制备 3- 苄基 -2- 甲基 -2， 3， 3a， 4， 5， 6， 7， 7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法 发明领域 本发明涉及制备下式所有立体构型的 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7， 7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法 ：
以及通过该方法获得的包含 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢 苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体，以及其在治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛 状态、提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征中的应用。
现有技术 化合物 rel-(3R，3aS，7aS)-3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢 苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮，也被称为 BTG1640，在国际专利申请 WO93/17004 中做了描述， 并属于一类新的精神药物。
根据该文件， BTG1640 化合物被制备为黄色的油，然后使其成盐为盐酸盐。
该制备包括使用油性游离碱形成盐酸盐，为了获得药物级盐，需要复杂的结晶 和纯化步骤。
因此，仍然需要易于制备的晶体形的 BTG1640 化合物，即，不需要艰难而漫长 的结晶并因而可以很容易地扩大规模到工业水平。
因此，本发明的目的是提供晶体形的 BTG1640 化合物，以满足对工业可扩大规 模的方法的需求。
概述
由于 BTG1640 的盐酸盐不仅存在制备问题，而且其还在 30℃以上不稳定，本发 明的发明人将其注意力转移到对替代 BTG1640 盐酸盐的化合物的制备。
因此，上述目的是通过草酸的选择和反应溶剂的选择实现的。
因此，本发明涉及制备 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法，包括 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6， 7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸在一种或多种溶剂中反应的步骤。 其中至少一 种溶剂是碳原子数为 3 至 6 的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在 4 至 25 范围内的介电常 数 ε。
在 优 选 的 方 面， 本 发 明 涉 及 制 备 3- 苄 基 -2- 甲 基 -2，3，3a，4，5，6，7， 7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法，包括 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a， 4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸以 2 ∶ 1 的摩尔比在一种或多种溶剂 中反应的步骤，其中至少一种溶剂是碳原子数为 3 至 6 的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有
在 4 至 25 范围内的介电常数 ε。
本发明的发明人意外地发现通过本发明的方法获得的 BTG1640 化合物的晶体形 化合物是共晶体。
因此，本发明的另一方面，涉及包含 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7， 7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体。
在本发明的另一方面，将包含 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八 氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体用作药物。
在本发明的另一方面，包含 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢 苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体用于生产治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状 态、提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征的药剂。 附图说明 本发明的特征和优势将在后面的详细描述和附图中证明，其中 ：
- 图 1 显示本发明的 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体的观察到的实验 X 射线粉末衍射图 ；
- 图 2 显示从本发明的 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸的共晶体的单晶的 X 射线衍射图获得的信息计算得到的实验衍射 图 ；以及
