1,6- 二取代 -β- 咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂及其用途 技术领域 本发明涉及药物化学领域, 具体涉及 1, 6- 二取代 -β- 咔啉类衍生物、 它们的制备 方法、 含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途, 特别是作为细胞周期蛋白依赖 性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂的用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的 化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡, 在杀死肿瘤细胞的同时, 也破 坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限, 且易引起治疗相关的不良反应。而 靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。
肿瘤是一种复杂的疾病, 其特征是多种遗传和分子的改变影响了细胞的增殖、 存 活和分化。肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路, 这使得仅作用于一 个靶点不能完全杀灭肿瘤细胞。 因此在临床中需要作用于多个影响肿瘤生长重要环节的单 一药物。
作用于多靶点的单一药物能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点, 产 生多种药理活性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说, 多靶点药物具有更多优 越性, 可避免产生药物相互作用, 作用全面, 不良反应减少, 且患者的依从性更佳。
细胞周期是细胞生命活动的基本过程, 正常情况下, 细胞在周期时相的变迁中进 入增殖、 分化、 衰老和死亡等生理状态。 如果细胞周期调控异常, 细胞将进入病理状态, 如细 胞转化、 癌变。目前, 在人类细胞中, 已发现 13 种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDKs), CDKs 是 一类重要的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶, 它们分布在细胞周期的各个时相中, 与细胞周期蛋 白 (cyclin) 结合后发挥调节作用。 其中 CDKs 是细胞周期调控的中心环节, cyclins 和 CKIs 通过竞争性结合 CDKs 来调节细胞周期的进程。其过度激活或表达与肿瘤的发生发展具有 密切的关系, 抑制 CDKs 的活性, 可抑制肿瘤的生长。在整个细胞周期进程中所有的 CDKs 都 有着不可替代的作用, 但由于 CDK2 是细胞周期越过 G1/S 期 checkpoint, 是启动 S 期 DNA 复 制的关键调控因子, 也是 G2 期运行的必要条件, 因此选择性的 CDK2 抑制剂是当今 CDKs 抑 制剂研究的主要方向。
Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导通路存在于大多数细胞内, 在将细胞外刺激信号转 导至细胞及其核内, 引起细胞生物学反应 ( 如细胞增殖、 分化、 转化及凋亡等 ) 的过程中 具有至关重要的作用。Raf 激酶是一种丝 / 苏氨酸蛋白激酶, Raf 激酶的三种亚型包括 Raf-1(C-Raf)、 A-Raf 和 B-Raf, 与细胞增殖、 分化、 生存、 附着及血管生成的调节密切相关, 在 Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导通路中扮演着非常重要的角色, 它以一种 GTP 依赖的方式被 上游 Ras 激活, 活化的 Raf 使得 MEK(MEK1/MEK2) 激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活 MEK, 被激活的 MEK 接着磷酸化激活下游 ERK(extracelluar signal-regulated kinase) 激 酶, 导致 ERK 激酶进入细胞核内, 引起细胞生物学反应。一旦该通路发生过度激活, 引起的细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制 Raf 激酶, 就会 抑制 MEK/ERK 信号转导通路, 从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖, 因此 Raf 已成为临床治疗肿 瘤的重要新靶标。
寻找细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双靶点抑制剂是肿瘤治疗和药物开发 的新方向, 多项研究结果表明, 多靶点药物的治疗效果优于单靶点药物。在各种分子靶点 中, 丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。目前已有多 种结构的多靶点丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物进入临床前或临床试验阶 段。 发明内容 本发明在研究了大量具有选择性的 CDK2 和 Raf 小分子抑制剂的基础上, 以具有 CDK2 抑制活性的天然产物骆驼蓬碱 ( 母核为 β- 咔啉环 ) 为先导化合物, 根据 CDK2 和 Raf 的晶体结构模型, 利用计算机辅助药物设计手段搭建了 CDK2 抑制剂和 Raf 抑制剂的构效关 系模型和药物虚拟筛选模型, 在此基础上设计并合成了一系列以 β- 咔啉环为母核的全新 结构的化合物, 药理试验显示, 本发明的化合物具有 CDK2/Raf 双重抑制活性。
本发明的化合物通式 I 如下 :其中 R1 表示氢、 氨甲酰基、 N- 甲基氨甲酰基或羟甲基 ; 2 3 4 6 7
R、 R、 R、 R 或 R 各自独立地表示氢 ; 5
R 表 示 -SO2NR9R10,其 中 R9 或 R10 各 自 独 立 地 表 示 氢、 C1-C6 烷 基、 -(CH2) -(CH2)nNHCH3、 -(CH2)nN(CH3)2、 -(CH2)nN(CH2CH3)2、 -(CH2)nSO2CH3、 3-(4- 吗啡啉 ) 丙基、 nOCH3、 HOCH2CH2NHCH2CH2-、 乙酰基、 C1-C6 羟基烷基、 C3-C10 环烷基、 取代苯基、 取代苯甲基、 取代苯乙 基、 取代五元或六元杂环基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲氧基 或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 吡唑、 噻唑、 咪唑、 噁唑、 吡啶、 嘧啶、 吡嗪或哒嗪 ; (n = 1 ~ 4) ;
R5 还表示 -SO2R11, 其中 R11 表示 1- 吡咯烷基、 1- 哌啶基、 4- 羟基 -1- 哌啶基、 4- 甲 基 -1- 哌嗪基、 4- 吗啉基或 4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ; 5
R 还表示 -N = CHR12 或 -NHCH2R12, 其中 R12 表示 C1-C6 烷基、 ( 取代芳基 ) 甲基、 ( 取代五元或六元杂环基 ) 甲基, 其中取代基选自 : 氢、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 卤素、 羟基、 甲 氧基或乙氧基 ; 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑、 吡啶或吡嗪 ; 5 13 13
R 还表示 -NHCOR , 其中 R 表示 C1-C6 烷基、 三氟甲基、 C1-C6 环烷基、 芳基、 五元或 六元杂环基, 杂环基选自 : 呋喃、 噻吩、 噻唑、 噁唑或咪唑。 8
R 表示氢或 C1-C6 烷基。
R2、 R3、 R4、 R6、 R7 或 R8 优选各自独立地表示氢。
根据本发明, 药学上可接受的盐包括通式 I 化合物与下列酸形成的酸加成盐 : 盐 酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 萘磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮 酸、 乙酸、 马来酸或琥珀酸、 富马酸、 水杨酸、 苯基乙酸、 杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式 盐, 如: 含有碱性金属阳离子、 碱土金属阳离子、 铵阳离子盐。
通式 I 的化合物优选以下结构化合物 : 具体实施方式
1- 氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6)
1- 氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-1)
1- 氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-2)
1- 氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-3)
1- 氨甲酰基 -6- 环丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-4)
1- 氨甲酰基 -6- 苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-5)
1- 氨甲酰基 -6- 对甲苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-6)
1- 氨甲酰基 -6-(2- 硝基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-7)
1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-8) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-9) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-10) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-11) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-12) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-13) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-15) 1- 氨甲酰基 -6-(4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-16) 1- 氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-17) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-18) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-19) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-20) 1- 氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-21) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-22) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二甲氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-23) 1- 氨甲酰基 -6-(3- 二乙氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-24) 1- 氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-25) 1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-26) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 噻唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-27) 1- 氨甲酰基 -6-(3-(4- 吗啡啉基 ) 丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-28) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-29) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-30) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 氯苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-31)1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-32)
1- 氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-33)
1- 氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-34)
1- 氨甲酰基 -6-(4-((4- 吗啡啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-35)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-1)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-2)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-3)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-4)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-5)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-6)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-7)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基乙基 -1- 哌嗪 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-8)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-9)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 乙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-10)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-11)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 氨基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-12)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 吡咯烷基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-13)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-14)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-15)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-16)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-17)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-18)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-19)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-20)
