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苯并氮杂衍生物及其作为组胺 H3 拮抗剂的用途
    本发明涉及化合物及其用途， 并且具体地涉及具有苯并氮杂 (benzazepine) 骨架 的化合物及其在与组胺 H3 受体相关的病症的预防或处理中的治疗用途。
     H3 受体是 1983 年首次在药理学上被鉴别为一种调节组胺生成的自身受体 (1)。 稍 后在 1999 年该受体被克隆 (2)。该受体是一种组成型活性的 G 蛋白偶联受体， 主要在中枢 系统 (CNS) 中表达并在中枢及末梢调节多种 CNS 功能。该受体在 CNS 神经元的突触前末端 表达并充当神经递质 ( 如组胺、 乙酰胆碱、 去甲肾上腺素、 5- 羟色胺和多巴胺 ) 释放的一种 负向调节剂 (3)。因此， H3 受体调节多种神经递质释放的能力已经使研究加速进入拮抗剂 / 反相激动剂的开发， 其在行为和生理病症中具有潜力， 所述行为和生理病症例如 CNS 障碍 诸如昏睡病， 失眠、 认知或注意的障碍， 疼痛和食物摄取的抑制。
     组胺能神经元位于下丘脑后部的结节乳头体核中， 并将其轴突伸入包括下丘脑、 丘脑、 大脑皮层、 扁桃体和隔膜的大脑区域。组胺能神经元的活性与睡眠 / 觉醒周期紧密相 关， 并且文献中大量报道基于对已知的 H3 受体拮抗剂以及其在动物模型中的作用的研究， 已经证实 H3 受体在认知和睡眠 / 觉醒周期相关的过程中发挥作用 (4， 5， 6)。H3 拮抗剂化 合物 A-349821 当前处于临床前开发中， 并已经被证实在大鼠中有提高认知的作用 (7)。
     组胺能系统是下丘脑中来普汀 (leptin) 信号传导的靶标之一。已知的 H3 拮抗剂 clobenpropit 增加小鼠下丘脑中组胺的释放， 并且在瘦的和肥胖的小鼠中都具有减少能量 摄取的作用 (8)。H3 受体在肥胖症中的作用已经通过用拮抗剂噻普酰胺 (thioperamide) 和 ciproxifan 的研究以及最近用非咪唑化合物的研究进一步证实 (10)。
     非选择性的拮抗剂噻普酰胺在大量急性疼痛模型中具有抗伤害感受作用 (11)。 H3 拮抗剂已经被提议用于神经性疼痛的治疗 (12)。另外， GSK207040 和 GSK334429 是对大鼠 和人 H3 受体显示高亲和力的选择性非咪唑 H3 拮抗剂化合物。两种化合物均减少大鼠体内 触觉异常性疼痛， 表明 H3 拮抗剂在神经性疼痛的治疗中具有治疗潜力 (13)。
     为了鉴别具有改善的类药性的化合物， 非咪唑化合物的研究已经处于研究的最前 沿， 例如 A-349821(7) 和 GSK207040/GSK334429(13)。ABT-239 当前正在被研究用于注意缺 陷障碍 [ 伴多动 ]、 阿尔茨海默氏症和精神分裂症 (14)。
     WO05/123723、 WO06/018260 和 WO05/058837 公开了声称可用于神经学障碍和精神 病学障碍的治疗的 H3 拮抗剂苯并氮杂衍生物。 WO05/058328 公开了声称可用于 CNS 障碍诸 如精神分裂症和抑郁症的治疗的多巴胺 D3 受体苯并氮杂衍生物。WO02/40471 也公开可用 作多巴胺 D3 受体的调节剂的苯并氮杂衍生物。US2003/0158177 公开了声称可用于肥胖症 治疗的黑色素浓集激素拮抗剂。
     临床上需要产生更多种类的证实有改善的类药性的 H3 拮抗剂和 / 或反相激动剂 (9)。
     依照本发明的一个第一方面， 提供一种具有结构式 1 的化合物 ：
     结构式 1
     其中 ：
     R1 是一个选自以下的基团 ： C3-8 环烷基、 C1-6 烷基和 C3-8 环烷基取代的 C1-6 亚烷基， 每个所述基团可任选地由 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )、 卤素 ( 例如 F)、 卤代 C1-6 烷基 ( 例如 CH2F) 或 OR15 取代 ； 或 R1 是杂环基， 任选地由 C1-6 烷基 ( 例如甲基 )、 卤代 C1-6 烷基 ( 例如 CH2F) 或 OR15 取代 ；
     n 是 0、 1、 2、 3 或 4， 由此形成的亚烷基基团 -(CH2)n- 任选地由一个选自 C1-4 烷基、 C3-8 环烷基和芳基磺酰基的基团取代 ；
     A 是一个选自以下的基团 ： -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -CON(R2)-、 -CO-、 -C(R2) (OR3)-、 -C( ＝ N-O-R3)-、 -C( ＝ CR2R3)-、 -C3-8 亚环烷基 -、 -C(R2)( 卤代 C1-6 烷基 )-、 C1-4 亚烷基和 -C(OR3)( 卤代 C1-6 烷基 )- ；
     R2 和 R3 各自独立地选自 H、 C1-6 烷基 ( 其可为直链或支化的 ) 和 C3-8 环烷基， 或当 A 是 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， R2 可与相邻的氮原子和 Z 一起形成一个含 N 的且可任选地 被取代的杂环基团 ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基或 C2-4 亚烯基， 每个所述基团可任选地由一个或多个 C1-4 烷基基团、 OR16、 卤素 ( 例如 F) 或卤代 C1-6 烷基取代 ；
     Z 选自芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基和杂环基， 每个所述基团可任选地由一个选 自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的基团取代 ； 或当 X 存在时， Z 可为 H ； 或当 X 不存在且 A 为 -C(R2)(OR3)- 或 -N(R2)CO- 时， Z 可为 H ； 或当 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不 存在时， Z 可与相邻的氮原子和 R2 一起形成一个含 N 的且可任选地被取代的杂环基团， 其 中当 A 为 -CO- 时， Z 经一个碳原子连接至 X 或 A 并且其中当 A 为 -N(R2)CO- 且 Z 为 H 时， R1 为 C3-8 环烷基 ； 和
     Y 表示一个键、 C1-6 亚烷基、 CO、 COC2-6 亚烯基、 O、 SO2、 NR14 或 NHCOC1-6 亚烷基 ；
     其中所述环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基基团 Z 可任选地由一个或多个可相同或 不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 卤代 C1-6 烷基 ( 例如卤代甲基 )、 羟基、 氰基、 硝基、 ＝ O、 -R4、 -CO2R4、 -COR4、 -NR5R6、 -C1-6 烷基 -NR5R6、 -C3-8 环烷基 -NR5R6、 -CONR12R13、 NR12COR13、 -NR5SO2R6、 -OCONR5R6、 -NR5CO2R6、 -NR4CONR5R6 或 -SO2NR5R6-SHR8、 -C1-6 烷基 -OR 8、 -SOR8、 -OR9、 -SO2R9、 -OSO2R9、 -C1-6 烷基 -SO2R9、 -C1-6 烷基 -CONHR9、 -C1-6 烷基 -SONHR9、 -C1-6 烷基 -COR10、 -CO-C1-6 烷基 -R10、 -O-C1-6 烷基 -R11( 其中 R4、 R5 和 R6 独立地表示氢、 C1-6 烷 基、 -C3-8 环烷基、 -C1-6 亚烷基 -C3-8 环烷基、 芳基、 杂环基或杂芳基， 其中 R8 表示 C1-6 烷基， 其 中 R9 表示 C1-6 烷基或芳基， 其中 R10 表示芳基， 其中 R11 表示 C3-8 环烷基或芳基， R12、 R13、 R14、 R15 和 R16 各自独立地表示 H 或 C1-6 烷基， 并且其中 -NR5R6 和 -NR12R13 可表示一个含 氮的杂环基团 ) ； 其中所述 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10 和 R11 基团可任选地由一个或多个可相 C1-6 烷氧基、 氰基、 氨基、 同或不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 ＝ O 或三氟甲基 ；
     并且其中选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的 Z 的取代基可
     任选地由一个或多个选自＝ O、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 卤代 C1-6 烷基 ( 例如卤代甲基 ) 和 C1-6 烷基的取代基所取代 ；
     其中， 当 A 为 C1-4 亚烷基时， 所述环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基基团 Z( 如一种杂 环基团 Z) 至少由羟基、 CF3 或＝ O 取代 ；
     并且其中， 当 A 为 CON(R2) 时， n为1；
     或者该化合物的可药用盐或酯，
     条件是 ： 当 A 为 -CO-， R1 为 CH3、 C3-8 环烷基取代的 C1-6 亚烷基或正丁基， n为0且X 为 -CH2CH2- 时， Z 不是 N- 苄基取代的 4- 哌啶基、 N-(3- 氟苄基 ) 取代的 4- 哌啶基或 N- 乙 酰基取代的 4- 哌啶基 ；
     当 A 为 -OC(O)-， R1 为环丁基， n 为 0 且 X 为 -CH2CH2- 时， Z 不是 H ；
     当 A 为 -OC(O)-， R1 为正丙基， n 为 0 且 X 为 -CH2- 时， Z 不是 H ； 和
     当 A 为 -CO-， R1 为 CH3， n 为 0 且 X 为 CH2 时， Z 不是 H。
     已经发现本发明的化合物调节组胺 H3 受体。具体地， 所述化合物对该受体具 有拮抗剂或反相激动剂特性。基于对所述受体的高亲和力， 所述化合物可具有显示出对 所述 H3 受体的有效选择性的潜力。其中 n 至少为 1 的本发明的化合物， 特别是其中 A 为 -CON(R2)- 的那些， 并且特别是其中 n 为 1 的那些， 已经发现显示出血脑屏障穿透特性， 这使其潜在地适合用于 CNS 障碍的治疗。 本文使用的术语” Cx-y 烷基” 指一个直链的或支化的含 x 至 y 个碳原子的饱和烃基 团。例如 C1-6 烷基指一个直链的或支链的含 1 至 6 个碳原子的饱和烃基团。C1-6 烷基基团 的实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基和己基。
     本文使用的术语 “Cx-y 亚烷基” 指通过自以上 “Cx-y 烷基” 中除去一个氢原子得到的 一种二价烃基团。Cx-y 亚烷基的实例包括亚甲基、 亚乙基和亚丙基。
     本文使用的术语” Cx-y 烯基” 指一个直链的或支化的含一个或多个碳 - 碳双键并且 具有 x 至 y 个碳原子的烃基团。所述基团的实例包括乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基和己 烯基。
     本文使用的术语 “Cx-y 亚烯基” 指通过自以上 “Cx-y 烯基” 中除去一个氢原子得到的 一种二价烃基团。C2-6 亚烯基基团的实例包括亚乙烯基和亚丙烯基。
     本文使用的术语 “Cx-y 烷氧基” 指一种 -O-Cx-y 烷基基团， 其中 Cx-y 烷基如本文定义。 所述基团的实例包括甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊氧基和己氧基。
     本文使用的术语 “Cx-y 环烷基” 指一个具有 x 至 y 个碳原子的饱和单环烃环。例 如， C3-8 环烷基指一个具有 3 至 8 个碳原子的饱和的单环烃环。C3-8 环烷基基团的实例包括 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。
     本文使用的术语” Cx-y 亚环烷基” 指通过自以上 “Cx-y 环烷基” 除去一个氢原子得到 的一种二价烃基团。C3-8 亚环烷基基团的实例包括亚环丙基和亚环丁基。
     本文使用的术语 “卤素” 指氟、 氯、 溴或碘原子， 除非另外详细说明。
     本文使用的术语 “卤代 C1-6 烷基” 指如本文定义的 C1-6 烷基基团， 其中至少一个氢 原子被卤素取代。所述基团的实例包括氟乙基、 三氟甲基和三氟乙基。
     本文使用的术语 “芳基” 指一个 C6-12 单环或二环的烃环， 其中至少一个环为芳香族
     的。所述基团的实例包括苯基、 萘基和四氢萘基。
     本文使用的术语 “杂芳基” 指一个 5-6 元单环芳香环或一个稠合的 8-10 元二环芳 香环， 其单环或二环包含 1 至 4 个选自氧、 氮和硫的杂原子。所述单环芳香环的实例包括噻 吩基、 呋喃基、 呋咱基 (furazanyl)、 吡咯基、 三唑基、 四唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 噁二 唑基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噻二唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 三 嗪基、 四嗪基等。所述二环芳香环的实例包括喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 蝶啶 基、 噌啉基、 2， 3- 二氮杂萘基、 1， 5- 二氮杂萘基、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 中氮茚基、 吲唑基、 嘌呤基、 吡咯并吡啶基、 氟代吡啶基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并噁二唑基、 苯并噻二 唑基和咪唑并吡啶基。
     术语 “杂环基” 指一个 4-7 元单环或一个稠合的 8-12 元二环， 其可为饱和的或部分 不饱和的， 并且其单环或二环包含 1 至 4 个选自氧、 氮、 硅或硫的杂原子。 所述单环的实例包 括吡咯烷基、 氮杂环丁烷基、 吡唑烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻 唑烷基、 乙内酰脲基、 戊内酰胺基、 环氧乙烷基、 氧杂环丁烷基、 二氧戊环基、 二氧杂环己烷 基、 氧硫杂环戊烷基、 氧硫杂环己烷基、 二噻烷基、 二氢呋喃基、 四氢呋喃基、 二氢吡喃基、 四 氢吡喃基、 四氢吡啶基、 四氢嘧啶基、 四氢噻吩基、 四氢噻喃基、 二氮杂环庚烷基和氮杂环庚 烷基。 所述二环的实例包括二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 苯并吡喃基、 奎宁环基、 2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯并氮杂基和四氢异喹啉基。 术语 “含氮杂环基” 指一个包含至少一个氮原子并且选自上述 “杂环” 基团的环。 所述环的优选实例包括吡咯烷基、 氮杂环丁烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基和硫代吗啉基。
     本发明结构式 I 化合物的” 可药用盐” 包括与无机碱的盐、 与有机碱的盐、 与无机 酸的盐、 与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。与酸的盐可具体地用于一些实例。本 发明的结构式 I 的化合物可为水合物或非水合物的形式。
     结构式 I 的化合物的 “可药用酯” 是其中所述化合物的一个或多个羧基 ( 即 -C(O) OH) 基团通过与一种醇部分 W-OH 反应以生成 -C(O)OW 基团而被修饰的衍生物， 其中 W 可为 C1-18 烷基 ( 如 C1-6 烷基 )、 芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基或其组合。
     用于制备盐和酯的的一般方法是本领域技术人员公知的。 盐和酯的药物可接受性 将依赖于多种因素， 包括制剂加工特性和体内行为， 并且技术人员应当能够容易评价与本 公开内容有关的这类因素。
     当本发明的化合物以不同的对映异构体和 / 或非对映异构体形式存在 ( 包括关于 一个双键的几何同分异构 )， 这些化合物可制备为同分异构混合物或外消旋化合物， 但是本 发明涉及所有这类对映异构体或同分异构体， 无论其以光学纯的形式存在或作为与其他同 分异构体的混合物存在。单独的对映异构体或同分异构体可通过本领域已知的方法获得， 诸如产物或中间体的光学拆分 ( 例如手性色谱分离 ( 如手性 HPLC)) 或一种对映异构体合 成方法。类似的， 其中本发明的化合物可作为可选的互变异构体 ( 如酮 / 烯醇、 酰胺 / 亚氨 酸 ) 存在， 本发明涉及分离的单独互变异构体， 和以所有比例的互变异构体的混合物。
     在本发明的第一方面的具体实施方案中， 当 A 为 NHCO， R1 为环丁基、 乙基、 正丙基 或异丁基， n 为 0 且 X 不存在时， Z 不是 1-[[5- 氯 -2(2- 甲基丙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-5- 甲 基 -1H- 吡唑 -3- 基 ； 和 / 或， 当 A 为 C2 亚烷基， R1 为 CH3， n 为 0 且 X 不存在时， Z 不是
     N-(4- 羧基环己基 ) 取代的咪唑烷酮基。
     在本发明的第一方面的某些实施方案中 ： R1 为一个选自 C3-8 环烷基、 C1-6 烷基和 C3-8 环烷基取代的 C1-6 亚烷基的基团， 每个所述基团可任选地由卤素 ( 如 F)、 卤代 C1-6 烷基 ( 如 CF3) 或 OR2 取代 ；
     n 为 0、 1、 2、 3 或 4， 由此形成的亚烷基基团 -(CH2)n 可任选地由一个选自 C1-4 烷基 和 C3-8 环烷基的基团取代 ；
     A 是一个选自以下的基团 ： -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -CON(R2)-、 -CO-、 -C(R2) (OR3)-、 -C( ＝ N-O-R3)-、 -C( ＝ CR2R3)-、 -C3-8 亚 环 烷 基 -、 -C(R2)( 卤 代 C1-6 烷 基 )- 和 -C(OR3)( 卤代 C1-6 烷基 )- ；
     R2 和 R3 各自独立地选自 H、 C1-6 烷基 ( 其可为直链或支化的 ) 和 C3-8 环烷基， 或当 A 是 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， R2 可与相邻的氮原子和 Z 一起形成一个含 N 的且可任选地 被取代的杂环基团 ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基或 C2-4 亚烯基， 任选地由一个或多个 C1-4 烷基基团、 OR2、 卤素 ( 如 F) 或卤代 C1-6 烷基 ( 如 CF3) 取代 ；
     Z 选自芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基和杂环基， 每个所述基团可任选地由一个选 自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的基团取代 ； 或当 X 存在时， Z 可为 H ； 或当 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， Z 可与相邻的氮原子和 R2 一起形成一个含 N 的且可任 选地被取代的杂环基团， 条件是当 A 为 -CO- 时， Z 经一个碳原子连接至 X 或 A ； 和
     Y 表示一个键、 C1-6 亚烷基、 CO、 CONH、 COC2-6 亚烯基、 O、 SO2 或 NHCOC1-6 亚烷基 ；
     其中所述亚烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基基团 Z 可任选由一个或多个可相 同或不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 卤代 C1-6 烷基诸如卤代甲基、 羟基、 氰 基、 硝基、 ＝ O、 -R4、 -CO2R4、 -COR4、 -NR5R6、 -C1-6 烷基 -NR5R6、 -C3-8 环烷基 -NR5R6、 -CONR 5R6、 -NR5CR6、 -NR5SO2R6、 -OCONR5R6、 -NR5CO2R6、 -NR4CONR5R6 或 -SO2NR5R6-SHR8、 -C1-6 烷 基 -OR8、 -SOR8、 -OR9、 -SO2R9、 -OSO2R9、 C1-6 烷基 -SO2R9、 C1-6 烷基 -CONHR9、 C1-6 烷基 -SONHR9、 C1-6 烷基 -COR10、 -CO-C1-6 烷基 -R10、 -O-C1-6 烷基 -R11( 其中 R4、 R5 和 R6 独立表示氢、 C1-6 烷基、 -C3-8 环烷基、 -C1-6 烷基 -C3-8 环烷基、 芳基、 杂环基或杂芳基， 其中 R8 表示 C1-6 烷基， 其中 R9 表示 C1-6 烷基或芳基， 其中 R10 表示芳基， 其中 R11 表示 C3-8 环烷基或芳基， 并且其 中 -NR5R6 可表示一个含氮的杂环基团 ) ； 其中所述 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10 和 R11 基团可任 选地被一个或多个可相同或不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 氰基、 氨基、 ＝ O 或三氟甲基 ；
     并且其中针对第一方面的条件适用。
     在本发明第一方面的另外的实施方案中， R1 为一个选自 C3-8 环烷基、 C1-6 烷基和 C3-8 环烷基取代的 C1-6 亚烷基的基团， 每个所述基团可任选地由卤素 ( 如 F)、 卤代 C1-6 烷基 ( 如 CF3) 或 OR2 取代 ；
     n 为 0、 1、 2、 3 或 4， 由此形成的亚烷基基团 -(CH2)n 可任选地由一个选自 C1-4 烷基 和 C3-8 环烷基的基团取代 ；
     A 是一个选自以下的基团 ： -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -CON(R2)-、 -CO-、 -C(R2) (OR3)-、 -C( ＝ N-O-R3)-、 -C( ＝ CR2R3)-、 -C3-8 亚环烷基 -、 -C(R2)( 卤代 C1-6 烷基 )-、 C1-4 亚烷基和 -C(OR3)( 卤代 C1-6 烷基 )- ；R2 和 R3 各自独立地选自 H、 C1-6 烷基 ( 其可为直链或支化的 ) 和 C3-8 环烷基， 或当 A 是 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， R2 可与相邻的氮原子和 Z 一起形成一个含 N 的且可任选地 被取代的杂环基团 ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基或 C2-4 亚烯基， 任选地由一个或多个 C1-4 烷基基团、 OR2、 卤素 ( 如 F) 或卤代 C1-6 烷基 ( 如 CF3) 取代 ；
     Z 选自芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基和杂环基， 每个所述基团可任选由一个选自 -Y- 芳 基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的基团取代 ； 或当 X 存在时， Z 可为 H ； 或当 X 不存在且 A 为 -C(R2)(OR3)- 或 -N(R2)CO- 时， Z 可为 H ； 或当 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不存在 时， Z 可与相邻的氮原子和 R2 形成一个含 N 的且可任选地被取代的杂环基团， 条件是当 A 为 -CO- 时， Z 经一个碳原子连接至 X 或 A ； 和
     Y 表示一个键、 C1-6 亚烷基、 CO、 CONH、 COC2-6 亚烯基、 O、 SO2 或 NHCOC1-6 亚烷基 ；
     其中所述环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基基团 Z 可任选地被一个或多个可相同或 不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 卤代 C1-6 烷基诸如卤代甲基、 羟基、 氰基、 硝基、 ＝ O、 -R4、 -CO2R4、 -COR4、 -NR5R6、 -C1-6 烷基 -NR5R6、 -C3-8 环烷基 -NR5R6、 -CONR5R 6、 -NR5CR6、 -NR5SO2R6、 -OCONR5R6、 -NR5CO2R6、 -NR4CONR5R6 或 -SO2NR5R6-SHR8、 -C1-6 烷 基 -OR8、 -SOR8、 -OR9、 -SO2R9、 -OSO2R9、 C1-6 烷基 -SO2R9、 C1-6 烷基 -CONHR9、 C1-6 烷基 -SONHR9、 C1-6 烷基 -COR10、 -CO-C1-6 烷基 -R10、 -O-C1-6 烷基 -R11( 其中 R4、 R5 和 R6 独立表示氢、 C1-6 烷基、 -C3-8 环烷基、 -C1-6 烷基 -C3-8 环烷基、 芳基、 杂环基或杂芳基， 其中 R8 表示 C1-6 烷基， 其中 R9 表示 C1-6 烷基或芳基， 其中 R10 表示芳基， 其中 R11 表示 C3-8 环烷基或芳基， 并且其 中 -NR5R6 可表示一个含氮的杂环基团 ) ； 其中所述 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10 和 R11 基团可任 选地被一个或多个可相同或不同的取代基取代， 并且所述取代基选自卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 氰基、 氨基、 ＝ O 或三氟甲基 ；
     其中选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的 Z 的取代基可任选 地被一个或多个选自＝ O、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 卤代 C1-6 烷基 ( 如卤代甲基 ) 和 C1-6 烷基 的取代基取代 ；
     其中， 当 A 为 C1-4 亚烷基时， 所述环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基基团 Z( 如一种杂 环基团 Z) 至少由羟基取代 ；
     并且其中针对第一方面的条件适用。
     在本发明的某些化合物中， 其中 Z 选自芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基、 杂环基、 -C3-8 环 烷基 -Y-C3-8 环烷基、 -C3-8 环烷基 -Y- 芳基、 -C3-8 环烷基 -Y- 杂芳基、 -C3-8 环烷基 -Y- 杂环 基、 - 芳基 -Y-C3-8 环烷基、 - 芳基 -Y- 芳基、 - 芳基 -Y- 杂芳基、 - 芳基 -Y- 杂环基、 - 杂芳 基 -Y-C3-8 环烷基、 - 杂芳基 -Y- 芳基、 - 杂芳基 -Y- 杂芳基、 - 杂芳基 -Y- 杂环基、 - 杂环 基 -Y-C3-8 环烷基、 - 杂环基 -Y- 芳基、 - 杂环基 -Y- 杂芳基和 - 杂环基 -Y- 杂环基， Z 可经 一个碳原子 ( 即基团 Z 的一个碳原子 ) 连接于 A 或 X。当 A 为 -CO- 时， 使得 Z 经一个碳原 子连接于 A 或 X， 这意指 Z 经由 Z 的一个碳原子连接于 A 或 X。
     在本发明的某些实施方案中， Y 表示一个键或 C1-6 亚烷基 ( 如亚甲基 )。
     在本发明的某些实施方案中， 当 A 为 -CO-， n 为 0， R1 为 C1-6 烷基 ( 如 CH3)， 且X存 在 ( 并且可为 C1-4 烷基， 如 -CH2CH2-) 时， Z 不是一个含哌啶部分的 - 杂环基 -Y- 芳基 - 基 团。在该组的具体实施方案中， Z 不是 - 杂环基 -Y- 芳基 -。在具体实施方案中， 当 A 为 -CONH-( 或 -CON(R2)-) 或 -NHCO-( 或 -N(R2)CO-) 时 Z 可为 H。
     在其他实施方案中， 当 A 为 -NHCO-( 或 -N(R2)CO-)， 且 n 为 0 时， Z 可为以上定义 的含芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基的部分中的任一个， 尤其是含两个或更多个这类基团的 组合的部分。这类基团 Z 在某些实例中未被卤素和 / 或烷氧基 ( 如丁氧基 ) 取代。在某些 实例中， 当 Z 含所述两个或更多个这类基团时， Z 的芳基、 环烷基、 杂环基或杂芳基基团中的 一个基团或没有基团被进一步取代。在某些实施方案中， Z 不是芳基 -Y- 杂芳基， 尤其不是 芳基 -CH2- 杂芳基。
     在 本 发 明 的 特 定 化 合 物 中， A 选 自 -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -C(O) O-、 -CON(R2)-、 -C(R2)(OR3)-、 -C( ＝ N-O-R3)-、 -C( ＝ CR2R3)-、 -C3-8 亚环烷基 -、 CO-、 C1-4 亚烷基、 -C(R2)( 卤代 C1-6 烷基 )- 和 -C(OR3)( 卤代 C1-6 烷基 )-。
     在那些实施方案中， 其中 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不存在， R2 与相邻的氮原子和 Z 一 起形成一个含 N 的杂环基基团， 所述含氮的杂环基基团上的可能取代基包括卤素和氨基甲 酰基。
     在本发明的某些化合物中， R1 为 C1-6 烷基 ( 如 C1-3 烷基 )、 C3-8 环烷基 ( 如 C3-7 环 烷基 ) 或杂环基 ( 优选四氢呋喃基 )。R1 的具体 C1-6 烷基或 C3-8 环烷基基团包括甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 环丁基和环戊基。
     或者， R1 可为 C3-8 环烷基 ( 如 C3-7 环烷基 ) 取代的 C1-6 烷基 ( 如 C1-3 烷基 )。在这 类实施方案中， R1 可为例如环丙基乙基或环丙基甲基。
     无论如何， 用于 R1 的 C1-6 烷基、 C3-8 亚环烷基 -C1-6 烷基和 C3-8 环烷基可进一步由 一个或多个 ( 如 1 至 3 个 ) 选自以下的基团取代 ： 羟基、 C1-6 烷氧基 ( 如甲氧基 )、 C1-6 烷基 ( 如甲基 )、 卤素 ( 如 F 或 Cl) 和卤代 C1-6 烷基如卤代甲基 ( 如 CH2F)， 尤其选自 F 和 CH2F。
     在本发明的具体实施方案中 R1 为由羟基或甲氧基取代的 C3-8 环烷基。
     在本发明的某些实施方案中， n 为 0、 1 或 2。
     在具体实施方案中 n 为 0。
     在具体实施方案中 n 为 1。
     在本发明的某些实施方案中， A 为 -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -CON(R2)-、 -CO-、 -C(R2) (OR3)-、 -C( ＝ N-O-R3)- 或 -C( ＝ CR2R3)-。
     在 本 发 明 的 具 体 实 施 方 案 中， A 为 -C(R2)(OR3)-、 C1-4 亚 烷 基、 -N(R2)CO 或 -CON(R2)-。
     在本发明的某些实施方案中， A 为 -C(R2)(OR3)-。
     在本发明的某些实施方案中， A 为 -CON(R2)-。
     在本发明的具体实施方案中， n 为 0 且 A 为 -N(R2)CO-( 如 -NHCO-) 具体为 -N(R2) CO-。在其他实施方案中， n 为 0 且 A 为 -C(R2)(OR3)-( 如 -C(R2)OH-)。
     在 本 发 明 的 其 他 具 体 实 施 方 案 中， n 为 1 且 A 为 -N(R2)CO-( 如 -NHCO-) 或 -CON(R2)-( 如 -CONH-)， 具体为 -CON(R2)-。在其他实施方案中， n 为 1 且 A 为 -C(R2) (OR3)-( 如 -C(R2)OH-)。
     在本发明的某些化合物中， R2 和 R3 各自独立为 H 或 C1-6 烷基如甲基。在具体实施 方案中， R2 为 H。在具体实施方案中， R3 为 H。在本发明的某些实施方案中， A 为 -NHCO-、 -N(Me)CO-、 -OC(O)-、 -CONH-、 -CO-、 -CH (OH)-、 -CH(OMe)-、 -C( ＝ N-O-Me)-、 -C( ＝ N-O-H)-、 -CH2- 或 -C( ＝ CH2)-。
     在本发明的某些化合物中， 其中 A 为 -C(R2)( 卤代 C1-6 烷基 )- 或 -C(OR3)( 卤代 C1-6 烷基 )， 基团 ( 卤代 C1-6 烷基 ) 可为一个氟化的烷基如 CF3。
     在本发明的某些实施方案中， X 不存在或为 C1-4 亚烷基 ( 如亚甲基、 亚乙基 ) 或 C2-4 亚烯基 ( 如亚乙烯基 )， 每个所述基团可任选地由一个 C1-4 烷基基团 ( 如甲基 ) 取代。
     在具体实施方案中， X 为一个 C1-4 亚烷基基团 ( 优选直链 )， 任选具有一个或多个 ( 例如 1 至 3 个 ) 甲基或乙基取代基。在某些化合物中， X 为亚甲基或亚乙基。
     在本发明的某些实施方案中， 当 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， R2 可与相邻的氮 原子和 Z 一起形成一个含 N 的杂环基基团 ( 如氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗 啉基 )， 其可任选地被一至三个卤素原子 ( 例如 F) 或氨基甲酰基基团取代。
     在本发明的某些化合物中， Z 为芳基、 杂芳基、 C3-8 环烷基和杂环基， 每个所述基团 可任选地由一个或多个 ( 如 1 至 3 个 ) 选自以下的取代基取代 ： C1-6 烷基 ( 如甲基、 乙基或 异丙基 )、 C1-6 环烷基 ( 如环丁基 )、 卤素 ( 如 Cl、 Br 或 F)、 卤代 C1-6 烷基 ( 如卤代甲基 ( 如 三氟甲基 ))、 氰基、 氨基、 C1-6 烷氧基 ( 如甲氧基 )、 羰基 ( 如 C1-6 烷基 - 羰基 ( 如乙酰基 )、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 如甲氧基羰基 ))、 酰氨基 ( 如氨基甲酰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 如甲基氨基甲酰基 ))、 杂环基 - 氨基 ( 如环丁基氨基、 环丙基氨基 )、 芳基 ( 如苯基 ) 和杂 芳基 ( 如三唑基、 噻唑基、 吡唑基、 噻吩基、 吡咯烷基、 吗啉基或吡啶基 )。
     在其中 Z 为杂芳基或包含杂芳基的实施方案中， 所述杂芳基可选自噻吩基、 呋喃 基、 呋咱基、 吡咯基、 三唑基、 四唑基、 咪唑基、 噁唑基、 噻唑基、 噁二唑基、 异噻唑基、 异噁唑 基、 噻二唑基、 吡喃基、 吡唑基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡啶基、 三嗪基、 四嗪基、 喹啉基、 异 喹啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 蝶啶基、 噌啉基、 2， 3- 二氮杂萘基、 1， 5- 二氮杂萘基、 吲哚基、 异吲哚基、 氮杂吲哚基、 中氮茚基、 吲唑基、 嘌呤基、 吡咯并吡啶基、 氟代吡啶基、 苯并呋喃 基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并 异噻唑基、 苯并噁二唑基、 苯并噻二唑基和咪唑并吡啶基。具体地， 所述杂芳基可选自吡唑 基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 咪唑并吡啶 基、 咪唑基、 异噁唑基、 噻吩基、 噁唑基、 噻唑基、 呋喃基、 咪唑并吡啶基和吡咯基基团。
     在其中 Z 为芳基或包含芳基的实施方案中， 所述芳基可具体地是苯基、 萘基或四 氢萘基基团， 特别为苯基基团。
     在其中 Z 为杂环基或包含杂环基的实施方案中， 所述杂环基可选自吡咯烷基、 氮 杂环丁烷基、 吡唑烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 乙内酰 脲基、 戊内酰胺基、 环氧乙烷基、 氧杂环丁烷基、 二氧戊环基、 二氧杂环己烷基、 氧硫杂环戊 烷基、 氧硫杂环己烷基、 二噻烷基、 二氢呋喃基、 四氢呋喃基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃基、 四氢 吡啶基、 四氢嘧啶基、 四氢噻吩基、 四氢噻喃基、 二氮杂环庚烷基、 氮杂环庚烷基、 二氢吲哚 基、 异二氢吲哚基、 苯并吡喃基、 奎宁环基、 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂基和四氢异喹啉 基。具体地， 所述杂环基可选自哌啶基、 氮杂环丁烷基、 四氢呋喃基、 吡咯烷基、 二氧杂环己 烷基、 四氢噻喃基、 四氢噻吩基、 吗啉基和四氢吡喃基基团。
     在其中 Z 为 C3-8 环烷基或包含 C3-8 环烷基的实施方案中， 所述 C3-8 环烷基可具体选 自环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基基团， 更具体地选自环丁基、 环戊基和环己基基团。
     在具体实施方案中， Z 为芳基 ( 优选苯基 )、 杂芳基 ( 优选吡唑基、 吡啶基、 吲哚基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 咪唑并吡啶基、 咪唑基、 异噁唑基、 噻吩基、 噁唑基、 噻唑 基、 呋喃基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基或吡咯基 )、 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基、 环戊基或环己基 ) 或杂环基 ( 优选哌啶基、 四氢呋喃基、 吗啉基、 吡咯烷基、 四氢噻吩基、 哌嗪基、 四氢噻喃基、 二氧杂环己烷基或四氢吡喃基 )，
     每个所述基团可任选地被以下基团取代 ：
     (1) 一个选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 Y- 杂环基和 -Y-C3-8 环烷基的基团，
     其中 Y 表示一个键、 O、 NR14 或 C1-6 亚烷基 ( 优选亚甲基 )， 并且所述芳基为苯基， 所述杂芳基选自三唑基、 噻唑基、 噻吩基和吡唑基， 所述杂环基选自吗啉基、 四氢呋喃基、 四 氢吡喃基和吡咯烷基， 并且所述 C3-8 环烷基选自环丁基或环丙基 ； 或
     (2) 一至三个选自以下的取代基 ：
     C1-6 烷基 ( 优选甲基、 乙基或异丙基 )、 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基 )、 卤素 ( 优选 F、 Cl 或 Br)、 卤代 C1-6 烷基 ( 优选三氟甲基 )、 氰基、 羟基、 氨基、 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基、 乙 氧基或异丙氧基 )、 C1-6 烷基 - 羰基 ( 优选乙酰基 )、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选甲氧基 羰基 )、 氨基甲酰基、 羟基取代的 C1-6 烷基 - 羰基、 C3-8 环烷基 - 羰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 优选甲基氨基甲酰基 )、 C1-6 烷基氨基 ( 优选甲基氨基 ) 和＝ O，
     其中选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的 Z 的取代基可任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： ＝ O、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 卤代 C1-6 烷基 ( 如卤 代甲基 ) 和 C1-6 烷基。
     在某些实施方案中， Y 为一个键或 C1-6 亚烷基 ； 在具体实施方案中， Y 为一个键。
     在本发明的某些化合物中， 当 X 存在时 Z 为 H。
     在本发明第一方面的某些实施方案中， A 为 -N(R2)CO- 或 -CON(R2)-， 且 n 为 0、 1 或 2。在某些这类实施方案中， R2 为 H。在具体实施方案中， A 为 -CON(R2)-。
     在本发明第一方面的可选实施方案中， A 为 -OC(O)- 或 -C(O)O-， 且 n 为 0、 1 或 2。
     在本发明第一方面的其他实施方案中， A 为 -C(R2)(OR3)- 或 -CO-， 且 n 为 0、 1或 2。在某些这类实施方案中， R2 和 / 或 R3 为 H 或 C1-6 烷基如甲基。
     本发明第一方面的具体实施方案包括这样的化合物， 即其中 ： R1 为 C1-6 烷基 ( 优 选甲基、 乙基、 异丙基或异丁基 )、 C3-8 环烷基 -C1-6 亚烷基 -( 优选环丙基甲基 ) 或 C3-8 环烷 基 ( 优选环丁基或环戊基 )， 每个所述基团可任选地被羟基、 C1-6 烷氧基或者一个或多个卤 素 ( 优选 F) 取代， 或 R1 为任选地被羟基、 C1-6 烷氧基或 C1-6 烷基 ( 如甲基 ) 取代的杂环基 ( 优选四氢呋喃基 ) ；
     n 为 0、 1或2；
     A 为 -N(R2)CO-、 -OC(O)-、 -CON(R2)-、 -CO-、 -C(R2)(OR3)-、 C1-4 亚 烷 基、 -C( ＝ N-O-R3)- 或 -C( ＝ CHR3)-。
     R2 和 R3 各自独立为 H 或 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     或当 A 为 -N(R2)CO- 且 X 不存在时， R2 可与相邻的氮原子和 Z 一起形成一个含 N 的杂环基基团 ( 任选氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基或吗啉基， 并且优选氮杂环 丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基或吗啉基 )， 其可任选地被一至三个卤素原子 ( 优选 F)、 烷基羰基或氨基甲酰基基团取代 ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基 ( 优选亚甲基或亚乙基 ) 或 C2-4 亚烯基 ( 优选亚乙烯基 )， 每个所述基团可任选地被一个 C1-4 烷基基团 ( 优选甲基 ) 取代 ； 和
     Z 为芳基 ( 优选苯基 )、 杂芳基 ( 优选吡唑基、 吡啶基 ( 如 3- 吡啶基 )、 吲哚基、 吲 唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 咪唑并吡啶基、 咪唑基、 异噁唑基、 噻吩基、 噁唑基、 噻唑基、 呋喃基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基或吡咯基 )、 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基、 环戊基或环己基 ) 或 杂环基 ( 优选哌啶基、 四氢呋喃基、 吗啉基、 吡咯烷基、 四氢噻吩基、 哌嗪基、 四氢噻喃基、 二 氧杂环己烷基或四氢吡喃基 )，
     每个所述基团可任选被以下基团取代 ：
     (1) 一个选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 Y- 杂环基和 -Y-C3-8 环烷基的基团，
     其中 Y 表示一个键、 O、 NR14 或 C1-6 亚烷基 ( 优选亚甲基 )， 并且所述芳基选自苯基， 所述杂芳基选自三唑基、 噻唑基、 噻吩基和吡唑基， 所述杂环基选自吗啉基、 四氢呋喃基、 四 氢吡喃基和吡咯烷基， 并且所述 C3-8 环烷基选自环丁基和环丙基 ； 或
     (2) 一至三个选自以下的取代基 ：
     C1-6 烷基 ( 优选甲基、 乙基或异丙基 )、 卤素 ( 优选 F、 Cl 或 Br)、 卤代 C1-6 烷基 ( 优选 三氟甲基 )、 氰基、 羟基、 氨基、 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基、 乙氧基或异丙氧基 )、 C1-6 烷基 - 羰 基 ( 优选乙酰基 )、 羟基取代的 C1-6 烷基 - 羰基、 C3-8 环烷基 - 羰基、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选甲氧基羰基 )、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 优选甲基氨基甲酰基 )、 C1-6 烷基 氨基 ( 例如甲基氨基 ) 和＝ O ； 或
     当 X 存在时 Z 可为 H， 或当 X 不存在且 A 为 -C(R2)(OR3)- 或 -N(R2)CO- 时 Z 可为 H，
     其中选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的 Z 的取代基可任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： ＝ O、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 卤代 C1-6 烷基 ( 如卤 代甲基 ) 和 C1-6 烷基，
     其中， 当 A 为 C1-4 亚烷基时， 所述环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基基团 Z( 如一个杂 环基基团 Z) 至少由羟基、 CF3 或＝ O 取代 ；
     并且其中， 当 A 为 CON(R2) 时， n 为 1。
     本发明第一方面的具体实施方案包括这样的化合物， 即其中 ： R1 为 C1-6 烷基 ( 优选 甲基、 乙基 ) 或 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基或环戊基 ) ；
     n为1；
     A 为 -C(R2)(OR3)- ；
     R2 和 R3 各自独立为 H 或 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基 ( 优选亚甲基 ) ；
     Z 为杂芳基 ( 优选吡啶基 )， 或杂环基 ( 优选哌啶基或四氢吡喃基 )， 每个所述基团 可任选地被一至三个选自以下的取代基取代 ：
     C1-6 烷基 ( 优选甲基、 乙基或异丙基 )、 卤素 ( 优选 Cl 或 Br)、 卤代 C1-6 烷基 ( 优选 三氟甲基 )、 氰基、 羟基、 氨基、 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )、 C1-6 烷基 - 羰基 ( 优选乙酰基或 丙酰基 )、 羟基取代的 C1-6 烷基 - 羰基、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选甲氧基羰基 )、 C3-8 环 烷基 - 羰基、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 优选甲基氨基甲酰基 )。本发明第一方面的另外的实施方案包括这样的化合物， 即其中 ： R1 为 C1-6 烷基 ( 优 选甲基或乙基 ) 或 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基或环戊基 ) ；
     n为1；
     A 为 C1-4 亚烷基 ( 优选亚甲基 ) ；
     R2 和 R3 各自独立为 H 或 C1-6 烷基 ( 优选甲基 ) ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基 ( 优选亚甲基 ) ；
     Z 为杂芳基 ( 优选吡啶基或吡咯并吡啶基 )， 或杂环基 ( 优选哌啶基、 吡咯烷基或 四氢吡喃基 )，
     每个所述基团可任选地被一至三个选自以下的取代基取代 ：
     C1-6 烷基 ( 优选甲基、 乙基或异丙基 )、 卤素 ( 优选 Cl 或 Br)、 卤代 C1-6 烷基 ( 优选 三氟甲基 )、 氰基、 羟基、 氨基、 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基 )、 C1-6 烷基 - 羰基 ( 优选乙酰基或 丙酰基 )、 羟基取代的 C1-6 烷基 - 羰基、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选甲氧基羰基 )、 C3-8 环 烷基 - 羰基、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 优选甲基氨基甲酰基 )。
     其中所述杂芳基或杂环基基团 Z( 如一个杂环基基团 Z) 至少由羟基、 CF3 或＝ O 取 代。
     在上述两段定义的具体化合物中， R1 为 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基 )。 在某些实施方 案中， Z 为杂环基 ( 如哌啶基、 吡咯烷基或四氢吡喃基 )， 其可由一至三个 ( 优选 1 或 2 个 ) 在所述段落中定义的含羰基的取代基所取代。
     本发明第一方面的可选具体实施方案包括这样的化合物， 即其中 ： R1 为 C1-6 烷基 ( 优选甲基或乙基 )、 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基或环戊基 )， 其任选地由卤素 ( 如 F) 或 C1-6 烷 氧基 ( 如甲氧基 ) 取代 ； 或 R1 为杂环基 ( 优选四氢呋喃基 )， 任选地由 C1-6 烷基取代 ；
     n为1；
     A 为 -CON(R2)- 或 -N(R2)CO- ；
     R2 选自 H 和 C1-6 烷基 ( 优选甲基或异丁基 ) ；
     X 不存在或为 C1-4 亚烷基 ( 优选亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 异亚丙基、 t- 亚丁基或异 亚丁基 )， 其可任选地由一个或多个 C1-4 烷基 ( 如甲基 ) 或羟基基团取代 ；
     Z 为芳基 ( 优选苯基 )、 杂芳基 ( 优选吡唑基、 吡啶基 ( 如 3- 吡啶基 )、 吡咯基、 异 噁唑基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 噻唑基、 噁唑基或呋喃基 )、 C3-8 环烷基 ( 优选环己基 ) 或 杂环基 ( 优选哌啶基、 四氢呋喃基、 吗啉基、 吡咯烷基、 四氢噻吩基、 四氢吡啶基、 哌嗪基、 四 氢噻喃基、 二氧杂环己烷基或四氢吡喃基 )，
     每个所述基团可任选地被以下基团取代 ：
     (1) 一个选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 Y- 杂环基和 -Y-C3-8 环烷基的基团，
     其中 Y 表示一个键、 O、 NR14( 例如 NH) 或 C1-6 亚烷基 ( 优选亚甲基 )， 并且所述芳 基选自苯基， 所述杂芳基选自三唑基、 噻唑基、 噻吩基和吡唑基， 所述杂环基选自吗啉基、 四 氢呋喃基、 四氢吡喃基和吡咯烷基， 并且所述 C3-8 环烷基选自环丁基和环丙基 ； 或
     (2) 一至三个选自以下的取代基 ：
     C1-6 烷基 ( 优选甲基、 乙基或异丙基 )、 卤素 ( 优选 F、 Cl 或 Br)、 卤代 C1-6 烷基 ( 优 选三氟甲基 )、 氰基、 氨基、 C1-6 烷基氨基 ( 例如甲基氨基 )、 N， N-C1-6 二烷基氨基 ( 例如羟丙 基 ( 甲基 ) 氨基 )、 C1-6 烷氧基 ( 优选甲氧基、 乙氧基或异丙氧基 )、 C1-6 烷基 - 羰基 ( 优选乙酰基 )、 羧基、 C1-6 烷氧基 - 羰基 ( 优选甲氧基羰基 )、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 - 氨基甲酰基 ( 优选甲基氨基甲酰基 )、 羟基 C1-6 烷基和＝ O ； 或
     当 X 存在时 Z 可为 H，
     其中选自 -Y- 芳基、 -Y- 杂芳基、 -Y-C3-8 环烷基和 -Y- 杂环基的 Z 的取代基可任选 地被一个或多个选自以下的取代基取代 ： ＝ O、 羟基、 氰基、 硝基、 卤素 ( 例如 F)、 卤代 C1-6 烷 基 ( 如卤代甲基 ) 和 C1-6 烷基。
     在上述段落定义的具体化合物中， R1 为 C3-8 环烷基 ( 优选环丁基 )。在某些化合 物中， A 为 -CON(R2)-。在某些实施方案中， Z 为杂芳基 ( 如哒嗪基或吡啶基 )， 其可由一至 三个 ( 优选 1 或 2 个 ) 选自以下的取代基取代 ： -Y- 杂环基 ( 如吗啉基或吡咯烷基 )、 C1-6 烷 氧基 ( 如甲氧基 ) 和 C1-6 烷基氨基 ( 如甲基氨基 )。
     根据本发明的第二方面， 提供一种包含一种本发明第一方面的化合物与一种或多 种可药用赋形剂的药物组合物。
     本发明的药物组合物包含任意的本发明第一方面的化合物， 或其可药用盐和酯， 与任意可药用载体、 佐剂或媒介物。 可用于本发明的药物组合物中的可药用载体、 辅剂或媒 介物是在药物制剂领域常规使用的那些， 并且包括但不限于糖、 糖醇、 淀粉、 离子交换剂、 氧 化铝、 硬脂酸铝、 卵磷脂、 血清蛋白 ( 如人血清白蛋白 )、 缓冲物质如磷酸盐、 甘油、 山梨酸、 山梨酸钾、 饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、 水、 盐或电解质 ( 如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢 二钠、 磷酸氢钾、 氯化钠、 锌盐 )、 胶体二氧化硅、 三硅酸镁、 聚乙烯吡咯烷酮、 基于纤维素的 物质、 聚乙二醇、 羧甲基纤维素钠、 聚丙烯酸酯、 蜡、 聚乙烯 - 聚氧丙烯嵌段聚合物、 聚乙二 醇和羊毛脂。
     本发明的药物组合物可口服给药、 经肠胃外给药、 通过吸入喷剂给药、 经直肠给 药、 经鼻腔给药、 经含服给药、 经阴道给药或经植入型储药盒给药。 优选口服给药。 本发明的 药物组合物可包含任意常规无毒可药用的载体、 佐剂或媒介物。本文使用的术语肠胃外包 括皮下、 皮内、 静脉内、 肌内、 关节内、 滑膜内、 胸骨内、 鞘内、 病灶内和颅内注射或输注技术。
     所述药物组合物可为无菌可注射制剂的形式， 例如作为无菌可注射水性或油性悬 浮液。该悬浮液可按照本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂 ( 如 Tween 80) 和悬 浮剂制成。 所述无菌可注射制剂也可为一种溶于无毒的可肠道外用稀释剂或溶剂中的无菌 可注射溶液或悬浮液， 例如一种溶于 1， 3- 丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂 为甘露醇、 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外， 无菌的固定油通常也用作一种溶剂或 悬浮介质。为此， 可使用任意温和的固定油， 包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸诸如 油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备， 还可使用天然的可药用油诸如橄榄油或蓖麻 油， 尤其是以其聚氧乙烯化的形式。所述油溶液或悬浮液也可包含一种长链醇稀释剂或分 散剂诸如在 Ph.Helv 中描述的醇或类似的醇。
     本发明的药物组合物也可以任意口服可接受的剂型经口服给药， 包括但不限于胶 囊剂、 片剂、 粉末剂、 颗粒剂， 以及水性悬浮液和溶液。 所述剂型是按照药物制剂领域公知的 技术制得。对于口服用的片剂， 通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂 ( 诸如硬脂酸镁 )。用于口服给药的胶囊形式， 可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。 当水性悬浮液经口服给药时， 将活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。 若需要时， 也可添加一定 的甜味剂和 / 或调味剂和 / 或着色剂。本发明的药物组合物也可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。 这些组合物可以通 过将本发明的化合物与一种合适的非刺激性的赋形剂混合制得， 该赋形剂在室温时是固体 但在直肠温度时为液体， 因此将在直肠中融化以释放活性组分。 所述物质包括但不限于， 可 可脂、 蜂蜡和聚乙二醇。
     本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂给药。所述组合物是按照药物制 剂领域中公知的技术制得并且可作为溶于盐水中的溶液制得， 使用苄醇或其他合适的防腐 剂、 提高生物利用度的吸收促进剂、 碳氟化合物和 / 或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。
     本发明的化合物可以每剂约 1 至约 20,000μg/kg 的剂量给药， 取决于待治疗或预 防的病症， 和被给予所述化合物的受试者的特征。在许多实例中， 所述剂量可为每剂约 1 至 约 1500μg/kg。一个既定化合物的剂量方案可以由使用本公开内容的技术人员容易地决 定。
     在一个具体实施方案中， 本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的活性药物 成分。 所述另外的活性成分可为技术人员已知的可用于本公开内容所述疾病的治疗或预防 中的试剂。
     在第三方面中， 本发明提供一种本发明第一方面的化合物， 或一种第二方面的组 合物， 用于治疗中。
     在第四方面中， 本发明提供一种本发明第一方面的化合物， 或一种第二方面的组 合物， 用于治疗或预防其症状或发展与组胺 H3 受体活性相关的病症， 其中针对第一方面的 条件不适用。
     在第四方面的某些实施方案中， 针对第一方面的第一、 第二、 第三和 / 或第四条件 适用。
     许多其症状或发展与组胺 H3 受体活性相关的病症是技术人员已知的。
     在第五方面中， 本发明也提供一种用于治疗或预防其症状或发展与组胺 H3 受体 活性相关的病症的方法， 该方法包含对需要该治疗或预防的受试者给予治疗有效量的本发 明第一方面的化合物， 或第二方面的组合物， 其中针对第一方面的条件不适用。
     在第五方面的某些实施方案中， 针对第一方面的第一、 第二、 第三和 / 或第四条件 适用。
     一种第四方面的化合物， 或一种第五方面的方法， 其中所述病症为一种中枢神经 系统障碍。
     在某些实施方案中， 待治疗的病症可选自睡眠障碍 ( 如昏睡症 )、 认知障碍 ( 如痴 呆 )、 注意障碍 ( 如注意缺陷障碍 [ 伴多动 ])、 神经变性障碍 ( 如 AD)、 精神分裂症、 癫痫症、 疼痛 ( 如神经性疼痛 ) 和肥胖症。
     在优选的实施方案中， 所述病症可选自精神分裂症、 阿尔茨海默氏症 (AD) 和痴 呆。在一个可选的实施方案中， 所述病症可选自昏睡症、 疼痛和肥胖症。
     在具体的实施方案中， 所述病症可选自昏睡症、 神经性疼痛和肥胖症。
     在第六方面中， 本发明提供一种具有以下结构式的中间体化合物 ：
     其中 n、 A、 X 和 Z 具有与以上结构式 I 相同的含义， 或 Z-X-A- 一起表示 C1-6 烷基磺 酰氧基、 硝基、 卤素 ( 如 Br)、 甲醛 O-C1-6 烷基肟、 氨基， 连接一个氨基保护基团的氨基或芳基 磺酰基， 并且其中 J 为一个氨基保护基团或 H， 条件是当 Z 含一个哌嗪部分时 Z 经一个碳原 子连接于 X 或 A， 并且条件是 ：
     当 A 为 -OC(O)-， J 为 H， n 为 0 且 X 为 -CH2CH2- 时， Z 不是 H ；