- 图 3 显示包含图 2 中所示的计算实验衍射图特征峰的列表的表格。
发明详述
因此，本发明涉及制备 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法，包括 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6， 7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种 溶剂是碳原子数为 3 至 6 的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在 4 至 25 范围内的介电常数 ε。
3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a，4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸 之间的反应在一种或多种溶剂存在下发生。 在这方面，本发明的发明人已意识到，通过 适合于工业扩大规模的方法，根据特定物理和结构特征对至少一种反应溶剂进行选择， 他们已获得晶体形的化合物。
因此，该反应溶剂是碳原子数位 3 至 6 的非卤化溶剂，具有 3 至 6 碳原子数，并 具有在 4 至 25 范围内的介电常数 ε。
本发明的至少一种溶剂优选地选自由二乙醚、叔丁基 - 甲基 - 醚 (MTBE)、1， 2- 二甲氧基乙烷、四氢呋喃 (THF)、二异丙基醚、4- 甲基 -2- 戊酮、2- 甲氧基乙醇、 2- 丁醇、2- 甲基 -1- 丙醇、2- 丙醇、2- 丁酮、1- 丙醇、1- 丁醇、丙酮组成的组。
在本发明最优选的实施方案中，至少一种反应溶剂选自由叔丁基 - 甲基 - 醚 (MTBE)、1- 丁醇、丙酮组成的组。 在该实施方案中，有利地，晶体形化合物的收率在 80％至 99％范围内。
有利地，通过应用选自由叔丁基 - 甲基 - 醚 (MTBE)、1- 丁醇和丙酮组成的组的 本发明的至少一种溶剂， BTG 1640 和草酸之间的反应能以确定适量的溶剂进行，即，溶
剂量 / 反应的草酸毫摩尔比在 2 至 10 范围内，并且优先地在 2.5 至 5 范围内。
在 优 选 的 方 面， 本 发 明 涉 及 制 备 3- 苄 基 -2- 甲 基 -2，3，3a，4，5，6，7， 7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮的晶体形化合物的方法，包括 3- 苄基 -2- 甲基 -2，3，3a， 4，5，6，7，7a- 八氢苯并 [d] 异噁唑 -4- 酮和草酸以 2 ∶ 1 的摩尔比在一种或多种溶剂 中反应的步骤，其中至少一种溶剂是碳原子数为 3 至 6 的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有 在 4 至 25 范围内的介电常数 ε。
因此，在本发明的方法中，草酸和 BTG1640 游离碱优先地以 1 ∶ 2 的比例反 应。
优先地，在本发明的方法中，将草酸在回流下加入到由溶于一种或多种溶剂中 的 BTG1640 游离碱组成的溶液中，保持该回流条件直到获得澄清溶液为止。 然后将该溶 液冷却到在室温至 -25℃范围内的温度，持续从 2 至 24 小时的一段时间。
有利地，如果至少一种反应溶剂是丙酮或 1- 丁醇，两个反应物 BTG1640 和草酸 的澄清的溶液可以甚至在室温下搅拌获得，不需要达到溶液回流温度。
有利地，如果至少一种反应溶剂是甲基 - 叔丁基 - 醚 (MTBE) 或丙酮，通过将两 种反应物的溶液冷却至环境温度就已经能够获得超过 80％的收率。 分离为无色化合物的晶体形化合物可任选地根据已知技术接受进一步的纯化循 环。 母液可能被蒸发并接受延长冷却，目的是回收更多晶体形的 BTG1640 和草酸化合 物。
以本发明的方法分离出的晶体形化合物是包含草酸和 BTG1640 游离碱的共晶 体。
如同将在实验部分阐述的，本发明的共晶体是结晶分子复合物，即，在空间上 倾向于产生单晶型的两分子 BTG1640 和草酸的组合。
本发明的共晶体通过对粉末和单晶两者进行的 X- 射线衍射法表征。
X- 射线粉末衍射法用于获得图 1 中所示的观察到的实验衍射图，从中推断出本 发明的共晶体显示出在如下表 1 所示的衍射度 (±0.2° 2θ) 的峰。
表1
更具体地，涉及本发明的共晶体的衍射图显示出在下述衍射角的特征峰。
11.26° 2θ
15.80° 2θ
17.46° 2θ
18.31° 2θ
19.55° 2θ
24.62° 2θ
使用单晶 X- 射线衍射法获得所涉及分子的结构和原子间距离的信息，证实结晶 固体是由两分子 BTG1640 和一分子草酸组成的共晶体的事实。 计算从 BTG1640 和草酸 共晶体的单晶的衍射分析中获得的数据，已生成计算实验衍射图，该图谱没有任何微晶 粉末的典型的缺陷和背景噪音。 计算实验衍射图在图 2 中给出，其特征峰在随后的图 3 中给出。
因此，根据本发明，以简易方法获得共晶体，易于扩大到工业水平，并且避免 了冗长和昂贵的结晶纯化步骤的应用，以获得高收率稳定的药物级晶体形。
本发明的包含 BTG1640 和草酸的共晶体可用作药剂。
然后，可将其与药学上可接受的载体组合，任选地与适合的赋形剂组合，以获 得药物组合物。 术语 “药学上可接受的载体” 包括用于施用本发明的共晶体的溶剂、稀 释剂及类似物。
该药物组合物可经胃肠外、口服或局部施用。
适合于口服施用的本发明的组合物适宜以离散单元的形式，如片剂、胶囊、锭 剂、作为粉末或颗粒，或作为液体中的悬浮液。
更优选地，用于口服施用的本发明的组合物将是片剂的形式。
