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以喹啉甲酰胺衍生物为有效成分的 STAT3 抑制剂
    技术领域 本发明涉及一种含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 的 STAT3 抑制剂和新型喹啉甲酰胺衍生物。
     背景技术
     作 为 转 录 调 节 因 子 的 STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription) 是 DNA 结合性蛋白， 其活性通过多种细胞因子 (IL-6， 干扰素等 ) 或生长因 子 (EGF、 PDGF 等 ) 的刺激而被调节。如果细胞因子与其受体结合， 则 JAK(Janus protein tyrosine kinase) 激酶被活化， 将 STAT 中的酪氨酸磷酸化 ( 例如， 参考非专利文献 1、 2)。 另外如果生长因子与其受体结合， 则生长因子受体本身具有的酪氨酸激酶将 STAT 磷酸化 ( 例如， 参考非专利文献 3)。磷酸化的 STAT 通过与自身的 Src 同源区 2(Src homology 2， SH2) 结构域形成二聚体而被活化。 活化的 STAT 移动到细胞核内， 特异地识别并结合基因启 动子区域中特定的 DNA 序列， 诱导多个基因的转录。即 STAT 是从细胞表面到细胞核的传递 信号通路中必须的介导因子， 与细胞增殖或分化等关系密切。已知 STAT 中有 6 种不同的类型 (STAT 1、 STAT 2、 STAT 3、 STAT 4、 STAT 5、 和 STAT 6) 和数个亚型 (STAT 1α、 STAT 1β、 STAT 3α 和 STAT 3β)。
     其中， STAT 3 在大部分细胞种类中表达 ( 例如， 参考非专利文献 4)， 其永久的活化 和过量表达在乳腺癌、 肺癌、 前列腺癌、 头颈部癌、 皮肤癌、 胰腺癌、 卵巢癌等的各种癌细胞、 骨髓瘤、 乳腺癌、 前列腺癌、 脑肿瘤、 头部和颈部癌、 黑色素瘤、 白血病淋巴瘤和多发性骨髓 瘤等的癌细胞中得到确认 ( 例如， 参考非专利文献 5、 6、 7)， 这些癌细胞的增殖或浸润被认 为依赖于 STAT3。另外， STAT3 的异常表达或永久的表达参与细胞基因转化 ( 例如， 参考非 专利文献 8、 9、 10)。因此， STAT3 被认为作为对于这些种类癌症的靶分子有用， 因而它的抑 制剂作为抗癌剂备受期待。
     实际上， 有报告指出， 与 STAT3 的翻译起始区域互补的反义寡核苷酸抑制由表皮 生长因子受体 (EGFR) 引起的 TGF-α 刺激细胞增殖 ( 例如， 参考非专利文献 11)。另外， 从 通过抑制 STAT3 的功能 ( 反义链、 RNAi、 肽等 ) 能够引起癌细胞增殖的抑制和程序性细胞死 亡的报道， 可认为 STAT3 抑制剂可以成为癌症的治疗药物和预防药物。
     作为抑制 STAT3 的化合物， 已知有 6- 硝基苯并 [b] 噻吩 -1， 1- 二氧化物 ( 例如， 参考非专利文献 12) 和磷酸化寡肽 ( 例如， 参考非专利文献 13) 等。
     下式 (A) 所示的 3- 氨基吡唑衍生物作为癌症和细胞增殖性障碍的治疗药物 ( 例 如， 参考专利文献 1) 已知，
     式中， R 表示烷基、 环烷基等， R1 表示烷基、 杂环基、 芳基等。作为上述芳基， 除了苯基之外， 还可以示例吡啶、 喹啉等的芳香族杂环基。
     另 外， 下 式 (B) 等 所 示 的 喹 啉 衍 生 物 已 知 具 有 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 (Caspase) 的抑制活性 ( 例如， 参考专利文献 2)。
     此外， 下式 (C) 等所表示的 ( 噻二唑基 ) 喹啉甲酰胺衍生物已知有抗细菌、 抗真菌 的作用 ( 例如， 参考非专利文献 14)。
     现有技术文献 专利文献 [ 专利文献 1] 日本特表 2003-507329 号公报 [ 专利文献 2] 国际公开公报 WO2004/078731 非专利文献 [ 非专利文献 1]Trends in Genetics， 1995， 11， 69-74 [ 非专利文献 2]Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1998， 95， 5568-5572 [ 非专利文献 3]Science， 1994， 264， 1415-1421 [ 非专利文献 4]Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1994， 91， 4806-4810 [ 非专利文献 5]Cancer Res.， 1999， 59， 5059-5063 [ 非专利文献 6]Leuk.Lymphoma， 1997， 28， 83-88 [ 非专利文献 7]J.Immunol.， 1997， 159， 5206-5210 [ 非专利文献 8]Science， 1995， 269， 81-83 [ 非专利文献 9]Mol.Cell.Biol.， 1998， 18， 2545-2552 [ 非专利文献 10]Science， 1995， 269， 79-83 [ 非专利文献 11]J.Clin.， Invest.1998， 102， 1385-1392 [ 非专利文献 12]Chemistry & Biology， 2006， 13， 1235-1242 [ 非专利文献 13]J.Med.Chem.， 2005， 48， 6661-6670 [ 非专利文献 14]Med.Chem.Res.， 2005， 14， 260-273发明内容 本发明课题在于提供一种喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效 成分的 STAT3 抑制剂。此外， 本发明在于提供含有该 STAT3 抑制剂作为有效成分的抗癌剂 和新型喹啉甲酰胺衍生物。
     如上所述， STAT3 的永久的活化和过量表达在大量癌细胞中被确认， 从认为这些癌 细胞的增殖或浸润依赖于 STAT3 的观点出发， 本发明的发明人在探索抑制 STAT3 的化合物 中， 发现了化合物 (I) 所达的喹啉甲酰胺衍生物具有抑制 STAT3 的活性， 从而完成了本发 明。
     即本发明涉及
     (1) 含有式 (I) 所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 的 STAT3 抑制剂，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代 或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取 代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基， 取代或非取代芳香族 9 9 杂环烷基、 COR ( 式中， R 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非 取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非 取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基 )、 COOR10( 式 中， R10 与所述 R9 意义相同 )， C( ＝ Q1)NR11R12[ 式中， Q1 表示氧原子、 硫原子或 NR13( 式中， R13 与所述 R9 意义相同 )， R11 和 R12 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非 取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或 非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环 11 12 14 14 烷基， 或者 R 和 R 一同表示含氮杂环基 ]、 OR ( 式中， R 与所述 R9 意义相同 )、 OCOR15( 式 中， R15 与所述 R9 意义相同 )、 S(O)mR16( 式中， m 表示 0、 1 或 2， R16 与所述 R9 意义相同 )、 SO2NR17R18( 式中， R17 和 R18 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 )、 NR19R20[ 式中， R19 和 R20 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯 基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳 21 烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环烷基、 COR ( 式中， R21 与所述 R9 意义相同 )、 COOR22( 式中， R22 与所述 R9 意义相同 )、 SO2R23( 式中， R23 与所述 R9 意义相同 )， 或者 R19 和 R20 一同表示含氮杂环基 ]、 N(R24)C( ＝ Q2)NR25R26[ 式中， Q2 表示氧原子、 硫原子、 27 27 9 24 9 NR ( 式中， R 与所述 R 意义相同 )、 NCN、 CHNO2 或 C(CN)2， R 与所述 R 意义相同， R25 和 R26 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 ]、 N(R28)SO2NR29R30( 式中， R28 与所述 R9 意义相 同， R29 和 R30 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 )、 SiR31R32R33( 式中， R31、 R32 和 R33 相同或不同， 与所述 R9 意义相同 )、 硝基、 氰基或卤素原子， 这里， 任意连接的两个 R3 ～ R8 可 以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、 脂环式杂环、 芳香族烃环或芳香族杂环，
     W 表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
     X 表示氧原子、 硫原子或 NR34( 式中， R34 与所述 R9 意义相同 )。
     另外， 本发明涉及
     (2) 上述 (1) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 X 为氧原子的、 下述式 (Ia) 所 示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 W 与上述意义相同 ；
     (3) 上述 (2) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 W 为单键的喹啉甲酰胺衍生物 或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (4) 上述 (3) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学 1 3 上可接受的盐作为有效成分， 其中， R 和 R 相同或不同， 为取代或非取代的芳基、 取代或非 取代的芳香族杂环基、 苯乙烯基或烷氧基 ；
     (5) 上述 (4) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有芳基为苯基或萘基的喹啉甲酰 胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (6) 上述 (4) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有芳香族杂环基为呋喃基或噻吩 基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (7) 上述 (4) ～ (6) 中任一项所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有喹啉甲酰胺衍 1 3 生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分， 其中， R 为呋喃基， R 为取代或非取代苯基、 取代或非取代萘基、 取代或非取代呋喃基、 取代或非取代噻吩基或者苯乙烯基 ；
     (8) 上述 (7) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学 6 上可接受的盐作为有效成分， 其中， R 为氟原子、 氯原子、 溴原子、 甲基、 苯基、 羟基苯基、 噻 吩基、 吡啶基、 甲氧基或三氟甲氧基 ；
     (9) 上述 (4) 或 (5) 任一项所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 R1 为取代或非取 代苯基、 R3 为苯基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (10) 上述 (9) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 R6 为氯原子或三氟甲氧基的 喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (11) 上述 (2) ～ (10) 中任一项所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 R2 为氢原子 的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (12) 上述 (1) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 X 为硫原子的、 下述式 (Ib) 所 示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 W 与上述意义相同 ；
     (13) 上述 (12) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 W 为单键的喹啉甲酰胺衍生 物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 ；
     (14) 上述 (13) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理 1 3 学上可接受的盐作为有效成分， 其中， R 和 R 相同或不同， 为取代或非取代的芳基或者取代 或非取代的芳香族杂环基 ；
     (15) 上述 (14) 所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理 学上可接受的盐作为有效成分， 其中， R1 为吡啶基， R3 为取代或非取代的苯基、 取代或非取 代的呋喃基、 取代或非取代噻吩基或吡啶基 ；
     (16) 上述 (12) ～ (15) 中任一项所述的 STAT3 抑制剂， 特征在于， 含有 R2 为氢原 子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。
     另外， 本发明涉及
     (17) 一种抗癌剂， 特征在于， 含有上述 (1) ～ (16) 中任一项所述的 STAT3 抑制剂 作为有效成分。
     另外， 本发明涉及
     (18) 一种式 (I-1) 所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4a、 R5a、 R6a、 R7a 和 R8a 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷 基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂 环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取 9 9 代芳香族杂环烷基、 COR ( 式中， R 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基 )、 10 10 COOR ( 式中， R 与所述 R9 意义相同 )、 C( ＝ Q1)NR11R12[ 式中， Q1 表示氧原子、 硫原子或 13 13 9 11 12 NR ( 式中， R 与所述 R 意义相同 )， R 和 R 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环
