1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf

上传人:32 文档编号:924742 上传时间:2018-03-19 格式:PDF 页数:36 大小:690.71KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN201110004188.3

申请日:

2011.01.11

公开号:

CN102068430A

公开日:

2011.05.25

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 31/437申请公布日:20110525|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/437申请日:20110111|||公开

IPC分类号:

A61K31/437; C07D471/04; A61P35/00

主分类号:

A61K31/437

申请人:

中国药科大学

发明人:

陆涛; 林国武; 王越; 陈亚东; 杨巍敏; 张陆勇; 杨涛涛; 王占伟; 金乔梅

地址:

210009 江苏省南京市童家巷24号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

PDF下载: PDF下载
内容摘要

本发明涉及药物化学领域,具体涉及1,6-二取代-β-咔啉类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途,特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2/raf激酶双重抑制剂的用途。

权利要求书

1: 通式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐 : 其中 R1 表示氢、 氨甲酰基、 N- 甲基氨甲酰基或羟甲基 ; 2 3 4 6 7 R、 R、 R、 R 或 R 各自独立地表示氢 ; R5 表示 -SO2NR9R10, 其中 R9 或 R10 各自独立地表示氢、 C1-C6 烷基、 -(CH2)nOCH3、 -(CH2) -(CH2)nN(CH3)2、 -(CH2)nN(CH2CH3)2、 -(CH2)nSO2CH3、 3-(4- 吗 啡 啉 ) 丙 基、 nNHCH 3、 HOCH2CH2NHCH2CH2-、 乙酰基、 C1-C6 羟基烷基、 C3-C10 环烷基、 取代苯基、 取代苯甲基、 取代苯乙 基、 取代五元或六元杂环基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲氧基 或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡啶、 嘧啶、 吡嗪或哒嗪 ; (n = 1 ~ 4) ; R5 还 表 示 -SO2R11, 其 中 R11 表 示 1- 吡 咯 烷 基、 1- 哌 啶 基、 4- 羟 基 -1- 哌 啶 基、 4- 甲 基 -1- 哌嗪基、 4- 吗啉基或 4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ; R5 还表示 -N = CHR12 或 -NHCH2R12, 其中 R12 表示 C1-C6 烷基、 ( 取代芳基 ) 甲基、 ( 取代 五元或六元杂环基 ) 甲基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲氧基 或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑、 吡啶或吡嗪 ; 5 13 13 R 还表示 -NHCOR , 其中 R 表示 C1-C6 烷基、 三氟甲基、 C1-C6 环烷基、 芳基、 五元或六元 杂环基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑或咪唑。 8 R 表示氢或 C1-C6 烷基。
2: 权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R1 表示氢、 氨甲酰基、 N- 甲基氨 甲酰基或羟甲基。
3: 权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐, 其中 R2、 R3、 R4、 R6、 R7 或 R8 各自独立地 表示氢。
4: 权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐, 为下列任一化合物或其药学上可接受 的盐 : 1- 氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6) 1- 氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-1) 1- 氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-2) 1- 氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-3) 1- 氨甲酰基 -6- 环丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-4) 1- 氨甲酰基 -6- 苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-5) 1- 氨甲酰基 -6- 对甲苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-6) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 硝基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-7) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-8) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-9) 2 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-10) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-11) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-12) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-13) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-15) 1- 氨甲酰基 -6-(4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-16) 1- 氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-17) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-18) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-19) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-20) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-21) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-22) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二甲氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-23) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二乙氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-24) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-25) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-26) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 噻唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-27) 1- 氨甲酰基 -6-(3-(4- 吗啡啉基 ) 丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-28) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-29) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-30) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 氯苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-31) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-32) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-33) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-34) 1- 氨甲酰基 -6-(4-((4- 吗啡啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-35) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-4) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-5) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-6) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-7) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基乙基 -1- 哌嗪 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-8) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-9) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 乙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-10) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-11) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 氨基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-12) 3 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 吡咯烷基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-13) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-14) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-15) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-16) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-17) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-18) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-19) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-20) 1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(2-(2- 羟 基 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-21) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-22) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 6- 氯苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-23) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 吡唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-24) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-25) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-26) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-27) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-28) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-29) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-30) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-31) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-32) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-33) 6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10) 6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-1) 6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-2) 6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-3) 6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-4) 6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-5) 1- 羟甲基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11) 1- 羟甲基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-1) 1- 羟甲基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-2) 1- 羟甲基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-3) 1- 羟甲基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-4) 1- 羟甲基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-5) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-2) 4 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-3) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15) 1- 氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16) 1- 氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-1) 1- 氨甲酰基 -6-( 环丙基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-2) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-2)。
5: 权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐, 其中药学上可接受的盐包括通式 (I) 化合物与下列酸形成的酸加成盐 : 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 马来酸或苯磺酸、 琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸或 杏仁酸。
6: 一种药物组合物, 其中含有权利要求 1 的通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的载体。
7: 权利要求 1 的通式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与细 胞周期蛋白依赖性激酶 2 或 Raf 激酶双重抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
8: 权利要求 7 的用途, 其中与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 或 Raf 激酶双重抑制剂有关 的疾病是黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤。