该片剂优选包括 1 至 100mg、甚至更优先地从 1 至 50mg 的量的包含草酸和 BTG1640 的共晶体。 优先地，片剂将包含 1.7％至 40％重量的包含 BTG1640 和草酸的共 晶体，并且甚至更优先地，包含 BTG1640 和草酸的共晶体将构成总片剂重量的 2.1％至 34.7％。
该片剂还能包含常规药用的适合的赋形剂，如预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉 乙醇酸钠、滑石、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖、硬脂酸、甘露醇。
用于胃肠外施用的组合物适宜包含无菌制剂。
胃肠外施用的制剂将优先地包含 0.1 至 100mg 量的含有 BTG1640 和草酸的共晶 体。
用于局部施用的组合物适宜以乳膏、糊、泥敷剂、油、软膏、乳剂、泡沫、凝 胶、滴剂、水溶液、喷雾溶液和透皮贴片的形式。
用于局部施用的制剂优先地包含 1 至 100mg 量的含有 BTG1640 和草酸的共晶体。 本发明的共晶体可用于生产用于治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状态、 提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征的药剂。
本发明将在下述实施例中更详细地描述，下述实施例以本发明的非限制性的阐 述方式给出，涉及本发明的方法和通过该方法获得的共晶体的表征。
实施例 实施例 1
在丙酮中制备 BTG1640 和草酸共晶体的方法
将 0.8079g BTG1640 游离碱 (3.29mmol) 放入含有 5ml 丙酮的 25ml 烧瓶中 ；在室 温下，将 0.148g(1.64mmol) 无水草酸加入由此获得的溶液中，从而获得仍澄清的溶液。
将溶液在环境温度下保持 2 小时， BTG1640 和草酸的共晶体 ( 熔点在 127 至 130℃之间 ) 以 92％的收率被分离出。
实施例 2
在叔丁基甲基醚 (MTBE) 中制备 BTG1640 和草酸共晶体的方法
将 0.8107g BTG1640 游离碱 (3.30mmol) 放入含有 5ml 叔丁基甲基醚 (MTBE) 的 25ml 烧瓶中 ；然后，将 0.149g 无水草酸 (1.65mmol) 回流加入由此获得的溶液中。 保持 回流条件，直到获得澄清溶液为止。 冷却到环境温度 4 个小时后，BTG1640 和草酸的共 晶体 ( 熔点在 127 至 130℃之间 ) 以 82％的收率从溶液中分离出来。
实施例 3
在 1- 丁醇中制备 BTG1640 和草酸共晶体的方法
将 0.801g BTG1640 游离碱 (3.26mmol) 放入含有 5ml1- 丁醇的 25ml 烧瓶中 ； 在室温下，将 0.147g(1.63mmol) 无水草酸加入由此获得的溶液中，从而获得仍澄清的溶 液。 从在 4℃的温度下冷却 15 小时的溶液， BTG1640 和草酸的共晶体 ( 熔点在 127 至 130℃之间 ) 以 95％的收率被分离出。
特别从实施例 1-3 中，本发明的作者已发现 BTG1640 和草酸的共晶体的最佳收 率是通过以 2 ∶ 1 的摩尔比混合 BTG1640 和草酸而获得的。 这些操作条件能够避免通常 伴随着在化学计量条件下不进行的反应的试剂浪费，特别地是避免控制过量的问题，该 过量在任何情况下应该从反应介质中被移除并且可能被回收或重新转化。
实施例 4
通过单晶 X 射线衍射法对共晶体表征
分析在实施例 1 中获得的共晶体，来确定其结构。 具体地，实施例 1 中共晶体 的无色针状结晶大小为 0.2×0.2×0.3mm，将其以随机方向装在玻璃纤维上。 在室温下应 用 Nonius CAD-4 衍射仪、Mo-kα 辐射、α ＝ 0.71073A、和石墨单色器，将晶体学数据 收集。
通过最小二乘法，用在 7°＜ θ ＜ 15°范围内的 25 次反射的设置角，得到用于 数据收集的晶胞参数和方向矩阵。
空间群是通过 XPREP 程序确定的。 空间群是 P21/n。 通过直接方法解析结构，
并用 F2 上的全矩阵最小二乘法和 SHELX-97 程序进行完善。
所得到的晶体学数据在下述表 2 中作出总结。
表 2 ：本发明的晶型化合物的晶体学数据
晶体学分析的结果已阐明，根据实施例 1 获得的物质的样品中，在草酸的羧 基基团和 BTG1640 游离碱的氮原子之间没有氢转移，证实了本发明的化合物是草酸和 BTG1640 的共晶体。
图 2 和 3 分别显示了共晶体的计算实验衍射图和列出该衍射图中的各个峰的值的 相应表格。
实施例 5
通过测定 X 射线粉末衍射图对共晶体表征
X 射线粉末衍射图，是通过配备了 X ′ Celerator、 CuKα 的 X ′ Pert Pro 分析 自动衍射仪，并应用玻璃样本支架和 150mg 的物质，将电压和电流分别设置为 40kV 和 40mA，从与实施例 4 相同的样本中获得的。 使用的数据收集程序被设置为在 3°至 40° 的 2θ 范围内获得数据。
观察到的实验衍射图显示于图 1。
峰在下述表 1 中给出 ：
表1
实施例 6
对从制备实施例 2-3 中获得的样本进行与实施例 4 和 5 相同的分析。 所得到的 结果与实施例 4 和 5 中给出的结果一致，证实了实施例 2-3 中的所有制备条件已引起获得 本发明的 BTG 1640 和草酸的共晶体的事实。
本发明的方法简单并且可直接扩大到工业规模，因此，提供了新的结晶形式， 即包含 BTG 1640 和草酸的共晶体。