟溶于1000ML体积比为12的环己烷和乙腈的混合溶剂中，加入25G活性炭，45搅拌30MIN，过滤脱炭，收集滤液；00283将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比13的异丙醇和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为硅胶，流速为30ML/MIN，柱温32。00294向滤液中加入1MOL/L的盐酸溶液，60减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2H，过滤，再用体积比为12的环己烷和乙腈的混合溶剂洗涤，60减压干燥，得到盐酸头孢吡肟878G，收率为878，纯度为999。0030实施例2盐酸头孢吡肟化合物的精制00311将100G盐酸头孢吡肟粗品溶于1500ML纯化水中，然后得到的。
16、溶液使用阴离子/阳离子交换膜电渗析装置在30处理阴离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的AHA阴离子交换膜，阳离子交换膜使用日本德山曹达公司提供的CMB阳离子交换膜，向浓缩室中进料盐酸头孢吡肟粗品溶于水形成的溶液，向脱杂室中注入纯化水，然后在36V电压下电渗析处理6小时，被精制的盐酸头孢吡肟溶液在浓缩室中浓缩，然后收集浓缩室中的液体。向收集的液体中缓慢加入10的碳酸钠溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢吡肟固体；00322将头孢吡肟溶于1000ML体积比为12的环己烷和乙腈的混合溶剂中，加说明书CN102010433ACN102010435A4/4页7入20G活性炭，45搅拌20MIN，过滤脱。
17、碳，收集滤液；00333将滤液通过色谱柱分离纯化，以体积比13的异丙醇和乙腈的混合溶剂为流动相，固定相填料为氧化铝，流速为35ML/MIN，柱温35；00344向滤液中加入05MOL/L的盐酸溶液，60减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2H，过滤，再用体积比为12的环己烷和乙腈的混合溶剂洗涤，60减压干燥，得到盐酸头孢吡肟882G，收率为882，纯度为998。0035对比例盐酸头孢吡肟化合物的精制00361将100G盐酸头孢吡肟粗品溶于1500ML纯化水中，缓慢加入4的氢氧化钠溶液，搅拌反应，产生沉淀，过滤得到头孢吡肟固体；00372将头孢吡肟溶于1000ML丙酮中，加入50G活性炭，。
18、50搅拌20MIN，过滤脱碳，收集滤液；00383向滤液中加入01MOL/L的盐酸溶液，60减压搅拌，逐渐析出固体，再保温充分搅拌反应2H，过滤，再用丙酮洗涤，60减压干燥，得到盐酸头孢吡肟893G，收率为893，纯度为991。0039结构确证0040将实施例1通过LCMS确定制得的为盐酸头孢吡肟。0041结果确证数据00421HNMRDMSO209M，4H，297S，3H，346363M，4H，394S，3H，4108，371DD，2H，461，441DD，2H，538D，1H，588DD，1H，693S，1H，920BRS，4H。004313CNMRDMSO2113，2860，4723，5837，5903，6289，6304，64DMSO2113，2860，4723，5837，5903，6289，6304，6365，6418，11040，11343，13250，13279，14474，16086，16293，16324，17000。说明书CN102010433A。