     基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代 11 12 14 14 芳香族杂环烷基， 或者 R 和 R 一同表示含氮杂环基 ]、 OR ( 式中， R 与所述 R9 意义相同 )、 OCOR15( 式中， R15 与所述 R9 意义相同 )、 S(O)mR16( 式中， m 表示 0、 1 或 2， R16 与所述 R9 意义 相同 )、 SO2NR17R18( 式中， R17 和 R18 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 )、 NR19R20[ 式 中， R19 和 R20 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非 取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非 21 取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环烷基、 COR ( 式中， R21 与所述 R9 意义相同 )、 COOR22( 式中， R22 与所述 R9 意义相同 )、 SO2R23( 式中， R23 与所述 R9 意 义相同 )， 或者 R19 和 R20 一同表示含氮杂环基 ]、 N(R24)C( ＝ Q2)NR25R26[ 式中， Q2 表示氧原 子、 硫原子、 NR27( 式中， R27 与所述 R9 意义相同 )、 NCN、 CHNO2 或 C(CN)2， R24 与所述 R9 意义相 同， R25 和 R26 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 ]、 N(R28)SO2NR29R30( 式中， R28 与所 述 R9 意义相同， R29 和 R30 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 )、 SiR31R32R33( 式中， R31、 R32 和 R33 相同或不同， 与所述 R9 意义相同 )、 硝基、 氰基或卤素原子， 这里， 任意连接的两 3 8 个 R ～ R 可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、 脂环式杂环、 芳香族烃环或芳香族杂 4a 5a 6a 7a 8a 环， 这里， R 、 R 、 R 、 R 和 R 中的至少一个基团表示氢原子以外的基团，
     W 表示单键或者取代或非取代的亚烷基，
     X 表示氧原子、 硫原子或 NR34( 式中， R34 与所述 R9 意义相同 ) ；
     (19) 上述 (18) 所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐， 特征在于， 在 2 式 (I-1) 所示的化合物中， X 为氧原子， W 为单键， R 为氢原子， 由下式 (I-1a) 表示，
     式中， R1a 和 R3a 相同或不同， 表示取代或非取代芳基或者取代或非取代芳香族杂环 4a 5a 6a 7a 8a 基， R 、 R 、 R 、 R 和 R 与上述意义相同 ；(20) 上述 (19) 所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐， 特征在于， R1a 和 R3a 中的芳基为苯基， 芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基 ；
     (21) 上述 (19) 或 (20) 中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的 盐， 特征在于， R1a 为呋喃基， R3a 为取代或非取代苯基、 呋喃基或噻吩基 ；
     (22) 上述 (19) ～ (21) 中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受 的盐， 特征在于， R4a、 R5a、 R6a、 R7a 和 R8a 中的至少一个基团为氟原子、 氯原子、 溴原子、 甲基、 苯 基、 羟基苯基、 噻吩基、 吡啶基、 甲氧基或三氟甲氧基 ；
     (23) 上述 (19) 或 (20) 中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的 盐， 特征在于， R1a 为取代或非取代苯基， R3a 为苯基 ；
     (24) 上述 (19)、 (20) 或 (23) 中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐， 特征在于， R6a 为氯原子或三氟甲氧基 ；
     (25) 一种式 (I-2) 所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，
     式中， R3b 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯 基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳 烷基、 2- 噻吩以外的取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环烷基、 COR9( 式 中， R9 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非 取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或 10 10 非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基 )、 COOR ( 式中， R 与所述 R9 意 义相同 )、 C( ＝ Q1)NR11R12[ 式中， Q1 表示氧原子、 硫原子或 NR13( 式中， R13 与所述 R9 意义相
     同 )， R11 和 R12 相同或不同， 表示氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或 非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或 11 非取代芳烷基、 取代或非取代芳香族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环烷基， 或者 R 和 R12 一同表示含氮杂环基 ]、 OR14( 式中， R14 与所述 R9 意义相同 )、 OCOR15( 式中， R15 与所述 R9 意 义相同 )、 S(O)mR16( 式中， m 表示 0、 1 或 2， R16 与所述 R9 意义相同 )、 SO2NR17R18( 式中， R17 和 R18 相同或不同， 分别与所述 R11 和 R12 意义相同 )， NR19R20[ 式中， R19 和 R20 相同或不同， 表示 氢原子、 取代或非取代烷基、 取代或非取代环烷基、 取代或非取代烯基、 取代或非取代炔基、 取代或非取代脂环式杂环基、 取代或非取代芳基、 取代或非取代芳烷基、 取代或非取代芳香 21 21 9 族杂环基、 取代或非取代芳香族杂环烷基、 COR ( 式中， R 与所述 R 意义相同 )、 COOR22( 式 中， R22 与所述 R9 意义相同 )、 SO2R23( 式中， R23 与所述 R9 意义相同 )， 或者 R19 和 R20 一同表 示含氮杂环基 ]、 N(R24)C( ＝ Q2)NR25R26[ 式中， Q2 表示氧原子、 硫原子、 NR27( 式中， R27 与所 述 R9 意义相同 )、 NCN、 CHNO2 或 C(CN)2， R24 与所述 R9 意义相同， R25 和 R26 相同或不同， 分别 11 12 28 29 30 28 9 29 30 与所述 R 和 R 意义相同 ]、 N(R )SO2NR R ( 式中， R 与所述 R 意义相同， R 和 R 相同 11 12 31 32 33 31 32 33 或不同， 分别与所述 R 和 R 意义相同 )， SiR R R ( 式中， R 、 R 和 R 相同或不同， 与所 9 述 R 意义相同 )、 硝基、 氰基或卤素原子， 2
     R、 W 和 X 与上述意义相同 ；
     (26) 上述 (25) 所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐， 特征在于， 在 2 式 (I-2) 所示的化合物中， X 为氧原子， W 为单键， R 为氢原子， 由下式 (I-2a) 表示，
     式中， R3c 表示取代苯基、 取代或非取代萘基、 取代或非取代呋喃基、 取代噻吩基、 苯 乙烯基或烷氧基。
     发明的效果
     本发明中所使用的喹啉甲酰胺衍生物 (I) 具有目前为止不为所知的优异的 STAT3 抑制活性， 具有作为对各种癌症的抗癌剂的活性。
     具体实施方式
     下面， 例示本发明的作为 STAT3 抑制剂所使用的化合物 (I) 中各个基团的定义的 具体例子， 但是它们用于例示本发明的优选例， 当然不受它们所限定。
