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1、10申请公布号CN102070636A43申请公布日20110525CN102070636ACN102070636A21申请号201110009130822申请日20110117C07D473/1820060171申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号72发明人戴立言杨建海王晓钟陈英奇74专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司33200代理人韩介梅54发明名称喷昔洛韦的制备方法57摘要本发明公开的喷昔洛韦制备方法依次包括在催化剂存在下，2氨基6氯嘌呤与BOC酸酐反应生成2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤，接着在弱碱作用下脱去9位的叔丁氧羰基生成2（二叔丁氧羰基。
2、氨基）6氯嘌呤，再在MITSUNOBU反应条件下与5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷偶联得到N9位的中间体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤，又经一锅法脱BOC保护、侧链开环、水解脱氯得到喷昔洛韦。采用本发明制备喷昔洛韦路线短，收率较高，产品纯度好，成本低。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页CN102070640A1/2页21喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤第一步，以2氨基6氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2氨基6氯嘌呤与BOC酸酐在常温下反应48H，得产物2（二叔丁氧羰基氨基）6。
3、氯9H9叔丁氧羰基嘌呤，2氨基6氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8121，BOC酸酐与2氨基6氯嘌呤的摩尔比为261，无水醚类溶剂与2氨基6氯嘌呤的重量比为40501；第二步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于5060，以低分子醇为溶剂，反应24H后，以46M无机酸中和至PH7，制得2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为125，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为11020；第三步，2（羟甲基）丁烷1,4二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂中与2,2二甲基丙烷在室温下反应612H，加入弱碱，蒸馏。
4、除去醚类溶剂，得5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷；2（羟甲基）丁烷1,4二醇与2,2二甲基丙烷的摩尔比为112，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1003007，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与无水醚类溶剂的重量比为11525，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与弱碱的摩尔比为112；第四步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤在MITSUNOBU反应条件下于无水醚类溶剂中与5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷的摩尔比。
5、为1112，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与MITSUNOBU反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1112，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与MITSUNOBU反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1112，所用MITSUNOBU试剂1偶氮二碳酸酯与所用MITSUNOBU试剂2有机磷化合物的摩尔比为11，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1816；第五步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤在醚类溶剂中，在H摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流13H后，减压蒸馏除去溶剂，用515的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦。
6、，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤与无机酸水溶液中H的摩尔比为126，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤与醚类溶剂的重量比125。2根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2甲基四氢呋喃。3根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第一步中所用的催化剂为4二甲氨基吡啶、4吡咯烷基吡啶或1羟基苯并三氮唑。4根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步中所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。5根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其。
7、特征在于第二步中所用的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；第三步中所用的弱碱为三乙胺或氨水；第五步中所权利要求书CN102070636ACN102070640A2/2页3用的515的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。6根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。7根据权利要求1所述的喷昔洛韦的制备方法，其特征在于第四步中MITSUNOBU反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄酯；MITSUNOBU反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三。
8、丁基膦或三环己基膦。权利要求书CN102070636ACN102070640A1/5页4喷昔洛韦的制备方法技术领域0001本发明涉及一种具有抗病毒活性的嘌呤衍生物喷昔洛韦的制备方法。背景技术0002合成喷昔洛韦通常以2氨基6氯嘌呤ACP为原料与烷基卤代物在碱性条件下进行偶联，但是由于2氨基6氯嘌呤在一般有机溶剂中溶解性很差并且具有多个官能团给合成过程带来很多问题，其中最具困难的是咪唑环上N7位和N9位的选择性的问题。通常在碱性条件下N7位和N9位上烷基化是同时发生的，而且N9/N7的比率一般是小于61的，为了得到N9位的产物必须通过仔细柱层析的方法将N7位副产物分离出去。为了提高N9/N7的比。