1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(2-(2- 羟 基 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-21)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-22)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 6- 氯苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-23)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 吡唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-24)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-25)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-26)
1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-27)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-28)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-29)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-30)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-31)
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-32)1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-33) 6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10) 6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-1) 6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-2) 6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-3) 6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-4) 6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-5) 1- 羟甲基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11) 1- 羟甲基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-1) 1- 羟甲基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-2) 1- 羟甲基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-3) 1- 羟甲基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-4) 1- 羟甲基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-5) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-2) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-3) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14) 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15) 1- 氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16) 1- 氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-1) 1- 氨甲酰基 -6-( 环丙基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-2) 1- 氨甲酰基 -6-( 苯甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-3) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-1) 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-2)。 本发明的部分化合物制备方法如下 : 方法一
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到, 根据取代基的不同 和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明, 通式 I 的化合物及其药学上可接受的盐对体外细胞周期蛋白 依赖性激酶 2/Raf 激酶均有不同程度的抑制作用, 因此, 通式 I 化合物及其药学上可接受的 盐可以用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重抑制剂有关的临床病症。所述 与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 抑制剂或 Raf 激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢 癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤。
1)、 下面是体外细胞周期蛋白依赖性激酶 2 药理学试验的材料和方法 :
[ 材料 ]
仪器 TECAN Safire2 测读仪 ( 瑞士帝肯公司 )
黑壁黑底 384 孔板 ( 美国 corning 公司 )
平板摇床 ( 江苏省光明实验仪器厂 )
试剂 CDK-2/clyclin A( 美国 Invitrogen)
Z’ -LYTE kit 12 peptide( 美国 Invitrogen)
DMSO( 美国 Sigma)
[ 方法 ]
1. 取 133μl 5× 缓冲液加入到 367μl 水中得到 500μl 1.33× 激酶缓冲液。
2. 取 0.2μl CDK-2/clyclin A 和 0.8μl 底物加入到 199μl 1.33× 激酶缓冲液 中得到 200μl 激酶 / 底物混合物。
3. 取 6μl 10mMATP 加入 144μl 1.33× 激酶缓冲液中得到 150μl 4×ATP 液。
4. 取 0.2μl 磷酸化肽加入到 49.8μl 的 1.33× 激酶缓冲液中得到 50μl 磷酸化 肽液。
5. 取 2μl 10-2M 母液加入到 498μl 水中得到 500μl 4× 测试化合物液。
6. 按下表加样 :
7. 用平板振荡器将样品混匀, 室温放置 1h。
8. 取 0.1μl 显影液加入到 100μl 水中, 得显影液。每孔加 5μl, 平板振荡器将 样品混匀, 室温放置 1h。
9. 每孔加入 5μl 终止液, 平板振荡器将样品混匀。 2
10. 用 TECAN Safire 测读仪, 设定激发波长为 400nm, 分别检测发射波长 445nm 和 520nm 荧光值, 并通过下面公式计算抑制率。
抑制百分率= 100×(1- 测试组磷酸化率 / 对照组磷酸化率 )
2)、 下面是体外 Raf 激酶药理学试验的材料和方法 :
[ 材料 ]
仪器 伯乐 westernblot 电泳仪 ( 美国 BIO-RAD 公司 )
黑壁黑底 384 孔板 ( 美国 corning 公司 )
平板摇床 ( 江苏省光明实验仪器厂 )
试剂 Raf-1(truncated)( 美国 Sigma)
MEK1unactive( 美国 Sigma)
Assay Dilution Buffer1( 美国 Sigma)
agnesium/ATP Cocktail( 美国 Sigma)
Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2( 美国 Sigma)
Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG( 美国 Sigma)
DMSO( 美国 Sigma)
[ 方法 ]
1. 取 50ulEP 管, 加入 20ul Magnesium/ATP Cocktail。
2. 加入 1ul Raf-1(truncated)。
3. 加入 4ul 待筛药物 (1.0*10-4mol/l)。 4. 加入 0.84ul MEK1 unactive, 再加入 14.16ul Assay Dilution Buffer1。 5. 微型离心机离心后, 摇床上 30 摄氏度 30min。 6. 再加入 40ulsample buffer, 沸水煮 5min。 7. 每孔 10ul, SDS-PAGE 电泳, 转膜, 三蒸水洗膜两遍。 8. 含 5%脱脂奶粉的 TBST 封闭, 室温摇床上轻轻摇动 30min。 9. 孵一抗 Anti-phospho-MEK1(Ser218/222)/MEK2, 4 摄氏度过夜。 10. 三蒸水洗膜两遍。11. 孵 Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG 二抗。 12. 三蒸水洗膜两遍。 13. 用 .TBS-0.05% Tween-20 洗膜 3-5min。 14. 三蒸水漂洗膜 4-5 次。 15.westernblot 化学发光检测 (1.0*10-5mol/ml)。 3)、 下表是体外细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶药理学试验的结果 :( 表中化合物代号对应于前面的化合物代号 )
药理测试结果表明, 本发明化合物具有细胞周期蛋白依赖性激酶 2/Raf 激酶双重 抑制活性, 可用于预防或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶 2 或 Raf 激酶双重抑制剂有关的 临床疾病, 这些疾病可以是 : 黑色素瘤、 肝癌、 肾癌、 急性白血病、 非小细胞肺癌、 前列腺癌、 甲状腺癌、 皮肤癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 骨髓增生异常综合症、 食管癌、 胃 肠道癌或间皮瘤等。
具体实施方式
熔 点 用 b 形 熔 点 管 测 定, 介 质 为 甲 基 硅 油, 温度计未校正 ; IR 谱 用 Nicolet 1 Impact 410 型 红外光谱仪测定, KBr 压片 ; HNMR 用 JEOL FX90Q 型傅立叶变换核磁共振 仪、 BRUKERACF-300 型核磁共振仪和 BRUKER AM-500 型核磁共振仪完成 (TMS 内标 ) ; MS 用 Nicolet2000 型傅立叶变换质谱仪和 MAT-212 型质谱仪测定。
实施例 1
1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸 (I-1)
在 1000mL 三颈瓶中加入色胺 20g(125mmol) 和水 (275mL), 搅拌下加入适量浓盐酸 至固体溶解, 室温下同时滴加乙醛酸的水溶液 (494mmol, 28.13mL98%乙醛酸溶于 100mL 水 中 ) 和 6.5% KOH 溶液, 使反应液 pH 值保持在 4 左右。滴加完毕后室温搅拌 5hr, 有大量固 体析出, 抽滤, 滤饼用水洗涤两次 (30mL×2), 得浅棕色固体 I-12 25.45g, 收率 94.7%, 粗品可用甲醇重结晶, mp : 209-210℃ [ 文献 mp : 210-211℃ ]。
实施例 2
1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯 (I-2)
在 1000mL 三颈瓶中加入 1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -1- 羧酸 I-125g(116mmol) 和 无水乙醇 (600mL), 冰水浴搅拌下缓慢滴加二氯亚砜 23mL(315mmol)。滴加完毕后升温至 回流, 回流反应 6hr。冷却反应液至室温, 减压蒸去溶剂, 加入 200mL 冰水, 调节混合液的 pH 到 7-8, 用乙酸乙酯萃取 3 次 (100mL×3), 合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (100mL×1), 无水硫酸镁干燥, 抽滤后减压蒸除溶剂得到淡黄色固体, 粗品用乙酸乙酯重结 晶, 得白色固体 I-226.8g, 收率 95.4%, mp.212-213℃ [ 文献 mp : 212-214℃ ]。
实施例 3
β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯 (I-3)
在 250mL 单 颈 瓶 中 加 入 粗 品 1, 2, 3, 4- 四 氢 -β- 咔 啉 -1- 羧 酸 乙 酯 I-210g(41mmol) 和 DMF(150mL), 在冰水浴下分批加入 KMnO4 固体 10g(66mmol), 加毕室温搅 拌 24hr。抽滤, 滤饼用 DMF 洗两次 (30mL×2), 减压蒸除溶剂, 剩余物用乙酸乙酯重结晶得 到白色固体 I-3 8.5g, 收率 86.7%, mp.165-167℃ [ 文献 mp : 165-166℃ ]。 实施例 4
1- 氨甲酰基 -β- 咔啉 (I-4)
在 500mL 单 颈 瓶 中 加 入 β- 咔 啉 -1- 羧 酸 乙 酯 I-320g(83mmol) 和 氨 水 320mL(8.17mol), 于 室 温 下 搅 拌 反 应 24hr。TLC 检 测 原 料 消 失 ( 展 开 剂 ∶ 乙 酸 乙 酯 / 石油醚= 1 ∶ 2)。反应液抽滤, 滤饼用水洗涤两次 (30mL×2), 烘干得浅黄色固体 I-4 16.7g, 收率 95.1%, 粗品可用乙酸乙酯和甲醇混合溶剂重结晶, mp.226-228℃ [ 文献 mp : 228-228.5℃ ]。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.63(1H, s, indole), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.3(1H, d,J = 4.8Hz, ArH), 8.2(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.7(1H, s, ArH), 7.5(1H, t, J = 9.0Hz, ArH), 7.2(1H, t, J = 7.5Hz, ArH).