     烷基和烷氧基的烷基部分， 例如， 可以列举直链或分支状的碳原子数为 1 ～ 12 的 烷基， 具体而言， 可以列举甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异 戊基、 新戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基等。
     环烷基为饱和或可以存在一部分不饱和键的 3 ～ 12 元环的环烷基， 也可以是一元 环或多个该一元环的环烷基缩合或与芳基或者芳香族杂环基缩合的多元环的缩合环烷基， 作为一元环的环烷基， 例如， 可以列举碳原子数为 3 ～ 8 的一元环环烷基， 具体而言， 可以 列举环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸基、 1- 环己烯基等， 作为多元环 的环烷基， 例如， 可以列举碳原子数为 5 ～ 12 的多元环环烷基， 具体而言， 可以列举蒎烷基 (Pinanyl)、 金刚烷基、 二环 [3.3.1] 辛基、 二环 [3.1.1] 庚基等。
     烯基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为 2 ～ 12 的烯基， 具体而言， 可以列 举乙烯基、 烯丙基、 1- 丙烯基、 异丙烯基、 甲基丙烯基、 丁烯基、 1， 3- 丁二烯、 巴豆基、 戊烯 基、 己烯基、 庚烯基、 癸烯基、 十二烯基等。
     炔基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为 2 ～ 12 的炔基， 具体而言， 可以列 举乙炔基、 炔丙基、 1- 丙炔基、 异丙炔基、 2- 丁炔基、 戊炔基、 2- 戊烯基 -4- 基、 己炔基、 庚炔 基、 癸炔基、 十二炔基等。
     脂环式杂环基相同或不同， 含有至少一个以上的杂原子， 例如， 氮、 氧、 硫等， 为饱 和或存在一部分不饱和键的 3 ～ 8 元的脂环式杂环基， 也可以是一元环或多个该一元环的 杂环基缩合或与芳基或者芳香族杂环基缩合的多元环的缩合脂环式杂环基。 作为一元环的 脂环式杂环基， 具体而言， 示例氮丙啶基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 吡唑烷基、 吡唑啉 基、 二氢噻唑基、 四氢噻唑基、 四氢呋喃基、 1， 3- 二噁烷基、 四氢噻吩基 (thiolanyl)、 噁唑 烷基、 噻唑烷基、 哌啶子基、 哌啶基、 哌嗪基、 高哌嗪基 (homopiperazinyl)、 吗啉代基、 吗啉 基、 硫代吗啉基、 吡喃基、 氧硫杂环己烷基 (oxathianyl)、 噁二嗪基、 噻二嗪基、 二噻嗪基、 吖 庚因基、 二氢胍乙基 (dihydroazocinyl) 等， 作为多元环的缩合脂环式杂环基， 具体而言，能够列举， 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 色满基 (chromayl)、 异色满基 (isochromayl)、 奎宁 环基等。
     芳基例如能够列举碳原子数为 6 ～ 14 的芳基， 具体而言， 能够列举苯基、 萘基、 蒽 基、 菲基等。
     芳烷基中， 其芳基部分与上述芳基意义相同， 烷基部分与上述烷基意义相同， 例 如， 能够列举碳原子数为 7 ～ 15 的芳烷基， 具体而言， 能够列举苯甲基、 苯乙基、 苯丙基、 苯 丁基、 二苯甲基、 三苯甲基、 萘甲基、 萘乙基、 苯基环丙基等。
     芳香族杂环基相同或不同， 由含有至少 1 个以上杂原子的 5 元环或 6 元环的芳香 族杂环基形成， 例如， 由含有氮、 氧、 硫等的 5 元环或 6 元环的芳香族杂环基形成， 该杂环基 为一元环或多个该一元环杂环基缩合或与芳基缩合的多元环的缩合芳香族杂环基， 例如， 也可以是二元环或三元环杂环基。作为一元环的芳香族杂环基的具体例子， 可以列举呋喃 基、 噻吩基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 噻二唑基、 异噻唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基等。 作为多元环的缩合芳香族 杂环基， 可以列举苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 异吲哚基、 吲唑基、 苯并吲唑基、 苯并三 唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 咔唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基、 酞嗪基、 喹喔 啉基、 噌啉基、 萘啶基 (naphtylidinyl)、 吡啶并嘧啶基、 嘧啶并嘧啶基、 碟啶基、 吖啶基、 噻 蒽基、 吩噁噻基、 吩噁嗪基、 吩噻嗪基、 吩嗪基等。 芳香族杂环烷基中， 其芳香族杂环部分与上述芳香族杂环部分意义相同， 烷基部 分与上述烷基部分意义相同， 例如， 能够列举含有至少一个以上杂原子的芳香族杂环烷基， 具体而言， 能够列举吡啶甲基、 吡啶乙基、 呋喃甲基、 噻吩甲基等。
     作为含氮杂环基， 是在上述脂环式杂环基或芳香族杂环基之中含有作为杂原子的 至少一种氮原子的杂环基， 具体而言， 能够列举氮丙啶基、 吡咯基、 哌啶子基、 哌啶基、 哌嗪 基、 高哌嗪基、 吗啉代基、 硫代吗啉基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 吲哚基、 吲 唑基、 苯并咪唑基、 苯并三唑基等。
     卤素原子是指氟、 氯、 溴、 碘各原子。
     脂环式烃环例如可以列举碳原子数为 5 ～ 8 的上述环烷基所对应的脂环式烃环， 具体而言， 可以列举环戊烷、 环己烷、 环辛烷等。
     脂环式杂环例如可以列举上述脂环式杂环基所对应的 5 ～ 8 元的脂环式杂环， 具 体而言， 能够列举吡咯啉、 吡咯烷、 咪唑啉、 咪唑、 吡唑啉、 吡唑烷、 二氢噻唑、 四氢呋喃、 二噁 烷、 四氢噻吩、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 硫代吗啉、 吡喃、 氧硫杂环己烷 (oxathiane)、 噁二嗪、 噻二 嗪、 二噻嗪等。
     芳香族烃环例如可以列举碳原子数为 6 ～ 14 的上述芳基所对应的芳香族烃环， 具 体而言， 能够列举苯、 萘、 蒽等。
     芳香族杂环例如能够列举上述芳香族杂环基所对应的 5 ～ 6 元芳香族杂环， 具体 而言， 作为一元芳香族杂环， 能够列举呋喃、 噻吩、 吡咯、 噁唑、 异噁唑、 噻唑、 噻二唑、 异噻 唑、 咪唑、 吡唑、 三唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪等， 此外， 作为缩合芳香族杂环， 能够列举苯并 呋喃、 苯并噻吩、 吲哚、 异吲哚、 吲嗪、 苯并咪唑、 苯并三唑、 苯并噁唑、 苯并噻唑、 咔唑、 嘌呤、 喹啉、 异喹啉、 喹唑啉、 酞嗪、 肉啉、 喹喔啉等。
     亚烷基例如可以列举直链或分支状的碳原子数为 1 ～ 12 的亚烷基， 具体而言， 可
     以列举亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 三亚甲基、 四亚甲基、 亚戊基， 亚己基、 亚庚基、 亚辛基、 亚壬 基、 亚癸基、 十一亚甲基、 十二亚甲基等。
     另外， 这些各个基团中存在同分异构体的基团， 表示所有可能的同分异构体。
     作为烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 脂环式杂环基、 芳基、 芳烷基、 芳香族杂环基、 芳香 族杂环烷基、 含氮杂环基、 脂环式环烃基、 脂环式杂环基、 芳香族环烃基、 芳香族杂环基和亚 烷基中的取代基， 可以适当选自烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 脂环式杂环基、 芳基、 芳烷基、 芳 a b c d e f 香族杂环基、 芳香族杂环烷基、 OR 、 NR R 、 S(O)qR ( 式中， q 表示 0、 1 或 2)、 COR 、 COOR 、 OCORg、 CONRhRi、 NRjCORk、 NRlCOORm、 NRnSO2Ro、 C( ＝ NRp)NRqRr、 NRsSO2NRtRu、 SO2NRvRw、 硝基、 氰基和卤 a w 素原子等。这里， R ～ R 相同或不同， 表示氢原子、 烷基、 烯基、 炔基、 芳香族杂环基、 芳香族 b c h i q r t u v w 杂环烷基等， R 和R、 R 和R、 R 和R、 R 和R 和R 和R， 也可以一同形成含氮杂环基。
     烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 脂环式杂环基、 芳基、 芳烷基、 芳香族杂环基、 芳香族杂 环基和含氮杂环基与上述意义相同。