     当 A 为 -OC(O)-， J 为叔丁氧羰基， n 为 0 且 X 为 -CH2- 时， Z 不是 H ；
     当 A 为 -NHCO-， J 为叔丁氧羰基， n 为 0 且 X 为 - 异丙基时， Z 不是 H ； 和
     当 A 为 -NHCO-， J 为叔丁氧羰基或 H， n 为 0 且 X 为 -CH2- 或 -CH2CH2- 时， Z 不是被 氧、 苯基丙基和乙酸取代基取代的吡咯烷 -2- 基。
     在第六方面的具体实施方案中， A、 X 和 Z 具有与以上结构式 I 相同的含义。 在第六 方面的某些实施方案中， Z 经一个碳原子连接于 X 或 A( 即不管 Z 是否包含一个哌嗪部分 )。
     在第六方面的某些实施方案中， 当 A 为 -NHCO-， J 为 H， n 为 0 且 X 不存在时， Z不 是 1-[[5- 氯 -2(2- 甲基丙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -1H 吡唑 -3- 基。
     一个优选的氨基保护基团为叔丁氧羰基 (Boc)， 但许多其他保护基团对本领域 技术人员是已知的。加成和去除这类保护基团的方法是通常用于被保护的具体分子类型 或基团的那些， 例如在合成方法学的参考文献的标准操作中描述的方法， 所述参考文献如 Kocienski(2004)Protecting Groups.4th Edn.Georg Thieme Verlag。
     在第七方面中， 本发明也提供一种具有以下结构式的中间体化合物 ：
     其中 n 和 R1 具有与以上结构式 I 中相同的含义， 并且其中 Q 选自氰基、 氨基、 连接 一个氨基保护基团的氨基 ( 如叔丁氧羰基 )、 芳基磺酰基 ( 如苯基磺酰基 ) 和卤素 ( 如 Br)。
     在一个相关的第八方面中， 本发明也提供第六或第七方面的中间体化合物在第一 方面的化合物的合成中的用途， 其中在第六方面说明的条件不适用。在第八方面的某些实 施方案中， 在第六方面中说明的一种或多种条件适用。
     技术人员应理解， 在中间体上的保护基团去除后， 氮杂环的氮可被一种合适的含 R1 试剂亲核攻击 ( 如在烷基化或还原氨基化反应中 )。
     在第九方面中， 本发明提供本发明的第一方面的化合物在制备一种用于治疗或预 防其症状或发展与组胺 H3 受体活性相关的病症的药剂中的用途， 其中针对第一方面的条 件不适用。
     与第九方面相关的示例性的病症是以上提及的。
     在 第 十 方 面 中， 本 发 明 也 提 供 一 种 合 成 第 一 方 面 的 化 合 物 的 方 法， 其中 A 为 -N(R2)CO-， 所述方法包括具有以下结构式的中间体在催化剂存在的情况下与胺 (Z-X)
     (R2)NH 的反应 ：
     其中 n、 Z、 X、 R1 和 R2 具有与针对第一方面给出的含义相同的含义， 并且其中 M 表 示 H 或一种一价金属阳离子。
     在第十方面的某些实施方案中， M 是一种一价金属阳离子， 如 Li。所述催化剂可为 亚硫酰氯， 使得反应经由生成一个酰氯中间体而进行。如果需要， 所述酰氯可在引入 (Z-X) (R2)NH 之前被分离。
     在 第 十 一 方 面 中， 本 发 明 提 供 一 种 合 成 第 一 方 面 的 化 合 物 的 方 法， 其中 A 为 -CO- 或 -C(R2)(OR3)- 且 X 存在， 所述方法包括一种具有以下结构式的被保护的中间体 在催化剂存在的情况下与一种醛 Z-CHO 的反应 ：
     之后将所述被保护的胺脱保护并且将其用 R1 取代， 并且任选进行催化氢化， 其中 n、 Z、 X、 R1、 R2 和 R3 具有与针对第一方面给出的含义相同的含义， 并且其中 Prot 表示一种 胺保护基团。
     所述催化剂可为， 例如 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一 -7- 烯 (DBU)。 在其中 X 为亚 烷基的化合物中， 所述催化氢化步骤可省略。所述步骤 ( 如在 Pt(IV)O2 存在下使用 H2 气 ) 使 Z-CHO 和被保护的中间体之间的反应产生的双键饱和。合适的胺保护基团如上所述。
     现在将仅通过实例的方式更详细的说明本发明。
     1. 合成方法
     用于本发明化合物的合成的方法是通过以下一般方案和接下来的制备实施例举 例说明。所有化合物和中间体至少通过液相色谱 - 质谱法 (LCMS) 表征。在制备这些化合 物时使用的起始物质和试剂是可自商业供应商购得的。 该一般方案只是可用于合成本发明 的化合物的方法的示例， 可以对该方案做多种修改并且所述修改是参考本公开内容的本领 域技术人员可以想到的。
     核磁共振 (NMR) 波谱在 400MHZ 记录 ； 化学位移 (δ) 以百万分率记录。 质谱是使用一种 LCMS 系统 (ZQ 质谱检测器 ) 记录。 化合物使用正相色谱法在二氧化硅或氧化铝上纯化， 或通过反相色谱法纯化。 在以下方案中的室温指在 20℃至 25℃之间的温度。 结构式 1 的所需化合物可以按照方案 1-16 中列出的方法制备， 如下 ： 缩写列表 ： Ac 乙酰基 AcOH 乙酸 (Boc)2O Boc 酸酐DCM 二氯甲烷
     DMSO 二甲基亚砜
     DMF 二甲基甲酰胺
     EtOAc 乙酸乙酯
     EtOH 乙醇
     HCl 盐酸
     H2SO4 硫酸
     IPE 二异丙醚
     KOH 氢氧化钾
     LCMS 液相色谱质谱
     MgSO4 硫酸镁
     MS 质谱
     MeOD 氘化甲醇
     MeOH 甲醇
     Min 分钟
     NaOH 氢氧化钠
     NMR 核磁共振
     RT 室温
     THF 四氢呋喃
     TLC 薄层色谱法
     在以下方案中， Ra 表示 R1， Rb 和 Rc 独立表示 R2 或 R3， 或 Rb 和 Rc 表示 X-Z， 和 Rd 表 示 X-Z， 其中 R1、 R2、 R3、 X 和 Z 如上定义。
     1.1 方案 1
     该方案可以用于合成实施例化合物 1-115 和实施例化合物 158-174。
     试剂和条件 ： a)MeCOCl， AlCl3， CH2Cl2 ； b)i.K2CO3， H2O， MeOH ； ii.K2CO3， Boc2O， 二氧 杂环己烷 ； c)NaOH 水溶液， Br2 ； d)SOCl2， MeOH ； e)RaI， K2CO3， DMA ； 或 RaCO 或 RaHCO， AcOH， Na(OAc)3BH， DCM ； f)LiOH， THF， H2O g)i.SOCl2， MeOH ； ii.RbRcNH
     1.1.1. 苯 并 氮 杂 中 间 体 (1) 可 以 通 过 WO 2005/058328 和 WO2005/094834 列 出的方法制得。烷酰基苯并氮杂 (2) 可以自相应的 (1) 通过 US 2005/20616 中列出的 Friedel-Crafts 酰化作用制得。在碱性条件下去除 (2) 的三氟乙酰基基团之后， 使用本领 域公知的标准条件 ( 例如 Bioorg.Med.Chem 13(2005)1901-1911) 将苯并氮杂的氮保护为 氨基甲酸叔丁酯得到中间体 (3)。使用标准文献条件 ( 如 US2003/207863) 对酰基基团进 行修饰得到羧酸中间体 (4)。所述 (4) 的羧酸可以使用公知的条件转变为一种甲基酯。该 条件也可去除叔丁氧羰基保护基团。 所述叔丁氧羰基保护基团也可以使用本领域公知的其 他标准条件去除， 诸如用三氟乙酸处理。苯并氮杂的氮的烷基化可以使用公知的还原氨基 化的标准条件或通过使用烷基卤完成。 使用本领域公知的用于酯皂化的标准条件进一步修 饰， 将生成的酸转化为酰基氯并且随后进行酰胺形成反应得到结构式 1 的化合物。
     1.1.2 中间体 2
     向 1-(4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三 氟 乙 酮 (15.5g， 63.7mmol)(1) 和乙酰氯 (10 当量， 50g， 637mmol) 的二氯甲烷 (300ml) 溶液中分批加入氯化 铝 (34g， 255mmol)。 将反应物在室温下搅拌 1 小时。 通过向反应物中加入冰和饱和碳酸氢钠 溶液的混合物停止反应。然后再另外加入碳酸氢钠固体直至水溶液显碱性。然后将反应混 合物通过硅藻土过滤并用二氯甲烷稀释。 然后将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空下浓 缩得到 60mmol 深粉色固体状的 1-(7- 乙酰基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (2)。
     MS ES+ ： 286
     1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.72-7.82(m， 2H)， 7.29-7.39(m， 1H)， 3.72(br.s.， 4H)， 3.02-3.16(m， 4H)， 2.56(s， 3H)
     1.1.3 中间体 3
     向 1-(7- 乙酰基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (2)(10g， 35mmol) 的甲醇 (496ml) 悬浮液中加入水 (164ml) 和饱和的碳酸钾溶液 (164ml)， 并将反应物在室温下搅拌 16 小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残留物在乙酸乙酯和 水之间分配。 用乙酸乙酯洗涤水层并用盐水洗涤合并的有机相， 然后用硫酸镁干燥有机相。 残留物用甲苯共沸后直接使用所得物质。
     MS ES+ ： 190
     1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.64-7.70(m， 2H)， 7.20-7.26(m， 1H)， 2.86-2.93(m， 4H)， 2.73-2.80(m， 4H)， 2.53(s， 3H)).
     向 1-(2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酮 (10.44g， 35mmol) 在二氧 杂环己烷 (93ml) 和水 (35ml) 中的溶液中加入 Boc 酸酐 (7.64g， 35mmol) 和碳酸钾 (4.84g， 35mmol)， 并将反应物在室温下搅拌 48 小时。将反应混合物在真空下浓缩并在乙酸乙酯 和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将粗 品油状物结晶过夜得到 16.8mmol 乳脂固体状的 7- 乙酰基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (3)。MS ES+ ： 189， ES ： 216
     1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.66-7.74(m， 2H)， 7.21-7.30(m， 1H)， 3.37-3.48(m， 4H)， 2.83-2.93(m， 4H)， 2.50(s， 3H)， 1.36(s， 9H)
     1.1.4 中间体 4
     向 7- 乙酰基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (3)(2g， 6.9mmol) 的二氧杂环己烷 (23ml) 溶液中逐滴加入氢氧化钠的水溶液 (2.2g， 55.2mmol 溶于 32ml 水 中 )。然后将反应混合物冷却至 0℃并逐滴加入溴 (1.06ml， 20.7mmol)。将反应物在 0℃搅 拌 1 小时。小心地用丙酮停止反应并将反应物在真空下浓缩。剩余的水层用乙酸乙酯洗 涤， 然后用 5N 盐酸酸化。然后将水层用乙酸乙酯萃取， 并将合并的有机相用盐水洗涤并用 硫酸镁干燥得到定量产率的浅黄色固体状的 3( 叔丁氧基羰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (4)。
     MS ES+ ： 192
     1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.60-7.80(m， 2H)， 7.16-7.32(m， 1H)， 3.41-3.52(m， 4H)， 2.84-2.97(m， 4H)， 1.34-1.47(m， 9H)
     1.1.5 中间体 5
     将亚硫酰氯 (60mL， 825mmol) 在 -20℃逐滴加入至搅拌中的甲醇溶液 (1L) 中并将 反应体系升至室温。 向该溶液中分批加入 3-( 叔丁氧基羰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (25g， 85.8mmol)(4) 得到橙色溶液。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯共 沸得到定量产率的浅棕色固体状的 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 (5)。 +
     MS ES ： 206 1H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ9.46(br.s.， 2H)， 7.71-7.87(m， 2H)， 7.32-7.42(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.19(br.s.， 8H)
     1.1.6 中间体 6 的合成
     方法 A
     烷基化 ：
     向 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 (5)(7.58g， 31.4mmol) 的二甲 基乙酰胺 (75mL) 溶液中加入碳酸钾 (10.8g， 78.5mmol) 和碘乙烷 (2.63mL， 32.9mmol) 并将 反应物在室温下搅拌 18 小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钾水溶液和盐 水洗涤， 用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。使用添加氨的甲醇 / 二氯甲烷混合物通过硅胶色 谱法纯化得到 12.9mmol 的 3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 (6)。 + 1
     MS ES ： 234 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.66-7.75(m， 2H)， 7.21-7.32(m， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.87-2.97(m， 4H)， 2.43-2.60(m， 6H)， 0.97-1.05(m， 3H)
     方法 B
     还原氨基化
     向 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 (5)(20g， 82.7mmol) 的二氯 甲烷 (200mL) 溶液中加入环丁酮 (9.27mL， 124.1mmol)、 乙酸 (0.5mL)、 三乙酰氧基硼氢化 钠 (26.3g， 124.1mmol) 和三乙胺 (11.5mL， 82.7mmol)。将反应物搅拌 18 小时并将反应混 合物在真空下浓缩。加入氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷 (2x100mL) 萃取水相。合并的有 机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩得到定量产率的棕色固体状的 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 (6)。MS ES+ ： 260 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.67-7.74(m， 2H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.86-2.95(m， 4H)， 2.71-2.82(m， 1H)， 2.35(br.s.， 4H)， 1.95-2.05(m， 2H)， 1.72-1.84(m， 2H)， 1.51-1.66(m， 2H)
     1.1.7 中间体 7 的合成
     向 3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 羧 酸 甲 酯 (6)(22.03g， 84.9mmol) 在 四 氢 呋 喃 (300mL) 和 水 (100mL) 中 的 溶 液 中 加 入 氢 氧 化 锂 (2.44g， 101.9mmol) 并将反应回流 18 小时。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯 (x3) 共沸得到 定量产率的浅棕色固体状的 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸的锂盐 (7)。
     MS ES+ ： 246 1
     H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： δ 7.60-7.70(m ， 2H) ， 6.95-7.05(m ， 1H) ， 2.81(br. s. ， 4H) ， 2.69-2.77(m ， 1H) ， 2.33(br.s. ， 4H) ， 1.95-2.05(m ， 2H) ， 1.71-1.84(m ， 2H) ， 1.51-1.65(m， 2H)
     1.1.8 化合物 8( 结构式 1) 的合成 / 实施例 1 将 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸的锂盐 (7)(0.502g， 2mmol) 在亚硫酰氯 (7.30mL， 100mmol) 中搅拌 60 分钟， 然后在真空下浓缩并与甲苯共 沸得到棕色固体状的酰基氯。将该物质悬浮于二氯甲烷 (10mL) 并向其中加入 C-(2- 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 甲基胺 (0.22g， 2mmol) 和三乙胺 (0.28mL， 8mmol)， 并将反应物搅拌 18 小时。将反应混合物在真空下浓缩并上样至 SCX-2 小柱 (20g)， 首先用甲醇 (10mLx3) 洗脱然后用 2M 氨 / 甲醇洗脱。将对应于所述产物的级分合并并且在真空下浓缩， 然后使 用添加氨的甲醇 / 二氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到 0.9mmol 3- 环丁基 -N-((1- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 (8)。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ8.80-8.91(m， 1H)， 7.57-7.66(m， 2H)， 7.26-7.33(m， 1H)， 7.16-7.23(m， 1H)， 6.11-6.18(m， 1H)， 4.45-4.53(m， 2H)， 3.81(s， 3H)， 2.81-2.94(m， 4H) ， 2.69-2.80(m ， 1H) ， 2.34(br.s. ， 4H) ， 1.95-2.06(m ， 2H) ， 1.71-1.84(m ， 2H) ， 1.49-1.65(m， 2H)
     结构式 1 的化合物也可以使用本领域公知的标准条件按照方案 2 中举例说明的方 法制得。
     1.2 方案 2
     试剂和条件 ： a)RbRcNH， HATU， Et3N， MeCN ； b)2M HCl 溶于二氧杂环己烷 ； c)RaCO 或 NaB(OAc)3H， DCM RaHCO，
     1.2.1 中间体 9 的合成
     向 3( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 羧 酸 (4.86g，
     16.67mmol)(4) 的 乙 腈 (20mL) 溶 液 中 加 入 三 乙 胺 (5.5mL， 40.01mmol)、 苄 胺 (2mL， 18.34mmol) 和 2-(1H-7- 氮杂苯并三唑 -1 基 )--1， 1， 3， 3- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU) (7.61g， 20mm0l) 并将反应物搅拌 16 小时。将反应混合物在真空下浓缩， 用盐水洗涤并用 乙酸乙酯 (3x50mL) 萃取， 合并的有机相用硫酸镁干燥。有机相在真空下浓缩并将粗品物 质使用添加氨的甲醇 / 二氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到 15.7mmol 的黄色固体状的 7-( 苄基氨基甲酰基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯。 +
     MS ES ： 381， 324 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ8.98-9.05(m， 1H)， 7.70-7.78(m， 2H)， 7.35-7.42(m， 4H)， 7.27-7.34(m， 2H)， 4.50-4.56(m， 2H)， 3.50-3.57(m， 4H)， 2.92-3.00(m， 4H)， 1.48(s， 9H)
     将 7-( 苄基氨基甲酰基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (5.95g， 15.64mmol) 在回流的饱和 HCl 甲醇中搅拌 2 小时。将反应混合物在真空下浓缩得 到定量产率的浅黄色固体状的 N- 苄基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺盐酸 盐 (9)。
     MS ES+ ： 281 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ9.27(br.s.， 1H)， 8.93-9.06(m， 1H)， 7.69-7.78(m， 2H)， 7.17-7.39(m， 6H)， 4.43-4.50(m， 2H)， 3.61-3.88(m， 8H)
     1.2.2 化合物 8( 结构式 1) 的合成 / 实施例 115
     向 N- 苄 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲 酰 胺 盐 酸 盐 (9)(0.28g， 1mmol) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液中加入 3- 甲基丁醛 (0.18mL， 2mmol) 和乙酸 (1 滴 )。 将反应 物在室温下搅拌 15 分钟， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.42g， 2mmol)。1 小时后将粗品 物质上样至 SCX-2 小柱， 用甲醇洗脱并且随后用 2M 氨 / 甲醇洗脱。将对应于所述产物的级 分合并并且在真空下浓缩， 然后经制备型 HPLC 纯化得到 0.72mmol N- 苄基 -3- 异丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 (8)。
     MS ES+ ： 337 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.49-7.57(m， 2H)， 7.28-7.40(m， 5H)， 7.11-7.16(m， 1H) ， 4.63-4.68(m ， 2H) ， 2.91-2.98(m ， 4H) ， 2.55-2.64(m ， 4H) ， 2.16-2.22(m ， 2H) ， 1.74-1.86(m， 1H)， 0.89-0.96(m， 6H)
     1.3 方案 3
     结构式 1 的化合物的其他实例可以使用标准的方法按照方案 3 中举例说明的方法 合成。该方案或方案 4( 见下文 ) 适合合成实施例化合物 116-119。
     试剂和条件 ： a)RbOH， EDC， DMAP， CH2Cl2 ； b)2M HCl 溶于 Et2O ； c)RaCO 或 RaCHO， AcOH， Na(OAc)3BH， THF
     1.3.1 中间体 10 的合成
     向 (1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (0.211g， 1mmol) 的二氯甲烷 (15mL) 溶液中加入 3( 叔丁氧基羰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (4)(0.3g， 1mmol)、 N-(3- 二 甲基氨基丙基 )-N- 乙基碳二亚胺 (EDC)(575mg， 3mmol)、 4- 二甲基氨基吡啶 (DMAP)( 催 化 ) 和三乙胺 (0.42mL， 3mmol)， 并将反应物搅拌 18 小时。将反应混合物在真空下浓缩并 在乙酸乙酯和 5％枸橼酸水溶液 / 盐水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗 涤， 用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。物质使用乙酸乙酯 / 汽油混合物经硅胶色谱法纯化得 到 0.45mmol 7-(1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 3- 叔丁基 4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3， 7(2H)- 二羧酸酯 (10)。
     MS ES+ ： 479 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.70-7.76(m， 2H)， 7.21-7.34(m， 6H)， 4.10-4.15(m， 2H) ， 3.42-3.49(m ， 6H) ， 2.88-2.95(m ， 4H) ， 2.79-2.86(m ， 2H) ， 1.89-1.97(m ， 2H) ， 1.66-1.78(m， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.22-135(m， 2H)
     1.3.2 化合物 11( 结构式 1) 的合成 / 实施例 116
     向 7-(1- 苄 基 哌 啶 -4- 基 ) 甲 基 3- 叔 丁 基 4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3， 7(2H)- 二羧酸酯 (10)(0.214g， 0.45mmol) 的乙醚 (2mL) 溶液中加入 2M 溶于乙醚 (2mL) 的 HCl 得到白色固体。加入甲醇得到缓慢沉淀 1 小时的无色溶液。将反应混合物在真空下浓 缩得到 0.39mmol(1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯 盐酸盐。该化合物不经纯化用于下一步。
     MS ES+ ： 379
     向 (1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯盐酸 盐 (0.162g， 0.39mmol) 的四氢呋喃 (8mL) 部分悬浮液中加入乙醛 (0.12mL， 2.14mmol)、 乙酸 (0.05mL， 0.86mmol)、 4 分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.146g， 0.69mmol)， 并且将反应混 合物在室温搅拌 1 小时。将反应物过滤并在真空下浓缩， 残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸 氢钠水溶液之间分配， 并用盐水洗涤有机相、 用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。使用甲醇 / 二 氯甲烷混合物经硅胶色谱法纯化得到 0.32mmol(1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯 (11)。
     MS ES+ ： 407 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ7.60-7.67(m， 2H)， 7.13-7.29(m， 6H)， 4.01-4.08(m， 2H)， 3.38(s， 2H)， 2.81-2.89(m， 4H)， 2.72-2.79(m， 2H)， 2.36-2.50(m， 6H)， 1.81-1.91(m， 2H)， 1.59-1.70(m， 3H)， 1.15-1.29(m， 2H)， 0.90-0.97(m， 3H)
     1.4 方案 4
     本发明的化合物也可以使用方案 4 经五氟苯氧基中间体如 12 合成。中间体 12 可 以使用类似于文献 (J Med.Chem.， 35， 15， 1992， 2843 ； J Org.Chem.， 70， 2， 2005， 489) 中所列 出的方法合成。
     试剂和条件 ： a)C6F5OH， EDC， Et3N， CH2Cl2 ； b)RbOH， MeCN， 回流
     1.4.1 中间体 12 的合成
     将 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸的锂衍生物 (7)(1.08g， 4.40mmol) 的 二 氯 甲 烷 (30mL) 悬 浮 液 用 五 氟 苯 酚 (0.81g， 4.4mmol)、 三 乙 胺 (2.2mL， 15.4mmol) 和 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N- 乙基碳二亚胺 (EDC)(1.01g， 5.28mmol) 处理。反 应物在室温搅拌 18 小时后， 将反应物在真空下浓缩、 用水洗涤并用二氯甲烷萃取且用硫酸 镁干燥。将溶剂在真空下移除并且将残余物使用乙酸乙酯 / 甲醇混合物经硅胶色谱法纯化 得到 1.94mmol 五氟苯基 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯 (12)。 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.94-7.99(m， 2H)， 7.35-7.39(m， 1H)， 3.03-3.09(m， 4H) ， 2.85-2.93(m ， 1H) ， 2.48-2.61(m ， 4H) ， 2.08-2.17(m ， 2H) ， 1.91-2.01(m ， 2H) ， 1.65-1.77(m， 2H)
     1.4.2 化合物 11( 结构式 1) 的合成 / 实施例 119
     向 五 氟 苯 基 3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 羧 酸 酯 (12) (0.087g， 0.20mmol) 的乙腈 (10mL) 溶液中加入 (4- 甲氧基苯基 ) 甲醇 (0.028g， 0.20mmol)， 并将反应物回流 48 小时。 将反应混合物在真空下浓缩并使用乙酸乙酯 / 甲醇混合物经硅胶 色谱法纯化得到 6.0mmol4- 甲氧基苄基 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧 酸酯 (11)。 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ 7.81-7.87(m ， 1H) ， 7.80(s ， 1H) ， 7.35-7.41(m ， 2H) ， 7.13-7.19(m ， 1H) ， 6.88-6.94(m ， 2H) ， 5.28(s ， 2H) ， 3.82(s ， 3H) ， 3.08(br.s. ， 4H) ， 2.90-3.01(m， 1H)， 2.67(br.s.， 4H)， 2.07-2.24(m， 4H)， 1.56-1.81(m， 2H) +
     MS ES ： 366
     1.5 方案 5
     结构式 1 的化合物的另一个实例可以使用本领域公知的标准条件按照方案 5 列出 的方法合成。
     试剂和条件 ： a)i.SOCl2 ； ii.NH4OH， THF ； b)i.LiAlH4， THF ； ii.K2CO3， RbCOCl， 二氧杂环己烷 1.5.1 中间体 13
     向 100ml 圆底烧瓶中加入溶于 THF 的 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 碳酰氯 (2g， 7.58mmol)( 自中间体 7 制得 )， 得到橙色悬浮液。加入浓氢氧化铵并将 反应混合物搅拌一小时。反应混合物用二氯甲烷萃取并干燥， 然后蒸发得到 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 (6.14mmol)。
     MS ES+ ： 245 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) ： δ 7.61(m ， 2H) ， 7.15-7.21(m ， 1H) ， 2.96(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.86(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.03-2.14(m， 2H)， 1.86-1.98(m， 2H)， 1.60-1.76(m，
     2H). 1.5.2 化合物 14( 结构式 1) 的合成 / 实施例 120
     向 100ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 溶 于 四 氢 呋 喃 (20mL) 的 3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲 酰 胺 (2g， 8.19mmol)， 得 到 黄 褐 色 悬 浮 液。 加 入 氢 化 铝 锂 (16.37ml， 16.37mmol) 并将反应物在回流下搅拌 2 小时。将反应物冷却并用饱和硫酸钠水 溶液小心停止反应。将反应物用硫酸镁干燥， 经硅藻土过滤并蒸发。将残留物溶于二氧杂 环己烷并加入饱和碳酸钾， 然后加入烟酰氯 (1.159g， 8.19mmol)。将反应物搅拌 2 小时之 后， 用二氯甲烷 (x3) 萃取并干燥、 蒸发。残留物通过用氨水甲醇二氯甲烷洗脱的 Biotage SNAP 50g 纯化得到 N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰 胺 (0.626mmol)。
     MS ES+ ： 336 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ8.96-9.02(m， 1H)， 8.65-8.71(m， 1H)， 8.21-8.30(m， 1H)， 7.50-7.58(m， 1H)， 7.02-7.14(m， 3H)， 4.53(s， 2H)， 2.87-2.96(m， 4H)， 2.76-2.86(m， 1H)， 2.36-2.53(m， 4H)， 2.05-2.14(m， 2H)， 1.86-1.99(m， 2H)， 1.61-1.78(m， 2H)
     1.6 方案 6
     结构式 1 的化合物的另一个实例可以使用本领域公知的标准条件按照方案 6 列出 的方法合成。
     试剂和条件 ： a)BH3·THF， THF ； b)MeSO2Cl， TEA， EtOAc ； c)NaCN， EtOH， H2O ； d)i.4M HCl， 二氧杂环己烷 ； ii. 环丁酮， AcOH， Na(OAc)3BH， DCM ； e)LiAlH4， THF ； g)RbCOCl， 吡啶
     1.6.1 中间体 15
     向 500ml 圆底烧瓶中加入溶于四氢呋喃 (100ml) 的 3-( 叔丁氧基羰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (5.83g， 20mmol)， 得到无色溶液。在 0℃逐滴加入硼烷 四氢呋喃络合物 (30.4ml， 30.4mmol)。将溶液在 0℃搅拌一小时， 然后在室温搅拌 16 小时。 通过加入 100mL 饱和碳酸氢盐溶液停止反应并通过蒸发移除 THF。残留物溶于乙酸乙酯并 用水洗涤 (x2)。将有机层蒸发并将残留物通过使用 1 ∶ 1 的乙酸乙酯 / 汽油的 Biotage
     SNAP 50g 柱纯化得到无色油状的 7-( 羟甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸 叔丁酯 (15.14mmol)。
     ES+278(M+H) 1
     H NMR(400MHz ，MeOD) ： δ 7.11(s ， 3H) ， 4.54(s ， 2H) ， 3.47-3.58(m ， 4H) ， 2.85-2.92(m， 4H)， 1.47(s， 9H)
     1.6.2 中间体 16
     向 100ml 圆底烧瓶中加入乙酸乙酯 (50ml) 中的 7-( 羟甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (4.2g， 15.14mmol) 和三乙胺 (2ml， 15.14mmol)， 得到无 色溶液。加入甲磺酰氯 (1.3ml， 16.7mmol) 并将反应物搅拌 16 小时。反应混合物用乙酸乙 酯稀释并用饱和碳酸氢盐洗涤、 干燥、 过滤并蒸发。残留物通过使用 1 ∶ 1 的乙酸乙酯 / 汽 油的 Biotage SNAP 50g 柱纯化得到 7-(( 甲基磺酰氧基 ) 甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (11.25mmol)。
     MS ES+ ： 378
     1.6.3 中间体 17
     向 100ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 氰 基 钠 (cyanosodium)(0.551g， 11.25mmol) 以 及 水 (2.500ml) 和乙醇 (10ml) 中的 7-(( 甲基磺酰氧基 ) 甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (4g， 11.25mmol)， 得到无色溶液。将反应物加热回流 2 小时。水 处理后， 经 Biotage(20％ EtOAc/ 汽油 ) 纯化得到 7-( 氰基甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (2.79mmol)。 MS ES+ ： 213 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) ： δ 7.06-7.16(m ， 3H) ， 3.78(s ， 2H) ， 3.50(br.s. ， 4H) ， 2.79-2.93(m， 4H)， 1.45(s， 9H)
     1.6.4 中间体 18
     将 7-( 氰基甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 ( 中间体 17)(2.5mmol) 在 4M 溶于二氧杂环己烷的 HCl 中搅拌 2 小时， 然后通过蒸发移除溶剂。 +
     MS ES ： 187
     向 该 残 余 物 中 加 入 二 氯 甲 烷 (10ml) 中 的 三 乙 酰 氧 基 硼 氢 化 钠 (0.795g， 3.75mmol)、 乙酸 (0.215ml， 3.75mmol) 和环丁酮 (0.263g， 3.75mmol)， 得到无色溶液。将反 应物搅拌 1 小时。将反应混合物用 5％氢氧化钠水溶液稀释并用二氯甲烷 (x3) 萃取、 干燥 并蒸发得到油状物， 用乙醚研磨得到白色固体 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙腈 (2.351mmol)， 其可不经进一步纯化直接用于下一步。
     1.6.5 中间体 19
     向 25ml 圆底烧瓶中加入四氢呋喃 (10ml) 中的氢化铝锂 (0.134g， 3.53mmol)， 得 到无色溶液。加入四氢呋喃 (3.5mL) 中的氢化铝锂 (0.134g， 3.53mmol)。将反应物回流 12 小时， 然后冷却并用饱和硫酸钠停止反应。将反应混合物干燥、 过滤并蒸发， 并且不经进一 步纯化直接用于下一步。2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙胺 (1.179mmol)。
     1.6.6 化合物 20( 结构式 1)/ 实施例 121
     向 25ml 圆底烧瓶中加入吡啶 (10ml) 中的 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯
     并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙胺 (0.288g， 1.179mmol) 和烟酰氯 (0.250g， 1.769mmol)， 得到无色溶 液。将反应物搅拌一小时， 然后与甲苯共沸。将残留物溶于乙酸乙酯并用 1M 氢氧化钠溶液 洗涤。将有机相干燥并将残余物用 10％溶于二氯甲烷的甲醇和 0.2％氢氧化铵纯化得到粗 产物， 该粗产物再用制备型 HPLC 纯化得到 N-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙基 ) 烟酰胺 (0.086mmol)。
     MS ES+ ： 350 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ8.87-8.91(m， 1H)， 8.64-8.69(m， 1H)， 8.15-8.20(m， 1H)， 7.50-7.56(m， 1H)， 6.97-7.05(m， 3H)， 3.55-3.62(m， 2H)， 2.77-2.96(m， 7H)， 2.44(b r.s.， 4H)， 2.05-2.14(m， 2H)， 1.86-1.99(m， 2H)， 1.61-1.77(m， 2H)
     1.7 方案 7
     结构式 1 的其他化合物可以使用本领域公知的标准条件按照方案 7 列出的方法合 成。该方案， 还有方案 8 和 9( 见下文 )， 适合制备实施例化合物 122-137。
     试剂和条件 ： a)DBU， MeCN ； b)Pt(IV)O2， H2， EtOAc ； c)NaH， MeI， NMP ； d)4M HCl ； e) TEA， AcOH， Na(OAc)3BH， DCM， RaCO
     1.7.1 中间体 21
     向 25ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 乙 腈 (10ml) 中 的 氯 化 锂 (0.366g， 8.64mmol)、 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 甲 醛 (0.951g， 8.64mmol) 和 7- 乙 酰 基 -4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (2.5g， 8.64mmol)， 得到无色溶液。加入 DBU(1.302ml， 8.64mmol) 和 4A 分子筛。反应物搅拌一小时。将溶剂蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯， 并用 5％枸橼酸 (x2)、 饱和碳酸氢钠洗涤， 然后干燥并蒸发。残余物通过使用 50％ EtOAc/ 汽油的 Biotage 50g SNAP 柱 纯 化 得 到 纯 的 (E)-7-(3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丙 烯 酰 基 )-4， 5- 二
     氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (6.82mmol)。
     MS ES+ ： 32633102099339 A CN 102099350
     1说明书26/143 页H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.80-7.85(m， 2H)， 7.64-7.66(m， 2H)， 7.60-7.63(m， 1H)， 7.27-7.32(m， 1H)， 6.75-6.78(m， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.56(br.s.， 4H)， 2.95-3.02(m， 4H)， 1.44(s， 9H)
     1.7.2 中间体 22
     向 100ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 乙 酸 乙 酯 (50ml) 中 的 (E)-7-(3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丙烯酰基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (2.6g， 6.82mmol) 和氧化铂 (IV)(0.077g， 0.341mmol)， 得到黑色悬浮液。 将反应物在经 LCMS 监测的情况下在 大气压力下氢化。将反应物经硅藻土过滤并蒸发得到油状物， 通过 Biotage 50g 使用乙酸 乙酯纯化洗脱出产物 7-(1- 羟基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (6.23mmol)。
     MS ES+ ： 408 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.41-7.45(m， 1H)， 7.08-7.25(m， 3H)， 5.97-6.10(m， 1H)， 4.52-4.67(m， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.44-3.65(m， 4H)， 2.82-2.99(m， 4H)， 2.51-2.74(m， 2H)， 1.87-2.13(m， 2H)， 1.47(s， 9H)
     1.7.3 中间体 23
     向 50ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮 (NMP) 中 的 7-(1- 羟 基 -3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丙 基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 羧 酸 叔 丁 酯 (1g， 2.59mmol)， 得到无色溶液。加入氢化钠 (0.125g， 3.11mmol) 并将反应物搅拌一小时， 然后 将碘甲烷加入所述混合物并将反应物搅拌 16 小时。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃 取。将有机相用水 (x3) 洗涤、 干燥并蒸发。将残余物通过使用乙酸乙酯 / 汽油 (1 ∶ 1) 的 Biotage SNAP 50g 纯化得到 7-(1- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (1.502mmol)。
     MS ES+ ： 422 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.41-7.45(m， 1H)， 7.10-7.15(m， 1H)， 7.03-7.07(m， 2H) ， 6.01-6.06(m ， 1H) ， 4.07-4.13(m ， 1H) ， 3.80(s ， 3H) ， 3.54(br.s. ， 4H) ， 3.17(s ， 3H) ， 2.86-2.92(m， 4H)， 2.51-2.70(m， 2H)， 2.00-2.12(m， 1H)， 1.82-1.95(m， 1H)， 1.46(s， 9H)
     1.7.4 中间体 24
     向 25ml 圆底烧瓶中加入 4M HCl 中的 7-(1- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁基酯 (0.65g， 1.627mmol)， 得到无色 溶液。反应物搅拌两小时， 然后蒸发得到 7-(1- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂氯化物 (1.548mmol)。该物质不经进一步纯化而直 接使用。
     MS ES+ ： 268
     1.7.5 化合物 25( 结构式 1) 的合成 / 实施例 136
     向 50ml 圆底烧瓶中加入二氯甲烷 (25mL) 中的 7-(1- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂氯化物 (0.520g， 1.548mmol)、 环丁酮 (0.217g， 3.10mmol) 和三乙胺 (0.216ml， 1.548mmol)， 得到无色溶液。加入三乙酰氧基硼氢 化钠 (0.656g， 3.10mmol) 和乙酸 (0.886ml， 15.48mmol) 并将反应物搅拌 16 小时， 之后用二 氯甲烷稀释并用 5％氢氧化钠溶液洗涤。将有机相干燥并蒸发， 残余物通过用 2％氨 - 甲醇 / 二氯甲烷 (1-20％ ) 洗脱的 Biotage SNAP 50g 纯化， 用乙醚 HCl 处理后得到 3- 环丁 基 -7-(1- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂氯化物。
     MS ES+ ： 322 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.85-7.90(m， 1H)， 7.09-7.20(m， 3H)， 6.35-6.41(m， 1H)， 4.09-4.15(m， 1H)， 3.96(s， 3H)， 3.56-3.70(m， 4H)， 3.27-3.39(m， 2H)， 3.12(s， 3H)， 2.97-3.08(m， 2H)， 2.67-2.84(m， 4H)， 2.26-2.45(m， 4H)， 1.67-2.10(m， 3H)
     1.8 方案 8
     试剂和条件 ： a)4M HCl， 二氧杂环己烷， b)RaCHO， AcOH， Na(OAc)3BH， DCM
     1.8.1 中间体 23
     向 25ml 圆底烧瓶中加入 4M HCl 中的 7-(1- 羟基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (1.7g， 4.41mmol)， 得到无色溶液。 将反应物搅拌两小时， 然后蒸发得到 7-(1- 羟基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂氯化物 (4.35mmol)。
     MS ES+ ： 268M-18
     1.7.5 化合物 24( 结构式 1) 的合成 / 实施例 135
     向 100ml 圆底烧瓶中加入 DCM(50ml) 中的乙酸 (2.490ml， 43.5mmol)、 三乙酰氧基 硼氢化钠 (1.844g， 8.70mmol)、 7-(1- 羟基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂氯化物 (1.4g， 4.35mmol) 和三乙胺 (0.606ml， 4.35mmol)， 得到 无色溶液。加入环丁酮 (0.610g， 8.70mmol)。将反应物搅拌 16 小时， 然后将反应混合物用 5％ NaOH 溶液洗涤、 干燥并蒸发。残余物通过使用添加 2％氨的 10％甲醇 /DCM 的 Biotage SNAP 100g 纯化得到 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -1- 醇 (2.504mmol)。
     MS ES+ ： 323 1
     H NMR(400MHz， MeOD) ： δ7.40-7.46(m， 1H)， 7.03-7.13(m， 3H)， 6.02-6.10(m， 1H)， 4.53-4.62(m， 1H)， 3.80(s， 3H)， 2.77-2.97(m， 5H)， 2.34-2.70(m， 6H)， 1.87-2.15(m，
     6H)， 1.59-1.78(m， 2H)
     1.9 方案 9
     试剂和条件 ： a)MnO2， THF
     1.9.1 化合物 25( 结构式 1) 的合成 / 实施例 134
     向 100ml 圆 底 烧 瓶 中 加 入 四 氢 呋 喃 (50ml) 中 的 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -1- 醇 (0.5g， 1.473mmol) 和 二氧化锰 (1.280g， 14.73mmol)， 得到黑色悬浮液。 将反应物加热回流 2 小时， 然后过滤和蒸 发， 并通过用 10％溶于二氯甲烷的甲醇和氨洗脱的 biotage SNAP 100g 纯化得到 1-(3- 环 丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -1- 酮 (0.504mmol)。
     MS ES+ ： 338 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.71-7.78(m， 2H)， 7.23-7.26(m， 1H)， 7.15-7.20(m， 1H) ， 6.05-6.11(m ， 1H) ， 3.88(s ， 3H) ， 3.30-3.39(m ， 2H) ， 3.03-3.12(m ， 2H) ， 2.97(br. s. ， 4H) ， 2.72-2.85(m ， 1H) ， 2.45(br.s. ， 4H) ， 2.03-2.15(m ， 2H) ， 1.84-1.99(m ， 2H) ， 1.55-1.79(m， 2H).
     1.10 方案 10
     该方案适合用于制备实施例化合物 138-141。
     a)i.RdCOOH， SOCl2 ； ii.AlCl3， CH2Cl2 ； b)NaBH4， MeOH ；
     c)RaCO 或 RaHCO， NaB(OAc)3H， DCM， AcOH
     1.10.1 中间体 25
     向圆底烧瓶中加入亚硫酰氯 (7.3ml.100mmol) 和 1- 乙酰基哌啶 -4- 羧酸 (1.7g， 10.00mmol)， 得到无色溶液。约 15 分钟后形成晶体。将反应物用石油醚稀释， 并且将
     反应物过滤并用石油醚洗涤。将晶体干燥并蒸发， 加入 1-(4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (2.4g， 10mmol) 并将混合物溶于二氯甲烷 (20mL)。小心 地分批加入三氯化铝 (4g， 30mmol)， 并将混合物搅拌两小时， 之后倾倒至冰上并用乙酸乙酯 萃取。将有机萃取液用盐水洗涤、 干燥并蒸发。残余物通过使用 10％溶于二氯甲烷的甲醇 的硅胶柱色谱法纯化得到油状的 1-(7-(1- 乙酰基哌啶 -4- 羰基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (2.6g， 6.6mmol， 65.6％产率 )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ7.77-7.95(m， 2H)， 7.32-7.45(m， 1H)， 4.47-4.58(m， 1H) ， 3.95-4.09(m ， 1H) ， 3.65-3.91(m ， 5H) ， 3.35-3.40(m ， 1H) ， 3.06-3.22(m ， 4H) ， 2.83-3.02(m， 1H)， 2.09-2.20(m， 3H)， 1.84-2.02(m， 2H)， 1.48-1.79(m， 2H) +
     MS ES ： 397
     1.10.2 中间体 26
     向 烧 瓶 中 加 入 甲 醇 (20mL) 中 的 1-(7-(1- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 羰 基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (2.6g， 6.6mmol) 和硼氢化钠 (0.76g， 20mmol)， 得到无色溶液。将反应物搅拌 16 小时。移除溶剂并将产物作为粗品用于下一步。
     1.10.3 化合物 27( 结构式 1)/ 实施例 138
     向烧瓶中加入二氯甲烷 (20mL) 中的 1-(4-( 羟基 (2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 )(2.0g， 6.6mmol)、 环丁酮 (0.25g， 13.2mmol) 和三 乙胺 (0.69g， 6.6mmol)， 得到无色溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (2.1g， 9.9mmol) 并将反 应物搅拌两小时， 之后用 2M 氢氧化钠稀释并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸发， 并且 通过用 10％溶于二氯甲烷的甲醇洗脱的硅胶色谱法纯化， 用乙醚研磨后得到白色固体状的 1-(4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )( 羟基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 (0.9g， 2.6mmol， 40％产率 )。
     1.11 方案 11
     该方案适合用于制备实施例化合物 142-157， 227-228， 240-241， 244， 305-307 和 325。
     a)BH3， THF ； b)CBr4， PPh3， CH2Cl2 ； c)PhSOONa， DMF ； d)HCl， DCM/MeOH ； e)RaCO 或 RaHCO， NaB(OAc)3H， DCM ； f) n-BuLi， THF ； g)i.EtOH， 饱和 NH4Cl， AcOH， Zn ； ii.2M NaOH ； h) NaBH4， MeOH
     1.11.1 中间体 4
     使用一种之前描述的方法制成 ( 见 1.1.4)。
     1.11.2 中间体 28
     将 3-( 叔丁氧基羰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 - 羧酸 (10g， 34.32mmol) 分批加入 1M 溶于四氢呋喃 (51.5ml， 51.49mmol) 的硼烷中， 并且将生成的混合物在氮气 下于室温搅拌 16 小时。缓慢加入碳酸氢钠直至停止冒泡。然后将反应物用 EtOAc 萃取 并将有机相用硫酸镁干燥， 过滤并在真空下浓缩得到无色油状的 7-( 羟基甲基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (9.34g， 33.67mmol， 98％ )。 1
     H NMR(400MHz ，MeOD) δ ppm 1.49(s ， 9H)2.84-2.96(m ， 4H)3.48-3.62(m ， 4H)4.50-4.59(m， 2H)7.12(s， 3H)
     MS ES 276
     1.11.3 中间体 29
     将二氯甲烷 (60mL) 中的 7-( 羟基甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧 酸叔丁酯 (19.85g， 71.57mmol) 和三苯基膦 (18.77g， 71.57mmol) 冷却至 0 ℃， 并经滴液漏 斗在 1h 内加入四溴化碳 (23.73g， 71.57mmol) 的二氯甲烷 (60mL) 溶液。完全加入后， 将混 合物升温至室温并搅拌过夜 ( 在该时间后 LCMS 显示存在大部分产物 )。将反应混合物倾 入汽油 (500mL) 中并经硅藻土过滤。将烧瓶中剩余的残余固体用石油醚 (3x200mL) 研磨并 如之前所述过滤。将滤液浓缩并加入二氯甲烷和硅胶。浓缩至干燥后， 产物通过用 0-30％ EtOAc/ 汽油不连续梯度 ( 产物在 10-20 ％ EtOAc 时洗脱 ) 洗脱的硅胶干燥快速色谱法纯
     化得到油状物 4， 其经刮擦 / 放入晶种 / 静置方式结晶得到白色固体状的 7-( 溴甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (16.24g， 47.73mmol， 67％ )。 1