说明书


1,6- 二取代 -β- 咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂及其用途

    技术领域 本发明涉及药物化学领域, 具体涉及 1, 6- 二取代 -β- 咔啉类衍生物、 它们的制备 方法、 含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途, 特别是作为细胞周期蛋白依赖 性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂的用途。
     背景技术
     肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的 化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡, 在杀死肿瘤细胞的同时, 也破 坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限, 且易引起治疗相关的不良反应。而 靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。
     肿瘤是一种复杂的疾病, 其特征是多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、 存 活和分化。肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路, 这使得仅作用于一 个靶点不能完全杀灭肿瘤细胞。 因此在临床中需要作用于多个影响肿瘤生长重要环节的单 一药物。
     作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点, 产 生多种药理活性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说, 多靶点药物具有更多优 越性, 可避免产生药物相互作用, 作用全面, 不良反应减少, 且患者的依从性更佳。
     细胞周期是细胞生命活动的基本过程, 正常情况下, 细胞在周期时相的变迁中进 入增殖、 分化、 衰老和死亡等生理状态。 如果细胞周期调控异常, 细胞将进入病理状态, 如细 胞转化、 癌变。目前, 在人类细胞中, 已发现 13 种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs), CDKs 是 一类重要的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶, 它们分布在细胞周期的各个时相中, 与细胞周期蛋 白 (cyclin) 结合后发挥调节作用。 其中 CDKs 是细胞周期调控的中心环节, cyclins 和 CKIs 通过竞争性结合 CDKs 来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有 密切的关系, 抑制 CDKs 的活性, 可抑制肿瘤的生长。在整个细胞周期进程中所有的 CDKs 都 有着不可替代的作用, 但由于 CDK2 是细胞周期越过 G1/S 期 checkpoint, 是启动 S 期 DNA 复 制的关键调控因子, 也是 G2 期运行的必要条件, 因此选择性的 CDK2 抑制剂是当今 CDKs 抑 制剂研究的主要方向。
     Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导通路存在于大多数细胞内, 在将细胞外刺激信号转 导至细胞及其核内, 引起细胞生物学反应 ( 如细胞增殖、 分化、 转化及凋亡等 ) 的过程中 具有至关重要的作用。Raf 激酶是一种丝 / 苏氨酸蛋白激酶, Raf 激酶的三种亚型包括 Raf-1(C-Raf)、 A-Raf 和 B-Raf, 与细胞增殖、 分化、 生存、 附着及血管生成的调节密切相关, 在 Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导通路中扮演着非常重要的角色, 它以一种 GTP 依赖的方式被 上游 Ras 激活, 活化的 Raf 使得 MEK(MEK1/MEK2) 激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活 MEK, 被激活的 MEK 接着磷酸化激活下游 ERK(extracelluar signal-regulated kinase) 激 酶, 导致 ERK 激酶进入细胞核内, 引起细胞生物学反应。一旦该通路发生过度激活, 引起的细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制 Raf 激酶, 就会 抑制 MEK/ERK 信号转导通路, 从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖, 因此 Raf 已成为临床治疗肿 瘤的重要新靶标。
     寻找细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双靶点抑制剂是肿瘤治疗和药物开发 的新方向, 多项研究结果表明, 多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点 中, 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多 种结构的多靶点丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物进入临床前或临床试验阶 段。 发明内容 本发明在研究了大量具有选择性的 CDK2 和 Raf 小分子抑制剂的基础上, 以具有 CDK2 抑制活性的天然产物骆驼蓬碱 ( 母核为 β- 咔啉环 ) 为先导化合物, 根据 CDK2 和 Raf 的晶体结构模型, 利用计算机辅助药物设计手段搭建了 CDK2 抑制剂和 Raf 抑制剂的构效关 系模型和药物虚拟筛选模型, 在此基础上设计并合成了一系列以 β- 咔啉环为母核的全新 结构的化合物, 药理试验显示, 本发明的化合物具有 CDK2/Raf 双重抑制活性。
     本发明的化合物通式 I 如下 :其中 R1 表示氢、 氨甲酰基、 N- 甲基氨甲酰基或羟甲基 ; 2 3 4 6 7
     R、 R、 R、 R 或 R 各自独立地表示氢 ; 5
     R 表 示 -SO2NR9R10,其 中 R9 或 R10 各 自 独 立 地 表 示 氢、 C1-C6 烷 基、 -(CH2) -(CH2)nNHCH3、 -(CH2)nN(CH3)2、 -(CH2)nN(CH2CH3)2、 -(CH2)nSO2CH3、 3-(4- 吗啡啉 ) 丙基、 nOCH3、 HOCH2CH2NHCH2CH2-、 乙酰基、 C1-C6 羟基烷基、 C3-C10 环烷基、 取代苯基、 取代苯甲基、 取代苯乙 基、 取代五元或六元杂环基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲氧基 或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡啶、 嘧啶、 吡嗪或哒嗪 ; (n = 1 ~ 4) ;
     R5 还表示 -SO2R11, 其中 R11 表示 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 4- 羟基 -1- 哌啶基、 4- 甲 基 -1- 哌嗪基、 4- 吗啉基或 4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ; 5
     R 还表示 -N = CHR12 或 -NHCH2R12, 其中 R12 表示 C1-C6 烷基、 ( 取代芳基 ) 甲基、 ( 取代五元或六元杂环基 ) 甲基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲 氧基或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑、 吡啶或吡嗪 ; 5 13 13
     R 还表示 -NHCOR , 其中 R 表示 C1-C6 烷基、 三氟甲基、 C1-C6 环烷基、 芳基、 五元或 六元杂环基, 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑或咪唑。 8
     R 表示氢或 C1-C6 烷基。
     R2、 R3、 R4、 R6、 R7 或 R8 优选各自独立地表示氢。
     根据本发明, 药学上可接受的盐包括通式 I 化合物与下列酸形成的酸加成盐 : 盐 酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮 酸、 乙酸、 马来酸或琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸、 杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式 盐, 如: 含有碱性金属阳离子、 碱土金属阳离子、 铵阳离子盐。
     通式 I 的化合物优选以下结构化合物 : 具体实施方式
     1- 氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6)
     1- 氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-1)
     1- 氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-2)
     1- 氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-3)
     1- 氨甲酰基 -6- 环丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-4)
     1- 氨甲酰基 -6- 苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-5)
     1- 氨甲酰基 -6- 对甲苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-6)
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 硝基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-7)
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-8) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-9) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-10) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-11) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-12) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-13) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-15) 1- 氨甲酰基 -6-(4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-16) 1- 氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-17) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-18) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-19) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-20) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-21) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-22) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二甲氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-23) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二乙氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-24) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-25) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-26) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 噻唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-27) 1- 氨甲酰基 -6-(3-(4- 吗啡啉基 ) 丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-28) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-29) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-30) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 氯苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-31)1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-32)
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-33)
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-34)
     1- 氨甲酰基 -6-(4-((4- 吗啡啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-35)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-1)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-2)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-3)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-4)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-5)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-6)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-7)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基乙基 -1- 哌嗪 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-8)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-9)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 乙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-10)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-11)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 氨基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-12)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 吡咯烷基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-13)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-14)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-15)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-16)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-17)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-18)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-19)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-20)
     1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(2-(2- 羟 基 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-21)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-22)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 6- 氯苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-23)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 吡唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-24)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-25)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-26)
     1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-27)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-28)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-29)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-30)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-31)
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-32)1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-33) 6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10) 6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-1) 6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-2) 6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-3) 6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-4) 6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-5) 1- 羟甲基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11) 1- 羟甲基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-1) 1- 羟甲基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-2) 1- 羟甲基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-3) 1- 羟甲基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-4) 1- 羟甲基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-5) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-3) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15) 1- 氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16) 1- 氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-1) 1- 氨甲酰基 -6-( 环丙基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-2) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-2)。 本发明的部分化合物制备方法如下 : 方法一
     本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到, 根据取代基的不同 和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
     药理测试结果表明, 通式 I 的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白 依赖性激酶 2/Raf 激酶均有不同程度的抑制作用, 因此, 通式 I 化合物及其药学上可接受的 盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂有关的临床病症。所述 与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 抑制剂或 Raf 激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢 癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤。
     1)、 下面是体外细胞周期蛋白依赖性激酶 2 药理学试验的材料和方法 :
     [ 材料 ]
     仪器 TECAN Safire2 测读仪 ( 瑞士帝肯公司 )
     黑壁黑底 384 孔板 ( 美国 corning 公司 )
     平板摇床 ( 江苏省光明实验仪器厂 )
     试剂 CDK-2/clyclin A( 美国 Invitrogen)
     Z’ -LYTE kit 12 peptide( 美国 Invitrogen)
     DMSO( 美国 Sigma)
     [ 方法 ]
     1. 取 133μl 5× 缓冲液加入到 367μl 水中得到 500μl 1.33× 激酶缓冲液。
     2. 取 0.2μl CDK-2/clyclin A 和 0.8μl 底物加入到 199μl 1.33× 激酶缓冲液 中得到 200μl 激酶 / 底物混合物。
     3. 取 6μl 10mMATP 加入 144μl 1.33× 激酶缓冲液中得到 150μl 4×ATP 液。
     4. 取 0.2μl 磷酸化肽加入到 49.8μl 的 1.33× 激酶缓冲液中得到 50μl 磷酸化 肽液。
     5. 取 2μl 10-2M 母液加入到 498μl 水中得到 500μl 4× 测试化合物液。
     6. 按下表加样 :
     7. 用平板振荡器将样品混匀, 室温放置 1h。
     8. 取 0.1μl 显影液加入到 100μl 水中, 得显影液。每孔加 5μl, 平板振荡器将 样品混匀, 室温放置 1h。
     9. 每孔加入 5μl 终止液, 平板振荡器将样品混匀。 2
     10. 用 TECAN Safire 测读仪, 设定激发波长为 400nm, 分别检测发射波长 445nm 和 520nm 荧光值, 并通过下面公式计算抑制率。
     抑制百分率= 100×(1- 测试组磷酸化率 / 对照组磷酸化率 )
     2)、 下面是体外 Raf 激酶药理学试验的材料和方法 :
     [ 材料 ]
     仪器 伯乐 westernblot 电泳仪 ( 美国 BIO-RAD 公司 )
     黑壁黑底 384 孔板 ( 美国 corning 公司 )
     平板摇床 ( 江苏省光明实验仪器厂 )
     试剂 Raf-1(truncated)( 美国 Sigma)
     MEK1unactive( 美国 Sigma)
     Assay Dilution Buffer1( 美国 Sigma)
     agnesium/ATP Cocktail( 美国 Sigma)
     Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2( 美国 Sigma)
     Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG( 美国 Sigma)
     DMSO( 美国 Sigma)
     [ 方法 ]
     1. 取 50ulEP 管, 加入 20ul Magnesium/ATP Cocktail。
     2. 加入 1ul Raf-1(truncated)。
     3. 加入 4ul 待筛药物 (1.0*10-4mol/l)。 4. 加入 0.84ul MEK1 unactive, 再加入 14.16ul Assay Dilution Buffer1。 5. 微型离心机离心后, 摇床上 30 摄氏度 30min。 6. 再加入 40ulsample buffer, 沸水煮 5min。 7. 每孔 10ul, SDS-PAGE 电泳, 转膜, 三蒸水洗膜两遍。 8. 含 5%脱脂奶粉的 TBST 封闭, 室温摇床上轻轻摇动 30min。 9. 孵一抗 Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2, 4 摄氏度过夜。 10. 三蒸水洗膜两遍。11. 孵 Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG 二抗。 12. 三蒸水洗膜两遍。 13. 用 .TBS-0.05% Tween-20 洗膜 3-5min。 14. 三蒸水漂洗膜 4-5 次。 15.westernblot 化学发光检测 (1.0*10-5mol/ml)。 3)、 下表是体外细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶药理学试验的结果 :( 表中化合物代号对应于前面的化合物代号 )
     药理测试结果表明, 本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重 抑制活性, 可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 或 Raf 激酶双重抑制剂有关的 临床疾病, 这些疾病可以是 : 黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃 肠道癌或间皮瘤等。
     具体实施方式
     熔 点 用 b 形 熔 点 管 测 定, 介 质 为 甲 基 硅 油, 温度计未校正 ; IR 谱 用 Nicolet 1 Impact 410 型 红外光谱仪测定, KBr 压片 ; HNMR 用 JEOL FX90Q 型傅立叶变换核磁共振 仪、 BRUKERACF-300 型核磁共振仪和 BRUKER AM-500 型核磁共振仪完成 (TMS 内标 ) ; MS 用 Nicolet2000 型傅立叶变换质谱仪和 MAT-212 型质谱仪测定。
     实施例 1
     1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸 (I-1)
     在 1000mL 三颈瓶中加入色胺 20g(125mmol) 和水 (275mL), 搅拌下加入适量浓盐酸 至固体溶解, 室温下同时滴加乙醛酸的水溶液 (494mmol, 28.13mL98%乙醛酸溶于 100mL 水 中 ) 和 6.5% KOH 溶液, 使反应液 pH 值保持在 4 左右。滴加完毕后室温搅拌 5hr, 有大量固 体析出, 抽滤, 滤饼用水洗涤两次 (30mL×2), 得浅棕色固体 I-12 25.45g, 收率 94.7%, 粗品可用甲醇重结晶, mp : 209-210℃ [ 文献 mp : 210-211℃ ]。
     实施例 2
     1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯 (I-2)
     在 1000mL 三颈瓶中加入 1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸 I-125g(116mmol) 和 无水乙醇 (600mL), 冰水浴搅拌下缓慢滴加二氯亚砜 23mL(315mmol)。滴加完毕后升温至 回流, 回流反应 6hr。冷却反应液至室温, 减压蒸去溶剂, 加入 200mL 冰水, 调节混合液的 pH 到 7-8, 用乙酸乙酯萃取 3 次 (100mL×3), 合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (100mL×1), 无水硫酸镁干燥, 抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体, 粗品用乙酸乙酯重结 晶, 得白色固体 I-226.8g, 收率 95.4%, mp.212-213℃ [ 文献 mp : 212-214℃ ]。
     实施例 3
     β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯 (I-3)
     在 250mL 单 颈 瓶 中 加 入 粗 品 1, 2, 3, 4- 四 氢 -β- 咔 啉 -1- 羧 酸 乙 酯 I-210g(41mmol) 和 DMF(150mL), 在冰水浴下分批加入 KMnO4 固体 10g(66mmol), 加毕室温搅 拌 24hr。抽滤, 滤饼用 DMF 洗两次 (30mL×2), 减压蒸除溶剂, 剩余物用乙酸乙酯重结晶得 到白色固体 I-3 8.5g, 收率 86.7%, mp.165-167℃ [ 文献 mp : 165-166℃ ]。 实施例 4
     1- 氨甲酰基 -β- 咔啉 (I-4)
     在 500mL 单 颈 瓶 中 加 入 β- 咔 啉 -1- 羧 酸 乙 酯 I-320g(83mmol) 和 氨 水 320mL(8.17mol), 于 室 温 下 搅 拌 反 应 24hr。TLC 检 测 原 料 消 失 ( 展 开 剂 ∶ 乙 酸 乙 酯 / 石油醚= 1 ∶ 2)。反应液抽滤, 滤饼用水洗涤两次 (30mL×2), 烘干得浅黄色固体 I-4 16.7g, 收率 95.1%, 粗品可用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶, mp.226-228℃ [ 文献 mp : 228-228.5℃ ]。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.63(1H, s, indole), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.3(1H, d,J = 4.8Hz, ArH), 8.2(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.7(1H, s, ArH), 7.5(1H, t, J = 9.0Hz, ArH), 7.2(1H, t, J = 7.5Hz, ArH).
     实施例 5
     1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉 (I-4-N)
     制备方法类似于 I-4 的制备, 以 β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯为原料, 甲胺水溶液代替氨 水, 得到样品 14.0g, 收率为 78%, mp : 212-214℃, MS[M-H] 224.05。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.68(1H , s, indole) , 8.8(1H , d, J = 4.2Hz , ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 7.5Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.2(1H, m, ArH), 2.9(3H, d, J= 4.8Hz, -CONCH3).
     实施例 6
     1- 氨甲酰基 -6- 氯磺酰基 -β- 咔啉 (I-5)