     另外， 作为取代基的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 脂环式杂环基、 芳基、 芳烷基、 芳香 族杂环基、 芳香族杂环基、 含氮杂环基还可以具有取代基， 作为该取代基， 可以列举与上述 相同的取代基。
     作为这些取代基的取代数， 相同或不同， 能够达到各个基团存在的氢原子的最大 数目， 但优选为 1 ～ 10， 更优选为 1 ～ 5。
     作为式 (I) 所示的本发明的 STAT3 抑制剂使用的化合物 ( 以下， 称为化合物 (I)。 其它式子序号的化合物也同样 )， 作为抗癌剂有用， 作为能够作为抗癌剂使用的化合物 (I)， 只要是化合物 (I) 既可以， 没有特别限定。
     作为 STAT3 抑制剂使用的化合物 (I) 中， 例如， 优选 X 为氧原子的、 下式 (Ia) 所示 的喹啉甲酰胺衍生物，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 W 与上述的意义相同。
     化合物 (Ia) 中， 特别优选 W 为单键、 R2 为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外， 在 1 3 该化合物中， 更优选 R 和 R 相同或不同、 为取代或非取代芳基、 取代或非取代芳香族杂环 基、 苯乙烯基或烷氧基的化合物， 作为芳基的具体例子可以例示苯基或萘基等， 作为芳香族 杂环基可以例示呋喃基或噻吩基， 作为烷氧基可以例示丁氧基等。另外， 更优选 R1 为呋喃 基、 R3 为取代或非取代苯基、 取代或非取代呋喃基或取代或非取代噻吩基的化合物， 作为取 代苯基的取代基团可以例示甲基等的烷基、 甲氧基、 二氟甲氧基等的取代或非取代烷氧基、 氟原子、 氯原子等的卤素原子、 羟基、 叔丁氧羰基等的烷氧羰基、 氨基、 硝基、 氰基等， 作为取 代呋喃基和取代噻吩基的取代基可以例示甲基等的烷基、 氯原子等的卤素原子等。 此外， 更 6 优选 R 为氟原子、 氯原子、 溴原子、 甲基、 苯基、 羟苯基、 噻吩基、 吡啶基、 甲氧基或三氟甲氧
     基的化合物。另外， 优选 R1 为取代或非取代苯基、 R3 为苯基的化合物， 作为取代苯基的取代 基， 可以例示甲氧基等的烷氧基、 氯原子等的卤素原子、 硝基等。
     这些化合物 (Ia) 的具体例子， 可以列举后述表 1 ～表 14 和表 17 所述的化合物， 特 别优选 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-1)、 N-[5-(3- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-2)、 2- 苯 基 -N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-3)、 N-[5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-5)、 N-[5-(4- 硝基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-7)、 2- 苯基 -N-[5-(3- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-9)、 N-[(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-10)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 哌啶 基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-14)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 硝 基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-16)、 2-(4- 氰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁 二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-17)、 2-(2- 呋喃基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-18)、 2-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-N-[5-(2- 呋喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-19)、 6- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-22)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 甲氧基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-23)、 7- 溴 -N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2- 苯 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-24)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-8- 甲 基 -2- 苯 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-25)、 7- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-26)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2-(4- 甲苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-27)、 7- 氯 -2-(2- 呋喃基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-28)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-6- 甲 基 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-29)、 6- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻 吩 基 )-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-30)、 8- 氯 -N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-32)， N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-6， 8- 二 甲 基 -2-(2- 噻 吩 基 )-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-33)、 2-(1- 丁氧基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-35)、 2-(2- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-37)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 羟基苯基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-38)、 2-(2- 氨基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉 甲酰胺 ( 化合物 Ia-40)、 2-(3- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹 啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-41)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 甲氧基苯 基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-42)、 2-(3- 氰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-43)、 