     H NMR(400MHz ，MeOD) δ ppm 1.48(s ， 9H)2.85-2.98(m ， 4H)3.48-3.64(m ， 4H)4.48-4.59(m， 2H)7.08-7.25(m， 3H) +
     MS ES 340 342
     1.11.4 中间体 30
     将 7-( 溴 甲 基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 羧 酸 叔 丁 酯 (10.00g， 29.4mmol) 悬浮于 DMF(30ml) 中并加入苯亚磺酸钠 (7.24g， 44.1mmol)。将反应物在室温搅 拌 16 小时。
     将反应混合物用 EtOAc(50mL) 稀释并用盐水 (5x50mL) 洗涤。 将有机相用硫酸镁干 燥、 过滤并在真空下浓缩得到 12.097g 白色粉末。 该白色粉末用乙醚洗涤并过滤得到 7-( 苯 磺酰甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (8.75g， 21.79mmol， 74％ )。 1
     H NMR(400MHz ，MeOD) δ ppm 1.49(s ， 9H)2.72-2.84(m ， 2H)2.85-2.94(m ， 2H)3.41-3.61(m ， 4H)4.44(s ， 2H)6.75-7.00(m ， 2H)7.05(s ， 1H)7.56(d ， J ＝ 7.33Hz ， 2H)7.68(d， J ＝ 7.58Hz， 3H) +
     MS ES 402
     1.11.5 中间体 31
     将 7-( 苯磺酰甲基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (8.75g， 21.79mmol) 溶于 10ml 的 DCM/MeOH(9 ∶ 1) 中并加入 4M 溶于 1， 4- 二氧杂环己烷 (25ml， 25mmol) 的 HCl， 并将混合物在室温搅拌 1 小时。将混合物在真空下浓缩至干燥得到白色固 体状的 7-( 苯磺酰甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 (6.781g， 22.50mmol， 100％ )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δppm 3.02-3.11(m， 2H)3.12-3.19(m， 2H)3.23-3.30(m， 4H)4.49(s， 2H)6.97-7.08(m， 2H)7.13-7.20(m， 1H)7.53-7.63(m， 2H)7.66-7.78(m， 3H) +
     MS ES 302
     1.11.6 中间体 32
     将 7-( 苯磺酰甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 (6.78g， 22.49mmol) 悬 浮于 CH2Cl2(20mL) 中， 并加入三乙胺 (3.43mL， 24.74mmol) 和环丁酮 (2.52mL， 33.70mmol)。 将混合物在氮气下搅拌并加入三乙酰氧基硼氢化钠 (7.15g， 33.70mmol) 和乙酸 (1.93mL， 33.70mmol)。将混合物在室温搅拌 16 小时。将混合物用 NaOH(2M， aq， 50mL) 停止反应并 分离各相。水相用 DCM(3x10mL) 萃取， 并且将有机相合并， 用硫酸镁干燥， 过滤并在真空下 浓缩得到无色油状物。将油状物用乙醚研磨得到白色固体状的 3- 环丁基 -7-( 苯磺酰甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 (5.361g， 15.08mmol， 67％ )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.59-1.83(m， 2H)1.87-2.02(m， 2H)2.05-2.19(m， 2H)2.23-2.61(m ， 4H)2.74-2.97(m ， 5H)4.44(s ， 2H)6.78-6.85(m ， 1H)6.87-6.94(m ， 1H)6.98-7.07(m， 1H)7.49-7.59(m， 2H)7.66(s， 3H) +
     MS ES 356
     1.11.7 中间体 33
     向 20ml 微波小瓶中加入 THF(10ml) 中的 1-( 甲磺酰基 )-1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 (0.986g， 5.00mmol) 和 2-(1- 丙酰基哌啶 -4- 基 ) 乙酸 (0.996g， 5mmol)， 得到无色溶液。加入三乙胺 (0.976mL， 7.00mmol) 并将反应物在 130℃微波 20 分钟。TLC 1 ∶ 1EtOAc/ 汽油显示反应完全。将溶剂蒸发并将残余物通过用 0-100％的乙酸乙酯 / 石油醚的硅胶色 谱法纯化得到 1-(4-(2-(1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.1g， 3.66mmol， 73.2％产率 )。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.28-8.35(m， 1H)， 8.12-8.19(m， 1H)， 7.66-7.73(m， 1H) ， 7.50-7.58(m ， 1H) ， 3.55-5.00(bm ， 2H) ， 3.37-3.44(m ， 2H) ， 2.50-3.33(bm ， 2H) ， 2.32-2.44(m， 3H)， 1.89-2.00(m， 2H)， 1.31-1.45(m， 2H)， 1.13-1.22(m， 3H)
     1.11.8 中间体 34
     将 3- 环 丁 基 -7-( 苯 磺 酰 甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 (1.422g， 4mmol) 在 0℃溶于 THF(30mL) 并逐滴加入正丁基锂 (5.00mL 的 1.6M 溶液， 8.00mmol)。将 反应物升温至室温一小时， 然后冷却至 -78℃。 逐滴加入溶于 THF(5mL) 的 1-(4-(2-(1H- 苯 并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.201g， 4.00mmol)。 将反应物在 16 小时内升至室温。将反应用饱和氯化铵停止， 用 DCM 稀释并用碳酸钠溶 液碱化。将水相用二氯甲烷 (x3) 萃取， 干燥并蒸发。残留物经 KPNH 硅胶小柱纯化得到 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 氧代 -3-( 苯磺酰基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.6g， 2.98mmol， 74.5％产率 )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.59-7.72(m， 3H)， 7.47-7.55(m， 2H)， 6.96-7.13(m， 3H)， 4.41(br.s.， 1H)， 3.86(br.s.， 1H)， 2.98-3.11(m， 1H)， 2.76-2.98(m， 5H)， 2.32-2.70(m， 8H)， 1.84-2.18(m， 5H)， 1.51-1.81(m， 4H).0.82-1.44(m， 7H)
     1.11.9 中间体 35
     将 1-(4-(3-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-2- 氧 代 -3-( 苯磺酰基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.6g， 2.98mmol) 溶于乙醇 (50mL) 并加 入饱和氯化铵和乙酸 (3.41mL， 59.6mmol)， 之后加入锌 (1.950g， 29.8mmol)， 将反应物回流 1.5h。LCMS 显示反应完全， 将反应混合物冷却， 用 2M NaOH 碱化并用二氯甲烷萃取 (x3)， 干燥并蒸发。将残留物通过用 0-100％的乙酸乙酯汽油洗脱的 KPNH 小柱 (55g) 纯化得到 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 氧代丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.1g， 2.77mmol， 93％产率 )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.02-7.12(m， 1H)， 6.97(br.s.， 2H)， 4.39-4.52(m， 1H)， 3.82-3.94(m， 1H)， 3.67(s， 2H)， 3.00-3.13(m， 1H)， 2.77-3.00(m， 5H)， 2.31-2.69(m， 9H)， 1.87-2.19(m， 5H)， 1.59-1.81(m， 4H)， 0.90-1.15(m， 5H) +
     MS ES 397
     1.11.10 化合物 36( 结构式 1)/ 实施例 147
     将 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 氧代丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (1.1g， 2.77mmol) 溶于甲醇 (30mL) 并将硼氢化钠 (0.315g， 8.32mmol) 加入到搅拌的溶液中。将反应物搅拌一小时， 之后用 2M HCl(10mL) 停止反应并 蒸发。将残留物溶于二氯甲烷并用 2M NaOH 碱化， 并用更多的二氯甲烷萃取。将萃取液蒸 发并将残余物通过用乙酸乙酯 / 汽油的 KPNH 硅胶纯化得到固体， 其自乙酸乙酯庚烷中重结 晶得到作为头批产物 (first crop) 的 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (.739g， 1.854mmol， 66.8％产率 )。40102099339 A CN 102099350
     1说明书33/143 页H NMR(400MHz， MeOD)δ6.90-7.07(m， 3H)， 4.42-4.56(m， 1H)， 3.82-3.98(m， 2H)， 2.98-3.12(m， 1H)， 2.79-2.98(m， 5H)， 2.31-2.77(m， 9H)， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.89-2.05(m， 2H)， 1.58-1.89(m， 5H)， 1.27-1.49(m， 2H)， 0.86-1.23(m， 5H) +
     MS ES 399
     1.12 方案 12
     该 方 案 可 以 用 于 合 成 实 施 例 化 合 物 175-220， 248， 230， 234， 236-239， 242-243， 245-247 ， 249 ， 252 ， 254-257 ， 259-264 ， 265-276 ， 279-282 ， 284-285 ， 287-293 ， 295-302 ， 309-324 并作为用于合成中间体 13 的备选方法。
     a)H2SO4， KNO3， 0℃； b)NH4(HCOO)2， Pd(OH)2 ； c)HBr， NaNO2 ； d)Pd(Ph3)4 ； Zn(CN)2， H2O， DMFe)aq.NaOH， MeCN， EtOH ； f)RaCO or RaHCO， NaB(OAc)3H， DCM ； g)LiAlH4， THF
     1.12.1 中间体 39
     将 1-(4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三 氟 乙 酮 (100g， 411mmol) 溶于硫酸 (400ml) 并将溶液在冰浴中冷却。 在 20 分钟内分批加入硝酸钾 (45.7g， 452mmol)( 未观察到放热， 溶液变为浅黄色 )。将溶液继续搅拌 10 分钟， 之后通过 TLC 监 测 (30％溶于汽油的乙酸乙酯， 高锰酸钾染色 ) 到反应完全。将反应混合物边搅拌边缓慢 倾入装满冰的 2x2 升烧杯中。形成浓稠的白色沉淀， 并且一旦已经加入约一半的产物溶液 时， 向烧杯中加入约 400ml 的 DCM 来溶解该产物。再向烧杯中另外加入 200ml 的 DCM， 并且 分离冰冷层并用 DCM (1x200ml) 萃取所述水层。将合并的有机层用盐水 (500ml) 洗涤并干 燥 (MgSO4)， 然后在减压条件下移除溶剂。向生成的油状物中加入乙酸乙酯 (200ml)， 并将 产物结晶过夜， 然后过滤得到白色固体状的 2， 2， 2- 三氟 -1-(7- 硝基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 ) 乙酮， 50g， 42％。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.95-8.16(m， 2H)， 7.24-7.47(m， 1H)， 3.62-4.01(m， 4H)， 2.95-3.32(m， 4H)
     1.12.2 中间体 40
     将 2， 2， 2- 三氟 -1-(7- 硝基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 ) 乙酮 (50g， 174mmol) 溶于乙醇 (1 升 ) 并加入甲酸铵 (110g， 10 当量 )， 然后加入 Pd(OH)2( 负载于碳上
     20％， 湿的， 2g)。混合物在氮气下剧烈搅拌并通过在热水浴中加温 5 分钟引发反应。反应 混合物开始非常剧烈地冒泡。 30 分钟后通过 tlc(30％ EtOAc， 汽油 ) 监测反应完全， 将混合 物经硅藻土过滤并用乙醇洗涤。然后在减压条件下移除乙醇并进行一个水 / 乙酸乙酯后处 理， 将合并的有机相干燥 (MgSO4) 并移除溶剂得到灰白色固体， 将该灰白色固体与乙醚一起 研磨得到白色固体状的 1-(7- 氨基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三 氟乙酮， 40g， 89％。
     1H NMR(400MHz， CDCl3)δ6.82-7.09(m， 1H)， 6.44-6.61(m， 2H)， 3.59-3.84(m， 4H)， 2.66-2.99(m， 4H).
     1.12.3 中间体 41
     将 1-(7- 氨 基 -4， 5- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三 氟 乙 酮 (70.3g， 272mmol) 悬浮于氢溴酸 (210ml) 中并将混合物在冰盐水浴中冷却， 并在 20 分钟内 逐滴加入亚硝酸钠水溶液 (20ml) 得到亮黄色浓稠的悬浮液。同时在 2 升的带有冷凝器的 2 颈烧瓶中将 1-(7- 氨基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (70.3g， 272mmol) 溶于氢溴酸 (210ml) 并将该溶液加热至 85℃。然后将重氮盐的悬浮液在 20 分钟内通过用漏斗分批倾倒加入——每次加入都观察到冒泡。剩余的重氮盐用约 20ml 的氢溴酸洗去并将溶液在 85℃继续搅拌 1 小时。之后， 对在水中停止反应并用 DCM 萃取的 一份等分试样进行的 TLC(30％乙酸乙酯 / 汽油， 高锰酸钾染色， 无 uv) 表明起始物质完全转 变为所需产物 ( 最高的点 )， 和一些用高锰酸钾染色时表现出鲜艳颜色的苯酚。 1H NMR 谱图 显示约 70％产物 + 一种其他的杂质， 可能是苯酚。将混合物冷却至室温并用水 ( 约 600ml) 稀释， 将混合物用 DCM(2x500ml) 萃取并将合并的有机层用饱和 NaHCO3(400ml) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并在减压条件下移除溶剂得到棕色油状物。该物质通过用 10-30％溶于汽油的乙 酸乙酯洗脱的干燥快速柱色谱法纯化得到白色晶质固体状的 1-(7- 溴 -4， 5- 二氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三氟乙酮 (40g， 56％ )。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ6.85-7.07(m， 1H)， 6.40-6.61(m， 2H)， 3.62-3.87(m， 4H)， 2.69-3.05(m， 4H).
     1.12.4 中间体 42
     将 1-(7- 溴 -4， 5-- 二 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -3(2H)- 基 )-2， 2， 2- 三 氟 乙 酮 (20g， 62.1mmol) 溶于 DMF(150ml) 和水 (0.50ml) 中并加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(0.789g， 0.683mmol) 和二氰基锌 (5.04g， 43.5mmol)， 并将溶液在氮气下加热回流 3 小时。之后通过 tlc(30％ EtOAc/ 汽油， 高锰酸钾染色， 无 uv) 发现仍有一些起始物质， 因此另外加入 500mg 的四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 并将溶液继续加热一小时， 之后反应已经完成。在减压条件下移 除大部分 DMF， 加入饱和的盐水和乙酸乙酯， 并分离各层。 将有机相用盐水 (3x100ml) 洗涤， 干燥 (MgSO4) 并移除溶剂得到深灰棕色油状物。 将粗产物通过用 30％溶于汽油的乙酸乙酯 洗脱的干燥快速柱色谱法纯化得到无色油状的产物， 所述产物静置结晶得到白色固体状的 3-(2， 2， 2- 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 腈， 12.8g， 77％。 1
     H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 7.50(s ， 2H) ， 7.28(s ， 1H) ， 3.57-3.93(m ， 4H) ， 2.82-3.30(m， 4H).
     1.12.5 中间体 43
     将 3-(2， 2， 2- 三 氟 乙 酰 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 腈 (2g，7.46mmol) 溶 于 乙 醇 (50ml) 和 乙 腈 (10.0ml) 并 加 入 2M 氢 氧 化 钠 水 溶 液 (7.5ml， 14.91mmol)， 将反应物搅拌 30 分钟， 之后通过 TLC(30％ EtOAc/ 汽油 ) 监测反应已完成。在 减压条件下移除溶剂， 加入水 (50ml) 和 DCM(100ml) 并分离各层， 将有机层用盐水 (50ml) 洗涤并干燥 (MgSO4) 得到无色油状的 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 腈， 1.1g， 86％。 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) δ7.32-7.48(m， 2H)， 7.13-7.24(m， 1H)， 2.80-3.10(m， 8H).
     1.12.6 中间体 44
     将 3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 腈 (8.1g， 35.8mmol) 溶 于 THF(50ml) 并 将 该 溶 液 在 20 分 钟 内 逐 滴 加 入 至 搅 拌 的 1.0MLiAlH4 的 THF(35.8ml， 35.8mmol) 溶液中， 将所述混合物在水浴中升温至约 30℃。1 小时后， 通过对用水停止反应 并用乙酸乙酯稀释的一份等分试样进行的 tlc(10 ％ MeOH/DCM+NH3， 水合茚三酮 ) 显示反 应完全。因此将溶液在冰浴中冷却并通过逐滴加入饱和 Na2SO4 停止反应， 然后用乙酸乙酯 (200ml) 稀释， 干燥 (MgSO4) 并将溶液经硅藻土过滤， 移除溶剂得到作为蜡状灰白色固体的 (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲胺， 6.96g， 84％。 MS ES+231 1
     H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 6.95(s ， 3H) ， 3.71(s ， 2H) ， 2.75-2.91(m ， 4H) ， 2.59-2.75(m， 1H)， 2.16-2.51(m， 4H)， 1.89-2.06(m， 2H)， 1.68-1.88(m， 2H)， 1.42-1.67(m， 2H).
     1.13 方案 13
     该方案适合用于制备实施例化合物 221-226， 274， 294。
     a)S8， 吗啉， Ti(OEt)4， 60℃， 45 分钟， 然后 90℃， 30 分钟 ； b)KOH， H2O， 乙醇 ； c)4M 溶 于二氧杂环己烷的 HCl ； d) 环丁酮， NaBH(OAc)3， Et3N， AcOH， DCM ； e)KOH， H2O， 乙醇， 回流 ； f) H2SO4， 乙醇， 回流 ； g)LiOH， THF， H2O ； h)SOCl2， 回流 ； i) 胺， 吡啶 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 乙酰胺 ( 实施例 221)
     1.13.1 中间体 45
     在 RT 下向 7- 乙酰基 -4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (20.00g， 69.12mmol) 在吗啉 (9.1mL， 9.03g， 87.12mmol) 中的浆液中加入硫粉 (3.32g， 103.67mmol)。 将 棕 色 混 合 物 搅 拌 5 分 钟， 然 后 加 入 乙 氧 钛 (IV)(29.0mL， 31.53g， 138.24mmol)。 将 反 应物加热至 60 ℃， 持续 45min， 然后加热至 90 ℃， 持续 30min。LCMS 表明反应完全， 加入 EtOAc(100mL) 和盐水 (50mL)， 将混合物在 RT 搅拌 30min， 然后经硅藻土过滤并用 EtOAc 洗 涤固体， 将滤液用盐水 (2x50mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通过用 10-50％ EtOAc/ 汽油梯度洗脱的 Biotage 硅胶柱纯化得到棕色胶状的 7-(2- 吗啉基 -2- 硫氧乙基 )-4， 5- 二 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (18.60g， 47.63mmol， 69％ )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.05-7.21(m， 3H)， 4.26-4.38(m， 4H)， 3.64-3.81(m， 4H)， 3.45-3.64(m， 4H)， 3.38-3.46(m， 2H)， 2.78-3.01(m， 4H)， 1.40-1.58(m， 9H) +
     MS ES 391
     1.13.2 中间体 46
     向 7-(2- 吗啉基 -2- 硫氧乙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁 酯 (45)(18.60g， 47.63mmol) 的乙醇 (200mL) 溶液中加入 KOH(1M， aq.， 95.3mL， 95.30mmol)。 将 混 合 物 在 RT 搅 拌 过 夜， 然 后 加 入 另 外 的 KOH(1M， aq.， 47.6mL， 47.60mmol) 并 将 反 应 物在 RT 继续搅拌 20h。将反应物倾入水 (50mL) 中并加入 DCM(150mL)。分离各相并用
     DCM(3x100mL) 萃取水相。将合并的有机相用盐水 (2x100mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并 浓缩。通过用 20-40-60-80-100％ EtOAc/ 汽油分步梯度洗脱的硅胶柱纯化得到浅黄色固 体状的 7-(2- 吗啉基 -2- 氧代乙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔丁酯 (13.04g， 34.82mmol， 73％ )。 1
     H NMR(400MHz ， DMSO δ 7.03-7.12(m ， 1H) ， 6.92-7.03(m ， 2H) ， 3.64(s ， 2H) ， 3.38-3.57(m， 12H)， 2.81(d， J ＝ 3.54Hz， 4H)， 1.33-1.52(m， 9H) +
     MS ES 375
     1.13.3 中间体 47
     将 7-(2- 吗啉基 -2- 氧代乙基 )-4， 5- 二氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -3(2H)- 羧酸叔 丁酯 (13.00g， 34.72mmol) 的二氧杂环己烷 (100mL) 溶液用溶于二氧杂环己烷的 HCl(4M， 40mL) 处理。将反应物用另外的溶于二氧杂环己烷的 HCl(4M， 25mL) 处理并放置过周末。在 减压条件下移除溶剂得到定量产率的盐酸盐产物 ： 1- 吗啉基 -2-(2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酮盐酸盐 (47)， 其直接用于下一反应。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.03-9.25(m， 2H)， 7.09-7.17(m， 1H)， 6.98-7.09(m， 2H)， 3.63-3.69(m， 2H)， 3.38-3.55(m， 8H)， 2.98-3.22(m， 8H) +
     MS ES 275
     1.13.4 中间体 48
     向 1- 吗啉基 -2-(2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酮盐酸盐 ( 假 定 34.72mmol) 的 DCM(100mL) 溶 液 中 加 入 三 乙 胺 (5.32mL， 3.86g， 38.19mmol) 和 环 丁 酮 (3.9mL， 3.65g， 52.08mmol)。将混合物搅拌 5min， 然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (11.04g， 52.08mmol) 紧接着加入 AcOH(1mL)。将混合物在 RT 搅拌 3h， LCMS 显示反应完全， 将反应混 合物倾入 NaOH(2M， aq.， 100mL) 中。分离各相并将水相用 DCM(3x50mL) 萃取。合并的有机 相用盐水 (2x50mL) 洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤并蒸发。通过用 1-10％溶于 DCM 的 2％ NH3/ 甲 醇洗脱的 Biotage 硅胶柱纯化。将纯的级分浓缩并通过加入醚使产物结晶得到 2-(3- 环丁 基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 吗啉基乙酮 (9.21g， 28.04mmol， 81％ )。 1
     H NMR(400MHz ， DMSO) δ 6.99-7.07(m ， 1H) ， 6.90-6.99(m ， 2H) ， 3.63(s ， 2H) ， 3.41-3.56(m， 8H)， 2.65-2.85(m， 5H)， 2.32(br.s.， 4H)， 1.92-2.08(m， 2H)， 1.69-1.85(m， 2H)， 1.49-1.67(m， 2H) +
     MS ES 329.
     1.13.5 中间体 49
     将 2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-1- 吗 啉 基 乙 酮 (5.16g， 15.72mmol) 和 KOH(4M， aq.， 19.7mL， 78.60mmol) 于乙醇 (100mL) 中的混合物加热 回流 6h， 冷却至 RT 并搅拌过周末， 然后再加热回流 7h。将反应混合物浓缩并直接用于酯化 反应。
     向 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酸钾 (49)( 假定 17.24mmol) 的乙醇 (200mL) 溶液中加入 H2SO4( 浓的， 30mL)。将混合物加热回流并馏出乙 醇 / 水。如需要的话加入另外的乙醇， 还有另外的 H2SO4(10mL)。当通过 LCMS 监测反应完 全时， 将反应混合物倾至冰上并加入 DCM(100mL)。加入固体 Na2CO3 以中和酸并将 pH 升至 约 10。将固体过滤掉， 并用 DCM(200mL) 洗涤， 分离滤液各相。将水相用 DCM(3x100mL) 萃取并将合并的有机相干燥 (MgSO4)， 过滤并浓缩。通过用 0-10％溶于 DCM 的 2％ NH3/ 甲醇洗 脱的 Biotage 硅胶柱纯化得到黄色油状的 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 乙酸乙酯 (4.28g， 14.89mmol， 86％ (2 步 ))。 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 6.95-7.14(m ， 3H) ， 4.07-4.24(m ， 2H) ， 3.57(s ， 2H) ， 2.80-3.01(m， 5H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.06-2.22(m， 2H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 1.61-1.82(m， 2H)， 1.17-1.33(m， 3H) +
     MS ES 288.
     1.13.6 化合物 52/( 实施例 221)
     将 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酸乙酯 (1.4g， 4.87mmol) 用溶于 5 ∶ 1 的 THF- 水中的氢氧化锂 (0.117g， 4.87mmol) 回流 16 小时水解。 将反应混合物蒸发并与甲苯共沸 (x3) 得到粗品酸。然后该物质通过与过量亚硫酰氯加热 回流转变为酰基氯。将溶剂移除并将残留物与甲苯共沸 (x3) 得到 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酰氯 (51)， 其不经纯化直接用于下一步。
     将 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酰氯 (51)(0.895g， 3.2mmol) 溶于吡啶 (3mL) 中并且加入 1- 甲基 -1H 吡唑 -5- 基胺， 并且一起搅拌 65 小时。 通过蒸发除去溶剂， 并且使残留物在乙酸乙酯和 2M NaOH 之间分配。 将有机萃取物干燥并蒸 发， 将残余物通过使用 0-10％甲醇 DCM 和氨的硅胶色谱法纯化得到 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-N-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 乙酰胺 (0.45g， 41％ )。 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.33-7.44(m， 1H)， 7.07-7.19(m， 3H)， 6.18-6.26(m， 1H)， 3.60-3.74(m， 5H)， 2.82-3.01(m， 5H)， 2.52(br.s.， 4H)， 2.07-2.21(m， 2H)， 1.87-2.04(m， 2H)， 1.59-1.83(m， 2H) +
     MS ES 339
     1.14 方案 14
     该方案适合用于制备实施例化合物 255， 265， 277， 279， 283 和 286.
     a)DBU， DCM ； b) 双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯 ； c) 二氟吡咯烷盐酸盐
     1.14.1 化合物 56/( 实施例 286)
     将双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯 (587mg， 1.978mmol) 溶于 20ml 二氯甲烷中并将溶液在冰 浴中冷却。 将 (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲胺二盐酸盐 (500mg， 1.649mmol) 悬浮于 20ml DCM 并加入 DBU(1g， 6.6mmol) 得到无色溶液， 将其逐滴加入双 ( 三 氯甲基 ) 碳酸酯溶液中。10 分钟后， 加入 3， 3- 二氟吡咯烷盐酸盐 (473mg， 3.30mmol) 并将 溶液升温至室温并搅拌一小时， 然后加热回流 30 分钟。将反应混合物用饱和碳酸钠溶液洗 涤， 并将有机萃取液干燥并蒸发。残留物通过用带有氨的 0-12％甲醇 / 二氯甲烷洗脱的硅 胶色谱法纯化得到无色油状物， 其通过溶解在乙醇中并加入 2M 氯化氢乙醚溶液而被转变 为盐酸盐。 产物用叔丁基甲基醚和乙醇结晶得到白色固体状的 N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四
     氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 甲酰胺盐酸盐。 1
     H NMR(400MHz， METHANOL-d4)δ7.07(s， 3H)， 4.21(s， 2H)， 3.42-3.67(m， 7H)， 3.06-3.17(m， 2H)， 2.90-3.04(m， 2H)， 2.61-2.76(m， 2H)， 2.12-2.39(m， 6H)， 1.60-1.91(m， 2H)
     ES+364
     1.15 方案 15
     该方案适合用于制备实施例化合物 153， 155， 231 和 235。
     a)n-BuLi， THF， -78℃， 1.5h， 2.BF3-OEt2， -78℃， 15min， 3. 环氧化物， -78℃至 rt ； b)TMSOTf，CH2Cl2， 0℃， 1h ； c)EtCOCl， Et3N， THF， 0℃， 15min
     1.15.1 中间体 57
     将 乙 酸 (2mL) 在 0 ℃ 加 入 到 7- 溴 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 (3.73g， 16.50mmol) 和环丁酮 (6.16mL， 82mmol) 的二氯甲烷 (38mL) 溶液中。将混合物在 0℃搅拌 1 小时。在 0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠 (10.49g， 49.5mmol)， 并将反应混合物缓慢升温至 20℃并搅拌 16 小时。 向反应混合物中加入 2N NaOH(aq.)(200mL) 并将混合物搅拌 20 分钟。 将产物用二氯甲烷 (3x150mL) 萃取， 并在减压条件下移除溶剂。将残余物经一种强阳离子 交换小柱 (50g) 纯化， 所述小柱用二氯甲烷上样、 用甲醇冲洗并用 2M 溶于甲醇的氨洗脱。 将 洗脱的溶剂在减压条件下移除得到白色固体状的 7- 溴 -3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 (4.47g， ＞ 90％ )。 +
     282 MS ES 280， 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.29-7.35(m， 1H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 7.03-7.09(m， 1H) ， 2.69-2.85(m ， 5H) ， 2.32(br.s. ， 4H) ， 1.93-2.05(m ， 2H) ， 1.68-1.82(m ， 2H) ， 1.47-1.65(m， 2H)
     1.15.2 中间体 58
     将正丁基锂的正己烷溶液 (1.6M， 3.35mL) 在 -78℃加入到 7- 溴 -3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 (1.5g) 的四氢呋喃 (20mL) 溶液中。 将生成的混合物在 -78℃ 搅拌 1.5 小时。在 -78℃加入醚合三氟化硼 (0.68mL)。将生成的混合物在 -78℃搅拌 15 分
     钟。在 -78℃加入 1- 氧杂 -6- 氮杂螺 [2.5] 辛 -6- 羧酸叔丁酯 (1.14g) 的四氢呋喃 (10mL) 溶液。将混合物在 -78℃搅拌 2 小时， 然后升温至室温， 持续 16 小时。在 0℃加入饱和氯化铵水溶液 (5.0mL)。将反应混合物在乙酸乙酯和 2N NaOH(aq.) 之间分配。将有机层用盐水 洗涤并干燥 (Na2SO4)， 并在减压条件下移除溶剂。 将残留物通过用 15-50％溶于汽油的乙酸 乙酯洗脱的碱性硅胶纯化得到白色固体状的 4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.11g， 50％ )。 1
     H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - d 6 ) δ p p m 1 . 3 9 - 1 . 4 9 ( m ， 13H)1.58-1.76(m， 2H)1.81-1.94(m， 2H)2.04-2.16(m， 2H)2.34-2.52(m， 4H)2.67-2.73(m， 2H)2.75-2.95(m， 5H)3.01-3.28(m， 2H)3.65-3.82(m， 2H)4.41(s， 1H)6.96-7.13(m， 3H)
     1.15.3 中间体 59
     将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯 (0.286mL) 在 0℃加入到 4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (328mg) 的二氯甲 烷 (10mL) 溶液中。 将混合物在 0℃搅拌 1 小时。 将反应混合物在二氯甲烷和 2N NaOH(aq.) 之间分配。 将有机层用盐水洗涤并干燥 (Na2SO4)， 并在减压条件下移除溶剂得到浅黄色泡沫 状的 4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 (231mg， 93％ )。 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.11-1.38(m， 4H)1.41-1.61(m， 2H)1.64-1.79(m， 2H)1.88-2.00(m， 2H)2.20-2.35(m， 4H)2.47-2.78(m， 12H)3.93(s， 1H)6.79-6.96(m， 3H)
     1.15.4 化合物 60/ 实施例 153
     将丙酰氯 (70μL) 在 0℃加入到 4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇 (230mg) 和三乙胺 (150μL) 的 THF(7.5mL) 溶液中。将混 合物在 0℃搅拌 15 分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和 2N NaOH(aq.) 之间分配。将有机层 用盐水洗涤并干燥 (Na2SO4)， 并在减压条件下移除溶剂。将残留物通过用 25-100％溶于汽 油的乙酸乙酯洗脱的碱性硅胶纯化并用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体状的 1-(4-((3- 环 丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 (207mg， 76％ )。
     1.16 方案 16
     该方案适合用于制备中间体 44.
     a)Cl2CHOMe， AlCl3/PhNO2， b)MeONH2， HCl， Na2CO3 c)H2， Pd/C， HCl d)(Boc)2O， Et3N e)1)NaOH 2) 环丁酮， AcOH， NaBH(OAc)3 f)2M HCl 溶于 EtOH
     1.16.1 中间体 61
     在 5℃ ( 内部温度 ) 向化合物 3-( 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 (24.3g， 0.10mol) 和 PhNO2(24mL) 的混合物中一次加入 AlCl3(26.7g， 0.20mol) 并搅拌 15 分钟。在 5℃并且在 50 分钟内， 向生成的混合物中逐滴加入 Cl2CHOCH3(34.5g， 0.30mol) 的 PhNO2(24mL) 溶液并将混合物在室温搅拌 8 小时。将反应混合物用 AcOEt(100mL) 稀释并 小心地倾入冰 (150g) 上。将混合物用 AcOEt(100mLx2) 萃取并用水 (50mLx2) 洗涤。将合 并的有机层用盐水 (200mL) 洗涤， 用 MgSO4 干燥并浓缩。将残留物经 SiO2(350g) 柱色谱法 (AcOEt/ 己烷＝ 1/20 至 3/7) 纯化得到粗品固体 (25.0g)。将得到的固体溶于 IPE(30mL) 并将己烷 (90mL) 在 50℃边搅拌边逐滴加入至所述溶液中。将混合物冷却至室温并搅拌 30 分钟。将沉积出的沉淀过滤并洗涤 (AcOEt/ 己烷＝ 1/5， 50mL) 得到浅黄色粉末状的 3-( 三 氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 醛 (20.3g， 74.8％ )。 1
     H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 3.05-3.10(4H， m)， 3.72-3.82(4H， m)， 7.31-7.72(2H， + m)， 9.981(1H， s).MS(POS/ESI)， m/z 272.00(M+1) .
     1.16.2 中间体 62
     在 5 ℃ ( 内部温度 )， 向 Na2CO3(6.36g， 0.060mol) 的水 (140mL) 溶液中逐份加入 MeONH2HCl(10.0g， 0.120mol) 并搅拌 30 分钟。在 5℃向所述混合物中逐滴加入 3-( 三氟乙 酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 醛 (27.1g， 0.100mol) 的 THF(140mL) 溶液， 并 将所述混合物在室温搅拌 2 小时。将反应混合物用 AcOEt(280mL) 稀释并将不溶物过滤。
     分离的水层用 AcOEt(140mL) 萃取， 合并有机层并用盐水 (140mL) 洗涤， 然后用 MgSO4 干燥。 在减压条件下蒸发溶剂得到黄色油状物 (31g)， 将其溶于 IPE(62mL)， 然后在搅拌下滴加己 烷 (124m)。将出现的沉淀通过过滤收集并用 IPE- 己烷 (1 ∶ 2， 50mL) 洗涤， 然后在减压下 干燥得到浅黄色粉末状的 3-( 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 醛 O- 甲 基肟 (23.0g， 76.6％ )。 1
     H-NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 2.97-3.02(4H， m)， 3.68-3.71(2H， m)， 3.76-3.78(2H， m) ， 3.97(3H ， s) ， 7.13-7.18(1H ， m) ， 7.33-7.36(1H ， m) ， 7.41-7.44(1H ， m) ， 8.03(1H ， + s).MS(POS/ESI)， m/z 300.98M .
     1.16.3 中间体 63
     向 3-( 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 醛 O- 甲基肟 2(21.0g， 0.070mol) 的 MeOH(420mL) 溶液和含水的 12N HCl(5.3mL， 175mmol) 中加入 10％ Pd/C( 湿 的 50％， 2.1g)， 并将混合物在室温和大气压下氢化 1hr。将催化剂通过过滤移除， 并将滤液 在减压条件下浓缩。生成的固体用 IPE(200mL) 处理并通过过滤收集， 然后在减压条件下干 燥得到白色固体状的 1-[3-( 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ] 甲胺 盐酸盐 (20.1g， 92.8％ )。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ： 2.96-3.02(4H， m)， 3.66-3.71(4H， m)， 3.96(2H， s)， 7.21-7.30(3H， m)， 8.33(3H， brs).
     1.16.4 中间体 64
     在 5 ℃ ( 内 部 温 度 )， 向 1-[3-( 三 氟 乙 酰 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 ] 甲 胺 盐 酸 盐 (18.5g， 60mmol) 的 THF(90mL) 和 水 (82mL) 的 溶 液 中 一 次 加 入 (Boc)2O(13.1g， 60mmol)， 然后在相同的温度滴加 8N NaOH(7.5mL， 60mL) 水溶液。将混合物 在室温搅拌 1h。 将反应混合物用 AcOEt(90mLx2) 萃取， 并将合并的有机相用盐水 (90mL) 洗 涤， 然后用 MgSO4 干燥。在减压条件下蒸发溶剂得到浅棕色浆体， 将其用己烷 (70mL) 处理 得到白色沉淀。将得到的沉淀通过过滤收集并用己烷 (20mL) 洗涤， 然后在减压条件下干燥 得到白色粉末状的 {[3-( 三氟乙酰基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ] 甲基 } 氨 基甲酸叔丁酯 (21.0g， 94％ )。 1
     H-NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 1.46(9H， s)， 2.94-2.99(4H， m)， 3.67-3.69(2H， m)， 3.743.78(2H， m)， 4.27-4.29(2H， m)， 4.83(1H， brs)， 7.06-7.14(3H， m).
     1.16.5 中间体 65
     在 5 ℃ ( 内 部 温 度 )， 向 {[3-( 三 氟 乙 酰 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 ] 甲 基 } 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (16.8g， 45.0mmol) 的 MeOH(170mL) 溶 液 中 加 入 8N NaOH 水溶液 (6.2mL， 49.5mmol)， 并将混合物在室温搅拌 1h。在 5 ℃向生成的混合物中加 入 AcOH(3.9mL， 67.5mmol)、环 丁 酮 (4.7g， 67.5mmol) 和 NaBH(OAc)3(14.3g， 67.5mmol)， 并 将 混 合 物 在 室 温 下 搅 拌 3h。 向 混 合 物 中 再 次 加 入 环 丁 酮 (4.7g， 67.5mmol) 和 NaBH(OAc)3(14.3g， 67.5mmol)， 并将混合物在室温下搅拌 1h。将反应混合物在减压条件下 浓缩并将残余物用水 (150mL) 处理。 将水性混合物在冷却下用 NaOH 水溶液制成碱性 (pH ＝ 9)， 并用 AcOEt(150mLx2) 萃取。将合并的有机层用盐水 (150mL) 洗涤并用 MgSO4 干燥。将 溶液置于短的硅胶垫 (40g) 上并在减压条件下蒸发溶剂。 将得到的固体用己烷 -IPE(1 ∶ 1， 100mL) 洗涤并通过过滤收集。将固体用己烷 (10mL) 洗涤并在减压条件下干燥得到白色固体状的 [(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (12.4g， 83.3％ )。 1
     H-NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 1.55-1.75(2H， m)， 1.85-1.97(2H， m)， 2.03-2.12(2H， m)， 2.35-2.50(4H， m)， 2.72-2.81(1H， m)， 2.87-2.94(4H， m)， 4.25-4.27(2H， m)， 4.78(1H， + brs)， 7.01-7.07(3H， m).MS(POS/ESI)， m/z 331.22(M+1) .
     将中间体 64( 方案 17 的步骤 (e)(1)) 的苯并氮杂的氮脱保护生成 (2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基氨基甲酸叔丁酯。 1
     H-NMR(400MHz， CDCl3)δ1.55-1.75(2H， m)， 1.85-1.97(2H， m)， 2.03-2.12(2H， m)， 2.35-2.50(4H， m)， 2.72-2.81(1H， m)， 2.87-2.94(4H， m)， 4.25-4.27(2H， m)， 4.78(1H， brs)， 7.01-7.07(3H， m).
     1.16.6 中间体 44
     将 [(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ] 氨基甲酸叔丁 酯 (11.6g， 35.0mmol) 和 2M HCl 乙醇溶液 (87.5mL， 175mmol) 的混合物升温至 50℃， 持续 30min。将反应混合物在冰水浴中冷却并用 IPE(100mL) 处理。将沉积的沉淀通过过滤收 集并用 IPE(20mL) 洗涤， 然后在减压条件下干燥得到白色粉末状的 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲胺二盐酸盐 (9.5g， 90.0％ )。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ： 1.58-1.74(2H， m)， 2.15-2.17(2H， m)， 2.49-2.54(2H， m) ， 2.68-2.71(2H ，m) ， 2.94-3.00(2H ，m) ， 3.50-3.52(4H ，m) ， 3.64-3.66(1H ，m) ， 7.23-7.26(1H， m)， 7.33-7.34(2H， m)， 8.56(3H， brs)， 11.94(1H， brs).MS(POS/ESI)， m/z + 231.15(M+1) .
     2. 实施例化合物
     2.1 实施例 1
     3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.79-8.96(m， 1H)， 7.56-7.68(m， 2H)， 7.27-7.34(m， 1H)， 7.15-7.25(m， 1H)， 6.11-6.20(m， 1H)， 4.43-4.55(m， 2H)， 3.35(s， 3H)， 2.81-2.96(m， 4H) ， 2.69-2.80(m ， 1H) ， 2.34(br.s. ， 4H) ， 1.91-2.08(m ， 2H) ， 1.70-1.85(m ， 2H) ， 1.47-1.67(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+339
     2.2 实施例 2
     N-((1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.38-7.53(m， 2H)， 7.17-7.35(m， 6H)， 7.03-7.17(m， 1H)， 6.13(t， J ＝ 5.43Hz， 1H)， 3.46(s， 2H)， 3.31(t， J ＝ 6.32Hz， 2H)， 2.79-3.03(m， 5H)， 2.47-2.73(m， 5H)， 1.85-2.01(m， 2H)， 1.51-1.76(m， 3H)， 1.16-1.42(m， 3H)， 1.01-1.11(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+406
     2.3 实施例 3
     1
     3- 乙基 -N-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺盐1酸盐 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.69-7.78(m， 2H)， 7.33-7.41(m， 1H)， 3.76-3.86(m， 2H)， 3.27-3.49(m， 9H)， 3.14-3.26(m， 2H)， 2.94-3.13(m， 4H)， 1.93-2.09(m， 3H)， 1.38-1.59(m， 5H)
     Mass Spec ： ES+316
     2.4 实施例 4
     3- 乙基 -N- 甲基 -N-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.08-7.28(m， 3H)， 3.43-3.53(m， 1H)， 3.23-3.31(m， 1H)， 3.11-3.22(m， 1H)， 3.08(br.s.， 1H)， 3.01(br.s.， 4H)， 2.49-2.76(m， 8H)， 1.95-2.09(m， 1H) ， 1.74-1.91(m ， 3H) ， 1.53-1.62(m ， 1H) ， 1.25-1.42(m ， 2H) ， 1.10-1.19(m ， 3H) ， 0.82-0.97(m， 1H)
     Mass Spec ： ES+330
     2.5实施例 53- 环丁基 -N-( 哌啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， D2O)δ7.43-7.60(m， 2H)， 7.19-7.34(m， 1H)， 3.37-3.46(m， 1H)， 3.24-3.37(m， 4H)， 3.06-3.21(m， 1H)， 2.88-3.06(m， 7H)， 2.73(br.s.， 4H)， 2.08-2.22(m， 1H)， 1.87-2.07(m， 5H)， 1.56-1.80(m， 2H)， 1.35-1.53(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 342
     52102099339 A CN 102099350
     说实施例 6明书45/143 页2.6N-((1- 乙 酰 基 哌 啶 -4- 基 ) 甲 基 )-3- 乙 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD) 7.41-7.67(m， 2H)， 7.00-7.34(m， 1H)， 4.34-4.66(m， 1H)， 3.82-4.04(m， 1H)， 2.92-3.18(m， 7H)， 2.48-2.84(m， 8H)， 2.09(s， 3H)， 1.67-2.00(m， 3H)， 1.01-1.37(m， 5H)
     Mass Spec ： ES+358
     2.7 实施例 7
     3- 乙基 -N-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1H NMR(400MHz， MeOD)δ7.52-7.62(m， 2H)， 7.14-7.28(m， 1H)， 3.24-3.28(m， 1H)， 2.94-3.10(m， 4H)， 2.79-2.94(m， 2H)， 2.46-2.79(m， 6H)， 2.17-2.37(m， 3H)， 1.92-2.14(m， 2H)， 1.51-1.89(m， 4H)， 1.23-1.44(m， 2H)， 1.01-1.22(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 330
     2.8 实施例 8
     3- 乙基 -N-((1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz， MeOD) 7.52-7.62(m， 2H)， 7.15-7.24(m， 1H)， 3.25-3.29(m， 2H)， 2.90-3.10(m， 6H)， 2.53-2.82(m， 6H)， 2.38-2.45， 2H)， 1.87-2.08(m， 2H)， 1.59-1.85(m， 3H)， 1.23-1.45(m， 2H)， 0.99-1.23(m， 6H) +
     Mass Spec ： ES 344
     2.9 实施例 9
     3- 乙 基 -N-((1- 异 丙 基 哌 啶 -4- 基 ) 甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.51-7.63(m ， 2H) ， 7.16-7.25(m ， 1H) ， 3.26(d ， J ＝ 6.57Hz， 2H)， 2.84-3.12(m， 6H)， 2.48-2.80(m， 7H)， 2.07-2.30(m， 2H)， 1.56-1.87(m， 3H)， 1.22-1.45(m， 2H)， 0.97-1.21(m， 9H) +
     Mass Spec ： ES 358
     2.10 实施例 10
     N-((1- 环 丁 基 哌 啶 -4- 基 ) 甲 基 )-3- 乙 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.51-7.63(m， 2H)， 7.16-7.24(m， 1H)， 3.24-3.29(m， 2H)， 2.88-3.10(m， 6H)， 2.51-2.88(m， 7H)， 1.99-2.16(m， 2H)， 1.59-2.00(m， 9H)， 1.22-1.45(m， 2H)， 1.05-1.21(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+370 2.11 实施例 113- 环丁基 -N-((1- 环丁基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.45-7.68(m， 2H)， 7.14-7.28(m， 1H)， 3.25-3.29(m， 2H)， 2.98(br.s.， 6H)， 2.78-2.93(m， 2H)， 2.51(br.s.， 4H)， 2.03-2.19(m， 4H)， 1.86-2.03(m， 6H)， 1.61-1.86(m， 7H)， 1.25-1.46(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 396
     2.12实施例 123- 乙基 -N- 苯基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.12(s， 1H)， 7.76(d， J ＝ 7.83Hz， 2H)， 7.65-7.73(m， 2H) ， 7.29-7.41(m ， 2H) ， 7.21-7.29(m ， 1H) ， 7.00-7.17(m ， 1H) ， 2.83-3.02(m ， 4H) ， 2.41-2.67(m， 8H)， 0.95-1.08(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 295
     54102099339 A CN 102099350
     说实施例 13明书47/143 页2.13N- 苄基 -3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.53-7.69(m， 2H)， 7.15-7.44(m， 6H)， 4.49-4.65(m， 2H)， 2.90-3.08(m， 4H)， 2.47-2.79(m， 6H)， 1.04-1.20(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 309
     2.14 实施例 14