     将 氯 磺 酸 2mL(30.1mmol) 置 于 25mL 单 颈 瓶 中, 冰 盐 浴 下 分 批 加 入 1- 氨 甲 酰 基 -β- 咔啉 I-4250mg(1.18mmol), 加完后室温下搅拌反应 2hr, 将反应液缓慢倒入冰水 (100mL) 中, 有大量黄色固体析出, 抽滤, 滤饼用冰水洗涤两次 (10mL×2), 产品无需进一步 纯化, 直接投下一步反应。
     实施例 7
     1- 氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6)
     在 150mL 三颈瓶中加入粗品 I-50.3g, 浓氨水 (5mL) 和水 (30mL), 在 30-40 ℃搅 拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂∶乙酸乙酯 / 石油醚= 2 ∶ 1), 反应液用冰乙酸调节 pH 值到 6-7, 乙酸乙酯萃取 3 次 (25mL×3), 合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (25mL×1), 无水硫酸镁干燥, 减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物, 粗品经柱层析 ( 展开剂∶ 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10) 得样品 140mg, 收率 48.47%, mp : 217-219℃, MS[M+H]+291.3。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.50(2H, s, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.02(2H, m, -CONH2), 8.32(1H, s, ArH), 7.28(2H, m, -SO2NH2).
     实施例 8
     1- 氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-1)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 55%。mp : 176-177℃, MS[M-H] 371.89。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.04(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(2H, m, ArH), 8.28(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.78(1H, s, ArH), 7.5(1H, m, -SO2NH-), 2.96(1H, s, -NCH-), 1.1-1.5(10H, m, -CH2-×5). 实施例 9
     1- 氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-2)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 + 80%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 305.4。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.55(1H, m, ArH), 8.48(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.33(1H, m, -SO2NH-), 2.4(1H, s, -NCH3).
     实施例 10
     1- 氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-3)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 60%。mp : 187-188℃, MS[M+H] 319.9。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.17(1H, s, indole), 8.81(1H, s, ArH), 8.61(1H, m, ArH), 8.49(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.80(1H, s, ArH), 2.63(6H, s, -NCH3-×2).
     实施例 11
     1- 氨甲酰基 -6- 环丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-4)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 77%。mp : 171-173℃, MS[M-H] 317.73。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.11(1H, s, indole), 8.8(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.2Hz, ArH), 8.47(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, s, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.8(1H, m, -SO2NH-), 2.1(1H, s, -NCH-), 0.3-0.4(4H, m, -CH2-×2).
     实施例 12
     1- 氨甲酰基 -6- 苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-5)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 + 78%。mp : 195-197℃, MS[M+H] 367.0。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.08(1H , s, indole) , 10.20(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.47(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.12(4H, m, ArH), 6.97(1H, m, ArH).
     实施例 13
     1- 氨甲酰基 -6- 对甲苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-6)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 + 55%。 mp : 154-156℃, MS[M+H] 381.5。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.12(1H , s, indole) , 10.09(1H , s, -SO2NH-) , 8.76(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.02(4H, m, ArH), 2.12(1H, s, -CH3).
     实施例 14
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 硝基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-7)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 63%。mp : 189-191℃, MS[M+H] 412.5。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.08(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.78(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.4Hz, ArH), 8.29(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 7.1-7.0(4H, m, ArH).
     实施例 15
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-8)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 60g, 收率 + 45%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 368.12。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.02(1H , s, indole) , 10.12(1H , s, -SO2NH-) , 8.90(1H, s, ArH), 8.54(2H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 8.04(1H, d, ArH), 7.89(2H, m, -CONH2), 7.56(1H, m, ArH), 7.05(1H, s, ArH), 6.63(1H, s, ArH).
     实施例 16
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-9)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 + 65%。mp : 172-174℃, MS[M+H] 335.3。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.11(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.96(2H, m, -CONH2), 7.85(1H, d, ArH), 7.50(1H, s, -SO2NH-), 4.66(1H, s, -OH), 4.0(2H, m, -NCH2-), 2.79(2H, m, -CH2O-).
     实施例 17
     1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-10)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100g, 收率 + 60%。mp : 175-177℃, MS[M+H] 360.81。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.13(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.59(2H,d, J = 5.1Hz, ArH), 8.31(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.89(2H, m, -CONH2), 7.82(1H, s, ArH), 2.8(4H, m,-CH2-×2), 2.3(4H, m, -CH2-×2), 1.89(1H, m, -NH).
     实施例 18
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-11)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 66%。mp : 188-190℃, MS[M-H] 359.86。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.18(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.50(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 3.6(4H, m, -OCH2-×2), 2.9(4H, m, -NCH2-×2).
     实施例 19
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-12)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 + 62%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 374.86。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.18(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.59(1H, s, ArH), 8.50(1H, s, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.91(1H, s, ArH), 7.88(2H, m, -CONH2), 2.92(4H, m, -CH2-×2), 2.28(4H, m, -CH2-×2), 2.1(1H, m, -NCH3).
     实施例 20
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-13)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 90mg, 收率 52%。mp : 193-195℃, MS[M-H] 373.89。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.49(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 8.00(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 4.58(1H, s, -OH), 3.48(1H, m, -CH-), 2.8-2.9(4H, m, -NCH2-×2), 1.7-1.9(4H, m, -CH2-×2).
     实施例 21
     1- 氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-14)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 80%。mp : 168-169℃, MS[M-H] 361.86。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.82(1H, s, ArH), 7.47(1H, s, -SO2NH-), 3.10(1H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -OCH2-), 2.27(2H, m, -CH2N-), 1.57(2H, m, -CH2-).
     实施例 22
     1- 氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-15)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 80%。mp : 199-201℃, MS[M-H] 363.84。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.06(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.29(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.93(1H, s, ArH), 7.33(1H, s, -SO2NH-), 4.67(1H, s, -OH), 4.45(1H, s, -OH), 3.4(1H,m, -OCH-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 2.9(2H, m, -NCH2-).
     实施例 23
     1- 氨甲酰基 -6-(4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-16)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 50%。mp : 191-193℃, MS[M-H] 402.96。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 8.00(1H, d, J = 9.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 4.3(1H, s, -OH), 3.46(2H, m, -OCH2-), 2.88(4H, m, -NCH2-×2), 2.4-2.6(6H, m, -NCH2-×3).
     实施例 24
     1- 氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-17)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 82%。mp : 167-169℃, MS[M-H] 331.79。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.94(2H, s, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.43(1H, m, -SO2NH-), 2.7(2H, m, -NCH2-), 1.3(2H, m, -CH2-), 0.7(3H, s, -CH3).
     实施例 25
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-18)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95g, 收率 + 55%。mp : 220-222℃, MS[M+H] 469.22。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.06(1H , s, indole) , 10.18(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.50(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.1-7.3(2H, m, ArH), 6.97(1H, m, ArH).
     实施例 26
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-19)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 61%。mp : 175-177℃, MS[M-H] 347.83。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.06(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.52(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.95(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.42(1H, m, -SO2NH-), 4.6(1H, d, J = 4.8Hz, -OH), 3.5(1H, m, -CH-), 2.66(2H, m, -CH2N-), 3.1(3H, m, -CH3-).
     实施例 27
     1- 氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-20)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 + 80%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 349.91。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.96(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.42(1H, m, -SO2NH-), 4.3(1H, t, J = 5.1Hz, -OH), 3.3(2H, m, -CH2O-), 2.8(2H,m, -CH2N-), 1.5(2H, m, -CH2-).
     实施例 28
     1- 氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-21)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 65%。mp : 199-121℃, MS[M-H] 377.91。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.67(1H, m, -SO2NH-), 4.2(1H, s, -CH-), 3.1(6H, m, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -CH2N-).
     实施例 29
     1- 氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-22)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 65mg, 收率 43%。mp : 177-179℃, MS[M-H] 361.90。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, m, -SO2NH-), 4.6(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 3.2(2H, m, -CH2O-), 2.9(1H, m, -CHN-), 1.5(2H, m, -CH2-), 0.5(3H, m, -CH3).
     实施例 30
     1- 氨甲酰基 -6-(3- 二甲氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-23)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 75g, 收率 + 53%。mp : 168-169℃, MS[M+H] 376.89。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, s, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, d, J = 3.6Hz, -SO2NH-), 2.8(2H, m, -CH2N-), 2.1(2H, t, J = 4.4Hz, -CH2N-), 1.98(6H, s, -NCH3×2), 1.4(2H, m, -CH2-).
     实施例 31
     1- 氨甲酰基 -6-(3- 二乙氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-24)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 + 50%。mp : 172-174℃, MS[M+H] 404.50。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, s, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, m, -SO2NH-), 2.7(2H, m, -CH2N-), 2.3(2H, m, -CH2N-), 2.1(4H, s, -NCH2-×2), 1.4(2H, m, -CH2-), 0.8(6H, t, J = 6.9Hz, -CH3-×2).
     实施例 32
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-25)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 71%。mp : 205-207℃, MS[M-H] 383.88。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.11(1H , s, indole) , 10.17(1H , s, -SO2NH-) , 8.73(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, s,ArH), 7.88(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.0-7.1(4H, m, ArH).
     实施例 33
     1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-26)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 84%。mp : 183-185℃, MS[M-H] 357.88。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 2.9(4H, m, -NCH2-×2), 1.55(4H, s, -CH2-×2), 1.31(2H, m, -CH2-).
     实施例 34
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 噻唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-27)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 + 33%。mp : 221-223℃, MS[M+H] 374.22。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.18(1H , s, indole) , 10.25(1H , s, -SO2NH-) , 8.76(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.77(1H, s, ArH), 7.33(1H, m, ArH), 6.95(1H, m, ArH).
     实施例 35
     1- 氨甲酰基 -6-(3-(4- 吗啡啉基 ) 丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-28)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 63%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 419.12。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, m, -CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 7.5(1H, s, -SO2NH-), 3.4(4H, m, -OCH2-×2), 2.8(2H, m, -NCH2-), 2.1(6H, m, -NCH2-×3), 1.48(2H, m, -CH2-).
     实施例 36
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-29)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 65mg, 收率 + 43%。mp : 234-236℃, MS[M+H] 369.20。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 8.2-8.3(2H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.77(1H, s, ArH), 7.56(1H, m, ArH).
     实施例 37
     1- 氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-30)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 75%。mp : 210-212℃, MS[M-H] 394.07。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.00(1H, s, indole), 8.6(1H, s, ArH), 8.4(2H, m, ArH), 8.29(1H, s, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, s, -SO2NH-), 7.2(2H, m, ArH), 7.1(2H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 3.0(2H, s, -NCH2-), 2.7(2H, s, -CH2-).
     实施例 381- 氨甲酰基 -6-(2- 氯苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-31)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 64%。mp : 234-236℃, MS[M+H] 428.06。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.67(1H, s, ArH), 7.6(1H, m, -SO2NH-), 7.2(2H, m, ArH), 7.1(2H, m, ArH), 3.0(2H, s, -NCH2-), 2.8(2H, s, -CH2-).
     实施例 39
     1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-32)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 + 33%。mp : 216-218℃, MS[M+H] 412.02。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 9.1(1H, s, -OH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.76(1H, s, ArH), 7.5(1H, m, -SO 2NH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 3.1(2H, s, -NCH2-), 2.8(2H, s, -CH2-). 实施例 40
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-33)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 55mg, 收率 + 45%。mp : 208-210℃, MS[M+H] 357.35。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.10(1H, s, imidazole), 12.12(1H, s, indole), 10.16(1H, s, -SO2NH-), 8.70(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.78(1H, s, ArH), 7.1-7.2(2H, m, ArH),
     实施例 41
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-34)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 66%。mp : 195-197℃, MS[M-H] 395.96。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.83(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.35(1H, s, ArH), 7.98(2H, s, -CONH2), 7.85(1H, s, ArH), 7.83(1H, m, -SO2NH-), 3.2(2H, m, -SO2CH2-), 3.1(2H, m, -NCH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 42
     1- 氨甲酰基 -6-(4-((4- 吗啡啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-35)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 + 49%。mp : 223-225℃, MS[M+H] 466.02。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.71(1H , s, indole) , 10.12(1H , s, -SO2NH-) , 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m,-CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 4.0(2H, m, -NCH2-), 3.3(4H, m, -OCH2-×2), 2.4(2H, m, -NCH2-).
     实施例 43