2-(3- 叔丁氧基羰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-44)、 2-(4- 氟苯基 )-N-[5-(2- 呋喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-46)、 2-(4- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋 喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-47)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-48)、 2-(4- 二氟甲氧基 苯 基 )-N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-49)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2-(4- 羟 基 苯 基 )-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-50)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲 氧 基 苯 基 )-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-51)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2-(4- 硝 基 苯 基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-52)、 2-(4- 叔丁氧基羰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-53)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 ]-2-(2， 4- 二甲基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-56)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-57)、 N-[5-(2- 呋 喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3， 4- 亚甲二氧基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-58)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(1- 萘基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-60)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(6- 甲氧基 -2- 萘基 )- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-61)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(5- 甲基 -2- 呋喃基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-64)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 反式 - 苯乙烯基 -4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-65)、 6- 氟 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉 甲酰胺 ( 化合物 Ia-67)、 6- 溴 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-68)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-6- 甲 基 -2- 苯 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-70)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2- 苯 基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-71)、 7- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-72)、 6， 8- 二氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-74)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁 二唑 -2- 基 ]-2， 6- 二苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-75)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁 二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6-(4- 吡啶基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-76)、 8- 氯 -2-(2- 呋喃 基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-79)、 N-[5- 苯 甲基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-83)、 N-[5-(5- 硝基 2- 呋 喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-84)、 N-[5-(2- 呋喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-[2-( 二甲氨基 ) 乙氧基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-88)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 苯基 -4- 喹 啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-89)、 6- 苯甲氧基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-90)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2- 苯 基 -6- 丙氨基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-93)、 6- 丁酰氨基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁 二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-94)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 ]-6-(4- 羟基苯基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-98)、 N-[5-(2- 呋喃 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(3- 噻吩基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-99)、 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(3- 吡啶基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-100)、 6- 氯 -2- 苯基 -N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-110)、 N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-111)、 6- 氯 -N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-112)、 N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧 基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-113)、 N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三 氟 甲 氧 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-117)、 N-[5-(5- 氯 -2- 噻 吩 基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-b)、 N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-d) 和 N-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 )-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-j) 等。