     3- 乙基 -N- 苯乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.45-7.64(m， 2H)， 7.03-7.36(m， 6H)， 3.48-3.65(m， 2H)， 2.83-3.07(m， 6H)， 2.45-2.75(m， 6H)， 0.98-1.29(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 323
     2.15 实施例 15
     3- 乙基 -N-( 哌啶 -2- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 8.49(d ， 1H) ， 7.76-7.85(m ， 1H) ， 7.63-7.69(m ， 2H) ， 7.39-7.42 ， 1H) ， 7.27-7.35(m ， 1H) ， 7.19-7.27(m ， 1H) ， 4.68(s ， 2H) ， 2.92-3.13(m ， 4H) ， 2.45-2.81(m， 6H)， 1.05-1.22(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 310
     2.16 实施例 16
     N- 苄基 -3-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺
     1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.49-7.65(m， 2H)， 7.24-7.46(m， 5H)， 7.10-7.20(m， 1H)， 6.48(br.s.， 1H)， 4.35-4.92(m， 2H)， 3.11-3.27(m， 2H)， 2.82-3.03(m， 8H) +
     Mass Spec ： ES 363
     2.17 实施例 17
     N- 苄基 -3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， CDCl3) 7.49-7.66(m， 2H)， 7.24-7.45(m， 5H)， 7.01-7.21(m， 1H)， 6.51(br.s.， 1H)， 4.64(d， J ＝ 5.56Hz， 2H)， 2.97(br.s.， 4H)， 2.47-2.70(m， 4H)， 2.36(s， 3H)
     Mass Spec ： ES+295
     2.18 实施例 18
     N- 苄基 -3- 异丙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.48-7.60(m， 2H)， 7.28-7.41(m， 5H)， 7.12-7.18(m， 1H)， 6.37(br.s.， 1H)， 4.57-4.73(m， 2H)， 2.85-3.06(m， 5H)， 2.53-2.74(m， 4H)， 0.90-1.11(m， 6H)
     Mass Spec ： ES+323 2.19 实施例 19N- 苄基 -3- 环戊基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.47-7.60(m， 2H)， 7.28-7.44(m， 5H)， 7.10-7.18(m， 1H)， 6.33(br.s.， 1H)， 4.49-4.80(m， 2H)， 2.91-3.04(m， 4H)， 2.79-2.91(m， 1H)， 2.62-2.77(m， 4H)， 1.80-1.93(m， 2H)， 1.61-1.76(m， 2H)， 1.39-1.62(m， 4H) +
     Mass Spec ： ES 349
     2.20 实施例 20
     3- 环戊基 -N-( 吡啶 -3- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ8.52-8.58(m， 1H)， 8.41-8.49(m， 1H)， 7.82-7.89(m， 1H)， 7.67-7.76(m， 2H)， 7.38-7.46(m， 1H)， 7.29-7.36(m， 1H)， 4.60(s， 2H)， 3.57(br.s.， 1H)， 3.15-3.27(m， 8H)， 2.08-2.22(m， 2H)， 1.61-1.90(m， 6H) +
     Mass Spec ： ES 350
     2.21 实施例 21
     3- 环戊基 -N-( 吡啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.80-8.96(m， 1H)， 8.44-8.56(m， 2H)， 7.57-7.70(m， 2H)， 7.24-7.35(m， 2H)， 7.15-7.24(m， 1H)， 4.39-4.55(m， 2H)， 2.90(br.s.， 4H)， 2.64(br. s.， 4H)， 1.69-1.88(m， 2H)， 1.28-1.69(m， 6H) +
     Mass Spec ： ES 315
     2.22 实施例 22
     N- 苄基 -3-( 环丙基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ 8.41(s ， 1H) ， 7.44-7.57(m ， 2H) ， 7.19-7.32(m ， 3H) ， 7.18(s， 1H)， 7.04-7.13(m， 1H)， 6.37-6.53(m， 1H)， 4.47-4.63(m， 2H)， 2.98-3.30(m， 8H)， 2.63-2.85(m， 2H)， 0.85-1.10(m， 1H)， 0.55-0.66(m， 2H)， 0.12-0.30(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 335
     2.23 实施例 23
     N- 苄基 -3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.60-7.65(m， 2H)， 7.29-7.38(m， 4H)， 7.17-7.28(m， 2H)， 4.46-4.67(m， 2H)， 2.90-3.10(m， 4H)， 2.75-2.91(m， 1H)， 2.49(br.s.， 4H)， 2.02-2.21(m， 2H)， 1.85-2.03(m， 2H)， 1.58-1.82(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 335
     2.24 实施例 24
     3- 环丁基 -N- 甲基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.54-7.59(m， 2H)， 7.17-7.22(m， 1H)， 2.94-3.04(m， 4H)， 2.91(s， 3H)， 2.80-2.88(m， 1H)， 2.49(br.s.， 4H)， 2.06-2.16(m， 2H)， 1.88-2.01(m， 2H)， 1.62-1.79(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+259
     57102099339 A CN 102099350
     说实施例 25明书50/143 页2.253- 环丁基 -N- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.58(m ， 2H) ， 7.09-7.27(m ， 1H) ， 3.36-3.49(m ， 2H) ， 2.93-3.08(m， 4H)， 2.74-2.92(m， 1H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.02-2.22(m， 2H)， 1.83-2.05(m， 2H)， 1.60-1.82(m， 2H)， 1.12-1.36(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 273
     2.26 实施例 26
     3- 环丁基 -N- 异丙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.57(d ， 2H) ， 7.07-7.29(m ， 1H) ， 4.07-4.29(m ， 1H) ， 2.99(br.s.， 4H)， 2.78-2.91(m， 1H)， 2.49(br.s.， 4H)， 2.03-2.21(m， 2H)， 1.86-2.03(m， 2H)， 1.56-1.82(m， 2H)， 1.15-1.36(m， 6H) +
     Mass Spec ： ES 287
     2.27 实施例 27
     N， 3- 二环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.46-7.68(m， 2H)， 7.09-7.29(m， 1H)， 4.40-4.60(m， 1H)， 2.91-3.06(m， 4H)， 2.77-2.91(m， 1H)， 2.39-2.61(m， 4H)， 2.28-2.38(m， 2H)， 2.03-2.19(m， 4H)， 1.86-2.02(m， 2H)， 1.60-1.84(m， 4H) +
     Mass Spec ： ES 299
     2.28 实施例 28
     氮杂环丁烷 -1- 基 (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲酮 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.29-7.41(m， 2H)， 7.12-7.22(m， 1H)， 4.18-4.37(m， 2H) ， 3.93-4.13(m ， 2H) ， 2.81-2.94(m ， 4H) ， 2.68-2.82(m ， 1H) ， 2.34(br.s. ， 4H) ， 2.18-2.29(m， 2H)， 2.01(q， J ＝ 7.8Hz， 2H)， 1.70-1.86(m， 2H)， 1.49-1.67(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+285 2.29 实施例 293- 环丁基 -N- 环戊基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.44-7.65(m， 2H)， 7.11-7.26(m， 1H)， 4.20-4.41(m， 1H)， 2.90-3.05(m， 4H)， 2.76-2.91(m， 1H)， 2.35-2.61(m， 4H)， 1.48-2.20(m， 14H) +
     Mass Spec ： ES 313
     2.30 实施例 30
     3- 环丁基 -N-( 环戊基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.21-8.48(m， 1H)， 7.47-7.71(m， 2H)， 7.07-7.30(m， 1H) ， 3.11-3.22(m ， 2H) ， 2.68-2.98(m ， 4H) ， 2.22-2.45(m ， 4H) ， 2.07-2.21(m ， 1H) ， 1.95-2.07(m， 2H)， 1.72-1.89(m， 2H)， 1.42-1.71(m， 9H)， 1.17-1.31(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 327
     2.31 实施例 31
     (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲酮 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.04-7.42(m， 3H)， 3.39(br.s.， 4H)， 2.81-3.13(m， 4H)， 2.47-2.52(br.s.， 4H)， 2.10(br.s.， 2H)， 1.75-1.96(m， 6H)， 1.53-1.74(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 299
     2.32实施例 32(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )( 吗啉基 ) 甲酮 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.06-7.35(m， 3H)， 3.54-3.85(m， 6H)， 3.40-3.53(m， 2H)， 2.97-3.16(m， 5H)， 2.58-2.83(m， 4H)， 2.13-2.25(m， 2H)， 1.98-2.13(m， 2H)， 1.64-1.86(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+315
     59102099339 A CN 102099350
     说实施例 33明书52/143 页2.33
     (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )(4， 4- 二氟哌啶 -1- 基 )甲酮 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.04-7.29(m， 3H)， 3.57(br.s.， 4H)， 2.88(br.s.， 6H)， 2.40(br.s.， 3H)， 2.02(br.s.， 6H)， 1.71-1.92(m， 2H)， 1.50-1.68(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 349
     2.34 实施例 34
     3- 环丁基 -N-( 环己基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺
     1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.52-7.62(m， 3H)， 7.17-7.23(m， 1H)， 6.24-6.35(m， 1H)， 3.72-3.84(m， 2H)， 3.53-3.65(m， 2H)， 3.27-3.41(m， 3H)， 2.92-3.06(m， 2H)， 2.58-2.73(m， 2H) ， 2.42-2.57(m ， 2H) ， 2.22-2.35(m ， 2H) ， 1.88-2.00(m ， 1H) ， 1.65-1.84(m ， 6H) ， 1.54-1.65(m， 1H)， 1.12-1.33(m， 2H)， 0.94-1.08(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 341
     2.35 实施例 35
     3- 环丁基 -N-(( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.18-8.27(m， 1H)， 7.53-7.63(m， 2H)， 7.12-7.21(m， 1H)， 3.78-3.89(m， 2H)， 3.22-3.31(m， 2H)， 3.11-3.17(m， 2H)， 2.75-2.92(m， 5H)， 2.37(br. s.， 4H)， 1.95-2.06(m， 2H)， 1.72-1.86(m， 3H)， 1.51-1.68(m， 4H)， 1.10-1.28(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 350
     2.36 实施例 36
     3- 环丁基 -N-(( 四氢呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺60102099339 A CN 102099350
     1说明书53/143 页H NMR(400MHz， MeOD)δ7.49-7.77(m， 2H)， 7.13-7.39(m， 1H)， 4.00-4.18(m， 1H)， 3.84-3.95(m， 1H)， 3.71-3.82(m， 1H)， 3.36-3.53(m， 2H)， 2.93-3.13(m， 5H)， 2.66(br.s.， 4H)， 2.11-2.26(m， 2H)， 1.84-2.11(m， 5H)， 1.59-1.84(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 329
     2.37 实施例 37
     3- 环丁基 -N- 苯基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.13(s， 1H)， 7.74-7.81(m， 2H)， 7.68-7.73(m， 2H)， 7.31-7.38(m， 2H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 7.06-7.13(m， 1H)， 2.86-2.98(m， 4H)， 2.72-2.83(m， 1H)， 2.38(b r.s.， 4H)， 1.96-2.07(m， 2H)， 1.73-1.87(m， 2H)， 1.51-1.68(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 321
     2.38 实施例 38
     3- 环丁基 -N- 苯乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.45-7.59(m， 2H)， 7.13-7.34(m， 6H)， 3.52-3.63(m， 2H)， 2.74-3.04(m， 7H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.03-2.17(m， 2H)， 1.85-2.02(m， 2H)， 1.60-1.81(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+349
     2.39 实施例 39
     3- 乙基 -N-( 吡啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ8.44-8.51(m， 2H)， 7.62-7.70(m， 2H)， 7.36-7.44(m， 2H)， 7.20-7.29(m， 1H)， 4.62(s， 2H)， 3.03(br.s.， 4H)， 2.56-2.80(m， 6H)， 1.15(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 310
     2.40 实施例 40
     3- 环丁基 -N-( 吡啶 -4- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺61102099339 A CN 102099350
     1说明书54/143 页H NMR(400MHz， MeOD)δ8.40-8.50(m， 2H)， 7.58-7.69(m， 2H)， 7.34-7.45(m， 2H)， 7.17-7.30(m ， 1H) ， 4.61(s ， 2H) ， 2.99(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.90(m ， 1H) ， 2.48(br.s. ， 4H) ， 2.05-2.17(m， 2H)， 1.85-2.02(m， 2H)， 1.60-1.81(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 336
     2.41 实施例 41
     3- 乙基 -N-( 吡啶 -3- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ8.54-8.60(m， 1H)， 8.42-8.49(m， 1H)， 7.82-7.92(m， 1H)， 7.59-7.68(m， 2H)， 7.39-7.48(m， 1H)， 7.19-7.29(m， 1H)， 4.62(s， 2H)， 2.96-3.10(m， 4H)， 2.52-2.78(m， 6H)， 1.07-1.23(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 310
     2.42 实施例 42
     3- 环丁基 -N-( 吡啶 -3- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 8.55(s ， 1H) ， 8.37-8.50(m ， 1H) ， 7.78-7.94(m ， 1H) ， 7.56-7.67(m， 2H)， 7.35-7.50(m， 1H)， 7.13-7.31(m， 1H)， 4.59(s， 2H)， 2.99(br.s.， 4H)， 2.77-2.91(m， 1H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.05-2.18(m， 2H)， 1.85-2.03(m， 2H)， 1.60-1.81(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+336
     2.43 实施例 43
     3- 环 丁 基 -N- 甲 基 -N-( 吡 啶 -3- 基 甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ8.93(br.s.， 1H)， 8.78-8.86(m， 1H)， 8.62-8.72(m， 1H)， 8.05-8.18(m， 1H)， 7.29-7.47(m， 3H)， 4.94(br.s.， 2H)， 3.64-3.79(m， 4H)， 3.06-3.22(m， 5H)， 2.77-2.90(m， 2H)， 2.31-2.44(m， 4H)， 1.75-1.99(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 350
     2.44 实施例 44
     N-((2- 氨 基 吡 啶 -3- 基 ) 甲 基 )-3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.77-7.91(m， 1H)， 7.53-7.65(m， 2H)， 7.40-7.52(m， 1H)， 7.15-7.29(m， 1H)， 6.53-6.72(m， 1H)， 4.44(s， 2H)， 2.98(br.s.， 4H)， 2.77-2.92(m， 1H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.04-2.20(m， 2H)， 1.84-2.03(m， 2H)， 1.57-1.82(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 351
     2.45 实施例 45
     3- 环丁基 -N-( 吡啶 -2- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ8.36-8.55(m， 1H)， 7.73-7.87(m， 1H)， 7.55-7.72(m， 2H)， 7.36-7.51(m， 1H)， 7.26-7.36(m， 1H)， 7.16-7.26(m， 1H)， 4.68(s， 2H)， 2.99(br.s.， 4H)， 2.76-2.90(m， 1H)， 2.49(br.s.， 4H)， 2.05-2.18(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.59-1.82(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+336
     2.46 实施例 46
     3- 乙基 -N-(2- 甲氧基苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.56-7.64(m ， 2H) ， 7.16-7.27(m ， 3H) ， 6.93-6.99(m ， 1H)， 6.86-6.93(m， 1H)， 4.56(s， 2H)， 3.86(s， 3H)， 2.93-3.06(m， 4H)， 2.52-2.75(m， 6H)， 1.07-1.19(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+339 2.47 实施例 47
     3- 乙基 -N-(3- 甲氧基苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.56-7.65(m ， 2H) ， 7.18-7.26(m ， 2H) ， 6.88-6.95(m ，2H)， 6.77-6.85(m， 1H)， 4.55(s， 2H)， 3.79(s， 3H)， 2.89-3.12(m， 4H)， 2.49-2.79(m， 6H)， 1.03-1.27(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+339
     2.48 实施例 48
     3- 乙基 -N-(4- 甲氧基苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ，MeOD) δ 7.54-7.64(m ， 2H) ， 7.58(none ， 2H) ， 7.21-7.31(m ， 2H)， 7.13-7.20(m， 1H)， 6.81-6.92(m， 2H)， 4.48(s， 2H)， 3.75(s， 3H)， 2.89-3.05(m， 4H)， 2.48-2.73(m， 6H)， 1.03-1.19(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+336
     2.49 实施例 49
     3- 环丁基 -N-(4- 甲氧基苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.47-7.56(m， 2H)， 7.24-7.32(m， 2H)， 7.09-7.18(m， 1H) ， 6.85-6.93(m ， 2H) ， 6.29(br.s. ， 1H) ， 4.53-4.63(m ， 2H) ， 3.81(s ， 3H) ， 2.95(br.s. ， 4H)， 2.78(t， J ＝ 7.71Hz， 1H)， 2.44(br.s.， 4H)， 2.02-2.15(m， 2H)， 1.83-1.98(m， 2H)， 1.57-1.77(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+356
     2.50 实施例 50
     4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺基 ) 甲基 ) 苯甲酸1甲酯 H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.97-8.08(m， 2H)， 7.49-7.62(m， 2H)， 7.38-7.47(m， 2H)， 7.11-7.21(m， 1H)， 6.25-6.59(m， 1H)， 4.63-4.79(m， 2H)， 3.92(s， 3H)， 2.97(br.s.， 4H)， 2.72-2.85(m， 1H)， 2.45(br.s.， 4H)， 2.01-2.16(m， 2H)， 1.82-1.97(m， 2H)， 1.55-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+393
     2.51 实施例 51
     4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺基 ) 甲基 ) 苯甲酸 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.89-7.96(m， 2H)， 7.65-7.71(m， 2H)， 7.32-7.39(m， 2H)， 7.23-7.31(m ， 1H) ， 4.60(s ， 2H) ， 3.11(br.s. ， 4H) ， 2.91(br.s. ， 4H) ， 2.09-2.32(m ， 4H) ， 1.67-1.88(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+379
     2.52 实施例 52
     1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羰基 ) 哌啶 -4- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.03-7.31(m， 7H)， 4.49-4.75(m， 2H)， 3.78(br.s.， 2H)， 2.77-3.03(m， 5H)， 2.34-2.62(m， 4H)， 2.04-2.19(m， 2H)， 1.84-2.02(m， 2H)， 1.57-1.82(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+356
     2.53 实施例 53
     3- 环 丁 基 -N-(4-( 甲 基 氨 基 甲 酰 基 ) 苄 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.85-9.13(m， 1H)， 8.28-8.53(m， 1H)， 7.68-7.89(m， 2H)， 7.54-7.71(m， 2H)， 7.29-7.47(m， 2H)， 7.08-7.28(m， 1H)， 4.42-4.59(m， 2H)， 2.88(br. s. ， 4H) ， 2.71-2.83(m ， 4H) ， 2.36(br.s. ， 4H) ， 1.94-2.06(m ， 2H) ， 1.72-1.87(m ， 2H) ， 1.50-1.68(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+392
     2.54 实施例 54
     N-(2- 溴苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺65102099339 A CN 102099350
     1说明书58/143 页H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.45-7.62(m， 4H)， 7.28-7.34(m， 1H)， 7.12-7.21(m， 2H)， 6.57(br.s.， 1H)， 4.65-4.79(m， 2H)， 2.90-3.07(m， 4H)， 2.74-2.86(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.03-2.15(m， 2H)， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.55-1.78(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 413， 415
     2.55 实施例 55
     N-(2- 氰基苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.51-7.74(m， 5H)， 7.33-7.43(m， 1H)， 7.11-7.19(m， 1H)， 6.72-6.90(m， 1H)， 4.73-4.89(m， 2H)， 2.96(br.s.， 4H)， 2.70-2.84(m， 1H)， 2.44(br.s.， 4H)， 2.01-2.14(m， 2H)， 1.82-1.99(m， 2H)， 1.56-1.79(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 360
     2.56 实施例 56
     3- 乙基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.68-7.74(m， 1H)， 7.62-7.68(m， 2H)， 7.50-7.62(m， 2H)， 7.39-7.48(m， 1H)， 7.19-7.27(m， 1H)， 4.75-4.81(m， 2H)， 3.01(br.s.， 4H)， 2.54-2.75(m， 6H)， 1.09-1.17(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+377
     2.57 实施例 57
     3- 环丁基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰1胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.67-7.73(m ， 1H) ， 7.62-7.67(m ， 2H) ， 7.50-7.61(m ， 2H)， 7.38-7.47(m， 1H)， 7.18-7.25(m， 1H)， 4.74-4.81(m， 2H)， 2.98(d， J ＝ 4.04Hz， 4H)， 2.76-2.90(m， 1H)， 2.48(br.s.， 4H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.59-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+403
     2.58 实施例 58
     3- 乙基 -N-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.58-7.68(m， 4H)， 7.49-7.58(m， 2H)， 7.18-7.26(m， 1H)， 4.63(s， 2H)， 3.00(br.s.， 4H)， 2.54-2.75(m， 6H)， 1.06-1.19(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 377
     2.59 实施例 59
     3- 环丁基 -N-(3-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰1胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.58-7.68(m， 4H)， 7.49-7.58(m， 2H)， 7.17-7.25(m， 1H)， 4.62(s ， 2H) ， 2.98(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.91(m ， 1H) ， 2.49(br.s. ， 4H) ， 2.03-2.18(m ， 2H) ， 1.85-2.01(m， 2H)， 1.60-1.80(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 403
     2.60 实施例 60
     3- 乙基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.13(s， 1H)， 7.74-7.81(m， 2H)， 7.68-7.73(m， 2H)， 7.31-7.38(m， 2H)， 7.23-7.29(m， 1H)， 7.06-7.13(m， 1H)， 2.86-2.98(m， 4H)， 2.72-2.83(m， 1H)， 2.38(br.s.， 4H)， 1.96-2.07(m， 2H)， 1.73-1.87(m， 2H)， 1.51-1.68(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+377 2.61 实施例 61
     3- 环丁基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰1胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.58-7.66(m， 4H)， 7.48-7.57(m， 2H)， 7.17-7.25(m， 2H)， 4.63(s ， 2H) ， 2.98(br.s. ， 4H) ， 2.76-2.89(m ， 1H) ， 2.48(br.s. ， 4H) ， 2.04-2.17(m ， 2H) ，
     1.86-2.01(m， 2H)， 1.60-1.78(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 403
     2.62 实施例 62
     N-(2- 氯苄基 )-3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.58-7.69(m， 2H)， 7.34-7.44(m， 2H)， 7.19-7.32(m， 3H)， 4.65(s， 2H)， 3.01(br.s.， 4H)， 2.54-2.77(m， 6H)， 1.08-1.19(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 343
     2.63 实施例 63
     N-(2- 氯苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.59-7.67(m， 2H)， 7.34-7.43(m， 2H)， 7.17-7.31(m， 3H)， 4.65(s， 2H)， 2.90-3.05(m， 4H)， 2.76-2.88(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.04-2.16(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.61-1.78(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 369
     2.64 实施例 64
     N-(3- 氯苄基 )-3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.58-7.66(m ， 2H) ， 7.18-7.40(m ， 5H) ， 4.54(s ， 2H) ， 3.01(br.s.， 4H)， 2.54-2.75(m， 6H)， 1.09-1.18(m， 3H)
     Mass Spec ： ES+343 2.65 实施例 65
     N-(3- 氯苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.57-7.65(m ， 2H) ， 7.15-7.37(m ， 5H) ， 4.56(s ， 2H) ，2.89-3.04(m， 4H)， 2.75-2.87(m， 1H)， 2.46(br.s.， 4H)， 2.02-2.15(m， 2H)， 1.84-2.00(m， 2H)， 1.58-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+369
     2.66 实施例 66
     N-(4- 氯苄基 )-3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.57-7.64(m， 2H)， 7.27-7.36(m， 4H)， 7.16-7.23(m， 1H)， 4.52(s， 2H)， 2.90-3.04(m， 4H)， 2.53-2.72(m， 6H)， 1.06-1.16(m， 3H) +
     Mass Spec ： ES 343
     2.67 实施例 67
     N-(4- 氯苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.55-7.64(m， 2H)， 7.27-7.37(m， 4H)， 7.17-7.24(m， 1H)， 4.53(s ， 2H) ， 2.98(br.s. ， 4H) ， 2.76-2.89(m ， 1H) ， 2.48(br.s. ， 4H) ， 2.02-2.17(m ， 2H) ， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.58-1.80(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 369
     2.68 实施例 68
     N-(3-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6) 9.28(s， 1H)， 8.95-9.07(m， 1H)， 8.17-8.28(m， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.70-7.78(m， 1H)， 7.62-7.70(m， 2H)， 7.47-7.56(m， 1H)， 7.32-7.42(m， 1H)， 7.16-7.26(m， 1H)， 4.50-4.60(m， 2H)， 2.89(br.s.， 4H)， 2.71-2.82(m， 1H)， 2.36(br.s.， 4H)， 2.01(d， J ＝ 6.57Hz， 2H)， 1.71-1.89(m， 2H)， 1.50-1.69(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 402
     2.69 实施例 69
     3- 环丁基 -N-(3-( 噻唑 -2- 基 ) 苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.95(s ， 1H) ， 7.81-7.88(m ， 2H) ， 7.61-7.66(m ， 2H) ， 7.58-7.61(m， 1H)， 7.43-7.50(m， 2H)， 7.18-7.25(m， 1H)， 4.64(s， 2H)， 2.98(br.s.， 4H)， 2.77-2.89(m， 1H)， 2.48(br.s.， 4H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.62-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+418
     2.70 实施例 70
     N-(3-((1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苄基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.85-8.97(m， 1H)， 7.76-7.85(m， 1H)， 7.58-7.68(m， 2H) ， 7.39-7.49(m ， 1H) ， 7.13-7.32(m ， 4H) ， 7.03-7.10(m ， 1H) ， 6.21-6.34(m ， 1H) ， 5.31(s， 2H)， 4.35-4.51(m， 2H)， 2.68-3.04(m， 5H)， 2.37(br.s.， 4H)， 1.94-2.10(m， 2H)， 1.71-1.89(m， 2H)， 1.49-1.69(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 415
     2.71 实施例 71
     N-((1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.63(br.s. ， 3H) ， 7.41-7.48(m ， 1H) ， 7.28-7.34(m ， 1H)， 7.16-7.24(m， 1H)， 7.01-7.08(m， 1H)， 6.92-6.99(m， 1H)， 6.34(s， 1H)， 4.70(s， 2H)， 2.98(br.s.， 4H)， 2.80-2.92(m， 1H)， 2.51(br.s.， 4H)， 2.05-2.17(m， 2H)， 1.88-2.01(m， 2H)， 1.60-1.79(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+374 2.72 实施例 72
     N-((1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.61-7.67(m ， 1H) ， 7.53-7.58(m ， 2H) ， 7.32-7.36(m ， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.13-7.17(m， 1H)， 7.07-7.12(m， 1H)， 6.97-7.04(m， 1H)， 4.73(s， 2H)， 2.93(br.s.， 4H)， 2.75-2.85(m， 1H)， 2.44(br.s.， 4H)， 2.02-2.13(m， 2H)， 1.85-1.98(m， 2H)， 1.60-1.76(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+374
     2.73 实施例 73
     13- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.79-7.85(m， 1H)， 7.57-7.62(m， 2H)， 7.45-7.51(m， 1H)， 7.36-7.44(m， 1H)， 7.15-7.21(m， 1H)， 7.08-7.15(m， 1H)， 4.02(s， 3H)， 2.89-3.01(m， 4H)， 2.76-2.87(m， 1H)， 2.46(br.s.， 4H)， 2.03-2.15(m， 2H)， 1.84-2.01(m， 2H)， 1.61-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+389 2.74 实施例 74
     N-((1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.58-7.64(m ， 2H) ， 7.53(s ， 1H) ， 7.31-7.37(m ， 1H) ， 7.17-7.24(m， 2H)， 7.09-7.15(m， 1H)， 6.38-6.43(m， 1H)， 4.63(s， 3H)， 2.97(br.s.， 4H)， 2.78-2.88(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.05-2.15(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.62-1.77(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+374
     2.75 实施例 75
     3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺71102099339 A CN 102099350
     1说明书64/143 页H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.56-7.64(m ， 2H) ， 7.52(br.s. ， 1H) ， 7.29-7.36(m ， 1H) ， 7.19(m ， 2H) ， 7.09-7.14(m ， 1H) ， 6.34-6.41(m ， 1H) ， 4.64(s ， 2H) ， 3.79(s ， 3H) ， 2.91-3.03(m， 4H)， 2.76-2.89(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.04-2.15(m， 2H)， 1.86-1.99(m， 2H)， 1.60-1.77(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+388
     2.76 实施例 76
     3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.85-8.98(m， 1H)， 7.60-7.70(m， 2H)， 7.44-7.53(m， 1H)， 7.36(s， 1H)， 7.25-7.31(m， 1H)， 7.15-7.23(m， 1H)， 6.98-7.08(m， 1H)， 6.34-6.42(m， 1H)， 4.52-4.64(m， 2H)， 3.78(s， 3H)， 2.87(br.s.， 4H)， 2.67-2.80(m， 1H)， 2.34(br.s.， 4H)， 1.96-2.10(m， 2H)， 1.69-1.86(m， 2H)， 1.48-1.69(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+388 2.77 实施例 773- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺
     1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.80-8.94(m， 1H)， 7.58-7.74(m， 2H)， 7.27-7.37(m， 2H) ， 7.15-7.23(m ， 1H) ， 7.06-7.14(m ， 1H) ， 6.91-6.99(m ， 1H) ， 6.52-6.60(m ， 1H) ， 4.66-4.77(m ， 2H) ， 3.35(s ， 3H) ， 2.87(br.s. ， 4H) ， 2.75(br.s. ， 1H) ， 2.26-2.42(m ， 4H) ， 1.94-2.07(m， 2H)， 1.71-1.86(m， 2H)， 1.50-1.66(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 388
     2.78实施例 78N-( 苯 并 [d] 噻 唑 -2- 基 甲 基 )-3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.92-7.98(m， 2H)， 7.65-7.70(m， 2H)， 7.47-7.54(m， 1H)， 7.38-7.45(m， 1H)， 7.22-7.28(m， 1H)， 4.96(s， 2H)， 2.96-3.06(m， 4H)， 2.81-2.91(m， 1H)， 2.51(br.s.， 4H)， 2.07-2.17(m， 2H)， 1.88-2.02(m， 2H)， 1.62-1.79(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+392 2.79 实施例 793- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.93-9.05(m， 1H)， 7.62-7.71(m， 2H)， 7.55-7.61(m， 1H) ， 7.49-7.55(m ， 1H) ， 7.13-7.29(m ， 3H) ， 4.69-4.82(m ， 2H) ， 3.32(s ， 3H) ， 2.88(br. s. ， 4H) ， 2.70-2.82(m ， 1H) ， 2.35(br.s. ， 4H) ， 1.93-2.07(m ， 2H) ， 1.70-1.86(m ， 2H) ， 1.48-1.68(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+389
     2.80 实施例 80
     N-((1H- 苯并 [d1 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.63-7.78(m， 2H)， 7.52(br.s.， 2H)， 7.13-7.31(m， 4H)， 4.81(s ， 2H) ， 2.99(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.91(m ， 1H) ， 2.50(br.s. ， 4H) ， 2.05-2.19(m ， 2H) ， 1.84-2.03(m， 2H)， 1.58-1.81(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 375
     2.81 实施例 81
     3- 环丁基 -N-( 咪唑 [1， 2-a] 吡啶 -6- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ 8.89-9.00(m ， 1H) ， 8.46(s ， 1H) ， 7.95(s ， 1H) ， 7.59-7.70(m ， 2H) ， 7.49-7.57(m ， 2H) ， 7.16-7.26(m ， 2H) ， 4， 38-4.52(m ， 2H) ， 2.88(br. s. ， 4H) ， 2.70-2.81(m ， 1H) ， 2.35(br.s. ， 4H) ， 1.93-2.07(m ， 2H) ， 1.70-1.86(m ， 2H) ， 1.47-1.68(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+375
     2.82 实施例 82
     3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.57-7.62(m ， 2H) ， 7.53(s ， 1H) ， 7.17-7.22(m ， 1H) ， 6.99(s， 1H)， 4.45(s， 2H)， 3.68(s， 3H)， 2.98(br.s.， 4H)， 2.78-2.89(m， 1H)， 2.48(br.s.， 4H)， 2.05-2.18(m， 2H)， 1.87-2.01(m， 2H)， 1.62-1.78(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+338
     2.83 实施例 83
     3- 环丁基 -N-((5- 甲基异噁唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.58-7.64(m ， 2H) ， 7.18-7.25(m ， 1H) ， 6.12(s ， 1H) ， 4.55(s ， 2H) ， 2.99(br.s. ， 4H) ， 2.81-2.93(m ， 1H) ， 2.44-2.61(m ， 4H) ， 2.39(s ， 3H) ， 2.06-2.18(m， 2H)， 1.88-2.02(m， 2H)， 1.63-1.79(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 340
     2.84 实施例 84
     3- 环丁基 -N-((5-( 噻吩 -2- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.60-7.66(m， 3H)， 7.56-7.59(m， 1H)， 7.20-7.25(m， 1H)， 7.14-7.19(m， 1H)， 6.60(s， 1H)， 4.63(s， 2H)， 2.99(br.s.， 4H)， 2.81-2.92(m， 1H)， 2.51(br. s.， 4H)， 2.07-2.17(m， 2H)， 1.88-2.01(m， 2H)， 1.60-1.79(m， 2H)
     Mass Spec ： ES+408 2.85 实施例 853- 环丁基 -N-((5- 甲基 -2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.94-8.01(m ， 2H) ， 7.61(br.s. ， 2H) ， 7.41-7.52(m ，
     3H) ， 7.15-7.24(m ， 1H) ， 4.46(s ， 2H) ， 2.98(br.s. ， 4H) ， 2.78-2.91(m ， 1H) ， 2.47(s ， 7H) ， 2.05-2.17(m， 2H)， 1.86-2.01(m， 2H)， 1.60-1.79(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 416
     2.86 实施例 86
     3- 环丁基 -N-( 噻唑 -2- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.21-9.33(m， 1H)， 7.69-7.78(m， 1H)， 7.58-7.70(m， 3H)， 7.18-7.28(m， 1H)， 4.67-4.79(m， 2H)， 2.89(br.s.， 4H)， 2.78(br.s.， 1H)， 2.37(br.s.， 4H)， 1.94-2.08(m， 2H)， 1.70-1.87(m， 2H)， 1.46-1.69(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 342
     2.87 实施例 87
     3- 环丁基 -N-( 噻吩 -2- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.55-7.62(m， 2H)， 7.25-7.29(m， 1H)， 7.16-7.22(m， 1H)， 7.01-7.04(m， 1H)， 6.91-6.96(m， 1H)， 4.71(s， 2H)， 2.92-3.02(m， 4H)， 2.77-2.88(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.05-2.15(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.61-1.77(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 341
     2.88 实施例 88
     3- 环丁基 -N-( 噻吩 -3- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， MeOD)δ7.55-7.63(m， 2H)， 7.33-7.37(m， 1H)， 7.22-7.27(m， 1H)， 7.17-7.22(m， 1H)， 7.06-7.11(m， 1H)， 4.55(s， 2H)， 2.97(br.s.， 4H)， 2.77-2.87(m， 1H)， 2.38-2.58(m， 4H)， 2.02-2.16(m， 2H)， 1.86-2.00(m， 2H)， 1.59-1.78(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 341
     2.89 实施例 89
     3- 环丁基 -N-( 呋喃 -3- 基甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺75102099339 A CN 102099350
     1说明书68/143 页H NMR(400MHz ，MeOD) δ 7.54-7.61(m ， 2H) ， 7.47(s ， 1H) ， 7.43(s ， 1H) ， 7.15-7.24(m， 1H)， 6.45(s， 1H)， 4.39(s， 2H)， 2.97(br.s.， 4H)， 2.77-2.88(m， 1H)， 2.47(br. s.， 4H)， 2.04-2.15(m， 2H)， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.61-1.78(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 325
     2.90 实施例 90
     3- 环 丁 基 -N-((2- 甲 基 呋 喃 -3- 基 ) 甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1
     H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.60-8.73(m， 1H)， 7.55-7.64(m， 2H)， 7.37-7.44(m， 1H) ， 7.15-7.23(m ， 1H) ， 6.31-6.38(m ， 1H) ， 4.15-4.25(m ， 2H) ， 2.87(br.s. ， 5H) ， 2.22-2.45(m， 7H)， 1.94-2.07(m， 2H)， 1.72-1.87(m， 2H)， 1.48-1.67(m， 2H) +
     Mass Spec ： ES 339
     2.91 实施例 91
     3- 环丁基 -N-((2， 5- 二甲基呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1001] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.58-8.65(m， 1H)， 7.54-7.62(m， 2H)， 7.15-7.20(m， 1H)， 5.93(s， 1H)， 4.10-4.15(m， 2H)， 2.82-2.90(m， 4H)， 2.72-2.79(m， 1H)， 2.34(br.s.， 4H)， 2.21(s， 3H)， 2.16(s， 3H)， 1.96-2.05(m， 2H)， 1.72-1.84(m， 2H)， 1.51-1.66(m， 2H) +