实施例 5
1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉 (I-4-N)
制备方法类似于 I-4 的制备, 以 β- 咔啉 -1- 羧酸乙酯为原料, 甲胺水溶液代替氨 水, 得到样品 14.0g, 收率为 78%, mp : 212-214℃, MS[M-H] 224.05。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.68(1H , s, indole) , 8.8(1H , d, J = 4.2Hz , ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 7.5Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.2(1H, m, ArH), 2.9(3H, d, J= 4.8Hz, -CONCH3).
实施例 6
1- 氨甲酰基 -6- 氯磺酰基 -β- 咔啉 (I-5)
将 氯 磺 酸 2mL(30.1mmol) 置 于 25mL 单 颈 瓶 中, 冰 盐 浴 下 分 批 加 入 1- 氨 甲 酰 基 -β- 咔啉 I-4250mg(1.18mmol), 加完后室温下搅拌反应 2hr, 将反应液缓慢倒入冰水 (100mL) 中, 有大量黄色固体析出, 抽滤, 滤饼用冰水洗涤两次 (10mL×2), 产品无需进一步 纯化, 直接投下一步反应。
实施例 7
1- 氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6)
在 150mL 三颈瓶中加入粗品 I-50.3g, 浓氨水 (5mL) 和水 (30mL), 在 30-40 ℃搅 拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂∶乙酸乙酯 / 石油醚= 2 ∶ 1), 反应液用冰乙酸调节 pH 值到 6-7, 乙酸乙酯萃取 3 次 (25mL×3), 合并提取液分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (25mL×1), 无水硫酸镁干燥, 减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物, 粗品经柱层析 ( 展开剂∶ 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10) 得样品 140mg, 收率 48.47%, mp : 217-219℃, MS[M+H]+291.3。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.50(2H, s, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.02(2H, m, -CONH2), 8.32(1H, s, ArH), 7.28(2H, m, -SO2NH2).
实施例 8
1- 氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-1)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 55%。mp : 176-177℃, MS[M-H] 371.89。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.04(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(2H, m, ArH), 8.28(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.78(1H, s, ArH), 7.5(1H, m, -SO2NH-), 2.96(1H, s, -NCH-), 1.1-1.5(10H, m, -CH2-×5). 实施例 9
1- 氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-2)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 + 80%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 305.4。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.55(1H, m, ArH), 8.48(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.33(1H, m, -SO2NH-), 2.4(1H, s, -NCH3).
实施例 10
1- 氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-3)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 60%。mp : 187-188℃, MS[M+H] 319.9。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.17(1H, s, indole), 8.81(1H, s, ArH), 8.61(1H, m, ArH), 8.49(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.80(1H, s, ArH), 2.63(6H, s, -NCH3-×2).
实施例 11
1- 氨甲酰基 -6- 环丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-4)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 77%。mp : 171-173℃, MS[M-H] 317.73。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.11(1H, s, indole), 8.8(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.2Hz, ArH), 8.47(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, s, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.8(1H, m, -SO2NH-), 2.1(1H, s, -NCH-), 0.3-0.4(4H, m, -CH2-×2).
实施例 12
1- 氨甲酰基 -6- 苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-5)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 + 78%。mp : 195-197℃, MS[M+H] 367.0。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.08(1H , s, indole) , 10.20(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.47(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.12(4H, m, ArH), 6.97(1H, m, ArH).
实施例 13
1- 氨甲酰基 -6- 对甲苯氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-6)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 + 55%。 mp : 154-156℃, MS[M+H] 381.5。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.12(1H , s, indole) , 10.09(1H , s, -SO2NH-) , 8.76(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.02(4H, m, ArH), 2.12(1H, s, -CH3).
实施例 14
1- 氨甲酰基 -6-(2- 硝基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-7)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 63%。mp : 189-191℃, MS[M+H] 412.5。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.08(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.78(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.4Hz, ArH), 8.29(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 7.1-7.0(4H, m, ArH).
实施例 15
1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-8)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 60g, 收率 + 45%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 368.12。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.02(1H , s, indole) , 10.12(1H , s, -SO2NH-) , 8.90(1H, s, ArH), 8.54(2H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 8.31(1H, s, ArH), 8.04(1H, d, ArH), 7.89(2H, m, -CONH2), 7.56(1H, m, ArH), 7.05(1H, s, ArH), 6.63(1H, s, ArH).
实施例 16
1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-9)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 + 65%。mp : 172-174℃, MS[M+H] 335.3。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.11(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.49(2H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.96(2H, m, -CONH2), 7.85(1H, d, ArH), 7.50(1H, s, -SO2NH-), 4.66(1H, s, -OH), 4.0(2H, m, -NCH2-), 2.79(2H, m, -CH2O-).
实施例 17
1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-10)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100g, 收率 + 60%。mp : 175-177℃, MS[M+H] 360.81。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.13(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.59(2H,d, J = 5.1Hz, ArH), 8.31(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.89(2H, m, -CONH2), 7.82(1H, s, ArH), 2.8(4H, m,-CH2-×2), 2.3(4H, m, -CH2-×2), 1.89(1H, m, -NH).
实施例 18
1- 氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-11)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 66%。mp : 188-190℃, MS[M-H] 359.86。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.18(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.50(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 3.6(4H, m, -OCH2-×2), 2.9(4H, m, -NCH2-×2).