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 68%。mp : 256-257℃, MS[M-H] 303.70。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, m, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.4Hz, -CONH-), 7.2(2H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3).
     实施例 44
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-1)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 70%。mp : 266-268℃, MS[M-H] 385.76。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 9.0Hz, -CONH-), 7.5(1H, d, J = 6.9Hz, -SO2NH-), 2.9(4H, m, -CONCH3, -NCH-), 1.1-1.5(10H, m, -CH2-×5).
     实施例 45
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-2)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 115mg, 收率 80%。mp : 250-251℃, MS[M+H] 399.88。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.75(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.7Hz, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 3.2(2H, t, J= 6.3Hz, -OCH2-), 3.0(3H, s, -OCH3), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.7(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, m, -CH2-).
     实施例 46
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-3)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 55%。mp : 264-266℃, MS[M-H] 387.92。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.19(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz,ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 4.5(1H, d, J = 3.9Hz, -OH), 3.4(1H, m, -CH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(4H, m, -NCH2-×2), 1.4-1.7(4H, m, -CH2-×2).
     实施例 47
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-4)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 48%。mp : 258-259℃, MS[M+H] 374.86。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, m, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7-2.8(8H, m, -NCH2-×4), 2.1(1H, s, -NH).
     实施例 481-N- 甲基氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-5)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 65%。mp : 203-205℃, MS[M-H] 317.73。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, s, -CONH-, ArH), 7.3(1H, d, J = 5.1Hz, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.5(3H, m, -SO2NCH3).
     实施例 49
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-6)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 55%。mp : 211-213℃, MS[M-H] 373.91。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.24(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 3.6(4H, m, -OCH 2-×2), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2).
     实施例 50
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-7)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 72%。mp : 215-217℃, MS[M+H] 388.85。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.22(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2), 2.4(4H, m, -NCH2-×2), 2.1(3H, m, -NCH3).
     实施例 51
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基乙基 -1- 哌嗪 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-8)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 66%。mp : 243-245℃, MS[M+H] 418.97。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.22(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 4.2(1H, s, -OH), 3.3(2H, t, J = 11.4Hz, -OCH2-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2), 2.1-2.3(6H, m, -NCH2-×3).
     实施例 52
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-9)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 95mg, 收率 49%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 371.81。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.6(1H, t, J = 5.7Hz, -OH), 3.3(2H, s, -OCH2-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5(2H, m, -NCH2-).
     实施例 531-N- 甲基氨甲酰基 -6- 乙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-10)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 81%。mp : 205-207℃, MS[M+H] 333.76。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(2H, m, -SO2NCH2-), 0.9(3H, t, J = 7.2Hz, -CH3).
     实施例 54
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-11)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 63%。mp : 217-219℃, MS[M+H] 363.73。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.6(1H, d, J = 4.8Hz, -OH), 3.5(1H, m, -OCH-), 2.9 (3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.7(2H, m, -NCH2-), 0.9(3H, m, -CH3).
     实施例 55
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 氨基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-12)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 60mg, 收率 35%。mp : 189-191℃, MS[M+H] 348.20。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.13(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH-, ArH), 7.56(1H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5-2.7(4H, m, -NCH2-×2), 2.1(2H, s, -NH2).
     实施例 56
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 吡咯烷基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-13)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 65%。mp : 225-227℃, MS[M+H] 359.81。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.19(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.8(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.6(1H, d, J = 9.9Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 3.2(4H, m, -NCH2-×2), 2.9(3H, m, -CONCH3), 1.6(4H, m, -CH2-×2).
     实施例 57
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-14)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 60%。mp : 230-231℃, MS[M+H] 373.87。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.91(1H, m, -CONH-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -CH2-×2), 1.3(4H, m, -CH2-×2), 0.8(2H, m, -CH2-).实施例 58
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-15)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 60%。mp : 278-280℃, MS[M+H] 382.30。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 14.63(1H , s, -SO2NH-) , 11.96(1H , s, indole) , 8.9(1H, s, ArH), 8.4-8.5(3H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.89(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.7(1H, m,-CONH-), 6.9-7.1(3H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 59
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-16)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 55%。mp : 211-213℃, MS[M+H] 411.50。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, s, -SO 2NH-), 2.8-2.9(7H, m, -CONCH 3, -SO2NCH2-, -SO2CH2-), 2.7(3H, s, -SO2CH3).
     实施例 60
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-17)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 74%。mp : 271-273℃, MS[M-H] 379.90。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 61
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-18)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 115mg, 收率 70%。mp : 275-277℃, MS[M+H] 395.95。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.02(1H, d, J = 6.0Hz, ArH), 8.0(1H, m, -CONH-), 7.9(1H, s, -SO2NH-), 7.1-7.2(5H, m, ArH), 3.9(2H, d, J = 6.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 62
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-19)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 105mg, 收率 78%。mp : 199-201℃, MS[M+H] 347.79。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.95(2H, d, J = 2.4Hz, -CONH-, ArH), 7.4(1H, t, J = 7.2Hz, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(2H, m, -SO2NCH2-),1.3(2H, m, -CH2-), 0.7(3H, t, J = 7.2Hz, -CH3).实施例 63
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-20)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 65%。mp : 203-205℃, MS[M+H] 333.75。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.86(1H, s, indole), 8.53(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4-8.5(3H, m, ArH), 7.7-7.8(2H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 4.6(6H, s, -NCH3×2).
     实施例 64
     1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(2-(2- 羟 基 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-21)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 80mg, 收率 45%。mp : 211-213℃, MS[M+H] 392.95。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.17(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.6(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.8(1H, s, -OH), 4.0(1H, s, -NH), 3.2(2H, s, -OCH2-), 2.9(2H, m, -NCH2-), 2.8(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5-2.6(4H, m, -NCH2-×2). 实施例 65
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-22)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 66%。mp : 216-218℃, MS[M+H] 401.73。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.3(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.7(1H, d, J = 5.1Hz, -OH), 4.4(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 3.4(1H, m, -OCH-), 3.3(2H, m, -OCH2-), 2.8-2.9(5H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3, -NCH2-).
     实施例 66
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 6- 氯苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-23)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 70%。mp : 289-291℃, MS[M+H] 450.72。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.16(1H , s, indole) , 10.23(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.1-7.2(3H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 67
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 吡唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-24)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 75mg, 收率 45%。mp : 300-301℃, MS[M+H] 371.78。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d 6] : δ13.10(1H, s, pyrazol), 12.16(1H, s, indole), 10.28(1H, s, -SO2NH-), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.2(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 68
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-25)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 50%。mp : 305-307℃, MS[M+H] 397.55。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.84(1H , s, indole) , 10.16(1H , s, -SO2NH-) , 9.1(1H, s, -OH), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.7-7.8(2H, m, ArH, -CONH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 69
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-26)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 71%。mp : 297-299℃, MS[M+H] 409.20。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.16(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J= 8.7Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.45(1H, m, -SO2NH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 2.5(2H, m, -CH2-).
     实施例 70
     1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-27)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 62%。mp : 324-325℃, MS[M-H] 481.94。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.22(1H , s, indole) , 10.81(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, m, ArH), 8.86(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.47(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.5(2H, m, ArH), 7.4(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 71
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-28)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 55%。mp : 245-247℃, MS[M+H] 347.44。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.24(1H , s, indole) , 12.04(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.91(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(2H, s, -CONH-, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 1.9(3H, m, -COCH3).
     实施例 72
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-29)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 68%。mp : 247-249℃, MS[M+H] 393.86。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.3(1H, s, -OH), 3.1(2H, s, -OCH2-), 2.9-3.0(5H, m, -CONCH3, -NCH2-), 1.5(2H, m, -CH2-)..实施例 73
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-30)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 69%。mp : 277-278℃, MS[M+H] 363.73。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.79(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(1H, m, ArH, -CONH-), 7.69(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.29(1H, t, J = 5.1Hz, -OCH-), 3.1(6H, t, J = 6.3Hz, -OCH3×2), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-).
     实施例 74
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-31)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 60%。mp : 267-268℃, MS[M+H] 399.88。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.17(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.79(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(1H, m, -CONH-, ArH), 7.69(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.7(1H, s, -OH), 3.0(2H, m, -OCH2-), 2.9(4H, m, -CONCH3, -NCH-), 1.7(2H, m, -CH2-).0.6(3H, m, -CH3).
     实施例 75
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-32)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 115g, 收率 77%。mp : 311-312℃, MS[M-H] 397.92。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.17(1H , s, indole) , 10.16(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.0(4H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 76
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-33)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 65mg, 收率 45%。mp : 300-302℃, MS[M+H] 371.20。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.05(1H, s, imidazole), 12.17(1H, s, indole), 10.23(1H, s, -SO2NH-), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.0-7.1(2H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH 3).
     实施例 77
     1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -3- 羧酸 (I-7)
     在 250mL 单颈瓶中加入 L- 色胺酸 10.2g(50mmol)、 氢氧化钠固体 2.05g(55mmol) 和水 100mL, 搅拌至固体全部溶解, 室温下加入甲醛水溶液 (6mL), 该反应液先于室温搅拌 3hr, 然后加热回流 3hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 1)。将反应液倒入 冰水 (100mL) 中, 用冰乙酸调节 pH 到 6, 有大量白色固体析出, 冷却, 抽滤, 滤饼用水洗涤, 甲 醇重结晶得淡白色固体 I-19.0g, 收率 83.0%, mp : 308-310℃ [ 文献 mp : 309-310℃ ]。
     实施例 78β- 咔啉 (I-8)
     在 150mL 单 颈 瓶 内 加 入 I-75g(0.023mol)、 二 氧 化 硒 5g(0.045mol) 和 冰 乙 酸 (100mL), 加热回流 24hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 3)。将反应液倒入 冰水 (200mL) 中, 用氢氧化钠溶液调节 pH 到 8-9, 乙酸乙酯萃取 3 次 (50mL×3), 合并提取液 分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (40mL×1), 无水硫酸镁干燥, 抽滤后减压蒸除溶剂得到淡 黄色固体, 粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体 I-8 2.9g, 收率 75.0%, mp : 198-200℃ [ 文 献 mp : 199-200℃ ]。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.79(1H, s, indole), 8.91(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.25(1H, d, J = 7.8Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.5-7.7(2H, m, ArH), 7.2(1H, m, ArH).
     实施例 79
     6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 150g, 收率 80 %。mp : + 157-159℃,MS[M+H] 248.67。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.50(2H, m, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.45(2H, m, -SO2NH2), 7.21(1H, s, ArH).
     实施例 80
     6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-1)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 160mg, 收率 85 %。mp : + 168-170℃, MS[M+H] 330.10。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.9(1H, s, ArH), 8.7(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.2(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.51(1H, s, -SO2NH-), 3.1(1H, s, -CH-), 1.1-1.5(10H, s, -CH2-×5).
     实施例 81
     6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-2)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 130mg, 收率 60 %。mp : + 160-162℃, MS[M+H] 320.55。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.90(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.3(1H, s, -SO2NH-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 3.0(3H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, s, -CH2-).