    [1002] Mass Spec ： ES 353

    [1003] 2.92 实施例 92

    [1000] 3- 环丁基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1006] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.95-9.04(m， 1H)， 7.57-7.67(m， 2H)， 7.18-7.25(m， 1H) ， 7.13-7.18(m ， 1H) ， 6.48-6.53(m ， 1H) ， 4.46-4.56(m ， 2H) ， 2.88(br.s. ， 4H) ， 2.70-2.82(m， 1H)， 2.26-2.43(m， 4H)， 2.00(br.s.， 2H)， 1.70-1.88(m， 2H)， 1.49-1.67(m， 2H)

    [1007] Mass Spec ： ES+393

    [1008] 2.93 实施例 93

    [1005] 3- 环丁基 -N-((2， 5- 二甲基噁唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1011] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.65-8.75(m， 1H)， 7.54-7.66(m， 2H)， 7.12-7.22(m， 1H) ， 4.15-4.25(m ， 2H) ， 2.81-2.93(m ， 4H) ， 2.69-2.80(m ， 1H) ， 2.22-2.43(m ， 10H) ， 1.94-2.07(m， 2H)， 1.71-1.86(m， 2H)， 1.50-1.67(m， 2H) +

    [1012] Mass Spec ： ES 354

    [1013] 2.94 实施例 94

    [1010] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1016] H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.54-7.59(m ， 3H) ， 7.45(s ， 1H) ， 7.16-7.22(m ， 1H) ， 4.39(s ， 2H) ， 3.84(s ， 3H) ， 2.97(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.89(m ， 1H) ， 2.47(br.s. ， 4H) ， 2.05-2.15(m， 2H)， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.62-1.78(m， 2H) +

    [1017] Mass Spec ： ES 339

    [1018] 2.95 实施例 95

    [1015] 3- 环丁基 -N-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1021] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.62-8.72(m， 1H)， 7.55-7.65(m， 3H)， 7.34(s， 1H)， 7.14-7.20(m， 1H)， 4.21-4.31(m， 2H)， 4.00-4.12(m， 2H)， 2.80-2.91(m， 4H)， 2.68-2.79(m， 1H)， 2.33(br.s.， 4H)， 1.94-2.05(m， 2H)， 1.70-1.84(m， 2H)， 1.49-1.66(m， 2H)， 1.32(t， 3H) +

    [1022] Mass Spec ： ES 353

    [1023] 2.96 实施例 96

    [1020] 3- 环丁基 -N-((1， 3， 5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1026] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.39-8.50(m， 1H)， 7.53-7.63(m， 2H)， 7.12-7.21(m， 1H)， 4.12-4.22(m， 2H)， 3.35(s， 3H)， 2.80-2.92(m， 4H)， 2.67-2.79(m， 1H)， 2.33(br.s.， 4H)， 2.20(s， 3H)， 2.10(s， 3H)， 1.94-2.05(m， 2H)， 1.70-1.84(m， 2H)， 1.47-1.67(m， 2H) +

    [1027] Mass Spec ： ES 367

    [1028] 2.97 实施例 97

    [1029] 3- 环丁基 -N-((1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1031] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.54-8.65(m， 1H)， 7.52-7.65(m， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.12-7.21(m， 1H)， 4.16-4.26(m， 2H)， 3.34(s， 3H)， 2.86(br.s.， 4H)， 2.68-2.79(m， 1H)， 2.39(br.s.， 4H)， 2.19-2.25(m， 3H)， 1.94-2.07(m， 2H)， 1.69-1.85(m， 2H)， 1.50-1.67(m， 2H)

    [1032] Mass Spec ： ES+353

    [1033] 2.98 实施例 98

    [1030] 3- 环丁基 -N-((1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1036] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.54-8.63(m， 1H)， 7.54-7.66(m， 2H)， 7.46(s， 1H)， 7.13-7.20(m， 1H)， 4.16-4.26(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 2.81-2.95(m， 4H)， 2.68-2.80(m， 1H)， 2.24-2.43(m， 4H)， 2.09(s， 3H)， 1.94-2.06(m， 2H)， 1.71-1.85(m， 2H)， 1.49-1.67(m， 2H) +

    [1037] Mass Spec ： ES 353

    [1038] 2.99 实施例 99

    [1035] 3- 环丁基 -N-((1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1041] H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 8.53-8.64(m ， 1H) ， 7.57-7.66(m ， 2H) ， 7.51(s ， 1H)， 7.17(d， J ＝ 7.58Hz， 1H)， 4.18-4.26(m， 2H)， 3.92-4.03(m， 2H)， 2.87(br.s.， 4H)， 2.70-2.81(m， 1H)， 2.27-2.43(m， 4H)， 2.13(s， 3H)， 1.95-2.07(m， 2H)， 1.78(br.s.， 2H)，

    [1040] 1.49-1.68(m， 2H)， 1.26-1.34(m， 3H) +

    [1042] Mass Spec ： ES 367

    [1043] 2.100 实施例 100

    [1044] 3- 环丁基 -N-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1046] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.82-8.93(m， 1H)， 7.55-7.70(m， 2H)， 7.29-7.38(m， 1H) ， 7.15-7.23(m ， 1H) ， 6.09-6.18(m ， 1H) ， 4.46-4.55(m ， 2H) ， 4.09-4.19(m ， 2H) ， 2.81-2.95(m， 4H)， 2.68-2.80(m， 1H)， 2.34(br.s.， 4H)， 1.93-2.10(m， 2H)， 1.70-1.85(m， 2H)， 1.49-1.67(m， 2H)， 1.24-1.34(m， 3H) +

    [1047] Mass Spec ： ES 353

    [1045] 2.101实施例 1013- 环丁基 -N-((1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1051] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.77-8.89(m， 1H)， 7.54-7.71(m， 2H)， 7.17-7.27(m， 1H) ， 5.92(s ， 1H) ， 4.36-4.49(m ， 2H) ， 3.71(s ， 3H) ， 2.89(br.s. ， 4H) ， 2.70-2.83(m ， 1H) ， 2.34(br.s.， 4H)， 1.96-2.11(m， 5H)， 1.80(br.s.， 2H)， 1.49-1.69(m， 2H) +

    [1052] Mass Spec ： ES 353

    [1053] 2.102 实施例 102

    [1050] N-((4- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1056] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.76-8.92(m， 1H)， 7.58-7.65(m， 2H)， 7.49(s， 1H)， 7.17-7.22(m， 1H)， 4.47-4.54(m， 2H)， 3.84(s， 3H)， 2.88(br.s.， 4H)， 2.70-2.81(m， 1H)， 2.34(br.s.， 4H)， 1.95-2.07(m， 2H)， 1.78(br.s.， 2H)， 1.51-1.67(m， 2H) +

    [1057] Mass Spec ： ES 373

    [1058] 2.103 实施例 103

    [1055] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1061] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.70-8.82(m， 1H)， 7.50-7.70(m， 3H)， 7.12-7.24(m， 1H)， 6.07-6.14(m， 1H)， 4.32-4.44(m， 2H)， 3.78(s， 3H)， 2.66-2.98(m， 5H)， 2.24-2.44(m， 4H)， 2.01(b r.s.， 2H)， 1.79(br.s.， 2H)， 1.48-1.69(m， 2H)

    [1062] Mass Spec ： ES+339

    [1063] 2.104 实施例 104

    [1060] 3- 环丁基 -N-(1-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1066] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.45-8.61(m， 1H)， 7.53-7.67(m， 3H)， 7.11-7.21(m， 1H) ， 6.08-6.19(m ， 1H) ， 5.13-5.26(m ， 1H) ， 3.99-4.10(m ， 2H) ， 2.86(br.s. ， 4H) ， 2.66-2.78(m ， 1H) ， 2.33(br.s. ， 4H) ， 1.98(d ，J ＝ 7.33Hz ， 2H) ， 1.70-1.84(m ， 2H) ， 1.48-1.66(m， 2H)， 1.39-1.47(m， 3H)， 1.33(m， 3H) +

    [1067] Mass Spec ： ES 367

    [1068] 2.105 实施例 105

    [1065] 3- 环丁基 -N-((1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.69-8.84(m， 1H)， 7.55-7.70(m， 3H)， 7.13-7.23(m， 1H) ， 6.06-6.16(m ， 1H) ， 4.33-4.46(m ， 2H) ， 4.02-4.11(m ， 2H) ， 2.87(br.s. ， 4H) ， 2.69-2.82(m， 1H)， 2.35(br.s.， 4H)， 1.93-2.09(m， 2H)， 1.70-1.87(m， 2H)， 1.48-1.68(m， 2H)， 1.28-1.39(m， 3H)

    [1072] Mass Spec ： ES+353

    [1073] 2.106 实施例 106

    [1074] N-((4- 氯 -1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1076] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.64-8.75(m， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.58-7.69(m， 2H)， 7.14-7.22(m， 1H)， 4.37-4.48(m， 2H)， 3.99-4.12(m， 2H)， 2.87(br.s.， 5H)， 2.36(br.s.， 4H)， 1.95-2.07(m， 2H)， 1.79(br.s.， 2H)， 1.48-1.68(m， 2H)， 1.28-1.39(m， 3H) +

    [1077] Mass Spec ： ES 387

    [1078] 2.107 实施例 107

    [1075] 3- 环丁基 -N-((1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1081] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.67-8.80(m， 1H)， 7.55-7.68(m， 2H)， 7.13-7.25(m， 1H) ， 5.90(s ， 1H) ， 4.24-4.36(m ， 2H) ， 3.63(s ， 3H) ， 2.70-2.81(m ， 1H) ， 2.88(br.s. ， 4H) ， 2.34(br.s.， 4H)， 2.19(s， 3H)， 2.02(br.s.， 2H)， 1.79(br.s.， 2H)， 1.60(br.s.， 2H) +

    [1082] Mass Spec ： ES 353

    [1083] 2.108 实施例 108

    [1080] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -5- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1086] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.77-8.86(m， 1H)， 7.58-7.70(m， 2H)， 7.36-7.55(m， 5H) ， 7.14-7.23(m ， 1H) ， 6.26-6.33(m ， 1H) ， 4.36-4.49(m ， 2H) ， 3.80(s ， 3H) ， 2.87(br. s. ， 4H) ， 2.68-2.79(m ， 1H) ， 2.34(br.s. ， 4H) ， 1.93-2.08(m ， 2H) ， 1.70-1.86(m ， 2H) ， 1.49-1.67(m， 2H)

    [1087] Mass Spec ： ES+415

    [1088] 2.109 实施例 109

    [1085] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -3-( 噻吩 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1091] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.87-8.97(m， 1H)， 7.58-7.69(m， 2H)， 7.37-7.44(m， 1H)， 7.30-7.37(m， 1H)， 7.17-7.26(m， 1H)， 7.00-7.08(m， 1H)， 6.49(s， 1H)， 4.45-4.57(m， 2H)， 3.83(s， 3H)， 2.88(br.s.， 4H)， 2.70-2.82(m， 1H)， 2.35(br.s.， 4H)， 1.93-2.08(m， 2H)， 1.70-1.88(m， 2H)， 1.49-1.68(m， 2H) +

    [1092] Mass Spec ： ES 421

    [1093] 2.110 实施例 110

    [1094] 3- 环 丁 基 -N-((3， 5- 二 甲 基 -1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1096] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.55-7.60(m， 2H)， 7.47-7.55(m， 2H)， 7.37-7.47(m， 3H)， 7.16-7.22(m， 1H)， 4.43(s， 2H)， 2.91-3.03(m， 4H)， 2.77-2.88(m， 1H)， 2.38-2.56(m， 4H)， 2.27-2.35(m， 6H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 1.86-1.99(m， 2H)， 1.60-1.78(m， 2H) +

    [1097] Mass Spec ： ES 429

    [1098] 2.111 实施例 111

    [1095] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1101] H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.51-7.60(m ， 2H) ， 7.11-7.25(m ， 1H) ， 6.56-6.66(m ， 1H)， 6.02-6.09(m， 1H)， 5.91-5.99(m， 1H)， 4.53(s， 2H)， 3.61(s， 3H)， 2.89-3.04(m， 4H)， 2.76-2.88(m， 1H)， 2.47(br.s.， 4H)， 2.04-2.16(m， 2H)， 1.84-2.00(m， 2H)， 1.59-1.78(m， 2H)

    [1100] Mass Spec ： ES+338 2.112 实施例 1123- 环丁基 -N-((1， 5- 二甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1106] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.52-8.62(m， 1H)， 7.56-7.68(m， 2H)， 7.14-7.21(m，

    [1105] 1H)， 5.81-5.88(m， 1H)， 5.64-5.70(m， 1H)， 4.34-4.45(m， 2H)， 3.41(s， 3H)， 2.81-2.94(m， 4H)， 2.70-2.81(m， 1H)， 2.34(br.s.， 4H)， 2.14(s， 3H)， 1.95-2.07(m， 2H)， 1.70-1.85(m， 2H)， 1.51-1.67(m， 2H)

    [1107] Mass Spec ： ES+352

    [1108] 2.113 实施例 113

    [1109] N-((1H- 咪唑 -2- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.58-7.69(m ， 2H) ， 7.17-7.24(m ， 1H) ， 6.97(s ， 2H) ， 4.60(s ， 2H) ， 2.98(br.s. ， 4H) ， 2.77-2.89(m ， 1H) ， 2.48(br.s. ， 4H) ， 2.06-2.16(m ， 2H) ， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.62-1.78(m， 2H) +

    [1112] Mass Spec ： ES 325

    [1113] 2.114 实施例 114

    [1111] 3- 环丁基 -N-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1116] H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.57-7.63(m ， 3H) ， 7.18-7.25(m ， 1H) ， 6.96(s ， 1H) ， 4.60(s ， 2H) ， 3.72(s ， 3H) ， 2.94-3.04(m ， 4H) ， 2.79-2.91(m ， 1H) ， 2.50(br.s. ， 4H) ， 2.07-2.18(m， 2H)， 1.88-2.02(m， 2H)， 1.62-1.80(m， 2H) +

    [1117] Mass Spec ： ES 338

    [1118] 2.115 实施例 115

    [1115] N- 苄基 -3- 异丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 +

    [1121] MS ES ： 337(M+H) 1

    [1122] H NMR(400MHz， CDCl3) ： δ7.49-7.57(m， 2H)， 7.28-7.40(m， 5H)， 7.11-7.16(m， 1H) ， 4.63-4.68(m ， 2H) ， 2.91-2.98(m ， 4H) ， 2.55-2.64(m ， 4H) ， 2.16-2.22(m ， 2H) ， 1.74-1.86(m， 1H)， 0.89-0.96(m， 6H)

    [1123] 2.116 实施例 116

    [1120] (1- 苄基哌啶 -4- 基 ) 甲基 3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸1酯 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.60-7.67(m， 2H)， 7.14-7.29(m， 6H)， 4.01-4.08(m， 2H)， 3.38(s， 2H)， 2.81-2.89(m， 4H)， 2.71-2.79(m， 2H)， 2.37-2.49(m， 6H)， 1.81-1.91(m， 2H)， 1.58-1.69(m， 3H)， 1.15-1.29(m， 2H)， 0.89-0.97(m， 3H) +

    [1127] Mass Spec ： ES 407

    [1128] 2.117 实施例 117

    [1126] 哌啶 -4- 基甲基 3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯1H NMR(400MHz， D2O)δ7.84-7.92(m， 2H)， 7.34-7.42(m， 1H)， 4.21-4.30(m， 2H)， 3.70-3.82(m， 2H)， 3.43-3.51(m， 2H)， 3.13-3.34(m， 6H)， 2.98-3.12(m， 4H)， 2.13-2.26(m， 1H)， 2.02-2.11(m， 2H)， 1.52-1.66(m， 2H)， 1.28-1.37(m， 3H) +

    [1132] Mass Spec ： ES 316

    [1133] 2.118 实施例 118

    [1134] 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸甲酯 1

    [1136] H NMR(400MHz ， MeOD) δ 7.71-7.81(m ， 2H) ， 7.17-7.25(m ， 1H) ， 3.88(s ， 3H) ， 2.98(br.s.， 4H)， 2.78-2.89(m， 1H)， 2.39-2.59(m， 4H)， 2.05-2.16(m， 2H)， 1.87-2.00(m， 2H)， 1.60-1.78(m， 2H)

    [1137] Mass Spec ： ES+260

    [1135] 2.119实施例 1194- 甲氧基苄基 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸酯

    [1141] 1H NMR(400MHz ， CDCl 3) δ 7.81-7.87(m ， 1H) ， 7.80(s ， 1H) ， 7.35-7.41(m ， 2H) ， 7.13-7.19(m ， 1H) ， 6.88-6.94(m ， 2H) ， 5.28(s ， 2H) ， 3.82(s ， 3H) ， 3.08(br.s. ， 4H) ， 2.90-3.01(m， 1H)， 2.67(br.s.， 4H)， 2.07-2.24(m， 4H)， 1.56-1.81(m， 2H) +

    [1142] Mass Spec ： ES 366

    [1140] 84102099339 A CN 102099350

    [1143] 说实施例 120明书77/143 页2.120N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺 +

    [1146] MS ES ： 336(M+H) 1

    [1147] H NMR(400MHz， MeOD) ： δ8.96-9.02(m， 1H)， 8.65-8.71(m， 1H)， 8.21-8.30(m， 1H)， 7.50-7.58(m， 1H)， 7.02-7.14(m， 3H)， 4.53(s， 2H)， 2.87-2.96(m， 4H)， 2.76-2.86(m， 1H)， 2.36-2.53(m， 4H)， 2.05-2.14(m， 2H)， 1.86-1.99(m， 2H)， 1.61-1.78(m， 2H)

    [1148] 2.121 实施例 121

    [1145] N-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙基 ) 烟酰胺 1

    [1151] H NMR(400MHz， MeOD)δ8.78-8.98(m， 1H)， 8.58-8.71(m， 1H)， 8.08-8.27(m， 1H)， 7.39-7.64(m， 1H)， 6.92-7.14(m， 3H)， 3.49-3.72(m， 2H)， 2.71-3.01(m， 7H)， 2.44(br.s.， 4H)， 2.01-2.19(m， 2H)， 1.82-2.01(m， 2H)， 1.54-1.82(m， 2H) +

    [1152] Mass Spec ： ES 350

    [1153] 2.122 实施例 122

    [1150] 1-(3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3-( 哌啶 -4- 基 ) 丙 -1- 酮盐酸盐1 NMR ： H NMR(400MHz， )δ7.74-7.86(m， 2H)， 7.31-7.39(m， 1H)， 3.65-3.78(m， 2H) ， 3.31-3.41(m ， 2H) ， 2.85-3.31(m ， 12H) ， 1.86-1.99(m ， 2H) ， 1.55-1.70(m ， 3H) ， 1.33(none， 6H)， 1.22-1.44(m， 5H) +

    [1157] Mass Spec ： ES 315

    [1158] 2.123 实施例 123

    [1156] 1-(3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3-( 哌啶 -4- 基 ) 丙 -1- 酮甲酸盐1 NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ8.47(br.s.， 2H)， 7.11-7.29(m， 3H)， 4.50-4.65(m， 1H) ， 3.43-3.55(m ， 2H) ， 3.06-3.41(m ， 10H) ， 2.89-2.99(m ， 2H) ， 1.83-2.01(m ， 2H) ， 1.63-1.83(m， 2H)， 1.51-1.66(m， 1H)， 1.12-1.50(m， 9H) +

    [1162] Mass Spec ： ES 317

    [1163] 2.124 实施例 124

    [1164] 1-(4-(3-(3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 羟基丙基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1166] NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ6.98-7.15(m， 3H)， 4.34-4.63(m， 2H)， 3.76-3.95(m， 1H)， 3.00-3.13(m， 1H)， 2.85-2.99(m， 4H)， 2.48-2.75(m， 7H)， 2.05(s， 3H)， 1.61-1.89(m， 4H)， 1.43-1.58(m， 1H)， 1.29-1.44(m， 1H)， 0.91-1.26(m， 6H) +

    [1167] Mass Spec ： ES 359

    [1168] 2.125 实施例 125

    [1165] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1171] NMR ： H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 6.95-7.08(m ， 3H) ， 4.99-5.10(m ， 1H) ， 4.22-4.47(m， 2H)， 3.64-3.82(m， 1H)， 2.85-3.02(m， 1H)， 2.65-2.86(m， 5H)， 2.21-2.47(m， 5H) ， 1.88-2.06(m ， 5H) ， 1.69-1.86(m ， 2H) ， 1.47-1.68(m ， 6H) ， 1.35-1.45(m ， 1H) ， 1.20-1.34(m， 1H)， 1.05-1.19(m， 1H)， 0.90-1.04(m， 1H)， 0.74-0.90(m， 1H) +