     另外， 作为 STAT3 抑制剂使用的化合物 (I) 中， 例如， 优选 X 为硫原子的、 下式 (Ib) 所示的喹啉甲酰胺衍生物，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 W 与前述的意义相同。
     化合物 (Ib) 中， 特别优选 W 为单键、 R2 为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外， 在该 1 3 化合物中， 更优选 R 和 R 相同或不同、 为取代或非取代芳基或者取代或非取代芳香族杂环 基的化合物， 作为芳基的具体例子可以例示苯基， 作为芳香族杂环基可以例示呋喃基、 噻吩 1 3 基或吡啶基等。 另外， 更优选为 R 为吡啶基、 R 为取代或非取代苯基、 取代或非取代呋喃基、 取代或非取代噻吩基或者取代或非取代吡啶基的化合物， 作为取代苯基、 取代呋喃基、 取代 噻吩基和取代吡啶基的取代基， 可以例示甲基等的烷基、 甲氧基、 异丙氧基等的烷氧基等。
     作为这些化合物 (Ib) 的具体例子， 可以列举后述的表 15 和表 18 中所述的化合 物， 特别优选 N-[5- 溴 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-2)、 N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ]-2- 苯 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ib-4)、 2- 苯基 -N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合 物 Ib-8)、 2-(2， 5- 二 甲 氧 苯 基 )-N-[5-(4- 吡 啶 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ]-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ib-c)、 6- 氯 -2-(3- 吡 啶 基 )-N-[5-(4- 吡 啶 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-d)、 2-(5- 甲基 -2- 呋喃基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-e) 和 6- 氯 -2-(2， 5- 二甲基 -3- 噻吩 基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-f) 等。
     此外， 作为 STAT3 抑制剂使用的化合物 (I) 中， 例如， 优选 X 为 N-R34 的、 下式 (Ic) 所示的喹啉甲酰胺衍生物，
     式中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R34 和 W 与前述的意义相同。
     化合物 (Ic) 中， 特别优选为， W 为单键， R2 为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物。另外， 在该化合物中， 更优选 R3 为取代或非取代芳基的化合物， 作为芳基的具体例子可以列举苯 基。 作为这些化合物 (Ic) 的具体例子， 可以列举后述表 16 所述的化合物， 特别优选为 2- 苯 基 -N-(1， 3， 4- 三唑 -2- 基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ic-1) 等。
     作为化合物 (I) 的药理学上可接受的盐， 可以列举药理学上可接受的酸加成盐、 金属盐、 铵盐、 有机胺加成盐、 氨基酸加成盐等。 作为药理学上可接受的酸加成盐， 可以列举 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 硼酸等的各无机酸盐和作为有机酸的甲酸、 乙酸、 丙酸、 富 马酸、 丙二酸、 琥珀酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸等的羧酸类， 甲磺酸、 对甲苯磺酸等 的磺酸类， 谷氨酸、 天门冬氨酸等的氨基酸类。 作为药理学上可接受的金属盐， 可以列举锂、 钠、 钾等的各碱金属盐， 镁、 钙等的各碱土金属盐， 铝、 锌等的各金属盐， 作为药理学上可接 受的胺盐， 可以列举铵、 四甲基铵等的各种盐， 作为药理学上可接受的有机胺盐， 可以列举 三甲基胺、 哌啶、 吗啉、 甲苯胺等的各种盐， 作为药理学上可接受的氨基酸加成盐， 可以列举 赖氨酸、 甘氨酸、 苯丙氨酸等的加成盐。
     接着， 对化合物 (I) 的制造方法进行说明， 该化合物能够通过使用通常的方法或 文献 ( 例如， 日本化学会编 “第 5 版实验化学讲座 16 有机化合物的合成 IV 羧酸· 氨基 酸·肽” ， 丸善株式会社， 平成 17 年 3 月， p118-146 和 p258-270 等 ) 中所述的酰胺的合成 法进行制造。
     制造法 1
     化合物 (I) 能够按照下面的反应工序制造。
     式中， L 表示离去基， W、 X 和 R1 ～ R8 与上述意义相同。
     作为 L 的定义中的离去基， 可以列举卤素原子、 氢氧基、 取代或非取代烷氧基、 取 代或非取代芳氧基、 取代或非取代烷基羰氧基等。卤素原子与上述意义相同。烷氧基和烷 基羰氧基中， 其烷基部分与上述烷基部分意义相同， 例如， 可以列举碳原子数为 1 ～ 12 的烷 氧基和烷基羰氧基， 另外， 芳氧基和芳基羰氧基中， 其芳基部分与上述芳基意义相同， 例如， 可以列举碳原子数为 6 ～ 12 的芳氧基和芳基羰氧基。作为取代基， 可以列举卤素原子、 硝 基等， 卤素原子与上述意义相同。 具体而言， 能够例示甲氧基等的烷氧基、 五氟苯氧基、 4- 硝 基苯氧基等的芳氧基、 新戊酰氧基等的烷基羰氧基。
     化合物 (I) 能够通过如下方法得到 ： 在碱存在下， 在适当的非活性溶剂中， 例如， 在氯仿、 二氯甲烷等的卤化烃、 苯、 甲苯等的芳香烃、 二乙醚、 四氢呋喃 (THF)、 1， 4- 二噁烷 等的醚类溶剂、 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N- 甲基吡咯酮烷 (NMP)、 二甲基亚砜 (DMSO) 等 的非质子性极性溶剂、 吡啶、 喹啉等的碱性溶剂或它们的混合溶剂中， 以 -78℃～使用的溶 剂的沸点之间的温度使化合物 (II) 和化合物 (III) 反应 5 分钟～ 48 小时。
     本反应根据情况需要碱， 作为此时的碱， 例如可以列举三乙胺、 吡啶等的有机碱， 碳酸钾、 碳酸氢钾、 磷酸三钾、 氢氧化钠、 氢化钠等的无机碱， 甲醇钠、 叔丁醇钾等的金属烷 氧基化合物等。
     在本反应中， 特别在 L 为氢氧基时， 也可以使缩合剂共存。作为缩合剂， 能够使用 上述论文所述的缩合剂， 例如， DCC、 WSCI 等的碳二亚胺类的缩合剂、 BOP 等的鏻根型缩合 剂、 HATU 等的胍盐型缩合剂、 DMT-MM、 CDI、 DPP-C1 等。
     另外， 化合物 (II) 和化合物 (III)， 能够作为市售品购入， 也能够根据文献等所 述的方法 ( 对于化合物 (II) 为 J.Med.Chem.， 1997， 40， 1794-1807， 对于化合物 (III) 为 Tetrahedron Lett.， 2006， 47， 4889-4891 和同杂志 2004， 45， 7157-7161)、 制造例或参考例 记载的方法或以它们为基准得到。