实施例 19
1- 氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-12)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 + 62%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 374.86。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.18(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.59(1H, s, ArH), 8.50(1H, s, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.91(1H, s, ArH), 7.88(2H, m, -CONH2), 2.92(4H, m, -CH2-×2), 2.28(4H, m, -CH2-×2), 2.1(1H, m, -NCH3).
实施例 20
1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-13)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 90mg, 收率 52%。mp : 193-195℃, MS[M-H] 373.89。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.49(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 8.00(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 4.58(1H, s, -OH), 3.48(1H, m, -CH-), 2.8-2.9(4H, m, -NCH2-×2), 1.7-1.9(4H, m, -CH2-×2).
实施例 21
1- 氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-14)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 80%。mp : 168-169℃, MS[M-H] 361.86。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, d, J = 5.4Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.82(1H, s, ArH), 7.47(1H, s, -SO2NH-), 3.10(1H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -OCH2-), 2.27(2H, m, -CH2N-), 1.57(2H, m, -CH2-).
实施例 22
1- 氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-15)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 80%。mp : 199-201℃, MS[M-H] 363.84。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.06(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.29(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.93(1H, s, ArH), 7.33(1H, s, -SO2NH-), 4.67(1H, s, -OH), 4.45(1H, s, -OH), 3.4(1H,m, -OCH-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 2.9(2H, m, -NCH2-).
实施例 23
1- 氨甲酰基 -6-(4-(2- 羟基乙基 )-1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-16)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 50%。mp : 191-193℃, MS[M-H] 402.96。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.59(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 8.00(1H, d, J = 9.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 4.3(1H, s, -OH), 3.46(2H, m, -OCH2-), 2.88(4H, m, -NCH2-×2), 2.4-2.6(6H, m, -NCH2-×3).
实施例 24
1- 氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-17)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 82%。mp : 167-169℃, MS[M-H] 331.79。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.94(2H, s, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.43(1H, m, -SO2NH-), 2.7(2H, m, -NCH2-), 1.3(2H, m, -CH2-), 0.7(3H, s, -CH3).
实施例 25
1- 氨甲酰基 -6-(4- 氯 -3- 三氟甲基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-18)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95g, 收率 + 55%。mp : 220-222℃, MS[M+H] 469.22。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.06(1H , s, indole) , 10.18(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.50(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.1-7.3(2H, m, ArH), 6.97(1H, m, ArH).
实施例 26
1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-19)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 61%。mp : 175-177℃, MS[M-H] 347.83。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.06(1H, s, indole), 8.76(1H, s, ArH), 8.52(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.95(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.42(1H, m, -SO2NH-), 4.6(1H, d, J = 4.8Hz, -OH), 3.5(1H, m, -CH-), 2.66(2H, m, -CH2N-), 3.1(3H, m, -CH3-).
实施例 27
1- 氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-20)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 + 80%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 349.91。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.96(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.42(1H, m, -SO2NH-), 4.3(1H, t, J = 5.1Hz, -OH), 3.3(2H, m, -CH2O-), 2.8(2H,m, -CH2N-), 1.5(2H, m, -CH2-).
实施例 28
1- 氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-21)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 65%。mp : 199-121℃, MS[M-H] 377.91。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.81(1H, s, ArH), 7.67(1H, m, -SO2NH-), 4.2(1H, s, -CH-), 3.1(6H, m, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -CH2N-).
实施例 29
1- 氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-22)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 65mg, 收率 43%。mp : 177-179℃, MS[M-H] 361.90。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, m, -SO2NH-), 4.6(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 3.2(2H, m, -CH2O-), 2.9(1H, m, -CHN-), 1.5(2H, m, -CH2-), 0.5(3H, m, -CH3).
实施例 30
1- 氨甲酰基 -6-(3- 二甲氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-23)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 75g, 收率 + 53%。mp : 168-169℃, MS[M+H] 376.89。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, s, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, d, J = 3.6Hz, -SO2NH-), 2.8(2H, m, -CH2N-), 2.1(2H, t, J = 4.4Hz, -CH2N-), 1.98(6H, s, -NCH3×2), 1.4(2H, m, -CH2-).
实施例 31
1- 氨甲酰基 -6-(3- 二乙氨基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-24)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 + 50%。mp : 172-174℃, MS[M+H] 404.50。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, s, -CONH2), 7.83(1H, s, ArH), 7.3(1H, m, -SO2NH-), 2.7(2H, m, -CH2N-), 2.3(2H, m, -CH2N-), 2.1(4H, s, -NCH2-×2), 1.4(2H, m, -CH2-), 0.8(6H, t, J = 6.9Hz, -CH3-×2).
实施例 32
1- 氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-25)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 71%。mp : 205-207℃, MS[M-H] 383.88。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.11(1H , s, indole) , 10.17(1H , s, -SO2NH-) , 8.73(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, s,ArH), 7.88(2H, m, -CONH2), 7.83(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.0-7.1(4H, m, ArH).
实施例 33
1- 氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-26)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 125mg, 收率 84%。mp : 183-185℃, MS[M-H] 357.88。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 2.9(4H, m, -NCH2-×2), 1.55(4H, s, -CH2-×2), 1.31(2H, m, -CH2-).
实施例 34
1- 氨甲酰基 -6-(2- 噻唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-27)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 + 33%。mp : 221-223℃, MS[M+H] 374.22。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.18(1H , s, indole) , 10.25(1H , s, -SO2NH-) , 8.76(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.77(1H, s, ArH), 7.33(1H, m, ArH), 6.95(1H, m, ArH).
实施例 35
1- 氨甲酰基 -6-(3-(4- 吗啡啉基 ) 丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-28)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 63%。mp : 181-183℃, MS[M+H] 419.12。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.95(2H, m, -CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 7.5(1H, s, -SO2NH-), 3.4(4H, m, -OCH2-×2), 2.8(2H, m, -NCH2-), 2.1(6H, m, -NCH2-×3), 1.48(2H, m, -CH2-).
实施例 36
1- 氨甲酰基 -6-(2- 吡嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-29)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 65mg, 收率 + 43%。mp : 234-236℃, MS[M+H] 369.20。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.34(1H, s, ArH), 8.2-8.3(2H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.77(1H, s, ArH), 7.56(1H, m, ArH).
实施例 37
1- 氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-30)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 75%。mp : 210-212℃, MS[M-H] 394.07。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.00(1H, s, indole), 8.6(1H, s, ArH), 8.4(2H, m, ArH), 8.29(1H, s, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.8(1H, s, -SO2NH-), 7.2(2H, m, ArH), 7.1(2H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 3.0(2H, s, -NCH2-), 2.7(2H, s, -CH2-).
实施例 381- 氨甲酰基 -6-(2- 氯苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-31)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 + 64%。mp : 234-236℃, MS[M+H] 428.06。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.07(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.67(1H, s, ArH), 7.6(1H, m, -SO2NH-), 7.2(2H, m, ArH), 7.1(2H, m, ArH), 3.0(2H, s, -NCH2-), 2.8(2H, s, -CH2-).