     实施例 82
     6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-3)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 150mg, 收率 75 %。mp : + 199-201℃, MS[M+H] 338.82。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 9.0(1H, s, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, -SO2NH-), 7.2(4H, m, ArH), 7.1(1H, m, ArH), 4.0(2H, d, J = 6.6Hz, -NCH2-).
     实施例 836-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-4)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 65 %。mp : + 181-183℃, MS[M+H] 336.10。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.91(1H, s, indole), 8.95(1H, s, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.65 (1H, m, -SO2NH-), 4.0(1H, m, -OCH-), 3.1(6H, s, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -NCH2-).
     实施例 84
     6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-5)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 140mg, 收率 63 %。mp : + 178-180℃, MS[M+H] 290.11。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 9.5(1H, s, -SO2NH-), 8.8(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 2.2(3H, s, -CH3).
     实施例 85
     1- 羟甲基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 60 %。mp : + 176-178℃, MS[M+H] 278.73。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.79(1H, s, indole), 8.71(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.25(2H, s, -SO2NH2), 5.6(1H, s, -OH), 4.9(2H, s, -CH2-).
     实施例 86
     1- 羟甲基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-1)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 60mg, 收率 32 %。mp : + 179-181℃, MS[M+H] 360.38。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.55(1H, s, -SO2NH-), 5.5(1H, s, -OH), 4.9(2H, s, -CH2-), 3.0(1H, s, -CH-), 1.1-1.5(10H, s, -CH2-×5).
     实施例 87
     1- 羟甲基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-2)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 75mg, 收率 45 %。mp : + 168-170℃, MS[M+H] 350.90。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.82(1H, s, indole), 8.69(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.4(1H, s, -SO2NH-), 5.5(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 5.7Hz, -CH2-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 3.1(3H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, s, -CH2-).
     实施例 88
     1- 羟甲基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-3)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 60mg, 收率 54 %。mp :214-216℃, MS[M+H]+368.55。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, m, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.65(1H, m, -SO2NH-), 7.2(4H, m, ArH), 7.1(1H, m, ArH), 5.6(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 5.7Hz, -CH2-), 3.9(2H, d, J = 6.3Hz, -NCH2-).
     实施例 89
     1- 羟甲基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-4)
     制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 90mg, 收率 62 %。mp : + 203-205℃, MS[M+H] 366.96。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.83(1H, s, indole), 8.73(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.65(1H, m, -SO2NH-), 5.6(1H, t, J = 5.7Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 4.2Hz, -CH2-), 4.0(1H, m, -OCH-), 3.1(6H, s, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -NCH2-).
     实施例 90
     1- 羟甲基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-5) 制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 38 %。mp : + 200-202℃, MS[M+H] 320.60。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 10.0(1H, s, -SO2NH-), 8.8(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 5.6(1H, s, -OH), 4.9(2H, m, -OCH2-), 2.2(3H, s, -CH3).
     实施例 91
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 (I-12-N)
     在 50mL 的三颈瓶内加入发烟硝酸 (10mL), 冰盐浴下降温到 -5 ℃, 分批加入固体 I-4-N1g(4mmol), 控制反应液的温度在 0--5℃继续搅拌 30min, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 乙酸乙酯 / 石油醚= 1 ∶ 2)。将反应液倒入冰水中 (100mL), 有大量的黄色固体析出, 冷却 静置, 抽虑, 滤饼用冰水洗涤两次 (10mL×2), 粗品用甲醇 / 乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的 固体 0.9g, 收率 75%。mp : 223-225℃, MS[M+H]+271.30。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.37(1H, s, indole), 9.3(1H, d, J = 1.8Hz, ArH), 8.96(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.44(1H, m, ArH), 7.9(1H, s, -CONH-),2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 92
     1- 氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 (I-12)
     制备方法类似于 I-12-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 0.8g, 收 + 率 67%。mp : 230-231℃, MS[M+H] 257.44。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 9.3(1H, s, ArH), 8.96(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH-).
     实施例 93
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 (I-13-N)
     在 100mL 的单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 0.3g(1.1mmol)、 铁粉 0.25g(4.5mmol)、 氯化铵 0.18g(3.4mmol) 和 75%乙醇 (60mL), 加热回流 2hr, TLC 检测 原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。趁热过滤, 滤饼用热乙醇洗涤两次 (10mL×2), 调节母液 Ph 到 8, 减压蒸除乙醇析出淡黄色固体, 冷却静置, 抽虑, 滤饼用冰水洗涤两 次 (10mL×2), 粗品用甲醇 / 乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的固体 0.2g, 收率 77 %。mp : + 187-189℃, MS[M+H] 241.3。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.18(1H, s, indole), 8.77(1H, d, J = 2.7Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.5(1H, d, J = 6.0Hz, -CONH-), 6.9(1H, m, ArH), 4.83(2H, s, -NH2), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 94
     1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 (I-13)
     制备方法类似于 I-13-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉为原料, 得样品 0.18g, 收率 66%。mp : 177-178℃, MS[M+H]+227.45。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.01(1H, s, indole), 8.8(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH-), 4.7(2H, s, -NH2). 实施例 95
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N)
     在 100mL 单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 200mg(0.8mmol)、 2- 羟基苯甲醛 (1mL) 和无水甲醇 (50mL), 加热回流 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。有淡黄色固体析出。冷却静置, 抽虑, 滤饼用甲醇洗涤一次 (10mL×1), 粗品用甲醇重结晶, 得黄色晶体 190mg, 收率 66%。mp : 346-347℃, MS[M+H]+343.80。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.58(1H, s, indole), 10.8(1H, s, -OH), 9.1(1H, s, = CH-), 8.97(1H, d, J = 3.0Hz, ArH), 8.4(1H, m, ArH), 8.39(1H, m, ArH), 8.2(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 7.5Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 7.5(1H, m, ArH), 7.4(1H, m, ArH), 7.0(2H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 96
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N)
     在 100mL 单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 加热回流 120mg(0.35mmol) 和无水甲醇 (50mL), 搅拌下分批加入 NaBH440mg(0.11mmol), 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。 减压蒸除溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲 醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 85mg, 收率 71%。mp : 321-322℃, MS[M-H]-345.82。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.45(1H, s, indole), 9.4(1H, s, -OH), 8.8(1H, d, J = 3.0Hz, ArH), 8.34(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 7.4(1H, d, J = 7.5Hz, -CONH-), 7.2(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.8(1H, m, ArH), 6.7(1H, m, ArH), 6.6(1H, m, -NH), 4.3(2H, d, J = 5.1Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 97 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-1) 制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料,得样品 100mg, 收率 62%。mp : 350-351℃, MS[M-H]-359.81。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.79(1H, s, indole), 11.76(1H, s, -OH), 10.17(1H, s, -OH), 8.9(1H, s, = CH-), 8.87(1H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.36(1H, d, J= 5.0Hz, ArH), 8.31(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 5.1Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 7.44(1H, m, ArH), 6.4(1H, m, ArH), 6.3(1H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 98
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-1)
     制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨 基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 57%。mp : 336-338℃, MS[M+H]+263.67。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 11.19(1H, s, -OH), 10.18(1H, s, -OH), 8.8(1H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.22(1H, s, ArH), 7.8(1H, d, J = 8.7Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 6.4-6.5(2H, m, ArH), 6.3(1H, m, -NH), 4.8(2H, d, J = 5.1Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 99
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-2)
     制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 140mg, 收率 82%。mp : 278-279℃, MS[M+H]+319.41。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.67(1H, s, indole), 9.1(1H, s, = CH-), 8.7(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.27(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.17(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.4-6.5(2H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 100
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-2)
     制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨 基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 78%。mp : 299-301℃, MS[M+H]+321.78。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.23(1H , s, indole) , 8.7(1H , d, J = 5.0Hz , ArH), 8.27(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.17(1H, m, ArH), 7.57(1H, s, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.3(2H, m, ArH), 5.8(1H, m, -NH), 4.3(2H, d, J= 4.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 101
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-3)
     制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 150mg, 收率 87%。mp : 266-268℃, MS[M+H]+333.75。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.24(1H, s, indole), 8.95(1H, s, = CH-), 8.78(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.13(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 7.6(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.13(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 102
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-3)
     制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 73%。mp : 275-277℃, MS[M+H]+335.76。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.24(1H, s, indole), 8.7(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.26(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.13(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 7.55(1H, s, -CONH-), 7.38(1H, m, ArH), 7.35(1H, m, ArH), 7.13(1H, m, ArH), 7.05(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 6.0(1H, m, -NH), 4.5(2H, d, J = 6.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
     实施例 103
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14)
     制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样 + 品 150mg, 收率 80%。mp : 271-273℃, MS[M+H] 331.75。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.71(1H, s, indole), 9.6(1H, s, -OH), 8.9(1H, s, = CH-), 8.7(1H, s, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.7-6.8(2H, m, ArH).
     实施例 104
     1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15)
     制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔 啉为原料, 得样品 90mg, 收率 66%。mp : 283-285℃, MS[M+H]+333.81。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.71(1H, s, indole), 9.1(1H, s, -OH), 8.7(1H, s, ArH), 8.37(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.8(1H, m, ArH), 6.7(1H, m, ArH), 6.3(1H, m, -NH), 4.5(2H, m, -CH2-).
     实施例 105
     1- 氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16)
     在 100mL 单颈瓶内加入 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 200mg(0.88mmol) 和乙酸 酐 (20mL), 于室温搅拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 5)。减压蒸除 溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 150mg, 收率 63%。mp : 219-222℃, + MS[M+H] 269.30。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.56(1H, s, indole), 9.7(1H, s, -CONH-), 8.8(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.55(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 2.0(3H, m, -COCH3).
     实施例 106
     1- 氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-1)
     制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 79%。mp : 236-238℃, MS[M+H] 323.10。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d 6] : δ 11.59(1H , s, indole) , 11.25(1H , s, -CONH-) , 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.5(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.7(1H, m, ArH).
     实施例 107
     1- 氨甲酰基 -6-( 环丙基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-2)
     制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收 率 56%。mp : 213-214℃, MS[M+H] 295.31。35102068430 A CN 102068431
     1说明书31/31 页H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.76(1H, s, indole), 9.9(1H, s, -CONH-), 8.85(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.55(1H, s, ArH), 8.31(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.22(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.46(1H, m, ArH), 2.1(3H, m, -COCH3), 1.3(1H, m, -CH-), 0.7-0.8(4H, m, -CH2-×2).
     实施例 108
     1- 氨甲酰基 -6-( 苯甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-3)
     制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 95mg, 收率 56%。mp : 271-273℃, MS[M+H] 345.55。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.77(1H, s, indole), 9.8(1H, s, -CONH-), 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.5(1H, s, ArH), 8.30(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.22(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.5(1H, m, ArH), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.89(1H, m, ArH).
     实施例 109
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N)
     制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 83%。mp : 223-224℃, MS[M+H]+281.68。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.59(1H, s, indole), 9.9(1H, s, -CONH-), 8.8(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.54(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.24(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7(1H, s, -CONH-), 7.5(1H, d, J = 7.5Hz, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.0(3H, m, -COCH3).
     实施例 110
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-1)
     制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 68%。mp : 247-249℃, MS[M+H]+335.73。 1
     H-NMR[300MHz , DMSO-d 6] : δ 11.78(1H , s, indole) , 11.33(1H , s, -CONH-) , 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.56(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 8.32(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 9.0Hz, -CONH-), 7.7(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
     实施例 111
     1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-2)
     在 100mL 单 颈 瓶 内 加 入 1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6- 氨 基 -β- 咔 啉 为 原 料 200mg(0.82mmol)、 咪 唑 -2- 甲 酸 120mg(1.08mmo1)、 DCC 219mg(1.1mmol) 和 无 水 DMF(50mL), 于室温搅拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 5)。减压蒸除 溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 150mg, 收率 63%。mp : 240-242℃, + MS[M+H] 348.53。 1
     H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.85(1H, s, indole), 9.4(1H, s, -CONH-), 8.9(1H, d, J = 1.8Hz, ArH), 8.4(2H, m, ArH), 8.3(2H, m, ArH), 8.1(1H, s, ArH), 7.8(1H, d, J = 5.7Hz, -CONH-), 7.4(1H, m, ArH), 7.2(1H, s, imidozole), 2.9(3H, m, -CONCH3).36