9、率，一些研究方法相继被报道出来，比如GEEN等报道以2氨基6碘嘌呤为起始原料可将N9/N7的比率提高到91，另外通过改变侧链结构也可以提高N9位产物的比率。最近，TOYOKUNI等提出以52溴乙基2苯基1,3二氧戊环为侧链与2氨基6氯嘌呤偶联得到产率为94的N9位产物。但是，以上的方法N7位副产物仍然需要通过柱层析方法除去，降低了N9位产物的产率，不适合大生产。发明内容0003本发明的目的是提供一种路线短、高收率、成本低和产品质量稳定的制备喷昔洛韦的方法。0004本发明的喷昔洛韦的制备方法，依次包括如下步骤第一步，以2氨基6氯嘌呤为原料，在无水醚类溶剂中和催化剂的催化下，将2氨基6氯嘌呤与BO。
10、C酸酐在常温下反应48H，得产物2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤，2氨基6氯嘌呤与催化剂的摩尔比为8121，BOC酸酐与2氨基6氯嘌呤的摩尔比为261，无水醚类溶剂与2氨基6氯嘌呤的重量比为40501；第二步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤在弱碱条件下于5060，以低分子醇为溶剂，反应24H后，以46M无机酸中和至PH7，制得2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤与弱碱的摩尔比为125，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤与低分子醇的重量比为11020；第三步，2（羟甲基）丁烷1,4二醇在对甲苯磺酸催化下，于无水醚类溶剂。
11、中与2,2二甲基丙烷在室温下反应612H，加入弱碱，蒸馏除去醚类溶剂，得5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷；2（羟甲基）丁烷1,4二醇与2,2二甲基丙烷的摩尔比为112，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与对甲苯磺酸的摩尔比为1003007，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与无水醚类溶剂的重量比为11525，2（羟甲基）丁烷1,4二醇与弱碱的摩尔比为112；第四步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤在MITSUNOBU反应条件下于无水醚类溶剂中与5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷在室温下偶联，得到N9位的中间体2（二说明书CN102070636ACN102070640A2/5页5叔丁氧羰基氨基）6氯92。
12、（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷的摩尔比为1112，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与MITSUNOBU反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯的摩尔比为1112，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与MITSUNOBU反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为1112，MITSUNOBU反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯与MITSUNOBU反应条件中所用试剂2有机磷化合物的摩尔比为11，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤与无水醚类溶剂的重量比为1816；第五步，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤在醚。
13、类溶剂中，在H摩尔浓度为2M无机酸水溶液存在下，加热回流13H后，减压蒸馏除去溶剂，用515的无机碱水溶液中和至中性，析出的固体即是喷昔洛韦，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤与无机酸水溶液中H的摩尔比为126，2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤与醚类溶剂的重量比125。0005具体合成路线如下本发明制备方法中第一步、第三步、第四步和第五步中所用的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或2甲基四氢呋喃。0006第一步中所用的催化剂为4二甲氨基吡啶、4吡咯烷基吡啶或1羟基苯并三氮唑。0007第二步中所用的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。00。
14、08第二步中所用的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；第三步中所用的弱碱为三乙胺或氨水；第五步中所用的515的无机碱水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。0009第二步和第五步中所用的无机酸为盐酸或硫酸。0010第四步MITSUNOBU反应条件中所用试剂1偶氮二碳酸酯为偶氮二碳酸二乙酯、偶氮二碳酸二异丙酯、偶氮二碳酸二对硝基苄酯、偶氮二碳酸二对氯苄酯或偶氮二碳酸二苄酯；MITSUNOBU反应条件中所用试剂2有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。0011本发明以2氨基6氯嘌呤为原料，在催化剂的催化下与BOC酸酐反应生成2位和9位上BOC保护的2氨基6氯嘌呤，然后在弱碱的作用下脱去9位的。
15、BOC保护基说明书CN102070636ACN102070640A3/5页6团生成氨基双BOC保护的2氨基6氯嘌呤，氨基双BOC保护的2氨基6氯嘌呤为在MITSUNOBU反应条件下与侧链5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷偶联得到N9位的中间体，该中间体经一锅法脱BOC保护、侧链开环、水解脱氯制得喷昔洛韦。采用本发明制备喷昔洛韦路线短，反应温和，收率较高，产品纯度好和成本低。具体实施方式0012实施例11）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤的制备在N2保护下将2氨基6氯嘌呤200G（118MMOL）和4吡咯烷基吡啶022G（148MMOL）溶于112ML的无水乙醚中，用磁力搅拌混。
16、合均匀，然后加入BOC2O520G（236MMOL），在室温下反应8H，蒸馏除去乙醚，固体溶于400MLACOET后，用盐酸水溶液2N,130ML洗，取有机相再用水洗涤250ML，静置分层后，有机相用NA2SO4干燥，减压蒸馏得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤543G（982）。00132）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤的制备将2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤140G（30MMOL）溶于177ML的乙醇中，然后加入浓度为2M的碳酸钠水溶液30ML，混合液在60下搅拌反应2H后，蒸馏除去乙醇，加入浓度为4M的盐酸中和至PH7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固。
17、体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤1096G（990）。00143）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷的制备将2（羟甲基）丁烷1,4二醇81G（674MMOL）和2,2二甲基丙烷822ML（674MMOL）溶于17ML无水乙醚中，搅拌下加入081G（472MMOL）对甲苯磺酸后，在室温下反应12H，加入97ML三乙胺，再搅拌30MIN，蒸馏除去乙醚，得无色液体5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷638G（592）。00154）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤的制备将369G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6。