实施例 39
1- 氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-32)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 + 33%。mp : 216-218℃, MS[M+H] 412.02。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 9.1(1H, s, -OH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.30(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH2), 7.76(1H, s, ArH), 7.5(1H, m, -SO 2NH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 3.1(2H, s, -NCH2-), 2.8(2H, s, -CH2-). 实施例 40
1- 氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-33)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 55mg, 收率 + 45%。mp : 208-210℃, MS[M+H] 357.35。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.10(1H, s, imidazole), 12.12(1H, s, indole), 10.16(1H, s, -SO2NH-), 8.70(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.33(1H, s, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.78(1H, s, ArH), 7.1-7.2(2H, m, ArH),
实施例 41
1- 氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-34)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 66%。mp : 195-197℃, MS[M-H] 395.96。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.83(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 8.35(1H, s, ArH), 7.98(2H, s, -CONH2), 7.85(1H, s, ArH), 7.83(1H, m, -SO2NH-), 3.2(2H, m, -SO2CH2-), 3.1(2H, m, -NCH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 42
1- 氨甲酰基 -6-(4-((4- 吗啡啉基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-35)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 95mg, 收率 + 49%。mp : 223-225℃, MS[M+H] 466.02。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.71(1H , s, indole) , 10.12(1H , s, -SO2NH-) , 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.32(1H, s, ArH), 7.9-8.0(2H, m,-CONH2), 7.84(1H, s, ArH), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 4.0(2H, m, -NCH2-), 3.3(4H, m, -OCH2-×2), 2.4(2H, m, -NCH2-).
实施例 43
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 68%。mp : 256-257℃, MS[M-H] 303.70。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.09(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, m, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.4Hz, -CONH-), 7.2(2H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3).
实施例 44
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-1)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 110g, 收率 70%。mp : 266-268℃, MS[M-H] 385.76。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 9.0Hz, -CONH-), 7.5(1H, d, J = 6.9Hz, -SO2NH-), 2.9(4H, m, -CONCH3, -NCH-), 1.1-1.5(10H, m, -CH2-×5).
实施例 45
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-2)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 115mg, 收率 80%。mp : 250-251℃, MS[M+H] 399.88。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.75(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.7Hz, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 3.2(2H, t, J= 6.3Hz, -OCH2-), 3.0(3H, s, -OCH3), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.7(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, m, -CH2-).
实施例 46
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基 -1- 哌啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-3)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 55%。mp : 264-266℃, MS[M-H] 387.92。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.19(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz,ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 4.5(1H, d, J = 3.9Hz, -OH), 3.4(1H, m, -CH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(4H, m, -NCH2-×2), 1.4-1.7(4H, m, -CH2-×2).
实施例 47
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌嗪基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-4)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 48%。mp : 258-259℃, MS[M+H] 374.86。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, m, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7-2.8(8H, m, -NCH2-×4), 2.1(1H, s, -NH).
实施例 481-N- 甲基氨甲酰基 -6- 甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-5)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 65%。mp : 203-205℃, MS[M-H] 317.73。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, s, -CONH-, ArH), 7.3(1H, d, J = 5.1Hz, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.5(3H, m, -SO2NCH3).
实施例 49
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 吗啡啉基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-6)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 80mg, 收率 55%。mp : 211-213℃, MS[M-H] 373.91。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.24(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 3.6(4H, m, -OCH 2-×2), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2).
实施例 50
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-7)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 72%。mp : 215-217℃, MS[M+H] 388.85。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.22(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2), 2.4(4H, m, -NCH2-×2), 2.1(3H, m, -NCH3).
实施例 51
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基乙基 -1- 哌嗪 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-8)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 66%。mp : 243-245℃, MS[M+H] 418.97。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.22(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, d, J = 1.2Hz, ArH), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.7Hz, ArH), 7.8-7.9(1H, m, -CONH-), 4.2(1H, s, -OH), 3.3(2H, t, J = 11.4Hz, -OCH2-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -NCH2-×2), 2.1-2.3(6H, m, -NCH2-×3).
实施例 52
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-9)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 95mg, 收率 49%。mp : 198-200℃, MS[M+H] 371.81。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.6(1H, t, J = 5.7Hz, -OH), 3.3(2H, s, -OCH2-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5(2H, m, -NCH2-).
实施例 531-N- 甲基氨甲酰基 -6- 乙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-10)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 81%。mp : 205-207℃, MS[M+H] 333.76。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(2H, m, -SO2NCH2-), 0.9(3H, t, J = 7.2Hz, -CH3).
实施例 54
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-11)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 63%。mp : 217-219℃, MS[M+H] 363.73。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.6(1H, d, J = 4.8Hz, -OH), 3.5(1H, m, -OCH-), 2.9 (3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.7(2H, m, -NCH2-), 0.9(3H, m, -CH3).
实施例 55
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 氨基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-12)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 60mg, 收率 35%。mp : 189-191℃, MS[M+H] 348.20。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.13(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(2H, m, -CONH-, ArH), 7.56(1H, s, -SO2NH-), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5-2.7(4H, m, -NCH2-×2), 2.1(2H, s, -NH2).
实施例 56
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 吡咯烷基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-13)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 65%。mp : 225-227℃, MS[M+H] 359.81。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.19(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.8(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 8.6(1H, d, J = 9.9Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 6.4Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 3.2(4H, m, -NCH2-×2), 2.9(3H, m, -CONCH3), 1.6(4H, m, -CH2-×2).
实施例 57
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 哌啶基 ) 磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-14)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 60%。mp : 230-231℃, MS[M+H] 373.87。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.91(1H, m, -CONH-), 2.9(7H, m, -CONCH3, -CH2-×2), 1.3(4H, m, -CH2-×2), 0.8(2H, m, -CH2-).实施例 58
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 吡啶基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-15)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 60%。mp : 278-280℃, MS[M+H] 382.30。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 14.63(1H , s, -SO2NH-) , 11.96(1H , s, indole) , 8.9(1H, s, ArH), 8.4-8.5(3H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.89(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.7(1H, m,-CONH-), 6.9-7.1(3H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 59
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 甲磺酰乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-16)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 55%。mp : 211-213℃, MS[M+H] 411.50。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, s, -SO 2NH-), 2.8-2.9(7H, m, -CONCH 3, -SO2NCH2-, -SO2CH2-), 2.7(3H, s, -SO2CH3).
实施例 60
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-17)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 74%。mp : 271-273℃, MS[M-H] 379.90。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 10.21(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.7Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 61
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-18)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 115mg, 收率 70%。mp : 275-277℃, MS[M+H] 395.95。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.02(1H, d, J = 6.0Hz, ArH), 8.0(1H, m, -CONH-), 7.9(1H, s, -SO2NH-), 7.1-7.2(5H, m, ArH), 3.9(2H, d, J = 6.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 62
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 丙氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-19)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 105mg, 收率 78%。mp : 199-201℃, MS[M+H] 347.79。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.53(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.46(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.95(2H, d, J = 2.4Hz, -CONH-, ArH), 7.4(1H, t, J = 7.2Hz, -SO2NH-), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.7(2H, m, -SO2NCH2-),1.3(2H, m, -CH2-), 0.7(3H, t, J = 7.2Hz, -CH3).实施例 63
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 二甲氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-20)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 65%。mp : 203-205℃, MS[M+H] 333.75。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.86(1H, s, indole), 8.53(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4-8.5(3H, m, ArH), 7.7-7.8(2H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 4.6(6H, s, -NCH3×2).