    [1172] Mass Spec ： ES 385

    [1173] 2.126 实施例 126

    [1170] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-( 哌 啶 -4- 基 ) 丙 -1- 醇 1

    [1176] NMR ： H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 6.86-7.13(m ， 3H) ， 4.99(b r.s. ， 1H) ， 4.28-4.45(m， 1H)， 2.59-2.94(m， 7H)， 2.16-2.44(m， 5H)， 1.88-2.12(m， 2H)， 1.68-1.86(m， 2H)， 1.40-1.66(m， 7H)， 1.14-1.36(m， 2H)， 0.98-1.13(m， 2H)， 0.76-0.98(m， 2H)

    [1175] Mass Spec ： ES+343 2.127 实施例 127(E)-1-(3- 乙 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3- 苯 基 丙 -2- 烯 -1- 酮 1

    [1181] NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ7.83-7.93(m， 2H)， 7.70-7.81(m， 4H)， 7.40-7.50(m， 3H)， 7.31(d， J ＝ 7.83Hz， 1H)， 2.99-3.16(m， 4H)， 2.53-2.86(m， 6H)， 1.07-1.22(m， 3H) +

    [1182] Mass Spec ： ES 306

    [1183] 2.128 实施例 128

    [1180] 1-(3- 乙基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮盐酸盐 1

    [1186] NMR ： H NMR(400MHz， D2O)δ7.65-7.73(m， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.13-7.33(m， 6H)， 3.60-3.76(m， 4H)， 2.83-3.33(m， 10H)， 1.23-1.39(m， 3H) +

    [1187] Mass Spec ： ES 308

    [1188] 2.129 实施例 129

    [1185] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮 1

    [1191] N M R ：H N M R ( 4 0 0 M H z ，C D C l 3 ) δ p p m 1 . 5 5 - 1 . 7 9 ( m ， 2H)1.82-2.01(m， 2H)2.01-2.15(m， 2H)2.46(br.s.， 4H)2.72-2.86(m， 1H)2.92-3.03(m， 4H)3.01-3.14(m， 2H)3.20-3.36(m， 2H)7.09-7.42(m， 6H)7.64-7.80(m， 2H) +

    [1192] Mass Spec ： ES 334

    [1193] 2.130 实施例 130

    [1190] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 苯基丙 -1- 醇甲酸盐1 NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ8.52(s， 1H)， 6.98-7.42(m， 8H)， 4.49-4.67(m， 1H)， 3.51-3.69(m， 1H)， 2.92-3.26(m， 8H)， 2.51-2.80(m， 2H)， 2.19-2.42(m， 4H)， 1.66-2.13(m，

    [1196] 4H)

    [1197] Mass Spec ： ES+336 2.131 实施例 131

    [1200] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮 O- 甲基肟1 NMR ： H N M R ( 4 0 0 M H z ，C D C l 3 ) δ p p m 1 . 5 4 - 1 . 8 1 ( m ， 4H)1.93(br.s.， 2H)2.01-2.18(m ， 2H)2.45(br.s. ， 3H)2.73-3.06(m ， 6H)3.07-3.22(m ， 2H)3.61(s ， 3H)6.69(s， 1H)6.76-6.90(m， 1H)7.04-7.13(m， 1H)7.13-7.21(m， 3H)7.21-7.34(m， 2H) +

    [1202] Mass Spec ： ES 363

    [1203] 2.132 实施例 132

    [1201] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮肟 1

    [1206] NMR ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.03-7.61(m， 9H)， 3.02-3.12(m， 2H)， 2.85-3.01(m， 6H) ， 2.73-2.85(m ， 1H) ， 2.47(br.s. ， 4H) ， 2.02-2.17(m ， 2H) ， 1.84-2.02(m ， 2H) ， 1.48-1.79(m， 2H)

    [1207] Mass Spec ： ES+349

    [1208] 2.133 实施例 133

    [1205] 3- 环丁基 -7-(4- 苯基丁 -1- 烯 -2- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 1

    [1211] NMR ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.13-7.40(m， 7H)， 7.02-7.13(m， 1H)， 5.22-5.38(m， 1H)， 5.04(s， 1H)， 2.93(br.s.， 4H)， 2.68-2.86(m， 5H)， 2.47(br.s.， 4H)， 1.99-2.17(m， 2H)， 1.82-2.00(m， 2H)， 1.51-1.79(m， 2H)

    [1212] Mass Spec ： ES+332

    [1213] 2.134 实施例 134

    [1210] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 )- 丙 -1- 酮 1

    [1216] NMR ： H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.67-7.82(m， 2H)， 7.22-7.31(m， 1H)， 7.12-7.22(m， 1H)， 6.04-6.14(m， 1H)， 3.85(s， 3H)， 3.29-3.41(m， 2H)， 3.07(t， J ＝ 7.58Hz， 2H)， 2.97(br. s. ， 4H) ， 2.71-2.84(m ， 1H) ， 2.45(br.s. ， 4H) ， 2.02-2.16(m ， 2H) ， 1.82-2.01(m ， 2H) ， 1.53-1.79(m， 2H)

    [1217] Mass Spec ： ES+338

    [1218] 2.135 实施例 135

    [1219] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 )- 丙 -1- 醇1 NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ7.35-7.54(m， 1H)， 6.94-7.24(m， 3H)， 5.94-6.21(m， 1H) ， 4.46-4.71(m ， 1H) ， 3.69-3.90(m ， 3H) ， 2.75-3.04(m ， 5H) ， 2.29-2.73(m ， 6H) ， 1.84-2.28(m， 5H)， 1.55-1.82(m， 3H) +

    [1222] Mass Spec ： ES 323(M-16)

    [1223] 2.136 实施例 136

    [1224] 3- 环 丁 基 -7-(1- 甲 氧 基 -3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ) 丙 基 )-2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂盐酸盐 1

    [1226] NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ7.74-8.08(m， 1H)， 6.98-7.38(m， 3H)， 6.31-6.53(m， 1H) ， 4.10-4.26(m ， 1H) ， 3.93-4.09(m ， 3H) ， 3.60-3.85(m ， 4H) ， 3.33-3.50(m ， 2H) ， 2.98-3.24(m， 4H)， 2.65-2.96(m， 4H)， 2.26-2.62(m， 4H)， 1.68-2.22(m， 4H) +

    [1227] Mass Spec ： ES 322(M-32)

    [1228] 2.137 实施例 137

    [1229] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 丙 -1- 醇

    [1225] H NMR ： (400MHz ，MeOD) δ 7.34(s ， 1H) ， 7.06-7.18(m ， 3H) ， 6.09(s ， 1H) ， 4.52-4.70(m， 1H)， 3.66-3.79(m， 3H)， 2.79-3.01(m， 5H)， 2.61-2.79(m， 2H)， 2.49(br.s.，894H)， 1.87-2.19(m， 6H)， 1.59-1.82(m， 2H) +

    [1232] MS ES ： 340

    [1233] 2.138 实施例 138

    [1234] 1-(4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )( 羟基 ) 甲基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 乙酮

    [1235] H NMR ： (400MHz， MeOD)δ7.00-7.16(m， 3H)， 4.42-4.64(m， 1H)， 4.27-4.34(m， 1H) ， 3.80-4.01(m ， 1H) ， 2.78-3.12(m ， 6H) ， 2.36-2.63(m ， 5H) ， 1.61-2.21(m ， 10H) ， 1.05-1.44(m， 4H)

    [1237] MS ES+ ： 357

    [1238] 2.139 实施例 139

    [1239] 1-(4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮

    [1236] 1H NMR ： (400MHz， MeOD)δ7.00-7.18(m， 3H)， 4.66-4.74(m， 1H)， 4.42-4.55(m， 1H) ， 3.84-3.96(m ， 1H) ， 3.01-3.16(m ， 1H) ， 2.86-3.01(m ， 5H) ， 2.46-2.69(m ， 5H) ， 2.05-2.20(m， 5H)， 1.91-2.05(m， 2H)， 1.62-1.91(m， 6H)， 1.48-1.62(m， 1H)， 1.03-1.31(m， 2H)

    [1242] MS ES+ ： 371

    [1243] 2.140 实施例 140

    [1241] 1(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲醇 1 1

    [1246] H NMR ： H NMR(400MHz， MeOD)δ7.01-7.15(m， 3H)， 4.55(s， 2H)， 2.72-3.03(m， 5H)， 2.30-2.61(m， 4H)， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.59-1.81(m， 2H) +

    [1247] MS ES ： 232

    [1248] 2.141 实施例 141

    [1245] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙醇 1 1

    [1251] H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) 7.04-7.16(m ， 3H) ， 4.75-4.81(m ， 1H) ， 2.81-2.98(m， 5H)， 2.41-2.59(m， 4H)， 2.07-2.17(m， 2H)， 1.89-2.03(m， 2H)， 1.63-1.79(m， 2H)， 1.39-1.46(m， 3H) +

    [1252] MS ES ： 246

    [1253] 2.142 实施例 142 外消旋的

    [1250] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1256] H NMR(400MHz， MeOD)δ6.92-7.09(m， 3H)， 4.38-4.54(m， 1H)， 3.81-3.96(m， 2H)， 3.01-3.17(m， 1H)， 2.81-2.98(m， 5H)， 2.38-2.76(m， 7H)， 2.05-2.18(m， 5H)， 1.90-2.04(m， 2H)， 1.61-1.89(m， 5H)， 1.28-1.48(m， 2H)， 0.83-1.27(m， 2H)

    [1257] MS ES+ ： 385

    [1258] 2.143 实施例 143

    [1255] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙醇 1

    [1261] H NMR(400MHz， MeOD)δ8.41-8.53(m， 1H)， 7.75-7.87(m， 1H)， 7.41-7.57(m， 1H)， 7.26-7.37(m， 1H)， 6.85-7.02(m， 3H)， 4.86-4.97(m， 1H)， 3.04-3.14(m， 1H)， 2.77-2.98(m， 6H)， 2.46(br.s.， 4H)， 2.04-2.20(m， 2H)， 1.87-2.03(m， 2H)， 1.57-1.82(m， 2H)

    [1262] MS ES+ ： 323

    [1263] 2.144 实施例 144 外消旋的

    [1264] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-( 吡 啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇

    [1260] H NMR(400MHz， MeOD)δ8.29-8.36(m， 2H)， 7.19-7.28(m， 2H)， 6.88-7.02(m， 3H)， 3.94-4.03(m， 1H)， 2.75-2.91(m， 6H)， 2.59-2.73(m， 3H)， 2.43(br.s.， 4H)， 1.99-2.12(m，912H)， 1.82-1.98(m， 2H)， 1.55-1.75(m， 2H)

    [1267] MS ES+ ： 337

    [1268] 2.145 实施例 145

    [1269] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1-( 吡啶 -3- 基 ) 乙醇

    [1270] H NMR ： (400MHz， CDCl3)δ8.61-8.62(m， 1H)， 8.53-8.55(m， 1H)， 7.73-7.75(m， 1H) ， 7.28-7.31(m ， 1H) ， 7.03-7.05(m ， 1H) ， 6.96-6.98(m ， 2H) ， 4.92-4.95(m ， 1H) ， 2.88-3.04(m， 2H)， 2.86(s， 4H)， 2.78(s， 1H)， 2.53(s， 1H)， 2.44(s， 4H)， 2.04-2.10(m， 2H)， 1.63(s， 2H)， 1.58-1.72(m， 2H). +

    [1272] MS ES ： 323

    [1273] 2.146 实施例 146 外消旋的

    [1271] 11-(4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 羟基乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1276] H NMR(400MHz， MeOD)δ6.95-7.09(m， 3H)， 4.51-4.66(m， 1H)， 3.97(br.s.， 1H)， 3.54-3.69(m， 1H)， 3.01-3.13(m， 1H)， 2.73-2.99(m， 6H)， 2.34-2.69(m， 6H)， 2.05-2.20(m， 5H)， 1.84-2.05(m， 3H)， 1.56-1.82(m， 4H)， 1.16-1.56(m， 2H)

    [1277] MS ES+ ： 371

    [1278] 2.147 实施例 147

    [1279] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 - 外消旋物

    [1275] H NMR ： (400MHz， MeOD)δ6.92-7.06(m， 3H)， 4.42-4.53(m， 1H)， 3.80-3.98(m， 2H) ， 2.98-3.17(m ， 1H) ， 2.79-2.97(m ， 5H) ， 2.34-2.76(m ， 9H) ， 2.06-2.18(m ， 2H) ， 1.89-2.04(m， 2H)， 1.59-1.89(m， 5H)， 1.26-1.48(m， 2H)， 1.11(m， 5H) +

    [1282] MS ES ： 399

    [1283] 2.148 实施例 148

    [1284] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 - 单一对映异构体

    [1281] 92H NMR ： (400MHz， MeOD)δ +

    [1287] MS ES ：

    [1288] 2.149 实施例 149

    [1289] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 - 单一对映异构体

    [1286] 1

    [1291] 1H NMR ： (400MHz， MeOD)δ + MS ES ： 2.150 实施例 150( 外消旋的 )1-(4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 羟基乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 1

    [1296] H NMR(400MHz， MeOD)δ6.72-6.88(m， 3H)， 4.38(br.s.， 1H)， 3.79(br.s.， 1H)， 3.32-3.44(m， 1H)， 2.76-2.90(m， 1H)， 2.52-2.76(m， 6H)， 2.12-2.48(m， 8H)， 1.90(br.s.， 2H)， 1.63-1.84(m， 3H)， 1.33-1.59(m， 4H)， 1.13(br.s.， 2H)， 0.85-0.96(m， 3H)

    [1297] MS ES+ ： 385

    [1298] 2.151 实施例 151 外消旋的

    [1295] 2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 ) 乙醇 1

    [1301] H NMR(400MHz， MeOD)δ6.92-7.08(m， 3H)， 3.90-4.06(m， 2H)， 3.49-3.62(m， 1H)， 3.37-3.45(m， 1H)， 2.75-2.99(m， 7H)， 2.32-2.66(m， 5H)， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.87-2.04(m， 2H)， 1.38-1.85(m， 7H)

    [1302] MS ES+ ： 330

    [1303] 2.152 实施例 152

    [1300] 1-((3S)-3-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1306] H NMR(400MHz， CDCl3)δppm 1.11-1.31(m， 1H)1.58(br.s.， 13H)2.01-2.25(m， 5H)2.77(d， J ＝ 2.02Hz， 11H)3.61-4.04(m， 2H)4.25-4.49(m， 1H)6.96(br.s.， 2H)7.05(d， J ＝ 7.83Hz， 1H)

    [1307] MS ES+ ： 385

    [1308] 2.153 实施例 153

    [1305] 1-(4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基哌 啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮 1

    [1311] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.81-0.96(m， 3H)1.15-1.40(m， 4H)1.42-1.61(m， 2H)1.62-1.80(m ， 2H)1.86-2.03(m ， 2H)2.11-2.35(m ， 6H)2.54(s ， 2H)2.60-2.87(m ， 6H)3.11-3.22(m， 1H)3.44-3.57(m， 1H)3.93-4.08(m， 1H)4.29(s， 1H)6.80-6.96(m， 3H)

    [1312] MS ES+ ： 371

    [1313] 2.154 实施例 154

    [1310] 环丁基 (3-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 羟基乙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮 1

    [1316] H NMR(400MHz ，MeOD) δ 6.84-7.09(m ， 3H)4.43-4.66(m ， 1H)3.76-3.94(m ， 1H)3.52-3.66(m， 1H)3.35-3.47(m， 1H)2.93-3.02(m， 1H)2.85-2.93(m， 4H)2.76-2.83(m， 1H)2.57-2.65(m ， 1H)2.52-2.59(m ， 1H)2.47(s ， 4H)2.06-2.35(m ， 6H)1.78-2.05(m ， 5H)1.52-1.78(m， 4H)1.16-1.43(m， 3H). +

    [1317] MS ES 411

    [1318] 2.155 实施例 155

    [1315] 环丁基 (4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟 基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 1

    [1321] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.12-1.36(m， 4H)1.42-1.85(m， 6H)1.87-2.10(m， 6H)2.15-2.39(m ， 4H)2.53(s ， 2H)2.59-2.89(m ， 6H)3.03-3.23(m ， 2H)3.28-3.39(m ， 1H)3.87-4.03(m， 1H)4.27(s， 1H)6.75-6.99(m， 3H)

    [1322] MS ES+ ： 397

    [1323] 2.156 实施例 156

    [1324] 1-((3R)-3-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮 1

    [1326] H NMR(400MHz ，MeOD) δ 6.85-7.11(m ， 3H)4.19-4.43(m ， 1H)3.68-3.98(m ， 2H)2.58-3.19(m， 9H)2.28-2.57(m， 5H)1.55-2.18(m， 9H)1.01-1.55(m， 8H) +

    [1327] MS ES 399

    [1328] 2.157 实施例 157

    [1325] 1-(4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基哌 啶 -1- 基 )-2- 羟基 -2- 甲基丙 -1- 酮 1

    [1331] H NMR(400MHz， DMSO-d 6)d ppm 1.28(s ， 6H)1.31-1.47(m， 4H)1.49-1.68(m ， 2H)1.68-1.86(m ， 2H)1.91-2.07(m ， 2H)2.23-2.43(m ， 4H)2.60(s ， 2H)2.67-2.86(m ， 5H)4.33(s， 1H)5.27(s， 1H)6.84-7.06(m， 3H)4H 未指定

    [1332] MS ES+ ： 401

    [1333] 2.158 实施例 158

    [1330] N-((1- 乙酰基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1336] H NMR(400MHz ，CHLOROFORM-d) δ 7.36-7.49(m ， 2H) ， 7.04-7.14(m ， 1H) ， 6.06-6.18(m， 1H)， 4.48-4.64(m， 1H)， 3.69-3.83(m， 1H)， 3.30-3.41(m， 1H)， 3.17-3.29(m， 1H) ， 2.81-3.04(m ， 5H) ， 2.64-2.79(m ， 1H) ， 2.23-2.56(m ， 5H) ， 1.94-2.08(m ， 6H) ，

    [1335] 1.43-1.90(m， 4H)， 0.98-1.27(m， 4H) +

    [1337] MS ES 384

    [1338] 2.159 实施例 159

    [1339] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羰基 )-N- 甲基哌啶 -3- 甲酰胺1 NMR ： H NMR(400MHz ， METHANOL-d 4) δ 7.00-7.47(m ， 3H) ， 4.38-4.65(m ， 1H) ， 3.61-3.86(m， 1H)， 2.25-3.21(m， 15H)， 2.06-2.22(m， 2H)， 1.40-2.04(m， 8H) +

    [1342] MS ES 370

    [1343] 2.160 实施例 160

    [1341] 3- 环丁基 -N-((5- 氧代吡咯烷 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1346] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.52-7.68(m， 2H)， 7.17-7.29(m， 1H)， 3.39-3.59(m， 3H)， 3.18-3.28(m， 1H)， 2.93-3.08(m， 4H)， 2.76-2.92(m， 2H)， 2.36-2.63(m， 5H)， 2.06-2.26(m， 3H)， 1.87-2.04(m， 2H)， 1.61-1.82(m， 2H) +

    [1347] MS ES 342

    [1348] 2.161 实施例 161

    [1345] N-((1， 4- 二氧杂环己烷 -2- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺

    [1350] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.38-7.54(m， 2H)， 7.02-7.16(m， 1H)， 3.53-3.76(m， 5H)， 3.41-3.52(m， 1H)， 3.23-3.34(m， 3H)， 2.81-2.96(m， 4H)， 2.67-2.80(m， 1H)， 2.25-2.51(m， 4H)， 1.93-2.07(m， 2H)， 1.76-1.90(m， 2H)， 1.50-1.69(m， 2H) +

    [1352] MS ES 345

    [1353] 2.162 实施例 162

    [1354] 13- 环丁基 -N-((1- 甲基 -5- 氧代吡咯烷 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1356] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.43-7.57(m， 2H)， 7.12-7.21(m， 1H)， 6.24-6.39(m， 1H)， 3.40-3.65(m， 3H)， 3.19-3.28(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 4H)， 2.67-2.89(m， 5H)， 2.35-2.64(m， 5H)， 2.15-2.28(m， 1H)， 2.03-2.15(m， 2H)， 1.85-1.99(m， 2H)， 1.58-1.77(m， 2H) +

    [1357] MS ES 356

    [1358] 2.163 实施例 163

    [1355] 3- 环丁基 -N-(( 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1361] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.52-7.64(m， 2H)， 7.16-7.26(m， 1H)， 3.77-3.94(m， 2H)， 3.37-3.52(m， 2H)， 3.21-3.29(m， 2H)， 2.94-3.05(m， 4H)， 2.78-2.92(m， 1H)， 2.36-2.61(m， 4H)， 2.06-2.19(m， 2H)， 1.84-2.01(m， 4H)， 1.54-1.80(m， 5H) +

    [1362] MS ES 343

    [1363] 2.164 实施例 164

    [1360] N-((1- 乙酰基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺

    [1365] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.53-7.69(m， 2H)， 7.16-7.28(m， 1H)， 4.23-4.41(m， 1H)， 3.74-3.92(m， 1H)， 3.13-3.27(m， 2H)， 2.74-3.09(m， 6H)， 2.39-2.73(m， 4H)， 2.05-2.18(m， 5H)， 1.64-2.05(m， 7H)， 1.28-1.61(m， 2H)， 0.83-0.95(m， 1H) +

    [1367] MS ES 384

    [1368] 2.165 实施例 165

    [1369] 1

    [1370] 3- 环丁基 -N-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.53-7.67(m， 2H)， 7.16-7.26(m， 1H)， 4.52-4.65(m， 1H)，3.92-4.07(m， 2H)， 3.78-3.91(m， 1H)， 3.65-3.77(m， 1H)， 2.93-3.07(m， 4H)， 2.79-2.93(m， 1H) ， 2.38-2.67(m ， 4H) ， 2.24-2.38(m ， 1H) ， 2.06-2.20(m ， 2H) ， 1.87-2.07(m ， 3H) ， 1.59-1.82(m， 2H)

    [1372] MS ES+315

    [1373] 2.166 实施例 166

    [1374] 1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羰基 )-N- 甲基哌啶 -4- 甲1酰胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.14-7.25(m， 3H)， 4.53-4.76(m， 1H)， 3.74-3.91(m， 1H)， 2.79-3.21(m， 7H)， 2.67-2.78(m， 4H)， 2.36-2.63(m， 4H)， 2.06-2.21(m， 2H)， 1.83-2.03(m， 3H)， 1.55-1.82(m， 5H) +

    [1377] MS ES 370

    [1378] 2.167 实施例 167

    [1376] 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰胺 1

    [1381] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.64(br.s.， 2H)， 7.22(d， J ＝ 7.83Hz， 1H)， 2.76-3.09(m， 5H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.12(br.s.， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.57-1.86(m， 2H) +

    [1382] MS ES 245

    [1383] 2.168 实施例 168

    [1380] 3- 环丁基 -N-(( 四氢呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲1酰胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.48-7.67(m， 2H)， 7.12-7.29(m， 1H)， 3.66-3.96(m， 3H)， 3.53-3.66(m， 1H)， 3.35-3.45(m， 2H)， 2.91-3.06(m， 4H)， 2.74-2.92(m， 1H)， 2.28-2.68(m， 5H)， 1.84-2.19(m， 5H)， 1.57-1.81(m， 3H) +

    [1387] MS ES 329

    [1388] 2.169 实施例 169

    [1386] 3- 环丁基 -N-((5- 氧代吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 甲酰胺 1

    [1391] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.42-7.54(m， 2H)， 7.02-7.16(m， 1H)， 3.74-3.86(m， 1H)， 3.26-3.43(m， 2H)， 2.81-2.93(m， 4H)， 2.64-2.80(m， 1H)， 2.28-2.51(m， 4H)， 2.10-2.29(m， 3H)， 1.92-2.05(m， 2H)， 1.74-1.90(m， 3H)， 1.50-1.68(m， 2H) +

    [1392] MS ES 342

    [1393] 2.170 实施例 170

    [1390] 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (1， 1- 二氧代 - 四氢 -1λ ＊ 6 ＊ - 噻吩 -3- 基 )- 酰胺 1

    [1396] H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.46-7.58(m， 2H)， 7.09-7.22(m， 1H)， 6.64-6.80(m， 1H)， 4.95-5.09(m， 1H)， 3.39-3.53(m， 1H)， 3.05-3.36(m， 3H)， 2.87-3.03(m， 4H)， 2.72-2.87(m， 1H) ， 2.56-2.69(m ， 1H) ， 2.31-2.54(m ， 4H) ， 2.02-2.15(m ， 2H) ， 1.81-1.99(m ， 2H) ， 1.65-1.78(m， 2H)

    [1397] MS ES+363

    [1398] 2.171 实施例 171

    [1395] 3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羧酸 (1， 1- 二氧代 - 四氢 -1λ ＊ 6 ＊ - 噻吩 -3- 基甲基 )- 酰胺

    [1400] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.55-7.66(m， 2H)， 7.19-7.26(m， 1H)， 3.45-3.60(m， 2H)， 3.18-3.29(m， 2H)， 3.05-3.17(m， 1H)， 2.95-3.05(m， 4H)， 2.74-2.95(m， 3H)， 2.31-2.62(m， 5H)， 2.06-2.19(m， 2H)， 1.88-2.04(m， 3H)， 1.62-1.80(m， 2H) +

    [1402] MS ES 377

    [1403] 2.172 实施例 172

    [1404] 11-(4-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙1酮 H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.67-2.01(m， 2H)2.07-2.28(m， 3H)2.40(br.s.， 4H)2.70-2.95(m， 2H)3.04-3.27(m， 2H)3.41-4.00(m， 13H)7.17-7.45(m， 3H)

    [1407] MS ES+356

    [1408] 2.173 实施例 173

    [1406] 1， 1- 二氧代 - 四氢 -1λ ＊ 6 ＊ - 硫代吡喃 -4- 羧酸 (3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基甲基 )- 酰胺 1

    [1411] H NMR(400MHz， MeOD)δ7.00-7.11(m， 3H)， 4.27-4.35(m， 2H)， 3.06-3.23(m， 5H)， 2.86-3.00(m， 5H)， 2.42-2.62(m， 4H)， 2.08-2.36(m， 6H)， 1.90-2.06(m， 2H)， 1.63-1.81(m， 2H)

    [1410] MS ES+391 2.174 实施例 174

    [1415] 3- 环丁基 -N-(2， 4- 二甲氧基苄基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 甲酰1胺 H NMR(400MHz ， ) δ 8.63(t ， 1H) ， 7.64(d ， 1H) ， 7.62(d ， 1H) ， 7.19(d ， 1H) ， 7.07(d ， 1H) ， 6.55(d ， 1H) ， 6.47(dd ， 1H) ， 4.35(d ， 2H) ， 3.81(s ， 3H) ， 3.74(s ， 3H) ， 2.81-2.91(m， 4H)， 2.71-2.81(m， 1H)， 2.28-2.43(bs， 4H)， 1.96-2.05(m， 2H)， 1.71-1.84(m， 2H)， 1.51-1.66(m， 2H) +

    [1417] MS ES 395

    [1418] 2.175 实施例 175

    [1419] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 四氢呋喃 -3- 甲 酰胺

    [1416] H NMR ： (400MHz， MeOD)δ6.96-7.13(m， 3H)， 4.25-4.39(m， 2H)， 3.85-4.02(m， 2H) ， 3.74-3.85(m ， 2H) ， 3.00-3.13(m ， 1H) ， 2.79-2.99(m ， 5H) ， 2.49(br.s. ， 4H) ， 2.05-2.21(m， 4H)， 1.87-2.04(m， 2H)， 1.59-1.84(m， 2H) +

    [1422] MS ES 329

    [1421] 1002.176 实施例 176

    [1424] N-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 甲酰胺

    [1425] H NMR ： (400MHz ， MeOD) δ6.99-7.12(m ， 3H) ， 4.31(s ， 2H) ， 3.95-4.02(m ， 2H) ， 3.39-3.53(m， 2H)， 2.77-3.01(m， 5H)， 2.33-2.59(m， 4H)， 2.06-2.20(m， 2H)， 1.88-2.04(m， 2H)， 1.64-1.87(m， 6H) +

    [1427] MS ES 343

    [1428] 2.177 实施例 177

    [1429] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡 唑 -5- 甲酰胺

    [1426] 1H NMR ： (400MHz， )δ7.39-7.55(m， 1H)， 7.04-7.19(m， 3H)， 6.76-6.86(m， 1H)， 4.48(s， 2H)， 4.09-4.21(m， 3H)， 2.79-3.00(m， 5H)， 2.50(br.s.， 4H)， 2.06-2.22(m， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.58-1.84(m， 2H) +

    [1432] MS ES 339

    [1433] 2.178 实施例 178

    [1431] 11-(4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酮

    [1434] H NMR ： (400MHz， MeOD)δ6.93-7.24(m， 3H)， 4.30(br.s.， 2H)， 2.77-3.03(m， 5H)， 2.48(br.s.， 4H)， 2.06-2.21(m， 2H)， 1.88-2.05(m， 5H)， 1.61-1.82(m， 2H) +

    [1437] MS ES 273

    [1438] 2.179 实施例 179

    [1436] 1

    [1440] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 异烟酰胺 1 1 H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) δ 8.55-8.80(m ， 2H) ， 7.74-7.90(m ， 2H) ，7.01-7.22(m， 3H)， 4.40-4.65(m， 2H)， 2.71-3.03(m， 5H)， 2.25-2.68(m， 4H)， 2.03-2.18(m， 2H)， 1.85-2.02(m， 2H)， 1.59-1.80(m， 2H) +

    [1442] MS ES 336

    [1443] 2.180 实施例 180

    [1444] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 四氢呋喃 -2- 甲1酰胺1 H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) δ 6.93-7.12(m ， 3H) ， 4.24-4.41(m ， 3H) ， 3.93-4.07(m， 1H)， 3.78-3.93(m， 1H)， 2.70-3.00(m， 5H)， 2.19-2.59(m， 5H)， 2.03-2.18(m， 2H)， 1.79-2.04(m， 5H)， 1.58-1.80(m， 2H) +

    [1447] MS ES 329

    [1448] 2.181 实施例 181

    [1446] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 吡嗪 -2- 甲酰1胺

    [1451] 1 H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) δ 9.20-9.34(m ， 1H) ， 8.76-8.87(m ， 1H) ， 8.61-8.74(m， 1H)， 7.12-7.27(m， 3H)， 4.50-4.69(m， 2H)， 3.22-3.61(m， 5H)， 3.02-3.18(m， 4H)， 2.09-2.43(m， 4H)， 1.71-1.96(m， 2H)

    [1452] MS ES+337 2.182 实施例 182N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 异丁酰胺 1 1

    [1456] H NMR ： H NMR(400MHz ，CDCl 3 ) δ 6.84-6.99(m ， 3H) ， 5.43-5.62(m ， 1H) ， 4.21-4.34(m， 2H)， 2.73-2.88(m， 4H)， 2.60-2.73(m， 1H)， 2.19-2.45(m， 4H)， 1.89-2.02(m， 2H)， 1.73-1.88(m， 2H)， 1.44-1.65(m， 3H)， 1.01-1.12(m， 6H) +

    [1457] MS ES 301

    [1458] 2.183 实施例 183

    [1455] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 丙酰胺 1 1

    [1461] H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) 6.98-7.11(m ， 3H) ， 4.28-4.36(m ， 2H) ， 2.77-2.98(m， 5H)， 2.37-2.57(m， 4H)， 2.21-2.30(m， 2H)， 2.05-2.18(m， 2H)， 1.87-2.02(m， 2H)， 1.63-1.80(m， 2H)， 1.10-1.21(m， 3H) +

    [1462] MS ES 287

    [1463] 2.184 实施例 184

    [1460] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 新戊酰胺 1 1

    [1466] H NMR ： H NMR(400MHz ，MeOD) 6.95-7.11(m ， 3H) ， 4.26-4.35(m ， 2H) ， 2.80-2.96(m， 5H)， 2.39-2.57(m， 4H)， 2.06-2.18(m， 2H)， 1.89-2.02(m， 2H)， 1.61-1.81(m， 2H)， 1.22(s， 9H)

    [1465] MS ES+315 2.185 实施例 185N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-5- 氧代吡咯 烷 -2- 甲酰胺 1

    [1471] H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.59-1.81(m， 2H)1.85-2.03(m， 2H)2.05-2.20(m， 3H)2.24-2.62(m， 7H)2.76-3.05(m， 5H)4.21(s， 1H)4.28-4.41(m， 2H)7.07(d， 3H)

    [1472] MS ES+342

    [1473] 2.186 实施例 186

    [1470] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -5- 氧 代吡咯烷 -2- 甲酰胺 1

    [1476] H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.50-1.85(m， 2H)1.87-2.21(m， 4H)2.49(br.s.， 6H)2.78(s， 3H)2.93(br.s.， 5H)4.05-4.25(m， 1H)4.37(s， 2H)7.01-7.20(m， 3H) +

    [1477] MS ES 326

    [1475] 103102099339 A CN 102099350

    [1478] 说实施例 187明书96/143 页2.187

    [1480] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-N- 异丁基乙酰1胺 H NMR(400MHz， MeOD)δ7.04-7.15(m， 1H)， 6.92-7.02(m， 2H)， 4.56-4.62(m， 2H)， 3.19-3.23(m， 1H)， 3.10-3.16(m， 1H)， 2.81-2.99(m， 5H)， 2.49(br.s.， 4H)， 2.19(s， 2H)， 2.07-2.17(m， 6H)， 1.88-2.07(m， 5H)， 1.61-1.79(m， 3H) +

    [1482] MS ES 329

    [1483] 2.188 实施例 188

    [1481] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 吡啶酰胺 1

    [1486] H NMR(400MHz， DMSO)d ppm 1.41-1.83(m， 2H)1.86-2.27(m， 3H)2.53-2.76(m， 4H)2.75-3.13(m， 3H)4.33-4.56(m， 2H)6.97-7.24(m， 3H)7.51-7.69(m， 1H)7.89-8.14(m， 2H)8.56-8.72(m， 1H)9.09-9.33(m， 1H)

    [1487] MS ES+336

    [1488] 2.189 实施例 189

    [1485] 5- 氯 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺 1

    [1491] H NMR(400MHz， )δppm 1.44-1.68(m， 2H)1.69-1.87(m， 2H)1.93-2.08(m， 2H)2.18-2.45(m， 4H)2.82(br.s.， 5H)4.44(d， 2H)6.98-7.17(m， 3H)8.34(t， 1H)8.79(d， 1H)8.99(d， 1H)9.17-9.30(m， 1H)

    [1490] MS ES+370 2.190 实施例 190

    [1495] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 )烟酰胺104102099339 A CN 102099350

    [1496] 1说明书97/143 页H NMR(400MHz， DMS δppm 1.47-1.70(m， 2H)1.70-1.93(m， 2H)1.93-2.12(m， 2H)2.18-2.46(m ， 4H)2.63-3.03(m ， 5H)4.39-4.54(m ， 2H)7.10(br.s. ， 3H)8.61(br.s. ， 1H)9.14(s， 1H)9.32(s， 2H)

    [1497] MS ES+404

    [1498] 2.191 实施例 191

    [1499] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-5- 氟烟酰胺 1

    [1501] H NMR(400MHz ，DMSO) δ ppm 1.56(m ， 2H)1.69-1.87(m ， 2H)1.92-2.08(m ， 2H)2.17-2.43(m ， 4H)2.82(br.s. ， 5H)4.41(s ， 2H)7.00-7.16(m ， 3H)7.42-7.51(m ， 1H)8.12-8.26(m， 1H)8.29-8.42(m， 1H)8.95-9.11(m， 1H) +

    [1502] MS ES 354

    [1503] 2.192 实施例 192

    [1500] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 )1烟酰胺 H NMR(400MHz， DMSO) ppm 1.44-1.68(m， 2H)1.69-1.87(m， 2H)1.92-2.07(m， 2H)2.22-2.43(m， 4H)2.66-2.90(m， 5H)4.32-4.46(m， 2H)6.99-7.15(m， 3H)7.72-7.86(m， 1H)7.98-8.12(m， 1H)8.75-8.85(m， 1H)9.06-9.19(m， 1H) +

    [1507] MS ES 404

    [1508] 2.193 实施例 193

    [1506] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d1 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲氧基烟酰1胺 H NMR(400MHz， DMSO)δppm 1.49-1.66(m， 2H)1.69-1.86(m， 2H)1.93-2.05(m， 2H)2.20-2.43(m ， 4H)2.67-2.86(m ， 5H)3.97(s ， 3H)4.38-4.48(m ， 2H)7.02-7.08(m ， 3H)7.09-7.16(m， 1H)8.09-8.16(m， 1H)8.27-8.34(m， 1H)8.67-8.81(m， 1H) +

    [1512] MS ES 366

    [1513] 2.194 实施例 194

    [1511] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 甲1酰胺 H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.69(m ， 2H)1.79(t ， 5H)1.92-2.10(m ， 2H)2.13-2.47(m ， 4 H)2.81(br.s. ， 5H)3.22(t ， 4H)3.28-3.55(m ， 1H)4.16(d ， 2H)6.51-6.67(m， 1H)7.00(br.s.， 3H)

    [1517] MS ES+328

    [1518] 2.195 实施例 195

    [1516] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基丁酰胺 1

    [1521] H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δppm 0.96(d， 6H)1.55-1.81(m， 2H)1.84-2.01(m， 2H)2.03-2.19(m， 5H)2.27-2.62(m， 4H)2.72-3.03(m， 5H)4.26-4.38(m， 2H)7.05(s， 3H)

    [1522] MS ES+315

    [1523] 2.196 实施例 196

    [1520] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 羟基 -2- 甲1基丙酰胺

    [1526] H NMR(400MHz ， 甲 醇 -d4) δ ppm 1.15(s ， 6H)1.35-1-57(m ， 2H)1.61-1.79(m， 2H)1.79-1.96(m， 2H)2.06-2.38(m， 4H)2.50-275(m， 5H)4.05-4.14(m， 2H)6.81(d， 3H) MS ES+317 2.197 实施例 197

    [1527] N-(1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙基 ) 乙酰胺 1

    [1531] H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4) δ7.01-7.11(m， 3H)， 2.79-2.97(m， 5H)， 2.36-2.58(m， 4H)， 2.06-2.18(m， 3H)， 1.89-2.01(m， 5H)， 1.61-1.78(m， 2H)， 1.37-1.46(m， 3H)

    [1532] MS ES+287

    [1530] 106102099339 A CN 102099350

    [1533] 说实施例 198明书99/143 页2.198

    [1535] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 甲氧基烟酰1胺 H NMR(400MHz ， 甲 醇 -d4) δ ppm 1.72( 无 峰， 2H)1.87-2.10(m ， 2H)2.08-2.28(m， 2H)2.35-2.76(m， 4H)2.95(br.s.， 5H)3.98(s， 3H)4.53(s， 2H)6.87(d， 1H)7.05-7.21(m， 3H)8.06-8.19(m， 1H)8.67(d， 1H) +

    [1537] MS ES 366

    [1538] 2.199 实施例 199

    [1536] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 )1烟酰胺 H NMR(400MHz ， 甲 醇 -d4) δ ppm 1.55( 无 峰， 2H)1.75-1.91(m ， 2H)1.93-2.12(m， 2H)2.182.60(m， 4H)2.82(d， 5H)4.45(s， 2H)7.01(d， 3H)7.75-7.91(m， 1H)8.26-8.44(m， 1H)9.02(s， 1H) +

    [1542] MS ES 404

    [1543] 2.200 实施例 200

    [1541] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 氟苯甲酰胺 1

    [1546] H NMR(400MHz， DMSO)δppm 1.49-1.65(m， 2H)1.69-1.84(m， 2H)1.92-2.05(m， 2H)2.17-2.44(m， 4H)2.68-2.86(m， 5H)4.34-4.49(m， 2H)6.98-7.11(m， 3H)7.34-7.43(m， 1H)7.48-7.57(m， 1H)7.64-7.72(m， 1H)7.72-7.79(m， 1H)9.02-9.15(m， 1H) +

    [1547] MS ES 353

    [1548] 2.201 实施例 201

    [1545] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3， 4- 二氟苯甲酰胺 H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4) δppm 1.69( 无 峰， 2H)1.95(br.s.， 2H)2.11(br. s. ， 2H)2.49(br.s. ， 4H)2.93(br.s. ， 5H)4.52(s ， 2H)7.11(br.s. ， 3H)7.30-7.52(m ， 1H)7.65-7.88(m， 2H) +