1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf_第1页
第1页 / 共36页
1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf_第2页
第2页 / 共36页
1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf_第3页
第3页 / 共36页
点击查看更多>>
资源描述

《1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《1,6二取代Β咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途.pdf(36页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102068430A43申请公布日20110525CN102068430ACN102068430A21申请号201110004188322申请日20110111A61K31/437200601C07D471/04200601A61P35/0020060171申请人中国药科大学地址210009江苏省南京市童家巷24号72发明人陆涛林国武王越陈亚东杨巍敏张陆勇杨涛涛王占伟金乔梅54发明名称1,6二取代咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途57摘要本发明涉及药物化学领域,具体涉及1,6二取代咔啉类生物碱、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗。

2、用途,特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂的用途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书31页CN102068431A1/4页21通式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示氢、氨甲酰基、N甲基氨甲酰基或羟甲基;R2、R3、R4、R6或R7各自独立地表示氢;R5表示SO2NR9R10,其中R9或R10各自独立地表示氢、C1C6烷基、CH2NOCH3、CH2NNHCH3、CH2NNCH32、CH2NNCH2CH32、CH2NSO2CH3、34吗啡啉丙基、HOCH2CH2NHCH2CH2、乙酰基、C1C6羟基烷基、C3C10环烷基、。

3、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代五元或六元杂环基,其中取代基选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基;杂环基选自呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪;N14;R5还表示SO2R11,其中R11表示1吡咯烷基、1哌啶基、4羟基1哌啶基、4甲基1哌嗪基、4吗啉基或42羟基乙基1哌嗪基;R5还表示NCHR12或NHCH2R12,其中R12表示C1C6烷基、取代芳基甲基、取代五元或六元杂环基甲基,其中取代基选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基;杂环基选自呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡啶或吡嗪;R5还表示NHCOR13,其中R13表示C1C6烷。

4、基、三氟甲基、C1C6环烷基、芳基、五元或六元杂环基;杂环基选自呋喃、噻吩、噻唑、噁唑或咪唑。R8表示氢或C1C6烷基。2权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1表示氢、氨甲酰基、N甲基氨甲酰基或羟甲基。3权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2、R3、R4、R6、R7或R8各自独立地表示氢。4权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,为下列任一化合物或其药学上可接受的盐1氨甲酰基6氨基磺酰基咔啉I61氨甲酰基6环己氨基磺酰基咔啉I611氨甲酰基6甲氨基磺酰基咔啉I621氨甲酰基6二甲氨基磺酰基咔啉I631氨甲酰基6环丙氨基磺酰基咔啉I641氨甲酰基6苯氨基磺酰基咔啉I651氨甲。

5、酰基6对甲苯氨基磺酰基咔啉I661氨甲酰基62硝基苯基氨基磺酰基咔啉I671氨甲酰基62吡啶基氨基磺酰基咔啉I681氨甲酰基62羟基乙基氨基磺酰基咔啉I69权利要求书CN102068430ACN102068431A2/4页31氨甲酰基61哌嗪基氨基磺酰基咔啉I6101氨甲酰基64吗啡啉基氨基磺酰基咔啉I6111氨甲酰基64甲基1哌嗪基氨基磺酰基咔啉I6121氨甲酰基64羟基1哌啶基氨基磺酰基咔啉I6131氨甲酰基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I6141氨甲酰基62,3二羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6151氨甲酰基642羟基乙基1哌嗪基氨基磺酰基咔啉I6161氨甲酰基6丙氨基磺酰基咔啉I6171氨甲酰。

6、基64氯3三氟甲基苯基氨基磺酰基咔啉I6181氨甲酰基62羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6191氨甲酰基63羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6201氨甲酰基62,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I6211氨甲酰基61羟基2丁基氨基磺酰基咔啉I6221氨甲酰基63二甲氨基丙基氨基磺酰基咔啉I6231氨甲酰基63二乙氨基丙基氨基磺酰基咔啉I6241氨甲酰基64氟苯基氨基磺酰基咔啉I6251氨甲酰基61哌啶基磺酰基咔啉I6261氨甲酰基62噻唑基氨基磺酰基咔啉I6271氨甲酰基634吗啡啉基丙基氨基磺酰基咔啉I6281氨甲酰基62吡嗪基氨基磺酰基咔啉I6291氨甲酰基6苯乙基氨基磺酰基咔啉I6301氨甲酰基62氯苯乙。

7、基氨基磺酰基咔啉I6311氨甲酰基64羟基苯乙基氨基磺酰基咔啉I6321氨甲酰基62咪唑基氨基磺酰基咔啉I6331氨甲酰基62甲磺酰基乙基氨基磺酰基咔啉I6341氨甲酰基644吗啡啉基甲基苯基氨基磺酰基咔啉I6351N甲基氨甲酰基6氨基磺酰基咔啉I6N1N甲基氨甲酰基6环己氨基磺酰基咔啉I6N11N甲基氨甲酰基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I6N21N甲基氨甲酰基64羟基1哌啶基氨基磺酰基咔啉I6N31N甲基氨甲酰基61哌嗪基氨基磺酰基咔啉I6N41N甲基氨甲酰基6甲氨基磺酰基咔啉I6N51N甲基氨甲酰基64吗啡啉基磺酰基咔啉I6N61N甲基氨甲酰基64甲基1哌嗪基磺酰基咔啉I6N71N甲基氨甲。

8、酰基64羟基乙基1哌嗪磺酰基咔啉I6N81N甲基氨甲酰基62羟基乙基氨基磺酰基咔啉I6N91N甲基氨甲酰基6乙氨基磺酰基咔啉I6N101N甲基氨甲酰基62羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N111N甲基氨甲酰基62氨基乙基氨基磺酰基咔啉I6N12权利要求书CN102068430ACN102068431A3/4页41N甲基氨甲酰基61吡咯烷基磺酰基咔啉I6N131N甲基氨甲酰基61哌啶基磺酰基咔啉I6N141N甲基氨甲酰基62吡啶基氨基磺酰基咔啉I6N151N甲基氨甲酰基62甲磺酰乙基氨基磺酰基咔啉I6N161N甲基氨甲酰基6苯基氨基磺酰基咔啉I6N171N甲基氨甲酰基6苄基氨基磺酰基咔啉I6N181N。

9、甲基氨甲酰基6丙氨基磺酰基咔啉I6N191N甲基氨甲酰基6二甲氨基磺酰基咔啉I6N201N甲基氨甲酰基622羟基乙基氨基乙基氨基磺酰基咔啉I6N211N甲基氨甲酰基62,3二羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N221N甲基氨甲酰基62,6氯苯基氨基磺酰基咔啉I6N231N甲基氨甲酰基63吡唑基氨基磺酰基咔啉I6N241N甲基氨甲酰基64羟基苯基氨基磺酰基咔啉I6N251N甲基氨甲酰基6苯乙基氨基磺酰基咔啉I6N261N甲基氨甲酰基64氯3三氟甲基苯基氨基磺酰基咔啉I6N271N甲基氨甲酰基6乙酰基氨基磺酰基咔啉I6N281N甲基氨甲酰基63羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N291N甲基氨甲酰基62,2二甲氧。

10、基乙基氨基磺酰基咔啉I6N301N甲基氨甲酰基61羟基2丁基氨基磺酰基咔啉I6N311N甲基氨甲酰基64氟苯基氨基磺酰基咔啉I6N321N甲基氨甲酰基62咪唑基氨基磺酰基咔啉I6N336氨基磺酰基咔啉I106环己氨基磺酰基咔啉I10163甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I1026苄基氨基磺酰基咔啉I10362,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I1046乙酰基氨基磺酰基咔啉I1051羟甲基6氨基磺酰基咔啉I111羟甲基6环己氨基磺酰基咔啉I1111羟甲基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I1121羟甲基6苄基氨基磺酰基咔啉I1131羟甲基62,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I1141羟甲基6乙酰基氨基磺酰基咔啉I1。

11、151N甲基氨甲酰基62羟基苯甲亚氨基咔啉I14N1N甲基氨甲酰基62羟基苯甲氨基咔啉I15N1N甲基氨甲酰基62,4二羟基苯甲亚氨基咔啉I14N11N甲基氨甲酰基62,4二羟基苯甲氨基咔啉I15N11N甲基氨甲酰基62呋喃基甲亚氨基咔啉I14N2权利要求书CN102068430ACN102068431A4/4页51N甲基氨甲酰基62呋喃基甲氨基咔啉I15N21N甲基氨甲酰基62噻吩基甲亚氨基咔啉I14N31N甲基氨甲酰基62噻吩基甲氨基咔啉I15N31氨甲酰基62羟基苯甲亚氨基咔啉I141氨甲酰基62羟基苯甲氨基咔啉I151氨甲酰基6乙酰氨基咔啉I161氨甲酰基6三氟乙酰氨基咔啉I1611氨。

12、甲酰基6环丙基甲酰氨基咔啉I1621氨甲酰基6苯甲酰氨基咔啉I1631N甲基氨甲酰基6乙酰氨基咔啉I16N1N甲基氨甲酰基6三氟乙酰氨基咔啉I16N11N甲基氨甲酰基62咪唑基甲酰氨基咔啉I16N2。5权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。6一种药物组合物,其中含有权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。7权利要求1的通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预。

13、防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2或RAF激酶双重抑制剂有关的疾病的药物中的用途。8权利要求7的用途,其中与细胞周期蛋白依赖性激酶2或RAF激酶双重抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。权利要求书CN102068430ACN102068431A1/31页61,6二取代咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂及其用途技术领域0001本发明涉及药物化学领域,具体涉及1,6二取代咔啉类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途。

14、,特别是作为细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂的用途。背景技术0002肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡,在杀死肿瘤细胞的同时,也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限,且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。0003肿瘤是一种复杂的疾病,其特征是多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、存活和分化。肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路,这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细胞。因此在临床中需要作用于多个影响肿瘤生长重要环节的单一药。

15、物。0004作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点,产生多种药理活性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说,多靶点药物具有更多优越性,可避免产生药物相互作用,作用全面,不良反应减少,且患者的依从性更佳。0005细胞周期是细胞生命活动的基本过程,正常情况下,细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。如果细胞周期调控异常,细胞将进入病理状态,如细胞转化、癌变。目前,在人类细胞中,已发现13种细胞周期蛋白依赖性激酶CDKS,CDKS是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它们分布在细胞周期的各个时相中,与细胞周期蛋白CYCLIN结合后发挥调节作用。其中C。