实施例 64
1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(2-(2- 羟 基 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-21)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 80mg, 收率 45%。mp : 211-213℃, MS[M+H] 392.95。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.17(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.6(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.8(1H, s, -OH), 4.0(1H, s, -NH), 3.2(2H, s, -OCH2-), 2.9(2H, m, -NCH2-), 2.8(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.5-2.6(4H, m, -NCH2-×2). 实施例 65
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 3- 二羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-22)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 66%。mp : 216-218℃, MS[M+H] 401.73。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.15(1H , s, indole) , 8.9(1H , d, J = 4.8Hz , ArH), 8.78(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.3(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.7(1H, d, J = 5.1Hz, -OH), 4.4(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 3.4(1H, m, -OCH-), 3.3(2H, m, -OCH2-), 2.8-2.9(5H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3, -NCH2-).
实施例 66
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 6- 氯苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-23)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 70%。mp : 289-291℃, MS[M+H] 450.72。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.16(1H , s, indole) , 10.23(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J = 8.4Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.1-7.2(3H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 67
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 吡唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-24)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 75mg, 收率 45%。mp : 300-301℃, MS[M+H] 371.78。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d 6] : δ13.10(1H, s, pyrazol), 12.16(1H, s, indole), 10.28(1H, s, -SO2NH-), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, d, J = 8.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, -CONH-), 7.2(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 68
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 羟基苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-25)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 90mg, 收率 50%。mp : 305-307℃, MS[M+H] 397.55。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.84(1H , s, indole) , 10.16(1H , s, -SO2NH-) , 9.1(1H, s, -OH), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.7-7.8(2H, m, ArH, -CONH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 69
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 苯乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-26)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 71%。mp : 297-299℃, MS[M+H] 409.20。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.16(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, d, J= 8.7Hz, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.45(1H, m, -SO2NH-), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 2.5(2H, m, -CH2-).
实施例 70
1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6-(4- 氯 -3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 磺 酰 基 -β- 咔 啉 (I-6-N-27)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 62%。mp : 324-325℃, MS[M-H] 481.94。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.22(1H , s, indole) , 10.81(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, m, ArH), 8.86(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.47(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.5(2H, m, ArH), 7.4(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 71
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-28)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 55%。mp : 245-247℃, MS[M+H] 347.44。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.24(1H , s, indole) , 12.04(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.91(1H, s, ArH), 8.6(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.48(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(2H, s, -CONH-, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 1.9(3H, m, -COCH3).
实施例 72
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(3- 羟基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-29)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 68%。mp : 247-249℃, MS[M+H] 393.86。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.14(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(2H, m, -CONH-, ArH), 7.4(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.3(1H, s, -OH), 3.1(2H, s, -OCH2-), 2.9-3.0(5H, m, -CONCH3, -NCH2-), 1.5(2H, m, -CH2-)..实施例 73
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-30)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 110mg, 收率 69%。mp : 277-278℃, MS[M+H] 363.73。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.15(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.79(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(1H, m, ArH, -CONH-), 7.69(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.29(1H, t, J = 5.1Hz, -OCH-), 3.1(6H, t, J = 6.3Hz, -OCH3×2), 2.9(3H, d, J = 4.8Hz, -CONCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-).
实施例 74
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(1- 羟基 -2- 丁基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-31)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收率 60%。mp : 267-268℃, MS[M+H] 399.88。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.17(1H, s, indole), 8.9(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.79(1H, s, ArH), 8.51(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.45(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9-8.0(1H, m, -CONH-, ArH), 7.69(1H, t, J = 6.0Hz, -SO2NH-), 4.7(1H, s, -OH), 3.0(2H, m, -OCH2-), 2.9(4H, m, -CONCH3, -NCH-), 1.7(2H, m, -CH2-).0.6(3H, m, -CH3).
实施例 75
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(4- 氟苯基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-32)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 115g, 收率 77%。mp : 311-312℃, MS[M-H] 397.92。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 12.17(1H , s, indole) , 10.16(1H , s, -SO2NH-) , 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.4-8.5(2H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.0(4H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 76
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-6-N-33)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 65mg, 收率 45%。mp : 300-302℃, MS[M+H] 371.20。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.05(1H, s, imidazole), 12.17(1H, s, indole), 10.23(1H, s, -SO2NH-), 8.9(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.77(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, ArH, -CONH-), 7.0-7.1(2H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH 3).
实施例 77
1, 2, 3, 4- 四氢 -β- 咔啉 -3- 羧酸 (I-7)
在 250mL 单颈瓶中加入 L- 色胺酸 10.2g(50mmol)、 氢氧化钠固体 2.05g(55mmol) 和水 100mL, 搅拌至固体全部溶解, 室温下加入甲醛水溶液 (6mL), 该反应液先于室温搅拌 3hr, 然后加热回流 3hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 1)。将反应液倒入 冰水 (100mL) 中, 用冰乙酸调节 pH 到 6, 有大量白色固体析出, 冷却, 抽滤, 滤饼用水洗涤, 甲 醇重结晶得淡白色固体 I-19.0g, 收率 83.0%, mp : 308-310℃ [ 文献 mp : 309-310℃ ]。
实施例 78β- 咔啉 (I-8)
在 150mL 单 颈 瓶 内 加 入 I-75g(0.023mol)、 二 氧 化 硒 5g(0.045mol) 和 冰 乙 酸 (100mL), 加热回流 24hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 3)。将反应液倒入 冰水 (200mL) 中, 用氢氧化钠溶液调节 pH 到 8-9, 乙酸乙酯萃取 3 次 (50mL×3), 合并提取液 分别用水和饱和氯化钠各洗一次 (40mL×1), 无水硫酸镁干燥, 抽滤后减压蒸除溶剂得到淡 黄色固体, 粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体 I-8 2.9g, 收率 75.0%, mp : 198-200℃ [ 文 献 mp : 199-200℃ ]。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.79(1H, s, indole), 8.91(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.25(1H, d, J = 7.8Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.5-7.7(2H, m, ArH), 7.2(1H, m, ArH).
实施例 79
6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 150g, 收率 80 %。mp : + 157-159℃,MS[M+H] 248.67。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 8.79(1H, s, ArH), 8.50(2H, m, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.45(2H, m, -SO2NH2), 7.21(1H, s, ArH).
实施例 80
6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-1)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 160mg, 收率 85 %。mp : + 168-170℃, MS[M+H] 330.10。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.9(1H, s, ArH), 8.7(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.2(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.51(1H, s, -SO2NH-), 3.1(1H, s, -CH-), 1.1-1.5(10H, s, -CH2-×5).
实施例 81
6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-2)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 130mg, 收率 60 %。mp : + 160-162℃, MS[M+H] 320.55。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.90(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.3(1H, s, -SO2NH-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 3.0(3H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, s, -CH2-).
实施例 82
6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-3)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 150mg, 收率 75 %。mp : + 199-201℃, MS[M+H] 338.82。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 9.0(1H, s, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, -SO2NH-), 7.2(4H, m, ArH), 7.1(1H, m, ArH), 4.0(2H, d, J = 6.6Hz, -NCH2-).
实施例 836-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-4)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 65 %。mp : + 181-183℃, MS[M+H] 336.10。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.91(1H, s, indole), 8.95(1H, s, ArH), 8.7(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.65 (1H, m, -SO2NH-), 4.0(1H, m, -OCH-), 3.1(6H, s, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -NCH2-).
实施例 84
6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-10-5)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 140mg, 收率 63 %。mp : + 178-180℃, MS[M+H] 290.11。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.05(1H, s, indole), 9.5(1H, s, -SO2NH-), 8.8(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 2.2(3H, s, -CH3).