    [1552] MS ES 371

    [1553] 2.202 实施例 202

    [1551] 1

    [1555] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3， 5- 二氟苯甲1酰胺 H NMR(400MHz ， 甲 醇 -d4) δ ppm 1.55-1.86(m ， 2H)1.86-2.07(m ， 2H)2.07-2.27(m ， 2H)2.33-2.75(m ， 4H)2.95(br.s. ， 5H)4.52(s ， 2H)7.04-7.27(m ， 4H)7.48(dd， 2H)

    [1557] MS ES+371

    [1558] 2.203 实施例 203

    [1556] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4， 4- 二氟环己 烷甲酰胺 1

    [1561] H NMR(400MHz ，DMSO-d 6) δ ppm 1.61(br.s. ， 4H)1.79(t ， 6H)2.01(br.s. ， 4H)2.33(d ， 4H)2.80(br.s. ， 5H)4.19(d ， 2H)6.87-7.00(m ， 2H)7.04(d ， J ＝ 7.33Hz ， 1H)8.30(br.s.， 1H) +

    [1562] MS ES 377

    [1563] 2.204 实施例 204

    [1560] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 氟苯甲酰胺 1

    [1566] H NMR(400MHz ， 甲 醇 -d4) δ ppm 1.70( 无 峰， 2H)1.83-2.04(m ， 2H)2.05-2.18(m ， 2H)2.34-2.65(m ， 4H)2.93(br s. ， 5H)4.53(s ， 2H)7.02-7.16(m ， 3H)7.16-7.26(m， 2H)7.92(d， 2H) +

    [1567] MS ES 353

    [1568] 2.205 实施例 205

    [1565] N-(1-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙基 ) 乙酰胺 1

    [1571] NMR ： H NMR(400MHz，甲 醇 -d4) δ7.00-7.15(m， 3H)， 4.90-5.03(m， 1H)， 2.81-2.98(m， 5H)， 2.42-2.57(m， 4H)， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.90-2.03(m， 5H)， 1.62-1.79(m， 2H)， 1.37-1.48(m， 3H) +

    [1572] MS ES 287

    [1573] 2.206 实施例 206

    [1570] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙酰胺 1

    [1576] NMR ： H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4) δ7.04-7.17(m， 1H)， 6.92-7.04(m， 2H)， 4.49-4.60(m， 2H)， 2.80-3.01(m， 8H)， 2.38-2.57(m， 4H)， 2.07-2.20(m， 5H)， 1.88-2.03(m， 2H)， 1.60-1.80(m， 2H)

    [1577] MS ES+287

    [1578] 2.207 实施例 207

    [1575] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲氧基嘧 啶 -5- 甲酰胺 1

    [1581] NMR ： H NMR(400MHz， )δ9.11(t， 1H)， 9.03(s， 2H)， 7.03-7.10(m， 3H)， 4.43(d ， 2H) ， 3.98(s ， 3H) ， 2.70-2.85(m ， 5H) ， 2.28-2.40(m ， 4H) ， 1.96-2.04(m ， 2H) ， 1.72-1.84(m， 2H)， 1.48-1.66(m， 2H) +

    [1582] MS ES 367

    [1583] 2.208 实施例 208

    [1580] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哒嗪 -4- 甲酰1胺 H NMR(400MHz， )δ9.56-9.60(m， 1H)， 9.41-9.50(m， 2H)， 8.03(dd， 1H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 4.46(d， 2H)， 2.70-2.87(m， 5H)， 2.26-2.42(m， 4H)， 1.95-2.05(m， 2H)，

    [1586] 1.71-1.84(m， 2H)， 1.48-1.66(m， 2H) +

    [1587] MS ES 337

    [1588] 2.209 实施例 209

    [1589] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 氟异烟酰胺 1

    [1591] H NMR(400MHz， )δ9.40(s， 1H)， 8.47(d， 1H)， 7.84(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.09-7.17(m ， 3H) ， 4.50(d ， 2H) ， 2.87(bs ， 4H) ， 2.76-2.86(m ， 1H) ， 2.32-2.47(bs ， 4H) ， 2.02-2.12(m， 2H)， 1.77-1.90(m， 2H)， 1.57-1.72(m， 2H) +

    [1592] MS ES 354

    [1593] 2.210 实施例 210

    [1590] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 氟烟酰胺 1

    [1596] H NMR(400MHz， )δ9.12-9.21(m， 1H)， 8.74(d， 1H)， 8.42(td， 1H)， 7.31(dd， 1H)， 7.03-7.09(m， 3H)， 4.43(d， 2H)， 2.70-2.84(m， 5H)， 2.28-2.39(bs， 4H)， 1.95-2.04(m， 2H)， 1.72-1.83(m， 2H)， 1.50-1.66(m， 2H) +

    [1597] MS ES 354

    [1598] 2.211 实施例 211

    [1595] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-2- 甲 基 嘧 啶 -5- 甲酰胺 1

    [1601] H NMR(400MHz， )δ9.23(t， 1H)， 9.09(s， 2H)， 7.03-7.11(m， 3H)， 4.44(d， 2H)， 2.71-2.86(m， 5H)， 2.68(s， 3H)， 2.27-2.42(m， 4H)， 1.95-2.05(m， 2H)， 1.72-1.85(m， 2H)， 1.48-1.66(m， 2H) +

    [1602] MS ES 351

    [1603] 2.212 实施例 212

    [1600] 1- 乙酰基 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哌 啶 -4- 甲酰胺 1

    [1606] H NMR(400MHz， )δ8.10-8.18(m， 1H)， 7.00-7.06(m， 1H)， 6.91-7.00(m， 2H)， 4.28-4.40(m， 1H)， 4.20(d， 2H)， 3.76-3.87(m， 1H)， 2.99-3.09(m 1H)， 2.73-2.86(m， 5H) ， 2.53-2.64(m ， 1H) ， 2.29-2.48(m ， 5H) ， 1.95-2.07(m ， 5H) ， 1.67-1.87(m ， 4H) ， 1.48-1.67(m， 3H)， 1.34-1.49(m， 1H) +

    [1607] MS ES 384

    [1608] 2.213 实施例 213

    [1605] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 乙氧基嘧 啶 -5- 甲酰胺 1

    [1611] H NMR(400MHz ， ) δ 9.09(t ， 1H) ， 9.01(s ， 2H) ， 7.02-7.11(m ， 3H) ， 4.38-4.47(m， 4H)， 2.66-2.86(m， 5H)， 2.24-2.40(m， 4H)， 1.95-2.04(m， 2H)， 1.71-1.84(m， 2H)， 1.48-1.65(m， 2H)， 1.35(t， 3H) +

    [1612] MS ES 381

    [1613] 2.214 实施例 214

    [1610] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 氧代吡 咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1615] H NMR(400MHz， )δ9.04(t， 1H)， 8.87(d， 1H)， 8.37(d， 1H)， 8.26(dd， 1H)， 7.01-7.10(m， 3H)， 4.43(d， 2H)， 4.03(t， 2H)， 2.66-2.85(m， 5H)， 2.61(t， 2H)， 2.25-2.41(m， 4H)， 1.93-2.12(m， 4H)， 1.70-1.83(m， 2H)， 1.48-1.66(m， 2H) +

    [1617] MS ES 419

    [1618] 2.215 实施例 215

    [1619] 1N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 异丙氧基烟1酰胺 H NMR(400MHz， )δ8.94(t， 1H)， 8.68(d， 1H)， 8.13(dd， 1H)， 7.00-7.09(m， 3H)， 6.80(d， 1H)， 5.31( 七 重 峰， 1H)， 4.41(d， 2H)， 2.72-2.87(m， 5H)， 2.28-2.44(m， 4H)， 1.95-2.05(m， 2H)， 1.73-1.86(m， 2H)， 1.48-1.66(m， 2H)， 1.31(d， 6H) +

    [1622] MS ES 394

    [1623] 2.216 实施例 216

    [1624] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 羟基 -3- 甲 基丁酰胺

    [1621] H NMR ： (400MHz， MeOD)δ6.95-7.12(m， 3H)4.34(s， 2H)3.55(s， 2H)2.88-2.94(m， 4H)2.78-2.88(m， 1H)2.46(br.s.， 4H)2.04-2.17(m， 2H)1.87-2.01(m， 2H)1.58-1.79(m， 2H)1.14-1.19(m， 6H) MS ES+ ： 331 2.217 实施例 2171

    [1627] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 乙氧基烟酰1胺 H NMR(400MHz， )δ8.95(t， 1H)， 8.68(d， 1H)， 8.14(dd， 1H)， 7.01-7.09(m， 3H)， 6.85(d， 1H)， 4.41(d， 2H)， 4.36( 四 重 峰， 2H)， 2.71-2.86(m， 5H)， 2.26-2.45(m， 4H)， 1.94-2.05(m， 2H)， 1.70-1.86(m， 2H)， 1.47-1.67(m， 2H)， 1.33(t， 3H) +

    [1632] MS ES 380

    [1633] 2.218 实施例 218

    [1634] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 甲基氨基 ) 烟酰胺

    [1631] H NMR ： (400MHz ， DMSO-d6) 8.43-8.58(m ， 2H) ， 7.77(m ， 1H) ， 6.85-7.03(m ， 4H)， 6.36(m， 1H)， 4.22-4.36(m， 2H)， 2.73(m， 8H)， 2.13-2.34(m， 4H)， 1.85-2.01(m， 2H)， 1.61-1.79(m， 2H)， 1.49(m， 2H)112MS ES+ ： 365 2.219 实施例 219

    [1640] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 吗啉基烟酰1胺 H NMR(400MHz ， DMSO) δ 8.72-8.85(m ， 1H) ， 8.67(s ， 1H) ， 7.92-8.11(m ， 1H) ， 6.95-7.14(m， 3H)， 6.79-6.92(m， 1H)， 4.17-4.77(m， 2H)， 3.64-3.81(m， 4H)， 3.46-3.62(m， 4H) ， 2.67-2.90(m ， 5H) ， 2.19-2.44(m ， 4H) ， 1.90-2.09(m ， 2H) ， 1.68-1.89(m ， 2H) ， 1.46-1.68(m， 2H)

    [1642] MS ES+421

    [1643] 2.220 实施例 220

    [1641] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-6-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 烟酰胺H NMR ： (400MHz， DMSO-d6) 8.51-8.75(m， 2H)， 7.95(m， 1H)， 7.03(br.s.， 3H)， 6.45(m， 1H)， 4.28-4.44(m， 2H)， 3.38-3.53(m， 4H)， 2.65-2.89(m， 5H)， 2.19-2.42(m， 4H)， 1.95(br.s.， 6H)， 1.66-1.85(m， 2H)， 1.57(m， 2H) +

    [1647] MS ES ： 404

    [1648] 2.221 实施例 221

    [1646] 12-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-N-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 乙酰胺 1

    [1651] H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.60-1.81(m， 2H)1.87-2.05(m， 2H)2.06-2.20(m， 2H)2.36-2.63(m ， 4H)2.81-3.02(m ， 5H)3.62-3.71(m ， 5H)6.21(d ， 1H)7.12(d ， 3H)7.34-7.44(m， 1H) +

    [1652] MS ES 339

    [1653] 2.222 实施例 222

    [1650] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-N- 甲基乙酰胺 1

    [1656] H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.59-1.81(m， 2H)1.86-2.03(m， 2H)2.05-2.20(m， 2H)2.35-2.60(m， 4H)2.73(s， 3H)2.80-2.99(m， 5H)3.44(s， 2H)7.04(s， 3H) +

    [1657] MS ES 273

    [1658] 2.223 实施例 223

    [1659] 2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-N-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 ) 乙酰胺

    [1655] H NMR ： (400MHz ，MeOD) δ 7.05(s ， 3H) ， 3.79-4.00(m ， 3H) ， 3.43(s ， 4H) ， 2.77-2.98(m， 5H)， 2.34-2.59(m， 4H)， 2.03-2.19(m， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.59-1.88(m， 4H)， 1.40-1.60(m， 2H)

    [1662] MS ES+ ： 365

    [1663] 2.224 实施例 224

    [1664] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基 ) 乙酰 胺

    [1661] 1H NMR ： (400MHz， MeOD) 8.74(m， 1H)， 8.22-8.30(m， 1H)， 8.08-8.17(m， 1H)， 7.35-7.44(m， 1H)， 7.03-7.19(m， 3H)， 3.67(s， 2H)， 2.77-3.00(m， 5H)， 2.30-2.66(m， 4H)， 2.04-2.19(m， 2H)， 1.85-2.04(m， 2H)， 1.71(m， 2H) +

    [1667] MS ES ： 336

    [1668] 2.225 实施例 225

    [1669] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-N- 异丁基乙酰胺

    [1666] 1H NMR ： (400MHz， )δ7.06(s， 3H)， 3.42-3.48(m， 2H)， 2.97-3.04(m， 2H)， 2.79-2.96(m， 5H)， 2.35-2.62(m， 4H)， 2.06-2.19(m， 2H)， 1.89-2.06(m， 2H)， 1.60-1.86(m， 3H)， 0.89(m， 6H)

    [1672] MS ES+ ： 337

    [1673] 2.226 实施例 226

    [1671] 1142-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 吗啉基乙酮H NMR(400MHz ， MeOD) δ 6.95-7.15(m ， 3H) ， 3.74(s ， 2H) ， 3.57-3.68(m ， 4H) ， 3.45-3.56(m， 4H)， 2.77-2.98(m， 5H)， 2.48(br.s.， 4H)， 2.06-2.23(m， 2H)， 1.87-2.05(m， 2H)， 1.60-1.85(m， 2H) +

    [1677] MS ES ： 329

    [1678] 2.227 实施例 227

    [1679] 环丁基 (4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-1- 羟基乙 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲酮

    [1676] 1H NMR(40MHz， 二氯甲烷 -d2) δ6.93(br.s， 3H)， 4.13-4.32(m， 1H)， 3.46-3.59(m， 1H)， 3.36-3.46(m， 1H)， 3.06-3.33(m， 2H)， 2.66-3.02(m， 7H)， 2.21-2.51(m， 7H)， 1.83(br.s， 8H)， 1.42-1.76(m， 6H)， 1.30-1.43(m， 1H)， 1.05(s， 3H) +

    [1682] MS ES ： 425

    [1683] 2.228 实施例 228( 外消旋的 )

    [1684] 1-(4-(2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-1- 羟 基 乙 基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1681] 1H NMR(400MHz ， 氯 仿 -d) δ ppm 1.09(s ， 3H)1.12-1.21(m ， 3H)1.35-1.46(m， 1H)1.46-1.52(m， 1H)1.52-1.79(m， 7H)1.83-2.01(m， 1H)2.02-2.18(m， 2H)2.29-2.56(m， 6H)2.72-3.04(m， 6H)3.18-3.33(m， 1H)3.39-3.48(m， 1H)3.63-3.76(m， 1H)4.29-4.42(m， 1H)6.95(br.s.， 2H)7.03-7.09(m， 1H) +

    [1687] MS ES ： 399

    [1688] 2.229 实施例 229

    [1689] 1-(1-( 环丁烷羰基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 )-2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酮

    [1686] 115H NMR(400MHz， 二氯甲烷 -d2) δ7.00-7.05(m， 1H)， 6.85-6.91(m， 2H)， 3.77-3.86(m， 1H)， 3.66-3.76(m， 2H)， 3.31-3.41(m， 1H)， 3.22(quin， J ＝ 8.59Hz， 1H)， 3.06-3.17(m， 2H)， 2.71-2.92(m， 5H)， 2.39(br.s.， 4H)， 2.18-2.33(m， 2H)， 2.00-2.16(m， 6H)， 1.74-1.99(m， 3H)， 1.53-1.73(m， 2H)， 1.42-1.53(m， 1H)， 1.31-1.42(m， 1H)， 1.22(s， 3H)

    [1692] MS ES+ ： 423

    [1693] 2.230 实施例 230

    [1694] 1-( 环丁烷羰基 )-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲 基 )-1， 2， 3， 6- 四氢吡啶 -4- 甲酰胺

    [1691] 1

    [1696] H NMR(400MHz ，DMSO-d6) ppm 8.24-8.44(m ， 1H) ， 6.90-7.06(m ， 3H) ， 6.46-6.58(m， 1H)， 4.20-4.30(m， 2H)， 3.93-4.08(m， 2H)， 3.48-3.58(m， 1H)， 3.33-3.44(m， 2H) ， 2.64-2.86(m ， 5H) ， 2.20-2.40(m ， 6H) ， 2.04-2.20(m ， 4H) ， 1.83-2.04(m ， 3H) ， 1.67-1.83(m， 3H)， 1.49-1.66(m， 2H) +

    [1697] MS ES ： 422

    [1698] 2.231 实施例 231

    [1699] 4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-N- 乙基 -4- 羟 基环己烷甲酰胺

    [1700] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.72-0.85(m， 3H)0.98-1.08(m， 2H)1.11-1.32(m， 4H)1.33-1.74(m， 7H)1.76-1.89(m， 2H)2.05-2.23(m， 4H)2.35-2.41(m， 2H)2.48-2.68(m， 5H)2.75-2.92(m， 2H)3.73-3.82(m， 1H)6.59-6.88(m， 3H)7.29-7.45(m， 1H) +

    [1702] MS ES ： 385

    [1703] 2.232 实施例 232( 实施例 142 的对映异构体 )

    [1704] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1701] 116H NMR(400MHz， MeOD)δ6.92-7.09(m， 3H)， 4.38-4.54(m， 1H)， 3.81-3.96(m， 2H)， 3.01-3.17(m， 1H)， 2.81-2.98(m， 5H)， 2.38-2.76(m， 7H)， 2.05-2.18(m， 5H)， 1.90-2.04(m， 2H)， 1.61-1.89(m， 5H)， 1.28-1.48(m， 2H)， 0.83-1.27(m， 2H) +

    [1707] MS ES ： 385

    [1708] 2.233 实施例 233( 实施例 142 的对映异构体 )

    [1709] 1-(4-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1706] 1H NMR(400MHz， MeOD)δ6.92-7.09(m， 3H)， 4.38-4.54(m， 1H)， 3.81-3.96(m， 2H)， 3.01-3.17(m， 1H)， 2.81-2.98(m， 5H)， 2.38-2.76(m， 7H)， 2.05-2.18(m， 5H)， 1.90-2.04(m， 2H)， 1.61-1.89(m， 5H)， 1.28-1.48(m， 2H)， 0.83-1.27(m， 2H) +

    [1712] MS ES ： 385

    [1713] 2.234 实施例 234

    [1714] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 乙基氨基 ) 烟酰胺

    [1711] 1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm 8.56-8.66(m ， 1H) ， 8.49-8.56(m ， 1H) ， 7.75-7.87(m， 1H)， 6.92-7.08(m， 4H)， 6.37-6.46(m， 1H)， 4.29-4.42(m， 2H)， 3.23-3.29(m， 2H) ， 2.64-2.88(m ， 5H) ， 2.32(br.s. ， 4H) ， 1.91-2.06(m ， 2H) ， 1.67-1.84(m ， 2H) ， 1.45-1.66(m， 2H)， 1.03-1.19(m， 3H) +

    [1717] MS ES ： 379

    [1718] 2.235 实施例 235

    [1719] N-(4-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-4- 羟基环 己基 ) 丙酰胺

    [1716] 1

    [1721] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.77-0.85(m， 3H)1.08-1.20(m， 2H)1.23-1.51(m，8H)1.57-1.70(m， 2H)1.80-1.92(m， 4H)2.12-2.26(m， 4H)2.38-2.44(m， 2H)2.53-2.70(m， 5H)3.18-3.29(m， 1H)3.85(s， 1H)6.72-6.78(m， 2H)6.79-6.87(m， 1H)7.36-7.47(m， 1H) +

    [1722] MS ES ： 385

    [1723] 2.236 实施例 236

    [1724] 6- 乙酰基 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟 酰胺

    [1725] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.47-1.66(m， 2H)1.69-1.88(m， 2H)1.93-2.09(m， 2H)2.23-2.41(m， 4H)2.62-2.70(m， 3H)2.71-2.92(m， 5H)4.34-4.56(m， 2H)6.98-7.17(m， 3H)7.98-8.10(m， 1H)8.32-8.45(m， 1H)9.08-9.20(m， 1H)9.26-9.40(m， 1H) +

    [1727] MS ES ： 378

    [1726] 12.237 实施例 237

    [1729] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(1- 羟基乙 基 ) 烟酰胺

    [1728] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.34-1.41(m， 3H)1.51-1.65(m， 2H)1.71-1.84(m， 2H)1.94-2.06(m， 2H)2.26-2.39(m， 4H)2.71-2.84(m， 5H)4.40-4.47(m， 2H)4.73-4.83(m， 1H)5.44-5.49(m， 1H)7.02-7.10(m， 3H)7.56-7.64(m， 1H)8.19-8.27(m， 1H)8.92-8.97(m， 1H)9.03-9.16(m， 1H) +

    [1732] MS ES ： 380

    [1733] 2.238 实施例 238

    [1731] 1N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(1- 羟基环 丁基 ) 烟酰胺

    [1734] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.51-1.68(m， 2H)1.72-2.06(m， 6H)2.18-2.44(m， 6H)2.52-2.60(m ， 2H)2.75-2.90(m ， 5H)4.39-4.48(m ， 2H)5.84(s ， 1H)7.02-7.10(m ， 3H)7.62-7.69(m， 1H)8.15-8.23(m， 1H)8.98-9.04(m， 1H)9.06-9.15(m， 1H)

    [1736] 118MS ES+ ： 406

    [1738] 2.239 实施例 239

    [1739] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 羟基 丙 -2- 基 ) 烟酰胺

    [1740] H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ ppm 1.45(s ， 6H)1.51-1.66(m ， 2H)1.68-1.84(m ， 2H)1.93-2.06(m ， 2H)2.23-2.42(m ， 4H)2.68-2.87(m ， 5H)4.36-4.50(m ， 2H)5.31(s ， 1H)7.00-7.11(m， 3H)7.71-7.79(m， 1H)8.15-8.25(m， 1H)8.90-8.99(m， 1H)9.02-9.15(m， 1H)

    [1742] MS ES+ ： 394

    [1743] 2.240 实施例 240

    [1744] 1-(4-(2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 乙酰基 )-4- 氟 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1741] 1H NMR(400MHz， 二氯甲烷 -d2) δppm 0.96-1.07(m， 3H)1.43-2.03(m， 11H)2.20-2.42(m， 5H)2.72-2.90(m， 6H)3.17-3.34(m， 1H)3.62-3.75(m， 1H)3.79-3.89(m， 2H)4.35-4.48(m， 1H)6.78-6.89(m， 2H)6.92-7.02(m， 1H) +

    [1747] MS ES ： 401

    [1748] 2.241 实施例 241

    [1749] 1-(4-(2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-1- 羟 基 乙 基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1746] 1H NMR(400MHz， 二氯甲烷 -d2) δppm 1.09-1.19(m， 3H)1.53-2.17(m， 12H)2.30-2.51(m， 5H)2.51-2.62(m， 1H)2.72-3.00(m， 6H)3.30-3.44(m， 1H)3.66-3.90(m， 2H)4.52-4.67(m， 1H)6.95-7.15(m， 3H)1H 未检测到 +

    [1752] MS ES ： 403

    [1753] 2.242 实施例 242

    [1751] 119N-((3-(3- 氟环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 烟酰胺1H NMR(400MHz ， CD 3OD) δ 8.50-8.62(m ， 1H)7.89-8.02(m ， 1H)7.00-7.14(m ， 3H)6.43-6.56(m ， 1H)4.97-5.23(m ， 1H)4.49(s ， 2H)3.41-3.57(m ， 4H)3.11-3.25(m ， 1H)2.84-2.99(m， 4H)2.48(br.s.， 4H)2.19-2.41(m， 4H)1.97-2.12(m， 4H). +

    [1757] MS ES ： 423.

    [1758] 2.243 实施例 243

    [1759] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(3- 氟 吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1756] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.53-8.83(m， 2H)， 7.84-8.07(m， 1H)， 6.88-7.20(m， 3H) ， 6.27-6.65(m ， 1H) ， 5.27-5.58(m ， 1H) ， 4.24-4.50(m ， 2H) ， 3.40-3.98(m ， 4H) ， 2.66-2.90(m， 5H)， 1.91( 无峰， 12H) +

    [1762] MS ES ： 423

    [1763] 2.244 实施例 244

    [1764] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙 -2- 酮

    [1761] 1H NMR(400MHz， 二氯甲烷 -d2) δppm 1.52-1.82(m， 2H)1.77-2.00(m， 2H)2.01-2.21(m， 2H)2.31-2.61(m， 4H)2.74-3.02(m， 5H)3.69(s， 2H)3.73(s， 2H)3.92(s， 3H)6.67-6.76(m， 1H)6.89-7.01(m， 2H)7.04-7.14(m， 1H)7.31-7.43(m， 1H)7.87-7.96(m， 1H)

    [1767] MS ES+ ： 365

    [1768] 2.245 实施例 245

    [1769] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(3- 羟基吡 咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1766] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.48-8.78(m， 2H)， 7.84-8.12(m， 1H)， 683-715(m， 3H)， 6.22-6.58(m， 1H)， 4.81-5.08(m， 1H)， 4.17-4.54(m， 3H)， 3.33-3.65(m， 4H)， 2.64-2.90(m， 5H)， 2.16-2.41(m， 4H)， 1.76( 无峰， 9H)

    [1772] MS ES+ ： 421

    [1773] 2.246 实施例 246

    [1774] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(3- 氟 吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1771] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.53-8.83(m， 2H)， 7.84-8.07(m， 1H)， 6.88-720(m， 3H) ， 6.27-6.65(m ， 1H) ， 5.27-5.58(m ， 1H) ， 4.24-4.50(m ， 2H) ， 3.40-3.98(m ， 4H) ， 2.66-2.90(m， 5H)， 1.91( 无峰， 12H) +

    [1777] MS ES ： 423

    [1778] 2.247 实施例 247

    [1779] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-2-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [1776] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.79(s， 3H)， 6.82-7.23(m， 3H)， 4.24-4.59(m， 2H)， 3.41-3.65(m， 4H)， 2.63-3.04(m， 4H)， 2.6-2.4(6H， 与溶剂峰部分重叠 )2.13-2.42(m， 2H)， 1.77( 无峰， 7H)

    [1781] 1MS ES+ ： 407

    [1783] 2.248 实施例 248

    [1784] 1-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-3-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙 -2- 醇

    [1782] 1H NMR(400MHz， 二氯甲烷 -d2)121δppm 1.59-1.78(m， 5H)2.00-2.21(m，102099339 A CN 102099350说明书114/143 页2H)2.29-2.57(m ， 4H)2.60-2.95(m ， 9H)3.92(s ， 3H)3.95-4.06(m ， 1H)6.68-6.76(m ， 1H)6.95-7.11(m， 3H)7.47-7.57(m， 1H)7.97-8.09(m， 1H) +

    [1787] MS ES ： 367

    [1788] 2.249 实施例 249

    [1789] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-6-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 吡嗪 -3- 甲酰胺

    [1790] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.47-1.66(m， 2H)1.69-1.85(m， 2H)1.91-2.08(m， 6H)2.22-2.42(m， 4H)2.66-2.85(m， 5H)3.42-3.62(m， 4H)4.36-4.49(m， 2H)6.91-6.98(m， 1H)7.00-7.11(m， 3H)7.77-7.88(m， 1H)9.11-9.26(m， 1H) +

    [1792] MS ES ： 406

    [1793] 2.250 实施例 250( 实施例 325 的非对映异构体 )

    [1794] 1-((3R)-3-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1791] 11H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 6.89-7.06(m ， 3H)4.20-4.32(m ， 1H)3.69-3.97(m ， 2H)3.01-3.15(m， 1H)2.77-2.97(m， 5H)2.56-2.75(m， 3H)2.21-2.56(m， 6H)2.03-2.19(m， 2H)1.88-2.03(m， 2H)1.76-1.88(m， 1H)1.56-1.76(m， 4H)1.18-1.57(m， 4H)1.02-1.16(m， 3H).

    [1797] MS ES+ ： 399

    [1798] 2.251 实施例 251( 实施例 325 的非对映异构体 )

    [1799] 1-((3R)-3-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [1796] 1H NMR(400MHz ， CD 3OD) δ 6.87-7.07(m ， 3H)4.20-4.35(m ， 1H)3.71-3.91(m ， 2H)2.98-3.11(m， 1H)2.57-2.94(m， 8H)2.28-2.54(m， 6H)2.01-2.18(m， 2H)1.81-2.01(m， 3H)1.53-1.78(m， 4H)1.25-1.53(m， 3H)1.02-1.17(m， 4H). +

    [1802] MS ES ： 399

    [1803] 2.252 实施例 252

    [1801] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 羟基丙 基氨基 ) 烟酰胺H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.03-1.12(m， 3H)1.48-1.67(m， 2H)1.69-1.86(m， 2H)1.91-2.08(m， 2H)2.23-2.42(m， 4H)2.67-2.85(m， 5H)3.16-3.29(m， 2H)3.71-3.86(m， 1H)4.32-4.44(m， 2H)4.70-4.79(m， 1H)6.47-6.58(m， 1H)6.97-7.08(m， 4H)7.77-7.86(m， 1H)8.49-8.55(m， 1H)8.56-8.66(m， 1H) +

    [1807] MS ES ： 409

    [1808] 2.253 实施例 253

    [1809] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 环丁基氨 基 ) 烟酰胺

    [1806] 1H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ8.44-8.52(m， 1H)， 7.78-7.89(m， 1H)， 6.99-7.14(m， 3H) ， 6.40-6.51(m ， 1H) ， 4.42-4.53(m ， 2H) ， 4.24-4.38(m ， 1H) ， 2.71-2.99(m ， 5H) ， 2.33-2.55(m， 6H)， 2.04-2.17(m， 2H)， 1.85-2.04(m， 4H)， 1.54-1.85(m， 4H) + +

    [1812] MS ES ： ES

    [1813] 2.254 实施例 254

    [1814] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 环丙基氨 基 ) 烟酰胺

    [1811] 1H NMR(400MHz， MeOD-d1)δ8.48-8.60(m， 1H)， 7.91-8.01(m， 1H)， 7.03-7.15(m， 3H)， 6.69-6.79(m， 1H)， 4.51(s， 2H)， 2.93(br.s.， 5H)， 2.30-2.67(m， 4H)， 2.06-2.18(m， 2H)， 1.86-2.07(m， 2H)， 1.60-1.81(m， 2H)， 0.76-0.91(m， 2H)， 0.47-0.62(m， 2H) + +

    [1817] MS ES ： ES

    [1818] 2.255 实施例 255

    [1819] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 吗啉 -4- 甲酰 胺

    [1816] 123H NMR(400MHz， 氯 仿 -d) δ6.85(s， 3H)， 4.33-4.67(m， 1H)， 4.05-4.31(m， 2H)， 3.37-3.62(m， 4H)， 3.03-3.28(m， 4H)， 1.66-3.01(m， 16H). +

    [1822] MS ES ： 345

    [1823] 2.256 实施例 256

    [1824] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-2-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [1821] 11 NMR ： H NMR(400MHz ， ) δ 8.65(t ， 1H) ， 8.53(s ， 1H) ， 7.82(s ， 1H) ， 6.90-7.01(m， 3H)， 4.30(d， 2H)， 3.37-3.49(m， 4H)， 2.57-2.79(m， 5H)， 2.11-2.33(m， 4H)， 1.82-1.98(m， 6H)， 1.61-1.78(m， 2H)， 1.39-1.57(m， 2H) +

    [1827] MS ES ： 406

    [1828] 2.257 实施例 257( 实施例 228 的对映异构体 )

    [1829] 1-{4-[2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 )-1- 羟 基 乙 基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 基 } 丙 -1- 酮

    [1826] 1H NMR(400MHz ， 氯 仿 -d) d ppm 1.09(s ， 3H)1.12-1.21(m ， 3H)1.35-1.46(m， 1H)1.46-1.52(m， 1H)1.52-1.79(m， 7H)1.83-2.01(m， 1H)2.02-2.18(m， 2H)2.29-2.56(m， 6H)2.72-3.04(m， 6H)3.18-3.33(m， 1H)3.39-3.48(m， 1H)3.63-3.76(m， 1H)4.29-4.42(m， 1H)6.95(br.s.， 2H)7.03-7.09(m， 1H) +

    [1832] MS ES ： 399

    [1833] 2.258 实施例 258( 实施例 228 的对映异构体 )

    [1834] 1-{4-[2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 )-1- 羟 基 乙 基 ]-4- 甲基哌啶 -1- 基 } 丙 -1- 酮

    [1831] 1H NMR(400MHz ， 氯 仿 -d) d ppm 1.09(s ， 3H)1.12-1.21(m ， 3H)1.35-1.46(m， 1H)1.46-1.52(m， 1H)1.52-1.79(m， 7H)1.83-2.01(m， 1H)2.02-2.18(m， 2H)2.29-2.56(m， 6H)2.72-3.04(m， 6H)3.18-3.33(m， 1H)3.39-3.48(m， 1H)3.63-3.76(m， 1H)4.29-4.42(m， 1H)6.95(br.s.， 2H)7.03-7.09(m， 1H) +

    [1837] MS ES ： 399

    [1838] 2.259 实施例 259

    [1839] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 四氢呋 喃 -2- 甲酰胺盐酸盐

    [1840] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.60-10.88(m， 1H)， 8.20-8.38(m， 1H)， 7.07(s， 3H)， 4.23(m， 3H)， 3.84-3.99(m， 1H)， 3.71-3.84(m， 1H)， 3.55-3.72(m， 1H)， 3.43-3.56(m， 2H)， 3.19-3.30(m， 2H)， 2.87-3.02(m， 2H)， 2.64-2.83(m， 2H)， 2.28-2.45(m， 2H)， 2.04-2.26(m， 3H)， 1.73(m， 5H)1MS ES- ： 327

    [1843] 2.260 实施例 260

    [1844] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 四氢呋 喃 -2- 甲酰胺盐酸盐

    [1842] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.59-10.90(m， 1H)， 8.21-8.38(m， 1H)， 7.07(s， 3H)， 4.23(s， 3H)， 3.83-3.98(m， 1H)， 3.72-3.84(m， 1H)， 3.55-3.72(m， 1H)， 3.43-3.55(m， 2H)， 3.20-3.29(m， 2H)， 2.85-3.03(m， 2H)， 2.62-2.84(m， 2H)， 2.29-2.45(m， 2H)， 2.03-2.27(m， 3H)， 1.51-1.95(m， 5H) +

    [1847] MS ES ： 329

    [1848] 2.261 实施例 261

    [1849] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 甲 基吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1846] 11 NMR ： H NMR(400MHz， )δ8.60-8.72(m， 2H)， 7.95(d， 1H)， 6.96-7.09(m， 3H)， 6.45(d， 1H)， 4.39(d， 2H)， 4.13-4.24(m， 1H)， 3.45-3.56(m， 1H)， 3.25-3.35(m， 1H)，

    [1851] 2.61-2.87(m， 5H)， 2.20-2.40(m， 4H)， 1.86-2.11(m， 5H)， 1.39-1.85(m， 5H)， 1.15(d， 3H) +

    [1852] MS ES ： 419

    [1853] 2.262 实施例 262

    [1854] N-((3-(3- 羟基环丁基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 甲 氧基烟酰胺

    [1855] 1H NMR(400MHz ， CD 3OD) δ 8.60-8.69(m ， 1H)8.04-8.14(m ， 1H)7.02-7.19(m ， 3H)6.78-6.89(m， 1H)4.50(s， 2H)3.94(s， 3H)3.86-3.95(m， 1H)2.94(br.s.， 4H)2.41-2.73(m， 7H)1.76-1.92(m， 2H). +

    [1857] MS ES ： 382.