18、氯嘌呤、160G（10MMOL）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷和314G（12MMOL）三苯基膦溶于83ML的无水乙醚中，在N2保护下加入209G（12MMOL）偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去乙醚，剩余物溶于100ML的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤460G（899）。00165）喷昔洛韦的制备将512G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤溶于15ML的乙醚中，然后加入浓度为。
19、2M的盐酸10ML，加热回流3H后，减压蒸馏除去乙醚，用5质量浓度的氢氧化钠水溶液中和至PH7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦206G（816）。0017实施例21）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤的制备说明书CN102070636ACN102070640A4/5页7在N2保护下将2氨基6氯嘌呤200G（118MMOL）和4二甲氨基吡啶014G（118MMOL）溶于100ML的无水THF中，用磁力搅拌混合均匀，然后加入BOC2O1030G（472MMOL），在室温下反应6H，蒸馏除去THF，固体溶于400MLACOET后，用盐酸水溶液2N,130ML洗，取有机相再用水洗涤2。
20、50ML，静置分层后，有机相用NA2SO4干燥，减压蒸馏得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤540G（975）。00182）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤的制备将2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤14G（30MMOL）溶于265ML的甲醇中，然后加入浓度为2M的碳酸氢钠水溶液53ML，混合液在55下搅拌反应3H后，蒸馏除去甲醇，加入浓度为5M的盐酸中和至PH7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤110G（994）。00193）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷的制备将2（羟甲基）丁烷1,。
21、4二醇81G（674MMOL）和2,2二甲基丙烷1234ML（1011MMOL）溶于18ML无水THF中，搅拌下加入060G（337MMOL）对甲苯磺酸后，在室温下反应9H，加入146ML三乙胺，再搅拌30MIN，蒸馏除去THF，得无色液体5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷658G（610）。00204）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤的制备将369G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤、176G（11MMOL）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷和308G（11MMOL）三环己基膦溶于50ML的无水THF中，在N2保护下加入222G（11。
22、MMOL）偶氮二甲酸二异丙酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去THF，剩余物溶于100ML的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤470G（918）。00215）喷昔洛韦的制备将512G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤溶于20ML的THF中，然后加入浓度为1M的硫酸20ML，加热回流2H后，减压蒸馏除去THF，用10质量浓度的氢氧化钾水溶液中和至PH7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦207G（820）。
23、。0022实施例31）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤的制备在N2保护下将2氨基6氯嘌呤200G（118MMOL）和1羟基苯并三氮唑013G（098MMOL）溶于117ML的无水2甲基四氢呋喃中，用磁力搅拌混合均匀，然后加入BOC2O1543G（708MMOL），在室温下反应4H，蒸馏除去2甲基四氢呋喃，固体溶于400MLACOET，用盐酸水溶液2N,130ML洗后，有机相再用水洗涤250ML，静置分层后，有机相用NA2SO4干燥，减压蒸馏得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯9H9叔丁氧羰基嘌呤536G（968）。00232）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤的制备将2（二叔丁氧羰。
24、基氨基）6氯9H9叔丁酯基嘌呤14G（30MMOL）溶于356ML的说明书CN102070636ACN102070640A5/5页8异丙醇中，然后加入浓度为2M的碳酸氢钾水溶液75ML，混合液在50下搅拌反应4H后，蒸馏除去异丙醇，加入浓度为6M的盐酸中和至PH7，有大量的白色固体析出，过滤，所得固体用水洗后在真空干燥箱中烘干，得到白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤1091G（986）。00243）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷的制备将2（羟甲基）丁烷1,4二醇81G（674MMOL）和2,2二甲基丙烷1645ML（1348MMOL）溶于24ML无水2甲基四氢呋喃中，搅拌下加入03。
25、5G（202MMOL）对甲苯磺酸后，在室温下反应6H，加入92G质量浓度25的氨水，再搅拌30MIN，静置分层后取有机相蒸馏除去2甲基四氢呋喃，得无色液体5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷644G（597）。00254）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤的制备将369G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤、192G（12MMOL）5（2羟乙基）2,2二甲基1,3二恶烷和202G（10MMOL）三丁基膦溶于35ML的无水2甲基四氢呋喃中，在N2保护下加入366G（10MMOL）偶氮二碳酸二对氯苄酯，在室温下搅拌反应，直至TCL监测2（二叔丁氧羰基氨基）6氯嘌呤反应完全，然后蒸馏除去2甲基四氢呋喃，剩余物溶于100ML的环己烷中，过滤，滤液蒸馏除去环己烷后烘干即得白色固体2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤473G（923）。00265）喷昔洛韦的制备将512G（10MMOL）2（二叔丁氧羰基氨基）6氯92（2,2二甲基1,3二恶烷5基）乙基嘌呤溶于30ML的2甲基四氢呋喃中，然后加入浓度为2M的盐酸30ML，加热回流1H后，减压蒸馏除去2甲基四氢呋喃，用15质量浓度的氢氧化钾水溶液中和至PH7，析出的类白色固体，过滤烘干得喷昔洛韦210G（831）。说明书CN102070636A。