实施例 85
1- 羟甲基 -6- 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 60 %。mp : + 176-178℃, MS[M+H] 278.73。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.79(1H, s, indole), 8.71(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.25(2H, s, -SO2NH2), 5.6(1H, s, -OH), 4.9(2H, s, -CH2-).
实施例 86
1- 羟甲基 -6- 环己氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-1)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 60mg, 收率 32 %。mp : + 179-181℃, MS[M+H] 360.38。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.10(1H, s, indole), 8.7(1H, s, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.7(1H, m, ArH), 7.55(1H, s, -SO2NH-), 5.5(1H, s, -OH), 4.9(2H, s, -CH2-), 3.0(1H, s, -CH-), 1.1-1.5(10H, s, -CH2-×5).
实施例 87
1- 羟甲基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-2)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 75mg, 收率 45 %。mp : + 168-170℃, MS[M+H] 350.90。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.82(1H, s, indole), 8.69(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.4(1H, s, -SO2NH-), 5.5(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 5.7Hz, -CH2-), 3.2(2H, m, -OCH2-), 3.1(3H, s, -OCH3), 2.8(2H, m, -NCH2-), 1.5(2H, s, -CH2-).
实施例 88
1- 羟甲基 -6-( 苄基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-3)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 60mg, 收率 54 %。mp :214-216℃, MS[M+H]+368.55。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.08(1H, s, indole), 8.77(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, m, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.65(1H, m, -SO2NH-), 7.2(4H, m, ArH), 7.1(1H, m, ArH), 5.6(1H, t, J = 4.8Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 5.7Hz, -CH2-), 3.9(2H, d, J = 6.3Hz, -NCH2-).
实施例 89
1- 羟甲基 -6-(2, 2- 二甲氧基乙基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-4)
制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 90mg, 收率 62 %。mp : + 203-205℃, MS[M+H] 366.96。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.83(1H, s, indole), 8.73(1H, s, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, ArH), 7.65(1H, m, -SO2NH-), 5.6(1H, t, J = 5.7Hz, -OH), 4.9(2H, d, J = 4.2Hz, -CH2-), 4.0(1H, m, -OCH-), 3.1(6H, s, -OCH3×2), 2.8(2H, m, -NCH2-).
实施例 90
1- 羟甲基 -6-( 乙酰基 ) 氨基磺酰基 -β- 咔啉 (I-11-5) 制备方法类似于 I-6 的制备, 以 β- 咔啉为原料, 得样品 50mg, 收率 38 %。mp : + 200-202℃, MS[M+H] 320.60。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 10.0(1H, s, -SO2NH-), 8.8(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.0(1H, s, ArH), 7.9(1H, m, ArH), 5.6(1H, s, -OH), 4.9(2H, m, -OCH2-), 2.2(3H, s, -CH3).
实施例 91
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 (I-12-N)
在 50mL 的三颈瓶内加入发烟硝酸 (10mL), 冰盐浴下降温到 -5 ℃, 分批加入固体 I-4-N1g(4mmol), 控制反应液的温度在 0--5℃继续搅拌 30min, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 乙酸乙酯 / 石油醚= 1 ∶ 2)。将反应液倒入冰水中 (100mL), 有大量的黄色固体析出, 冷却 静置, 抽虑, 滤饼用冰水洗涤两次 (10mL×2), 粗品用甲醇 / 乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的 固体 0.9g, 收率 75%。mp : 223-225℃, MS[M+H]+271.30。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.37(1H, s, indole), 9.3(1H, d, J = 1.8Hz, ArH), 8.96(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 8.44(1H, m, ArH), 7.9(1H, s, -CONH-),2.9(3H, s, -CH3).
实施例 92
1- 氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 (I-12)
制备方法类似于 I-12-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -β- 咔啉为原料, 得样品 0.8g, 收 + 率 67%。mp : 230-231℃, MS[M+H] 257.44。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.12(1H, s, indole), 9.3(1H, s, ArH), 8.96(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH-).
实施例 93
1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 (I-13-N)
在 100mL 的单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉 0.3g(1.1mmol)、 铁粉 0.25g(4.5mmol)、 氯化铵 0.18g(3.4mmol) 和 75%乙醇 (60mL), 加热回流 2hr, TLC 检测 原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。趁热过滤, 滤饼用热乙醇洗涤两次 (10mL×2), 调节母液 Ph 到 8, 减压蒸除乙醇析出淡黄色固体, 冷却静置, 抽虑, 滤饼用冰水洗涤两 次 (10mL×2), 粗品用甲醇 / 乙酸乙酯重结晶得到淡黄色的固体 0.2g, 收率 77 %。mp : + 187-189℃, MS[M+H] 241.3。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.18(1H, s, indole), 8.77(1H, d, J = 2.7Hz, ArH), 8.2(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.1(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.5(1H, d, J = 6.0Hz, -CONH-), 6.9(1H, m, ArH), 4.83(2H, s, -NH2), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 94
1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 (I-13)
制备方法类似于 I-13-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 硝基 -β- 咔啉为原料, 得样品 0.18g, 收率 66%。mp : 177-178℃, MS[M+H]+227.45。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.01(1H, s, indole), 8.8(1H, s, ArH), 8.6(1H, m, ArH), 8.5(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.1(1H, m, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH-), 4.7(2H, s, -NH2). 实施例 95
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N)
在 100mL 单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 200mg(0.8mmol)、 2- 羟基苯甲醛 (1mL) 和无水甲醇 (50mL), 加热回流 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。有淡黄色固体析出。冷却静置, 抽虑, 滤饼用甲醇洗涤一次 (10mL×1), 粗品用甲醇重结晶, 得黄色晶体 190mg, 收率 66%。mp : 346-347℃, MS[M+H]+343.80。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.58(1H, s, indole), 10.8(1H, s, -OH), 9.1(1H, s, = CH-), 8.97(1H, d, J = 3.0Hz, ArH), 8.4(1H, m, ArH), 8.39(1H, m, ArH), 8.2(1H, d, J= 5.1Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 7.5Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 7.5(1H, m, ArH), 7.4(1H, m, ArH), 7.0(2H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 96
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N)
在 100mL 单颈瓶内加入 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 加热回流 120mg(0.35mmol) 和无水甲醇 (50mL), 搅拌下分批加入 NaBH440mg(0.11mmol), 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 10)。 减压蒸除溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲 醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 85mg, 收率 71%。mp : 321-322℃, MS[M-H]-345.82。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.45(1H, s, indole), 9.4(1H, s, -OH), 8.8(1H, d, J = 3.0Hz, ArH), 8.34(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 4.8Hz, ArH), 7.4(1H, d, J = 7.5Hz, -CONH-), 7.2(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.8(1H, m, ArH), 6.7(1H, m, ArH), 6.6(1H, m, -NH), 4.3(2H, d, J = 5.1Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 97 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-1) 制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料,得样品 100mg, 收率 62%。mp : 350-351℃, MS[M-H]-359.81。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ13.79(1H, s, indole), 11.76(1H, s, -OH), 10.17(1H, s, -OH), 8.9(1H, s, = CH-), 8.87(1H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.36(1H, d, J= 5.0Hz, ArH), 8.31(1H, d, J = 1.5Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 5.1Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 7.44(1H, m, ArH), 6.4(1H, m, ArH), 6.3(1H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 98
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-1)
制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2, 4- 二羟基苯甲亚氨 基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 85mg, 收率 57%。mp : 336-338℃, MS[M+H]+263.67。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ12.20(1H, s, indole), 11.19(1H, s, -OH), 10.18(1H, s, -OH), 8.8(1H, m, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 8.22(1H, s, ArH), 7.8(1H, d, J = 8.7Hz, -CONH-), 7.6(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 6.4-6.5(2H, m, ArH), 6.3(1H, m, -NH), 4.8(2H, d, J = 5.1Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 99
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-2)
制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 140mg, 收率 82%。mp : 278-279℃, MS[M+H]+319.41。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.67(1H, s, indole), 9.1(1H, s, = CH-), 8.7(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.27(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.17(1H, m, ArH), 7.8(1H, m, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.4-6.5(2H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 100
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-2)
制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 呋喃基甲亚氨 基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 110mg, 收率 78%。mp : 299-301℃, MS[M+H]+321.78。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d6] : δ 11.23(1H , s, indole) , 8.7(1H , d, J = 5.0Hz , ArH), 8.27(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.17(1H, m, ArH), 7.57(1H, s, -CONH-), 7.5(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.3(2H, m, ArH), 5.8(1H, m, -NH), 4.3(2H, d, J= 4.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 101
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14-N-3)
制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 150mg, 收率 87%。mp : 266-268℃, MS[M+H]+333.75。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.24(1H, s, indole), 8.95(1H, s, = CH-), 8.78(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.3(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.13(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 7.6(1H, m, -CONH-), 7.4(1H, m, ArH), 7.3(1H, m, ArH), 7.13(1H, m, ArH), 7.0(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 102
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15-N-3)
制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 噻吩基甲亚氨基 )-β- 咔啉为原料, 得样品 100mg, 收率 73%。mp : 275-277℃, MS[M+H]+335.76。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.24(1H, s, indole), 8.7(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.26(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.13(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 7.55(1H, s, -CONH-), 7.38(1H, m, ArH), 7.35(1H, m, ArH), 7.13(1H, m, ArH), 7.05(1H, m, ArH), 6.9(1H, m, ArH), 6.0(1H, m, -NH), 4.5(2H, d, J = 6.0Hz, -CH2-), 2.9(3H, s, -CH3).