    [1858] 2.263 实施例 263

    [1859] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-3， 5- 二甲基 -1， 2- 噁唑 -4- 甲酰胺

    [1856] 1 NMR ： H NMR(400MHz， 氯仿 -d) δ7.03-7.18(m， 3H)， 5.69-5.89(m， 1H)， 4.48-4.65(m， 2H)， 2.86-3.02(m， 4H)， 2.71-2.86(m， 1H)， 2.55-2.68(m， 4H)， 2.33-2.55(m， 6H)， 2.02-2.17(m， 2H)， 1.83-2.00(m， 2H)， 1.59-1.79(m， 2H) +

    [1862] MS ES ： 353

    [1863] 2.264 实施例 264

    [1864] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 甲 基吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1861] 1 NMR ： H NMR(400MHz ， DMSO) δ8.57-8.69(m ， 2H) ， 7.94(dd ， 1H) ， 6.98-7.07(m ， 3H)， 6.46(d， 1H)， 4.38(d， 2H)， 4.15-4.24(m， 1H)， 3.47-3.55(m， 1H)， 3.25-3.35(m， 1H)， 2.63-2.85(m， 5H)， 2.24-2.40(m， 4H)， 1.89-2.11(m， 5H)， 1.48-1.84(m， 5H)， 1.16(d， 3H) +

    [1867] MS ES ： 419

    [1868] 2.265 实施例 265

    [1869] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲基吡 咯烷 -1- 甲酰胺

    [1866] H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4) δ697-7.22(m， 3H)， 6.34-6.72(m， 1H)， 4.11-4.44(m， 2H)， 3.85-4.04(m， 1H)， 3.47-3.78(m， 1H)， 3.31-3.45(m， 1H)， 3.25(1H，在 溶 剂峰下面 )2.84-3.19(m， 4H)， 2.09-2.42(m， 5H)， 1.45-2.09(m， 8H)， 1.14(none， 4H) +

    [1872] MS ES ： 342

    [1873] 2.266 实施例 266

    [1874] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲基四氢呋 喃 -2- 甲酰胺盐酸盐

    [1871] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.69-10.97(m， 1H)， 8.06-8.26(m， 1H)， 7.07(s， 3H)， 4.23(m， 2H)， 3.80-3.97(m， 2H)， 3.58-3.79(m， 1H)， 3.42-3.58(m， 2H)， 3.27-3.42(m， 2H)， 2.87-3.03(m， 2H)， 2.63-2.85(m， 2H)， 2.30-2.46(m， 2H)， 2.08-2.30(m， 3H)， 1.83-1.97(m， 1H)， 1.56-1.83(m， 4H)， 1.33(s， 3H) + +

    [1877] MS ES ： ES

    [1878] 2.267 实施例 267

    [1879] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2， 2- 二甲基四 氢 -2H- 吡喃 -4- 甲酰胺

    [1876] 1H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ6.80-6.94(m， 3H)， 4.13(s， 2H)， 3.49-3.62(m， 2H)， 2.60-2.80(m ， 5H) ， 2.43-2.59(m ， 1H) ， 2.31(br.s. ， 4H) ， 1.94(m ， 2H) ， 1.78(br.s. ， 2H) ， 1.48(m， 6H)， 1.07(m， 6H) +

    [1882] MS ES ： 371

    [1883] 2.268 实施例 268

    [1884] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2， 4- 二甲基噻 唑 -5- 甲酰胺

    [1881] 1127102099339 A CN 102099350

    [1886] 1说明书120/143 页H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ6.87-6.99(m， 3H)， 4.30(s， 2H)， 2.62-2.83(m， 5H)， 2.51(s， 3H)， 2.41(s， 3H)， 2.21-2.39(m， 4H)， 1.90-2.01(m， 2H)， 1.71-1.85(m， 2H)， 1.54(m， 2H)

    [1887] MS ES+ ： 370

    [1888] 2.269 实施例 269

    [1889] 6-( 吡咯烷 -1- 基 )-N-((3-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺

    [1890] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.66-1.82(m， 1H)1.86-2.03(m， 5H)2.53-2.64(m， 2H)2.75-2.89(m， 4H)3.13-3.25(m， 1H)3.38-3.47(m， 4H)3.47-3.55(m， 1H)3.56-3.66(m， 1H)3.69-3.86(m， 2H)4.31-4.45(m， 2H)6.41-6.50(m， 1H)6.97-7.09(m， 3H)7.90-8.02(m， 1H)8.58-8.72(m， 2H)2H 被残留 DMSO 峰部分重叠 +

    [1892] MS ES ： 421

    [1893] 2.270 实施例 270

    [1894] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-((2- 羟基丙 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 烟酰胺

    [1891] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.05-1.10(m， 3H)1.50-1.68(m， 2H)1.71-1.85(m， 2H)1.94-2.09(m ， 2H)2.24-2.43(m ， 4H)2.68-2.86(m ， 5H)3.11(s ， 3H)3.37-3.48(m ， 1H)3.51-3.62(m， 1H)3.85-4.00(m， 1H)4.34-4.45(m， 2H)4.69-4.76(m， 1H)6.60-6.70(m， 1H)6.97-7.11(m， 3H)7.91-8.00(m， 1H)8.59-8.63(m， 1H)8.64-8.73(m， 1H) +

    [1897] MS ES ： 423

    [1898] 2.271 实施例 271

    [1899] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-5- 甲基异噁 唑 -3- 甲酰胺

    [1896] 1

    [1901] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.49-1.66(m， 2H)1.69-1.84(m， 2H)1.93-2.07(m， 2H)2.21-2.41(m， 4H)2.43-2.48(m， 3H)2.69-2.85(m， 5H)4.27-4.43(m， 2H)6.50-6.58(m， 1H)6.96-7.10(m， 3H)9.08-9.22(m， 1H)128MS ES+ ： 340 2.272 实施例 272 N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 异噁唑 -5- 甲酰胺

    [1905] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.40-1.61(m， 2H)1.62-1.79(m， 2H)1.85-2.01(m， 2H)2.26(br.s.， 4H)2.62-2.80(m， 5H)4.24-4.39(m， 2H)6.91-7.08(m， 4H)8.61-8.74(m， 1H)9.24-9.46(m， 1H) +

    [1907] MS ES ： 326

    [1908] 2.273 实施例 273

    [1909] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-( 二甲基氨基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺

    [1906] 11 NMR ： H NMR(400MHz， 氯仿 -d) δ8.40-8.54(m， 1H)， 7.72-7.86(m， 1H)， 6.92-7.02(m， 3H)， 6.34-6.44(m， 1H)， 5.95-6.11(m， 1H)， 4.47(d， 2H)， 2.97-3.11(m， 6H) ， 2.74-2.87(m ， 4H) ， 2.61-2.73(m ， 1H) ， 2.23-2.45(m ， 4H) ， 1.89-2.03(m ， 2H) ， 1.73-1.86(m， 2H)， 1.50-1.65(m， 2H) +

    [1912] MS ES ： 379， ES ： 377

    [1913] 2.274 实施例 274

    [1914] 2-(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 )-N-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 乙酰胺

    [1911] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ10.14(s， 1H)， 8.31-8.39(m， 1H)， 7.84-7.95(m， 1H)， 7.05(br.s.， 3H)， 6.74-6.82(m， 1H)， 3.81(s， 3H)， 3.55(s， 2H)， 2.82(br.s.， 5H)， 2.34(br. s.， 4H)， 2.00(d， J ＝ 5.81Hz， 2H)， 1.79(br.s.， 2H)， 1.48-1.69(m， 2H) +

    [1917] MS ES ： 366

    [1918] 2.275 实施例 275

    [1919] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲氧基 -4- 甲 基噻唑 -5- 甲酰胺

    [1916] 129H NMR(400MHz， MeOD)δ6.94(s， 3H)， 4.30(s， 2H)， 3.94(s， 3H)， 2.79(br.s.， 5H)， 2.35(s， 7H)， 1.91-2.06(m， 2H)， 1.71-1.91(m， 2H)， 1.44-1.66(m， 2H) +

    [1922] MS ES ： 386

    [1923] 2.276 实施例 276

    [1924] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基异噁 唑 -4- 甲酰胺

    [1921] 1H NMR(400MHz， )δ9.14(s， 1H)， 7.23(s， 3H)， 4.59(s， 2H)， 2.90-3.14(m， 5H)， 2.60(s， 7H)， 2.25(m， 2H)， 2.09(br.s.， 2H)， 1.70-1.96(m， 2H) +

    [1927] MS ES ： 340

    [1928] 2.277 实施例 277

    [1929] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3， 3- 二氟吡咯 烷 -1- 甲酰胺

    [1926] 1H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δ7.07(s， 3H)， 4.21(s， 2H)， 3.42-3.67(m， 7H)， 3.06-3.17(m， 2H)， 2.90-3.04(m， 2H)， 2.61-2.76(m， 2H)， 2.12-2.39(m， 6H)， 1.60-1.91(m， 2H)

    [1932] MS ES+ ： 364

    [1933] 2.278 实施例 278

    [1934] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2- 甲基吡 咯烷 -1- 甲酰胺

    [1931] 1

    [1936] H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4) δ6.97-7.22(m， 3H)， 6.34-6.72(m， 1H)， 4.11-4.44(m， 2H)， 3.85-4.04(m， 1H)， 3.47-3.78(m， 1H)， 3.31-345(m， 1H)， 3.25(1H， 在溶剂 峰下面 )2.84-3.19(m， 4H)， 2.09-2.42(m， 5H)， 1.45-2.09(m， 8H)， 1.14( 无峰， 4H)130MS ES+ ： 342

    [1938] 2.279 实施例 279

    [1939] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲基异噁 唑 -5- 甲酰胺

    [1940] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.43-1.61(m， 2H)1.64-1.79(m， 2H)1.89-2.01(m， 2H)2.19-2.34(m， 7H)2.62-2.81(m， 5H)4.27-4.36(m， 2H)6.86-6.91(m， 1H)6.93-7.05(m， 3H)9.24-9.37(m， 1H)

    [1942] MS ES+ ： 340

    [1943] 2.280 实施例 280

    [1944] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-[( 环丙基甲 基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [1941] 11 NMR ： H NMR(400MHz， 氯仿 -d) δ8.25-8.31(m， 1H)， 7.61-7.69(m， 1H) ， 6.82-6.91(m ， 3H) ， 6.10-6.19(m ， 1H) ， 5.83-5.94(m ， 1H) ， 4.70-4.80(m ， 1H) ， 4.30-4.38(m， 2H)， 2.91-2.99(m， 2H)， 2.61-2.75(m， 4H)， 2.48-2.62(m， 1H)， 2.11-2.30(m， 4H) ， 1.79-1.90(m ， 2H) ， 1.59-1.77(m ， 2H) ， 137-1.52(m ， 2H) ， 0.81-0.93(m ， 1H) ， 0.29-0.38(m， 2H)， -0.01-0.10(m， 2H) +

    [1947] MS ES ： 405， ES ： 403

    [1948] 2.281 实施例 281

    [1949] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-[(3S)- 四氢呋 喃 -3- 基氧基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [1946] 1 NMR ： H NMR(400MHz， 氯仿 -d) δ8.55-8.61(m， 1H)， 7.95-8.06(m， 1H) ， 7.08-7.15(m ， 3H) ， 6.74-6.83(m ， 1H) ， 6.16-6.26(m ， 1H) ， 5.58-5.66(m ， 1H) ， 4.55-4.64(m， 2H)， 3.97-4.10(m， 2H)， 3.86-3.97(m， 2H)， 2.88-3.01(m， 4H)， 2.73-2.85(m， 1H) ， 2.37-2.55(m ， 4H) ， 2.21-2.36(m ， 1H) ， 2.04-2.20(m ， 3H) ， 1.85-2.00(m ， 2H) ， 1.62-1.79(m， 2H)

    [1952] MS ES+ ： 422， ES- ： 420

    [1953] 2.282 实施例 282

    [1951] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-( 四氢呋喃 -3- 基 氨基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺1 NMR ： H NMR(400MHz， 氯仿 -d) δ8.39-8.49(m， 1H)， 7.74-7.86(m， 1H) ， 6.94-7.09(m ， 3H) ， 6.24-6.36(m ， 1H) ， 5.96-6.12(m ， 1H) ， 4.76-4.88(m ， 1H) ， 4.44-4.56(m， 2H)， 4.33-4.44(m， 1H)， 3.84-3.94(m， 2H)， 3.70-3.82(m， 1H)， 3.58-3.68(m， 1H) ， 2.76-2.87(m ， 4H) ， 2.59-2.76(m ， 1H) ， 2.18-2.46(m ， 5H) ， 1.90-2.06(m ， 2H) ， 1.70-1.91(m， 3H)， 1.52-1.68(m， 2H) +

    [1957] MS ES ： 421， ES ： 419

    [1958] 2.283 实施例 283

    [1959] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 甲酰 胺

    [1956] H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δ7.11-7.24(m， 3H)， 4.32(s， 2H)， 3.59-3.81(m， 3H) ， 3.37-3.46(m ， 4H) ， 3.18-3.30(m ， 2H) ， 3.02-3.13(m ， 2H) ， 2.73-2.86(m ， 2H) ， 2.27-2.47(m， 4H)， 1.75-2.00(m， 2H)， 1.62-1.72(m， 2H)， 1.51-1.60(m， 4H) +

    [1962] MS ES ： 342

    [1963] 2.284 实施例 284

    [1964] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2， 5- 二甲基噁 唑 -4- 甲酰胺

    [1961] 1H NMR(400MHz ， ) δ 7.09(m 3H) ， 4.47(s ， 2H) ， 2.93(br.s. ， 5H) ， 2.34-2.64(m， 10H)， 2.05-2.20(m， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.58-1.84(m， 2H)

    [1967] MS ES+ ： 354

    [1968] 2.285 实施例 285

    [1969] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-( 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 基氨基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺

    [1966] 11 NMR ： H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δ8.36-844(m， 1H)， 7.70-7.78(m， 1H)， 6.94-7.04(m， 3H)， 6.38-6.47(m， 1H)， 4.38(s， 2H)， 3.81-3.95(m， 3H)， 3.40-3.50(m， 2H)， 2.75-2.92(m， 5H)， 2.31-2.59(m， 4H)， 1.97-2.09(m， 2H)， 1.78-1.93(m， 4H)， 1.52-1.71(m， 2H)， 1.37-1.52(m， 2H) +

    [1972] MS ES ： 435

    [1973] 2.286 实施例 286

    [1974] N-[(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 ]-4， 4- 二 氟 哌 啶 -1- 甲酰胺

    [1971] 1 NMR ： H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δ7.17-7.30(m， 3H)， 4.41-4.50(m， 2H)， 3.65-3.76(m， 4H)， 3.05-3.33(m， 5H)， 2.67-2.97(m， 4H)， 2.28-2.41(m， 2H)， 2.03-2.26(m， 6H)， 1.81-1.99(m， 2H) +

    [1977] MS ES ： 378

    [1978] 2.287 实施例 287

    [1979] N-((3-(3- 羟基环丁基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [1976] H NMR(400MHz ， CD 3OD) δ 8.55-8.59(m ， 1H)7.91-7.98(m ， 1H)7.03-7.12(m ， 3H)6.48-6.53(m ， 1H)4.49(s ， 2H)3.85-3.96(m ， 1H)3.44-3.55(m ， 4H)2.87-2.97(m ， 4H)2.30-2.60(m， 7H)2.01-2.08(m， 4H)1.75-1.87(m， 2H). +

    [1982] MS ES ： 421.

    [1983] 2.288 实施例 288

    [1984] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基环丁 烷甲酰胺

    [1981] 1133102099339 A CN 102099350

    [1986] 1说明书126/143 页H NMR(400MHz， MeOD)δ6.96-7.15(m， 3H)， 4.31(m， 2H)， 4.05-4.19(m， 0.3H)， 3.73-3.89(m， 0.7H)， 3.25(s， 3H)， 2.97-3.10(m， 0.3H)， 2.92(m， 5H)， 2.56-2.70(m， 0.7H)， 2.33-2.56(m， 6H)， 2.04-2.25(m， 4H)， 1.84-2.05(m， 2H)， 1.55-1.82(m， 2H) +

    [1987] MS ES ： 343( 两个峰顺式和反式异构体 )

    [1988] 2.289 实施例 289

    [1989] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 基氧基 ) 烟酰胺

    [1990] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.95(s， 1H)， 8.62-8.72(m， 1H)， 8.08-8.21(m， 1H)， 7.05(br.s.， 3H)， 6.80-6.93(m， 1H)， 5.18-5.32(m， 1H)， 4.41(m， 2H)， 3.79-3.88(m， 2H)， 3.45-3.61(m， 2H)， 2.81(br.s.， 5H)， 2.34(m， 4H)， 1.92-2.09(m， 4H)， 1.71-1.91(m， 2H)， 1.46-1.71(m， 4H)

    [1992] MS ES+ ： 436

    [1993] 2.290 实施例 290

    [1994] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 羟 基丙基氨基 ) 烟酰胺

    [1991] 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 0.81-0.92(m， 3H)1.25-1.47(m， 2H)1.47-1.67(m， 2H)1.70-1.89(m， 2H)1.99-2.23(m， 4H)2.45-2.75(m， 5H)2.95-3.09(m， 2H)3.50-3.65(m， 1H)4.11-4.22(m， 2H)4.49-4.59(m， 1H)6.27-6.36(m， 1H)6.71-6.97(m， 4H)7.54-7.68(m， 1H)8.28-8.34(m， 1H)8.35-8.49(m， 1H) +

    [1997] MS ES ： 409

    [1998] 2.291 实施例 291

    [1999] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-[(3R)- 四氢呋 喃 -3- 基氧基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [1996] 1

    [2001] 1 NMR ： NMR ： H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) δ8.80-8.87(m， 1H)， 8.27-8.33(m， 1H)， 7.24-7.34(m， 3H)， 6.99-7.08(m， 1H)， 5.77-5.84(m， 1H)， 4.66-4.75(m， 2H)， 4.03-4.25(m， 4H) ， 2.97-3.16(m ， 5H) ， 2.57-2.74(m ， 4H) ， 2.43-2.57(m ， 1H) ， 2.24-237(m ， 3H) ，2.06-2.22(m， 2H)， 1.81-1.97(m， 2H) +

    [2002] MS ES ： 422， ES ： 420

    [2003] 2.292 实施例 292

    [2004] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-[(3S)- 四氢呋 喃 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2005] 1H NMR(400MHz， 甲醇 -d4) d 8.51-8.60(m， 1H)， 7.84-7.92(m， 1H)， 7.05-7.18(m， 3H)， 6.53-6.60(m， 1H)， 4.45-4.56(m， 3H)， 3.94-4.03(m， 2H)， 3.79-3.91(m， 1H) ， 3.64-3.72(m ， 1H) ， 2.86-3.04(m ， 5H) ， 2.44-2.72(m ， 4H) ， 2.25-2.37(m ， 1H) ， 2.10-2.21(m， 2H)， 1.88-2.07(m， 3H)， 1.64-1.81(m， 2H) +

    [2007] MS ES ： 421

    [2008] 2.293 实施例 293

    [2009] 3- 氯 -N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ] 环丁烷甲 酰胺

    [2006] 1H NMR(400MHz， MeOD)d 6.97-7.11(m， 3H)， 4.57-4.69(m， 0.3H)， 4.34-4.46(m， 0.7H) ， 4.31(m ， 2H) ， 3.23-3.30(m ， 0.3H) ， 2.62-3.00(m ， 7.7H) ， 2.31-2.65(m ， 6H) ， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.86-2.04(m， 2H)， 1.57-1.83(m， 2H) +

    [2012] MS ES ： 347

    [2013] 2.294 实施例 294

    [2014] 2-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 )-N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺

    [2011] 1H NMR(400MHz， MeOD)d 8.11-8.20(m， 1H)， 7.65-7.76(m， 1H)， 7.05-7.18(m， 3H)， 6.42-6.53(m， 1H)， 3.61(s， 2H)， 3.42(m， 4H)， 2.96(m， 5H)， 2.57(br.s.， 4H)， 2.15(m， 2H)， 1.90-2.10(m， 6H)， 1.75(br.s.， 2H) +

    [2017] MS ES ： 405

    [2018] 2.295 实施例 295

    [2019] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-{[(2S)-2- 羟基

    [2016] 丙基 ]( 甲基 ) 氨基 } 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2020] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - d 6 ) d p p m 1 . 0 3 - 1 . 1 7 ( m ， 3H)1.52-1.70(m， 2H)1.73-1.90(m ， 2H)1.96-2.13(m ， 2H)2.21-2.48(m ， 4H)2.71-2.89(m ， 5H)3.15(s ， 3H)3.41-3.50(m， 1H)3.54-3.66(m， 1H)3.89-4.05(m， 1H)4.36-4.50(m， 2H)4.71-4.81(m， 1H)6.64-6.74(m， 1H)6.98-7.15(m， 3H)7.93-8.06(m， 1H)8.62-8.67(m， 1H)8.67-8.76(m， 1H)

    [2022] MS ES+ ： 423

    [2023] 2.296 实施例 296

    [2024] 6- 甲氧基 -N-{[3-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ] 甲基 } 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2021] 1H NMR (400MHz， 氯 仿 -d) d 8.56-8.63(m， 1H)， 7.97-8.05(m， 1H)， 7.06-7.15(m， 3H)， 6.74-6.82(m， 1H)， 6.14-6.28(m， 1H)， 4.55-4.65(m， 2H)， 3.91-4.04(m， 4H) ， 3.83-3.91(m ， 1H) ， 3.67-3.81(m ， 2H) ， 3.23-3.33(m ， 1H) ， 2.86-2.99(m ， 4H) ， 2.66-2.78(m， 2H)， 2.50-2.65(m， 2H)， 1.99-2.11(m， 1H)， 1.82-1.96(m， 1H) +

    [2027] MS ES ： 382

    [2028] 2.297 实施例 297

    [2029] N-{[3-(3- 甲氧基环丁基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ] 甲基 }-6-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2026] 1H NMR(400MHz， CD3OD)δ1H NMR(400MHz， METHANOL-d4)d ppm 8.52-8.63(m， 1H)7.88-8.00(m ， 1H)6.99-7.13(m ， 3H)6.48-6.55(m ， 1H)4.49(s ， 2H)3.54-3.67(m ， 1H)3.45-3.54(m ， 4H)3.24(s ， 3H)2.85-2.96(m ， 4H)2.37-2.58(m ， 7H)1.97-2.10(m ， 4H)1.70-1.86(m， 2H) +

    [2032] MS ES ： 435

    [2033] 2.298 实施例 298

    [2034] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-3， 3- 二甲基环丁

    [2031] 烷甲酰胺

    [2035] 1H NMR(400MHz ， MeOD)d 6.96-7.13(m ， 3H) ， 4.30(s ， 2H) ， 2.99-3.14(m ， 1H) ， 2.92(m， 5H)， 2.23-2.66(m， 4H)， 1.84-2.21(m， 8H)， 1.58-1.81(m， 2H)， 1.20(s， 3H)， 1.10(s， 3H)

    [2037] MS ES+ ： 341

    [2038] 2.299 实施例 299

    [2039] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-6-[(3R)- 四氢呋 喃 -3- 基氨基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2036] 1H NMR (400MHz， 甲醇 -d4) d 8.49-8.59(m， 1H)， 7.81-7.92(m， 1H)， 7.05-7.15(m， 3H)， 6.51-6.61(m， 1H)， 4.44-4.56(m， 3H)， 3.94-4.03(m， 2H)， 3.81-3.91(m， 1H) ， 3.65-3.74(m ， 1H) ， 2.80-2.99(m ， 5H) ， 2.40-2.60(m ， 4H) ， 2.26-2.37(m ， 1H) ， 2.06-2.17(m， 2H)， 1.88-2.03(m， 3H)， 1.63-1.79(m， 2H) +

    [2042] MS ES ： 421

    [2043] 2.300 实施例 300

    [2044] 6-((S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-N-((3-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺

    [2041] 1H NMR(400MHz， CD3OD-d4)δ8.49-8.59(m， 1H)， 7.81-7.92(m， 1H)， 7.05-7.15(m， 3H) ， 6.51-6.61(m ， 1H) ， 4.44-4.56(m ， 3H) ， 3.94-4.03(m ， 2H) ， 3.81-3.91(m ， 1H) ， 3.65-3.74(m， 1H)， 2.80-2.99(m， 5H)， 2.40-2.60(m， 4H)， 2.26-2.37(m， 1H)， 2.06-2.17(m， 2H)， 1.88-2.03(m， 3H)， 1.63-1.79(m， 2H) +

    [2047] MS ES ： 439

    [2048] 2.301 实施例 301

    [2049] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-( 乙基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2046] 1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.34-8.94(m， 2H)， 6.73-7.32(m， 3H)， 4.12-4.45(m， 2H)， 3.23-3.48(m， 2H)， 2.53-2.88(m， 5H)， 1.34-2.49(m， 10H)， 1.12(m， 3H) +

    [2052] MS ES ： 380

    [2053] 2.302 实施例 302

    [2054] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-( 甲基氨基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2051] 1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.28-8.88(m， 2H)， 6.73-7.26(m， 3H)， 4.10-4.45(m， 2H)， 2.52-2.93(m， 8H)， 1.88(m， 10H)

    [2057] MS ES+ ： 365

    [2058] 2.303 实施例 303

    [2059] 3- 环丁基 -7-((2-( 三氟甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂

    [2056] 1H NMR(400MHz， CDCl3-d)δ7.07(s， 3H)， 4.01-4.28(m， 1H)， 3.49-3.71(m， 1H)， 3.17-3.41(m， 1H)， 2.69-3.11(m， 6H)， 2.25-2.66(m， 5H)， 1.88( 无峰， 10H) +

    [2062] MS ES ： 354

    [2063] 2.304 实施例 304

    [2061] 1-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -2- 酮1H NMR(400MHz， CDCl3-d)δ6.94-7.15(m， 3H)， 4.31-4.52(m， 2H)， 3.19-3.40(m， 2H)， 2.84-3.00(m， 4H)， 2.69-2.84(m， 1H)， 2.33-2.58(m， 5H)， 1.81-2.19(m， 6H)， 1.68( 无 峰， 3H)

    [2067] MS ES+ ： 299

    [2068] 2.305 实施例 305

    [2066] 6- 环丁氧基 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )烟酰胺

    [2070] NMR ： 1H NMR(400MHz ，DMSO)d 8.94(t ， 1H) ， 8.66(d ， 1H) ， 8.14(dd ， 1H) ， 7.00-7.07(m， 3H)， 6.84(dd， 1H)， 5.18( 五 重 峰， 1H)， 4.41(d， 2H)， 2.68-2.84(m， 5H)， 2.23-2.46(m， 6H)， 1.94-2.13(m， 4H)， 1.70-1.84(m， 3H)， 1.48-1.70(m， 3H) +

    [2072] MS ES ： 406

    [2073] 2.306 实施例 306

    [2074] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6- 丙氧基烟酰 胺

    [2071] NMR ： 1H NMR(400MHz， DMSO)d 8.84(s， 1H)， 8.69(s， 1H)， 8.15(dd， 1H)， 7.05(s， 3H)， 6.85(dd， 1H)， 4.35-4.51(m， 2H)， 4.16-4.35(m， 2H)， 2.70-2.92(m， 5H)， 2.25-2.45(m， 4H)， 1.91-2.10(m， 2H)， 1.68-1.90(m， 4H)， 1.48-1.68(m， 2H)， 0.78-1.16(m， 3H) +

    [2077] MS ES ： 394

    [2078] 2.307 实施例 307

    [2079] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d1 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-( 羟基甲基 ) 烟酰胺

    [2076] 1H NMR (400MHz， 氯仿 -d) d 8.72-9.13(m， 1H)， 7.90-8.28(m， 1H)， 7.31-7.48(m， 1H)， 7.01-7.20(m， 3H)， 6.19-6.51(m， 1H)， 4.73-5.03(m， 2H)， 4.46-4.73(m， 2H)， 3.41-3.65(m， 1H)， 2.69-3.07(m， 5H)， 2.25-2.68(m， 3H)， 1.87( 无峰， 6H) +

    [2082] MS ES ： 366

    [2083] 2.308 实施例 308

    [2084] 2-( 吡咯烷 -1- 基 )-N-((3-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2081] NMR ： 1H NMR (400MHz， 氯仿 -d) d 8.64-8.82(m， 2H)， 7.03-7.17(m， 3H) ， 6.05-6.19(m ， 1H) ， 4.51-4.67(m ， 2H) ， 3.93-4.03(m ， 1H) ， 3.84-3.92(m ， 1H) ， 3.69-3.82(m， 2H)， 3.56-3.69(m， 4H)， 3.22-3.35(m， 1H)， 2.85-3.02(m， 4H)， 2.66-2.79(m， 2H)， 2.51-2.65(m， 2H)， 1.97-2.12(m， 5H)， 1.83-1.97(m， 1H) +

    [2087] MS ES ： 422

    [2088] 2.309 实施例 309

    [2089] 6- 甲氧基 -N-((3-(3- 甲氧基环丁基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺

    [2086] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 8.61-8.70(m ， 1H)8.05-8.13(m ， 1H)7.02-7.12(m ， 3H)6.79-6.87(m ， 1H)4.50(s ， 2H)3.96(s ， 3H)3.62(m ， 1H)3.24(s ， 3H)2.87-2.96(m ， 4H)2.34-2.62(m， 7H)1.72-1.86(m， 2H). +

    [2092] MS ES ： 396

    [2093] 2.310 实施例 310

    [2094] 6-((R)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-N-((3-( 四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯 并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 ) 烟酰胺

    [2091] 1H NMR (400MHz， 甲 醇 -d4) δ8.57-8.69(m， 1H)， 7.94-8.05(m， 1H)， 7.03-7.16(m， 3H)， 6.54-6.62(m， 1H)， 5.31-5.52(m， 1H)， 4.45-4.56(m， 2H)， 3.92-4.00(m， 1H) ， 3.82-3.91(m ， 2H) ， 3.65-3.80(m ， 5H) ， 3.52-3.63(m ， 1H) ， 2.87-3.00(m ， 4H) ， 2.54-2.79(m， 4H)， 2.06-2.45(m， 3H)， 1.83-1.96(m， 1H) +

    [2097] MS ES ： 439

    [2098] 2.311 实施例 311

    [2099] N-((3-(2- 甲基四氢呋喃 -3- 基 )-2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲 基 )-6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 烟酰胺

    [2096] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - d 6 ) δ p p m 1 . 0 6 - 1 . 1 9 ( m ， 3H)1.79-2.03(m， 6H)2.54-2.67(m， 2H)2.77-2.89(m， 4H)2.93-3.03(m， 1H)3.37-3.49(m， 4H)3.54-3.69(m， 1H)3.79-3.89(m， 1H)3.93-4.05(m， 1H)4.34-4.44(m， 2H)6.40-6.52(m， 1H)6.97-7.10(m， 3H)7.89-8.01(m， 1H)8.57-8.73(m， 2H)， 2H 被残余的 DMSO 掩盖 +

    [2102] MS ES ： 435

    [2103] 2.312 实施例 312

    [2104] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-2-[( 环丙基甲 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2101] 1H NMR (400MHz， 氯仿 -d) δ8.70(br.s.， 2H)， 7.02-7.17(m， 3H)， 6.12(br.s.， 1H)， 5.58(br.s.， 1H)， 4.57(d， J ＝ 5.31Hz， 2H)， 3.33(t， J ＝ 6.32Hz， 2H)， 1.43-3.11(m， 15H)， 0.98-1.19(m， 1H)， 0.49-0.67(m， 2H)， 0.27(q， J ＝ 4.88Hz， 2H)

    [2107] MS ES+ ： 406

    [2108] 2.313 实施例 313

    [2109] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2106] 1H NMR (400MHz， 二氯甲烷 -d2) δ8.38(s， 2H)， 6.83-7.11(m， 3H)， 4.51(s， 2H)， 3.30-3.59(m， 5H)， 2.90(s， 8H)， 2.34(br.s.， 3H)， 1.36-2.14(m， 10H) +

    [2112] MS ES ： 421

    [2113] 2.314 实施例 314

    [2114] N-[(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H-3- 苯并氮杂 -7- 基 ) 甲基 ]-2- 乙基 -4- 甲 基 -1， 3- 噁唑 -5- 甲酰胺

    [2111] 1H NMR (400MHz， 甲 醇 -d4) δ6.98-7.16(m， 3H)， 4.45(s， 2H)， 2.74-3.00(m， 7H)， 2.30-2.59(m， 7H)， 2.03-2.15(m， 2H)， 1.85-2.01(m， 2H)， 1.58-1.84(m， 2H)， 1.25-1.48(m， 3H) +

    [2117] MS ES ： 368

    [2118] 2.315 实施例 315

    [2119] N-[(3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H-3- 苯 并 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 ]-6-[(1- 甲 氧 基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 氧基 ] 吡啶 -3- 甲酰胺

    [2120] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 8.55-8.67(m ， 1H)7.98-8.07(m ， 1H)7.00-7.13(m ， 3H)6.69-6.78(m， 1H)4.50(s， 2H)3.72(s， 2H)3.36(s， 3H)2.88-2.95(m， 4H)2.76-2.87(m， 1H)2.46(br.s.， 4H)2.04-2.15(m， 2H)1.86-2.00(m， 2H)1.61-1.77(m， 2H)1.57(s， 6H). +

    [2122] MS ES ： 438

    [2123] 2.316 实施例 316

    [2124] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-((2- 羟 基丙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 烟酰胺

    [2121] 1 H N M R ( 4 0 0 M H z ，D M S O - d 6 ) δ p p m 0 . 9 8 - 1 . 1 2 ( m ， 3H)1.47-1.66(m， 2H)1.69-1.85(m ， 2H)1.93-2.08(m ， 2H)2.21-2.42(m ， 4H)2.66-2.86(m ， 5H)3.10(s ， 3H)3.36-3.46(m， 1H)3.49-3.61(m， 1H)3.85-3.98(m， 1H)4.32-4.45(m， 2H)4.67-4.76(m， 1H)6.58-6.70(m， 1H)6.96-7.09(m， 3H)7.90-7.99(m， 1H)8.58-8.62(m， 1H)8.62-8.72(m， 1H)

    [2127] MS ES+ ： 423

    [2128] 2.317 实施例 317

    [2129] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(1- 甲 氧基丙 -2- 基氧基 ) 烟酰胺

    [2126] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 8.61-8.64(m ， 1H)8.06-8.10(m ， 1H)7.04-7.12(m ， 3H)6.77-6.82(m ， 1H)5.38-5.48(m ， 1H)4.50(s ， 2H)3.50-3.64(m ， 2H)3.37(s ， 3H)2.87-2.95(m， 4H)2.77-2.87(m， 1H)2.46(br.s.， 4H)2.04-2.15(m， 2H)1.87-1.99(m， 2H)1.60-1.77(m， 2H)1.29-1.34(m， 3H).

    [2131] MS ES+ ： 424

    [2133] 2.318 实施例 318

    [2134] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-6-(2- 甲 氧基丙氧基 ) 烟酰胺

    [2135] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 8.61-8.67(m ， 1H)8.07-8.14(m ， 1H)7.02-7.13(m ， 3H)6.83-6.89(m ， 1H)4.50(s ， 2H)4.27-4.39(m ， 2H)3.71-3.80(m ， 1H)3.41(s ， 3H)2.88-2.96(m， 4H)2.78-2.88(m， 1H)2.46(br.s.， 4H)2.05-2.15(m， 2H)1.87-2.00(m， 2H)1.60-1.77(m， 2H)1.20-1.27(m， 3H). +

    [2137] MS ES ： 424

    [2138] 2.319 实施例 319

    [2139] 顺式 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基氧基 ) 环丁烷甲酰胺

    [2136] 1H NMR(400MHz， 二 氯 甲 烷 -d2)Shift 6.84-7.06(m， 3H)， 5.68(br.s.， 1H)， 4.19-4.31(m， 2H)， 3.72-3.94(m， 3H)， 3.39(tt， J ＝ 4.23， 8.91Hz， 1H)， 3.22-3.34(m， 2H)， 2.79(br.s.， 4H)， 1.32-2.52(m， 20H) +

    [2142] MS ES ： 413

    [2143] 2.320 实施例 320

    [2144] 反式 -N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-3-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基氧基 ) 环丁烷甲酰胺

    [2141] 1H NMR(400MHz， 二 氯 甲 烷 -d2)Shift 6.94-7.18(m， 3H)， 5.77(br.s.， 1H)， 4.28-4.49(m， 3H)， 3.81-3.99(m， 2H)， 3.44-3.61(m， 1H)， 3.32-3.46(m， 2H)， 2.65-3.11(m，

    [2146] 5H)， 2.28-2.59(m， 5H)， 2.15-2.28(m， 2H)， 2.01-2.15(m， 2H)， 1.31-2.01(m， 10H) +

    [2147] MS ES ： 413

    [2148] 3.321 实施例 321

    [2149] N-((3- 环 丁 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 -7- 基 ) 甲 基 )-2- 甲 基 噁 唑 -4- 甲酰胺

    [2150] 1H NMR(400MHz ， MeOD)d8.21-8.31(m ， 1H) ， 7.04-7.13(m ， 3H) ， 4.49(s ， 2H) ， 2.76-2.99(m， 5H)， 2.48(s， 7H)， 2.05-2.19(m， 2H)， 1.87-2.03(m， 2H)， 1.58-1.82(m， 2H) +

    [2152] MS ES ： 340

    [2153] 3.322 实施例 322

    [2154] (R)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3- 氟 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2151] 1H NMR(400MHz， CD3OD/CD2Cl2)δ8.79(s， 2H)7.00-7.14(m， 3H)5.26-5.48(m， 1H)4.49(s ， 2H)3.58-4.05(m ， 4H)2.75-2.98(m ， 5H)2.17-2.60(m ， 6H)2.03-2.17(m ， 2H)1.84-2.01(m， 2H)1.57-1.77(m， 2H). +

    [2157] MS ES ： 424

    [2158] 3.323 实施例 323

    [2159] (S)-N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-(3- 氟 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2156] 1H NMR(400MHz， CD3OD/CD2Cl2)δ8.79(s， 2H)7.01-7.13(m， 3H)5.29-5.48(m， 1H)4.49(s ， 2H)3.58-4.03(m ， 4H)2.75-3.01(m ， 5H)2.16-2.67(m ， 6H)2.03-2.14(m ， 2H)1.86-2.03(m， 2H)1.58-1.78(m， 2H). +

    [2162] MS ES ： 424

    [2163] 3.324 实施例 324

    [2164] N-((3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 ) 甲基 )-2-( 二甲基氨 基 ) 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [2161] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 8.76(s ， 2H)7.02-7.15(m ， 3H)4.48(s ， 2H)3.23(s ， 6H)2.76-2.98(m， 5H)2.48(br.s.， 4H)2.03-2.18(m， 2H)1.85-2.01(m， 2H)1.56-1.80(m， 2H).

    [2167] MS ES+ ： 380

    [2168] 2.325 实施例 325

    [2169] 1-((3R)-3-(3-(3- 环丁基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -1H- 苯并 [d] 氮杂 -7- 基 )-2- 羟基丙 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮

    [2166] 1H NMR(400MHz ， CD3OD) δ 6.85-7.11(m ， 3H)4.19-4.43(m ， 1H)3.68-3.98(m ， 2H)2.38-3.19(m， 9H)2.28-2.57(m， 5H)1.55-2.18(m， 9H)1.01-1.55(m， 8H) +

    [2172] MS ES ： 399

    [2173] 3. 本发明的化合物的生物效能

    [2174] 3.1 体外 H3 结合测定

    [2175] 化合物结合 H3 受体的能力是通过在竞争结合测定法中测量氚标记的 N-α- 甲 基 - 组胺 (3H-NαMH.) 结合的减少来确定的。所结合的放射标记的水平的变化是通过闪烁 计数法用 Trilux Microbeta(PerkinElmer) 监测的。

    [2176] 膜是自稳定表达人 H3 受体的 CHO-K1 细胞制得的 ； 所述细胞在 37℃下和 5％ CO2 中 在补充有 10％ Foetal Clone III(Hyclone)、 500μg/ml G418(Invitrogen)、 5μg/ml 杀稻 瘟菌素 S(Invivogen) 和 50μg/ml 庆大霉素 (Sigma) 的 Ham’ s F12 培养基 (Invitrogen) 中以常规方法作为单细胞层培养。细胞生长至 80-95％汇合， 用 1x PBS(Invitrogen) 漂洗 一次并通过用含 0.02％ EDTA(Sigma) 的 1x PBS 在室温下孵育 10 分钟进行脱附。细胞通 过在 4℃以 900×g 离心 10 分钟而收集。将细胞用 1x PBS 漂洗一次并在冰冷的匀浆缓冲 液 (50mM Tris-HCl(pH 7.4)、 2.5mM EDTA、 5mM MgCl2、 200mM 蔗糖 ) 中以 1z107 细胞 /ml 重 悬浮， 并保持于冰上。将细胞在冰上匀浆并通过在 4℃以 500×g 离心 5 分钟移除碎片。将 获得的上清液在 4℃以 75,600×g 离心 60 分钟。将膜悬浮在匀浆缓冲液中， 测定蛋白质浓 度 (BCA ProteinAssay kit(Pierce))， 稀释至 2.2mg/ml， 分散为 1ml 等份试样并在 -80℃贮 藏。

    [2177] 将 膜 在 冰 上 解 冻， 用 20 个 脉 冲 的 4 个 周 期 (50 ％ 振 幅， 0.5 脉 冲 )(UP200S Hielscher) 在冰上进行超声处理， 在测定缓冲液 (50mMTris-HCl(pH7.4)， 5mM MgCl2) 中稀 释至 62.5μg/ml。将化合物在 DMSO 中连续稀释， 之后用测定缓冲液以 1 ∶ 10 稀释。将溶 于 80μ 测定缓冲液中的 5μg 膜加入 96 孔聚苯乙烯板 (Corning) 的每个孔中。 每孔中加入

    [2171] 10μl 的化合物。通过每孔加入 10μl 的 20nM 3H-NαMH 开始测定， 并在室温下振荡孵育一 小时。 总的结合是在 1％ DMSO 存在下测定的， 并且非特异性结合是通过包含 1μM R-α- 甲 基 - 组胺 (RαMH) 测定的。然后将孵育物通过过滤器垫 A(Perkin Elmer) 过滤并用测定缓 冲液洗涤三次。将过滤器垫在 42℃干燥两小时， 加入闪烁体并测定结合放射性的水平。

    [2178] 化合物的 IC50 值是自七个点的对数剂量响应研究测定， 并表示抑制 50％的 2nM 3 H-NαMH 的特异性结合 ( 总的结合和非特异性结合之间差异 ) 所需的化合物的浓度。曲线 是使用每个数据点的两个孔的平均值而生成的， 并且使用 S 形剂量响应的非线性回归 ( 可 变斜率 ) 进行分析。

    [2179] 3.2 体外 H3 功能测定

    [2180] 化合物对 H3 受体的功能活性是通过使用 cAMP 响应元素驱动的荧光素酶报告物 测定法测量细胞内 cAMP 水平变化而测定的。荧光素酶表达的变化是通过发光板读取器 Analyst HT(MDS Analytical) 监测。在利用福斯高林 (forskolin)(Sigma) 活化蛋白激酶 A 时很容易检测到细胞内 cAMP 的增加， 并且使用 H3 受体激动剂 RαMH(Sigma) 时可以观察 到对该响应的抑制。

    [2181] 稳定表达人 H3 受体的 CHO(dhfr+)-cre-luc 细胞是在 37℃下和 5％ CO2 中在补充有 10％透析的 FBS(Hyclone) 的最小必需培养基 α(MEMα)(Invitrogen) 中以常规方法作为 单细胞层培养的。测定前 48 小时， 将细胞以 5000 细胞 / 孔的密度接种于透明底白壁的 384 孔板上 (Corning)。在测定的当天， 移除生长培养基并用每孔 15μl 的测定缓冲液 (MEMα， 5mg/ml 无脂肪酸 BSA(Sigma)) 代替。然后将细胞在 37℃下和 5％ CO2 中孵育 30 分钟。将 化合物在 DMSO 中连续稀释， 之后用测定缓冲液以 1 ∶ 10 稀释。加入 2.5μl 在测定缓冲 液稀释的的化合物， 并将细胞在 37℃下和 5％ CO2 中孵育 5 分钟。然后按照以下顺序加入 2.5μl 的每一种试剂 ： RαMH(10nM)、 异丁基甲基黄嘌呤 (1- 甲基 -3-(2- 甲基丙基 )-7H- 嘌 呤 -2， 6-- 二酮 ； IBMX)(500μM)(Sigma) 和福斯高林 (1μM)。然后将细胞在 37℃下和 5％ CO2 中孵育 90 分钟， 紧接着在室温孵育 30 分钟。在孵育结束时加入 25μl 的 Steadylite 试剂 (Perkin Elmer)， 将平板密封并置于振荡器上 5 分钟。然后测量光输出水平以测定荧 光素酶表达的水平。

    [2182] 化合物的 IC50 值是自十个点的半对数剂量响应研究测定， 并表示在仅 RαMH 存在 下防止福斯高林刺激的细胞的 50％抑制所需的化合物的浓度。 曲线是使用每个数据点的两 个孔的平均值而生成的， 并且使用四参数剂量响应的非线性回归进行分析。

    [2183] 3.3 结果

    [2184] 以上 3.1 和 3.2 中实施的生物测定法的结果如下 ：

    [2185] 这些结果表明本发明的化合物具有对 H3 受体的潜在拮抗剂活性或反相激动剂活 性， 在结合方面以及抑制通过受体活化造成的功能响应方面均如此。以上检测的化合物具 有低于 1μM 的 IC50 值， 并且一些化合物表现出对 H3 受体的低纳摩尔亲和力。因此， 预期本发明的化合物可用于诸如上述讨论的那些其中涉及 H3 受体活性的病症的预防或治疗。

    [2190] 参考文献

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