16、DKS是细胞周期调控的中心环节,CYCLINS和CKIS通过竞争性结合CDKS来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有密切的关系,抑制CDKS的活性,可抑制肿瘤的生长。在整个细胞周期进程中所有的CDKS都有着不可替代的作用,但由于CDK2是细胞周期越过G1/S期CHECKPOINT,是启动S期DNA复制的关键调控因子,也是G2期运行的必要条件,因此选择性的CDK2抑制剂是当今CDKS抑制剂研究的主要方向。0006RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路存在于大多数细胞内,在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,引起细胞生物学反应如细胞增殖、分化、转化及凋亡等的过程中具有至关重。

17、要的作用。RAF激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,RAF激酶的三种亚型包括RAF1CRAF、ARAF和BRAF,与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关,在RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路中扮演着非常重要的角色,它以一种GTP依赖的方式被上游RAS激活,活化的RAF使得MEKMEK1/MEK2激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活MEK,被激活的MEK接着磷酸化激活下游ERKEXTRACELLUARSIGNALREGULATEDKINASE激酶,导致ERK激酶进入细胞核内,引起细胞生物学反应。一旦该通路发生过度激活,引起的说明书CN102068430ACN102068431A2/。

18、31页7细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制RAF激酶,就会抑制MEK/ERK信号转导通路,从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖,因此RAF已成为临床治疗肿瘤的重要新靶标。0007寻找细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双靶点抑制剂是肿瘤治疗和药物开发的新方向,多项研究结果表明,多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物进入临床前或临床试验阶段。发明内容0008本发明在研究了大量具有选择性的CDK2和RAF小分子抑制剂的基础上,以具有C。

19、DK2抑制活性的天然产物骆驼蓬碱母核为咔啉环为先导化合物,根据CDK2和RAF的晶体结构模型,利用计算机辅助药物设计手段搭建了CDK2抑制剂和RAF抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型,在此基础上设计并合成了一系列以咔啉环为母核的全新结构的化合物,药理试验显示,本发明的化合物具有CDK2/RAF双重抑制活性。0009本发明的化合物通式I如下00100011其中R1表示氢、氨甲酰基、N甲基氨甲酰基或羟甲基;0012R2、R3、R4、R6或R7各自独立地表示氢;0013R5表示SO2NR9R10,其中R9或R10各自独立地表示氢、C1C6烷基、CH2NOCH3、CH2NNHCH3、CH2NNCH。

20、32、CH2NNCH2CH32、CH2NSO2CH3、34吗啡啉丙基、HOCH2CH2NHCH2CH2、乙酰基、C1C6羟基烷基、C3C10环烷基、取代苯基、取代苯甲基、取代苯乙基、取代五元或六元杂环基,其中取代基选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基;杂环基选自呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、咪唑、噁唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪;N14;0014R5还表示SO2R11,其中R11表示1吡咯烷基、1哌啶基、4羟基1哌啶基、4甲基1哌嗪基、4吗啉基或42羟基乙基1哌嗪基;0015R5还表示NCHR12或NHCH2R12,其中R12表示C1C6烷基、取代芳基甲基、取代五元或六元杂环基甲基,。

21、其中取代基选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、卤素、羟基、甲氧基或乙氧基;杂环基选自呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡啶或吡嗪;0016R5还表示NHCOR13,其中R13表示C1C6烷基、三氟甲基、C1C6环烷基、芳基、五元或六元杂环基,杂环基选自呋喃、噻吩、噻唑、噁唑或咪唑。0017R8表示氢或C1C6烷基。0018R2、R3、R4、R6、R7或R8优选各自独立地表示氢。说明书CN102068430ACN102068431A3/31页80019根据本发明,药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸。

22、、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐,如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。0020通式I的化合物优选以下结构化合物具体实施方式00211氨甲酰基6氨基磺酰基咔啉I600221氨甲酰基6环己氨基磺酰基咔啉I6100231氨甲酰基6甲氨基磺酰基咔啉I6200241氨甲酰基6二甲氨基磺酰基咔啉I6300251氨甲酰基6环丙氨基磺酰基咔啉I6400261氨甲酰基6苯氨基磺酰基咔啉I6500271氨甲酰基6对甲苯氨基磺酰基咔啉I6600281氨甲酰基62硝基苯基氨基磺酰基咔啉I6700291氨甲酰基62吡啶基氨基磺酰基咔啉I6800301氨甲酰基62。

23、羟基乙基氨基磺酰基咔啉I6900311氨甲酰基61哌嗪基氨基磺酰基咔啉I61000321氨甲酰基64吗啡啉基氨基磺酰基咔啉I61100331氨甲酰基64甲基1哌嗪基氨基磺酰基咔啉I61200341氨甲酰基64羟基1哌啶基氨基磺酰基咔啉I61300351氨甲酰基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I61400361氨甲酰基62,3二羟基丙基氨基磺酰基咔啉I61500371氨甲酰基642羟基乙基1哌嗪基氨基磺酰基咔啉I61600381氨甲酰基6丙氨基磺酰基咔啉I61700391氨甲酰基64氯3三氟甲基苯基氨基磺酰基咔啉I61800401氨甲酰基62羟基丙基氨基磺酰基咔啉I61900411氨甲酰基63羟基丙。

24、基氨基磺酰基咔啉I62000421氨甲酰基62,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I62100431氨甲酰基61羟基2丁基氨基磺酰基咔啉I62200441氨甲酰基63二甲氨基丙基氨基磺酰基咔啉I62300451氨甲酰基63二乙氨基丙基氨基磺酰基咔啉I62400461氨甲酰基64氟苯基氨基磺酰基咔啉I62500471氨甲酰基61哌啶基磺酰基咔啉I62600481氨甲酰基62噻唑基氨基磺酰基咔啉I62700491氨甲酰基634吗啡啉基丙基氨基磺酰基咔啉I62800501氨甲酰基62吡嗪基氨基磺酰基咔啉I62900511氨甲酰基6苯乙基氨基磺酰基咔啉I63000521氨甲酰基62氯苯乙基氨基磺酰基咔啉I6。

25、31说明书CN102068430ACN102068431A4/31页900531氨甲酰基64羟基苯乙基氨基磺酰基咔啉I63200541氨甲酰基62咪唑基氨基磺酰基咔啉I63300551氨甲酰基62甲磺酰基乙基氨基磺酰基咔啉I63400561氨甲酰基644吗啡啉基甲基苯基氨基磺酰基咔啉I63500571N甲基氨甲酰基6氨基磺酰基咔啉I6N00581N甲基氨甲酰基6环己氨基磺酰基咔啉I6N100591N甲基氨甲酰基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I6N200601N甲基氨甲酰基64羟基1哌啶基氨基磺酰基咔啉I6N300611N甲基氨甲酰基61哌嗪基氨基磺酰基咔啉I6N400621N甲基氨甲酰基6甲氨基。

26、磺酰基咔啉I6N500631N甲基氨甲酰基64吗啡啉基磺酰基咔啉I6N600641N甲基氨甲酰基64甲基1哌嗪基磺酰基咔啉I6N700651N甲基氨甲酰基64羟基乙基1哌嗪磺酰基咔啉I6N800661N甲基氨甲酰基62羟基乙基氨基磺酰基咔啉I6N900671N甲基氨甲酰基6乙氨基磺酰基咔啉I6N1000681N甲基氨甲酰基62羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N1100691N甲基氨甲酰基62氨基乙基氨基磺酰基咔啉I6N1200701N甲基氨甲酰基61吡咯烷基磺酰基咔啉I6N1300711N甲基氨甲酰基61哌啶基磺酰基咔啉I6N1400721N甲基氨甲酰基62吡啶基氨基磺酰基咔啉I6N1500731N。

27、甲基氨甲酰基62甲磺酰乙基氨基磺酰基咔啉I6N1600741N甲基氨甲酰基6苯基氨基磺酰基咔啉I6N1700751N甲基氨甲酰基6苄基氨基磺酰基咔啉I6N1800761N甲基氨甲酰基6丙氨基磺酰基咔啉I6N1900771N甲基氨甲酰基6二甲氨基磺酰基咔啉I6N2000781N甲基氨甲酰基622羟基乙基氨基乙基氨基磺酰基咔啉I6N2100791N甲基氨甲酰基62,3二羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N2200801N甲基氨甲酰基62,6氯苯基氨基磺酰基咔啉I6N2300811N甲基氨甲酰基63吡唑基氨基磺酰基咔啉I6N2400821N甲基氨甲酰基64羟基苯基氨基磺酰基咔啉I6N2500831N甲基氨甲。

28、酰基6苯乙基氨基磺酰基咔啉I6N2600841N甲基氨甲酰基64氯3三氟甲基苯基氨基磺酰基咔啉I6N2700851N甲基氨甲酰基6乙酰基氨基磺酰基咔啉I6N2800861N甲基氨甲酰基63羟基丙基氨基磺酰基咔啉I6N2900871N甲基氨甲酰基62,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I6N3000881N甲基氨甲酰基61羟基2丁基氨基磺酰基咔啉I6N3100891N甲基氨甲酰基64氟苯基氨基磺酰基咔啉I6N32说明书CN102068430ACN102068431A5/31页1000901N甲基氨甲酰基62咪唑基氨基磺酰基咔啉I6N3300916氨基磺酰基咔啉I1000926环己氨基磺酰基咔啉I101。

29、009363甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I10200946苄基氨基磺酰基咔啉I103009562,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I10400966乙酰基氨基磺酰基咔啉I10500971羟甲基6氨基磺酰基咔啉I1100981羟甲基6环己氨基磺酰基咔啉I11100991羟甲基63甲氧基丙基氨基磺酰基咔啉I11201001羟甲基6苄基氨基磺酰基咔啉I11301011羟甲基62,2二甲氧基乙基氨基磺酰基咔啉I11401021羟甲基6乙酰基氨基磺酰基咔啉I11501031N甲基氨甲酰基62羟基苯甲亚氨基咔啉I14N01041N甲基氨甲酰基62羟基苯甲氨基咔啉I15N01051N甲基氨甲酰基62,4二羟基苯甲亚。

30、氨基咔啉I14N101061N甲基氨甲酰基62,4二羟基苯甲氨基咔啉I15N101071N甲基氨甲酰基62呋喃基甲亚氨基咔啉I14N201081N甲基氨甲酰基62呋喃基甲氨基咔啉I15N201091N甲基氨甲酰基62噻吩基甲亚氨基咔啉I14N301101N甲基氨甲酰基62噻吩基甲氨基咔啉I15N301111氨甲酰基62羟基苯甲亚氨基咔啉I1401121氨甲酰基62羟基苯甲氨基咔啉I1501131氨甲酰基6乙酰氨基咔啉I1601141氨甲酰基6三氟乙酰氨基咔啉I16101151氨甲酰基6环丙基甲酰氨基咔啉I16201161氨甲酰基6苯甲酰氨基咔啉I16301171N甲基氨甲酰基6乙酰氨基咔啉I1。

31、6N01181N甲基氨甲酰基6三氟乙酰氨基咔啉I16N101191N甲基氨甲酰基62咪唑基甲酰氨基咔啉I16N2。0120本发明的部分化合物制备方法如下0121方法一01220123说明书CN102068430ACN102068431A6/31页110124说明书CN102068430ACN102068431A7/31页120125本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到,根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。0126药理测试结果表明,通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶均有不同程度的抑制作用,因此,通式I化合物及其药学上可接。