实施例 103
1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔啉 (I-14)
制备方法类似于 I-14-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样 + 品 150mg, 收率 80%。mp : 271-273℃, MS[M+H] 331.75。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.71(1H, s, indole), 9.6(1H, s, -OH), 8.9(1H, s, = CH-), 8.7(1H, s, ArH), 8.32(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.7-6.8(2H, m, ArH).
实施例 104
1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲氨基 )-β- 咔啉 (I-15)
制备方法类似于 I-15-N 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6-(2- 羟基苯甲亚氨基 )-β- 咔 啉为原料, 得样品 90mg, 收率 66%。mp : 283-285℃, MS[M+H]+333.81。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.71(1H, s, indole), 9.1(1H, s, -OH), 8.7(1H, s, ArH), 8.37(1H, m, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.3(1H, m, ArH), 7.0(3H, m, ArH), 6.8(1H, m, ArH), 6.7(1H, m, ArH), 6.3(1H, m, -NH), 4.5(2H, m, -CH2-).
实施例 105
1- 氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16)
在 100mL 单颈瓶内加入 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉 200mg(0.88mmol) 和乙酸 酐 (20mL), 于室温搅拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 5)。减压蒸除 溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 150mg, 收率 63%。mp : 219-222℃, + MS[M+H] 269.30。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.56(1H, s, indole), 9.7(1H, s, -CONH-), 8.8(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.55(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.23(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.54(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 2.0(3H, m, -COCH3).
实施例 106
1- 氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-1)
制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 120mg, 收率 79%。mp : 236-238℃, MS[M+H] 323.10。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d 6] : δ 11.59(1H , s, indole) , 11.25(1H , s, -CONH-) , 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.5(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.34(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8-7.9(2H, m, -CONH2), 7.7(1H, m, ArH).
实施例 107
1- 氨甲酰基 -6-( 环丙基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-2)
制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 100mg, 收 率 56%。mp : 213-214℃, MS[M+H] 295.31。35102068430 A CN 102068431
1说明书31/31 页H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.76(1H, s, indole), 9.9(1H, s, -CONH-), 8.85(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.55(1H, s, ArH), 8.31(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.22(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.46(1H, m, ArH), 2.1(3H, m, -COCH3), 1.3(1H, m, -CH-), 0.7-0.8(4H, m, -CH2-×2).
实施例 108
1- 氨甲酰基 -6-( 苯甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-3)
制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1- 氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 + 95mg, 收率 56%。mp : 271-273℃, MS[M+H] 345.55。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.77(1H, s, indole), 9.8(1H, s, -CONH-), 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.5(1H, s, ArH), 8.30(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.22(1H, d, J = 5.1Hz, ArH), 7.7-7.8(2H, m, -CONH2), 7.5(1H, m, ArH), 7.1-7.2(4H, m, ArH), 6.89(1H, m, ArH).
实施例 109
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N)
制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 135mg, 收率 83%。mp : 223-224℃, MS[M+H]+281.68。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.59(1H, s, indole), 9.9(1H, s, -CONH-), 8.8(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.54(1H, s, ArH), 8.34(1H, d, J = 4.5Hz, ArH), 8.24(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.7(1H, s, -CONH-), 7.5(1H, d, J = 7.5Hz, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3), 2.0(3H, m, -COCH3).
实施例 110
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-( 三氟乙酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-1)
制备方法类似于 I-16 的制备, 以 1-N- 甲基氨甲酰基 -6- 氨基 -β- 咔啉为原料, 得样品 120mg, 收率 68%。mp : 247-249℃, MS[M+H]+335.73。 1
H-NMR[300MHz , DMSO-d 6] : δ 11.78(1H , s, indole) , 11.33(1H , s, -CONH-) , 8.89(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 8.56(1H, s, ArH), 8.4(1H, d, J = 5.5Hz, ArH), 8.32(1H, d, J = 5.0Hz, ArH), 7.8(1H, d, J = 9.0Hz, -CONH-), 7.7(1H, m, ArH), 2.9(3H, m, -CONCH3).
实施例 111
1-N- 甲基氨甲酰基 -6-(2- 咪唑基甲酰氨基 )-β- 咔啉 (I-16-N-2)
在 100mL 单 颈 瓶 内 加 入 1-N- 甲 基 氨 甲 酰 基 -6- 氨 基 -β- 咔 啉 为 原 料 200mg(0.82mmol)、 咪 唑 -2- 甲 酸 120mg(1.08mmo1)、 DCC 219mg(1.1mmol) 和 无 水 DMF(50mL), 于室温搅拌 2hr, TLC 检测原料消失 ( 展开剂 : 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 5)。减压蒸除 溶剂, 粗品经柱层析 ( 甲醇 / 氯仿= 1 ∶ 30) 得到样品 150mg, 收率 63%。mp : 240-242℃, + MS[M+H] 348.53。 1
H-NMR[300MHz, DMSO-d6] : δ11.85(1H, s, indole), 9.4(1H, s, -CONH-), 8.9(1H, d, J = 1.8Hz, ArH), 8.4(2H, m, ArH), 8.3(2H, m, ArH), 8.1(1H, s, ArH), 7.8(1H, d, J = 5.7Hz, -CONH-), 7.4(1H, m, ArH), 7.2(1H, s, imidozole), 2.9(3H, m, -CONCH3).36