32、受的盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制剂有关的临床病症。所述与细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂或RAF激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。01271、下面是体外细胞周期蛋白依赖性激酶2药理学试验的材料和方法0128材料0129仪器TECANSAFIRE2测读仪瑞士帝肯公司0130黑壁黑底384孔板美国CORNING公司0131平板摇床江苏省光明实验仪器厂0132试剂CDK2/CLYCLINA美国INVITROGEN0133Z。

33、LYTEKIT12PEPTIDE美国INVITROGEN0134DMSO美国SIGMA0135方法01361取133L5缓冲液加入到367L水中得到500L133激酶缓冲液。01372取02LCDK2/CLYCLINA和08L底物加入到199L133激酶缓冲液中得到200L激酶/底物混合物。01383取6L10MMATP加入144L133激酶缓冲液中得到150L4ATP液。01394取02L磷酸化肽加入到498L的133激酶缓冲液中得到50L磷酸化肽液。01405取2L102M母液加入到498L水中得到500L4测试化合物液。01416按下表加样01420143说明书CN102068430AC。

34、N102068431A8/31页1301447用平板振荡器将样品混匀,室温放置1H。01458取01L显影液加入到100L水中,得显影液。每孔加5L,平板振荡器将样品混匀,室温放置1H。01469每孔加入5L终止液,平板振荡器将样品混匀。014710用TECANSAFIRE2测读仪,设定激发波长为400NM,分别检测发射波长445NM和520NM荧光值,并通过下面公式计算抑制率。0148抑制百分率1001测试组磷酸化率/对照组磷酸化率01492、下面是体外RAF激酶药理学试验的材料和方法0150材料0151仪器伯乐WESTERNBLOT电泳仪美国BIORAD公司0152黑壁黑底384孔板美国C。

35、ORNING公司0153平板摇床江苏省光明实验仪器厂0154试剂RAF1TRUNCATED美国SIGMA0155MEK1UNACTIVE美国SIGMA0156ASSAYDILUTIONBUFFER1美国SIGMA0157AGNESIUM/ATPCOCKTAIL美国SIGMA0158ANTIPHOSPHOMEK1SER218/222/MEK2美国SIGMA0159GOATANTIRABBITHRPCONJUGATEDLGG美国SIGMA0160DMSO美国SIGMA0161方法01621取50ULEP管,加入20ULMAGNESIUM/ATPCOCKTAIL。01632加入1ULRAF1TRUN。

36、CATED。01643加入4UL待筛药物10104MOL/L。01654加入084ULMEK1UNACTIVE,再加入1416ULASSAYDILUTIONBUFFER1。01665微型离心机离心后,摇床上30摄氏度30MIN。01676再加入40ULSAMPLEBUFFER,沸水煮5MIN。01687每孔10UL,SDSPAGE电泳,转膜,三蒸水洗膜两遍。01698含5脱脂奶粉的TBST封闭,室温摇床上轻轻摇动30MIN。01709孵一抗ANTIPHOSPHOMEK1SER218/222/MEK2,4摄氏度过夜。017110三蒸水洗膜两遍。说明书CN102068430ACN102068431。

37、A9/31页14017211孵GOATANTIRABBITHRPCONJUGATEDLGG二抗。017312三蒸水洗膜两遍。017413用TBS005TWEEN20洗膜35MIN。017514三蒸水漂洗膜45次。017615WESTERNBLOT化学发光检测10105MOL/ML。01773、下表是体外细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶药理学试验的结果01780179表中化合物代号对应于前面的化合物代号0180药理测试结果表明,本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶2/RAF激酶双重抑制活性,可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶2或RAF激酶双重抑制剂有关的临床疾病,这些疾病可以是黑色素。

38、瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤等。具体实施方式0181熔点用B形熔点管测定,介质为甲基硅油,温度计未校正;IR谱用NICOLETIMPACT410型红外光谱仪测定,KBR压片;1HNMR用JEOLFX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF300型核磁共振仪和BRUKERAM500型核磁共振仪完成TMS内标;MS用NICOLET2000型傅立叶变换质谱仪和MAT212型质谱仪测定。0182实施例101831,2,3,4四氢咔啉1羧酸I10184在1000ML三颈瓶中加。

39、入色胺20G125MMOL和水275ML,搅拌下加入适量浓盐酸至固体溶解,室温下同时滴加乙醛酸的水溶液494MMOL,2813ML98乙醛酸溶于100ML水中和65KOH溶液,使反应液PH值保持在4左右。滴加完毕后室温搅拌5HR,有大量固体析出,抽滤,滤饼用水洗涤两次30ML2,得浅棕色固体I122545G,收率947,粗说明书CN102068430ACN102068431A10/31页15品可用甲醇重结晶,MP209210文献MP210211。0185实施例201861,2,3,4四氢咔啉1羧酸乙酯I20187在1000ML三颈瓶中加入1,2,3,4四氢咔啉1羧酸I125G116MMOL和无。

40、水乙醇600ML,冰水浴搅拌下缓慢滴加二氯亚砜23ML315MMOL。滴加完毕后升温至回流,回流反应6HR。冷却反应液至室温,减压蒸去溶剂,加入200ML冰水,调节混合液的PH到78,用乙酸乙酯萃取3次100ML3,合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次100ML1,无水硫酸镁干燥,抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体,粗品用乙酸乙酯重结晶,得白色固体I2268G,收率954,MP212213文献MP212214。0188实施例30189咔啉1羧酸乙酯I30190在250ML单颈瓶中加入粗品1,2,3,4四氢咔啉1羧酸乙酯I210G41MMOL和DMF150ML,在冰水浴下分批加入KMNO4固体1。

41、0G66MMOL,加毕室温搅拌24HR。抽滤,滤饼用DMF洗两次30ML2,减压蒸除溶剂,剩余物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体I385G,收率867,MP165167文献MP165166。0191实施例401921氨甲酰基咔啉I40193在500ML单颈瓶中加入咔啉1羧酸乙酯I320G83MMOL和氨水320ML817MOL,于室温下搅拌反应24HR。TLC检测原料消失展开剂乙酸乙酯/石油醚12。反应液抽滤,滤饼用水洗涤两次30ML2,烘干得浅黄色固体I4167G,收率951,粗品可用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶,MP226228文献MP2282285。01941HNMR300MHZ,DMSOD。

42、611631H,S,INDOLE,841H,D,J48HZ,ARH,831H,D,J48HZ,ARH,822H,M,CONH2,781H,D,J81HZ,ARH,771H,S,ARH,751H,T,J90HZ,ARH,721H,T,J75HZ,ARH0195实施例501961N甲基氨甲酰基咔啉I4N0197制备方法类似于I4的制备,以咔啉1羧酸乙酯为原料,甲胺水溶液代替氨水,得到样品140G,收率为78,MP212214,MSMH22405。01981HNMR300MHZ,DMSOD611681H,S,INDOLE,881H,D,J42HZ,ARH,841H,D,J51HZ,ARH,831H,。

43、D,J51HZ,ARH,821H,D,J75HZ,ARH,781H,D,J81HZ,CONH,751H,M,ARH,721H,M,ARH,293H,D,J48HZ,CONCH30199实施例602001氨甲酰基6氯磺酰基咔啉I50201将氯磺酸2ML301MMOL置于25ML单颈瓶中,冰盐浴下分批加入1氨甲酰基咔啉I4250MG118MMOL,加完后室温下搅拌反应2HR,将反应液缓慢倒入冰水100ML中,有大量黄色固体析出,抽滤,滤饼用冰水洗涤两次10ML2,产品无需进一步纯化,直接投下一步反应。说明书CN102068430ACN102068431A11/31页160202实施例702031氨。

44、甲酰基6氨基磺酰基咔啉I60204在150ML三颈瓶中加入粗品I503G,浓氨水5ML和水30ML,在3040搅拌2HR,TLC检测原料消失展开剂乙酸乙酯/石油醚21,反应液用冰乙酸调节PH值到67,乙酸乙酯萃取3次25ML3,合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次25ML1,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物,粗品经柱层析展开剂甲醇/氯仿110得样品140MG,收率4847,MP217219,MSMH2913。02051HNMR300MHZ,DMSOD612051H,S,INDOLE,8791H,S,ARH,8502H,S,ARH,8321H,M,ARH,8022H,M,CONH2。

45、,8321H,S,ARH,7282H,M,SO2NH20206实施例802071氨甲酰基6环己氨基磺酰基咔啉I610208制备方法类似于I6的制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品120MG,收率55。MP176177,MSMH37189。02091HNMR300MHZ,DMSOD612041H,S,INDOLE,871H,S,ARH,852H,M,ARH,8281H,S,ARH,79802H,M,CONH2,7781H,S,ARH,751H,M,SO2NH,2961H,S,NCH,111510H,M,CH250210实施例902111氨甲酰基6甲氨基磺酰基咔啉I620212制备方法类似于I6的。

46、制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品135MG,收率80。MP198200,MSMH3054。02131HNMR300MHZ,DMSOD612091H,S,INDOLE,8771H,S,ARH,8551H,M,ARH,8481H,D,J87HZ,ARH,8311H,S,ARH,79802H,M,CONH2,7811H,S,ARH,7331H,M,SO2NH,241H,S,NCH30214实施例1002151氨甲酰基6二甲氨基磺酰基咔啉I630216制备方法类似于I6的制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品100MG,收率60。MP187188,MSMH3199。02171HNMR300MHZ,D。

47、MSOD612171H,S,INDOLE,8811H,S,ARH,8611H,M,ARH,8491H,D,J84HZ,ARH,8311H,S,ARH,79802H,M,CONH2,7801H,S,ARH,2636H,S,NCH320218实施例1102191氨甲酰基6环丙氨基磺酰基咔啉I640220制备方法类似于I6的制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品110MG,收率77。MP171173,MSMH31773。02211HNMR300MHZ,DMSOD612111H,S,INDOLE,881H,S,ARH,851H,D,J52HZ,ARH,8471H,D,J51HZ,ARH,831H,S,A。

48、RH,792H,M,CONH2,7811H,S,ARH,781H,M,SO2NH,211H,S,NCH,03044H,M,CH220222实施例1202231氨甲酰基6苯氨基磺酰基咔啉I65说明书CN102068430ACN102068431A12/31页170224制备方法类似于I6的制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品125MG,收率78。MP195197,MSMH3670。02251HNMR300MHZ,DMSOD612081H,S,INDOLE,10201H,S,SO2NH,8771H,S,ARH,8472H,D,J51HZ,ARH,831H,D,J54HZ,ARH,792H,M,CONH2,781H,D,J81HZ,ARH,7124H,M,ARH,6971H,M,ARH0226实施例1302271氨甲酰基6对甲苯氨基磺酰基咔啉I660228制备方法类似于I6的制备,以1氨甲酰基咔啉为原料,得样品80MG,收率55。MP154156,MSMH3815。02291HNMR300MHZ,DMSOD612121H,S,INDOLE,10091H,S,SO2NH,8761H,S,ARH,8492H,D,J51HZ,ARH,8341H,S,ARH,792H,M,CONH2,781H,D,J81HZ,ARH,7024H,M,ARH,。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 人类生活必需 > 医学或兽医学;卫生学


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1