     制造法 2
     在化合物 (I) 中， R2 表示氢原子， W 表示单键， X 为氧原子的化合物 (Ia) 和 W 为单 键 X 为硫原子的化合物 (Ib) 能够按照下面的反应工序制造。
     式中， R1 ～ R8 与上述意义相同。
     化合物 (Ia) 能够通过使化合物 (II-2) 和化合物 (IV) 缩合而衍生为化合物 (V) 之后， 在烷基磺酰氯、 烷基磺酸酐或芳基磺酰氯或氧化剂存在下使其缩合环化而得到。
     烷基磺酰氯和烷基磺酸酐中， 其烷基部分与上述烷基意义相同， 例如， 可以列举碳 原子数为 1 ～ 12 的烷基， 另外， 芳基磺酰氯中， 其芳基部分与上述芳基意义相同， 例如， 可以 列举碳原子数为 6 ～ 12 的芳基。作为取代基， 可以列举烷基、 三氟甲基、 卤素原子、 硝基等，
     烷基和卤素原子与上述意义相同。具体而言， 能够例示甲基磺酰氯、 三氟甲基磺酸酐、 甲苯 磺酰氯等。
     另外作为氧化剂， 例如能够例示碘等。
     另外， 化合物 (Ib) 能够通过使化合物 (V) 在 Hg(OAc)2 或酸催化剂存在下缩合环 化而得到。
     作为此时的酸催化剂， 例如可以列举盐酸、 硫酸、 磷酸等的矿物酸， 乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等的有机酸， 四氯化钛、 三氟化硼、 氯化铝等的路易斯酸 等。
     这些反应能够通过如下方法得到 ： 在适当的非活性溶剂中， 例如在氯仿、 二氯甲烷 等的卤代烃、 苯、 甲苯等的芳香族烃、 二乙醚、 四氢呋喃 (THF)、 1， 4- 二噁烷等的醚类溶剂、 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N- 甲基吡咯酮烷 (NMP)、 二甲基亚砜 (DMSO) 等的非质子性极性 溶剂、 吡啶、 喹啉等的碱性溶剂、 水或它们的混合溶剂中， 以 -78℃～使用的溶剂的沸点之间 的温度反应 5 分钟～ 48 小时。
     本反应根据情况需要碱， 作为此时的碱， 例如可以列举三乙胺、 吡啶等的有机碱， 碳酸钾、 碳酸氢钾、 磷酸三钾、 氢氧化钠、 氢化钠等的无机碱， 甲醇钠、 叔丁醇钾等的金属烷 氧基化合物等。
     另外， 化合物 (II-2) 和化合物 (IV) 能够作为市售品购入， 也能够根据通常的方 法或文献 ( 例如， 对于化合物 (II-2)， 为日本化学会编 “第 4 版实验化学讲座 20 有机合成 II” ， 丸善株式会社， 平成 4 年 7 月， p488 等所记载的酰基异硫氰酸酯的合成方法 )、 制造例 或参考例记载的方法或以它们为基准制造。
     在上面各制造法中， 定义的基团在实施方法的条件下发生变化或不适合实施方法 时， 能够通过使用有机合成化学中常用的保护基的导入和脱离方法 [ 例如， 参考化学合成 中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)， T.W.Greene 著， 约翰威立出 版社 (John Wiley & Sons Inc.)(1981 年 )] 等得到目的化合物。 另外， 各取代基中含有的官 能团的变换能够根据上述制造法以外的公知的方法 [ 例如， 综合有机转化 (Comprehensive Organic Transformations)、 R.C.Larock 著 (1989 年 ) 等 ] 进行， 在化合物 (I) 中， 有时也 能够将其作为合成中间体导入其它的衍生物 (I)。
     上述各制造法中的中间体和目的化合物能够以有机合成化学中常用的纯化法， 例 如中和、 过滤、 萃取、 洗净、 干燥、 浓缩、 再结晶、 各种色谱等进行分离精制。另外， 在中间体 中， 能够不通过特别纯化而提供给下面的反应。
     在化合物 (I) 中， 有时存在异构体， 但是本发明能够将全部可能的异构体和它们 的混合物作为抗癌剂使用。
     在欲得到化合物 (I) 的盐时， 当化合物 (I) 以盐的形式得到时， 可以直接进行精 制， 或者， 在以游离的形式得到时， 只要在适当的有机溶剂中溶解或悬浊， 添加酸或碱而由 通常的方法形成盐即可。
     另外， 化合物 (I) 及其药理学上可接受的盐有时以水或各种溶剂的加成物的形式 存在， 这些加成物也能够作为本发明的 STAT3 抑制剂使用。
     在表 1 ～表 16 中表示由上述制造法所得到的化合物 (I) 的具体例子。
     [ 表 1]
     [ 表 2]
     [ 表 3]
     [ 表 4]
     [ 表 5]
     [ 表 6]
     [ 表 7]
     [ 表 8]
     [ 表 9]
     [ 表 10]
     [ 表 11]
     [ 表 12]
     [ 表 13]
     [ 表 14]
     [ 表 15]
     [ 表 16]
     另外， 对能够作为市售品购入的化合物的名称和结构式， 举例如下。 ·2- 苯基 -N-[5-(2- 噻吩基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 (Ia-a) · N-[5-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 (Ia-b) · N-[5-(2- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 (Ia-c) · N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 (Ia-d) ·N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 (Ia-e) · N-[5-(2， 5- 二氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 (Ia-f) · N-[5-(3， 4- 亚乙基二氧苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 · N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ·N-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 )-2-(4- 呋喃基 )-4- 喹啉甲酰胺 (Ia-i) ·N-(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 )-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 (Ia-j) [ 表 17](Ia-g)
     (Ia-h)
     ·2- 苯基 -N-[5-(3- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 (Ib-a)
     · 2-(3- 异丙氧基苯基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰 胺 (Ib-b)
     · 2-(2， 5- 二甲氧基苯基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲 酰胺 (Ib-c)
     · 6- 氯 -2-(3- 吡啶基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰 胺 (Ib-d)
     · 2-(5- 甲基 -2- 呋喃基 )-N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲 酰胺 (Ib-e)
     ·6- 氯 -2-(2， 5- 二 甲 基 -3- 噻 吩 基 )-N-[5-(4- 吡 啶 基 )-1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 (Ib-f)
     [ 表 18]
     化合物 (I) 或它们的药理学上可接受的盐能够直接单独给药， 但是仍希望形成通 常的各种医药制剂， 该医药制剂能够将活性成分与药理学上可接受的一种或两种以上的载 体混合， 通过制剂学的通常方法制造。
     作为给药途径， 可以列举口服给药或吸入给药、 静脉注射等的非口服给药。
     作为给药形式， 可以列举片剂、 注射剂等， 片剂可以混合例如乳糖、 淀粉、 硬脂酸 镁、 羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、 表面活性剂、 甘油等的各种添加剂， 按照通常的方法制造， 吸 入剂可以例如添加乳糖等， 按照通常的方法制造。 注射剂可以添加水、 生理盐水、 植物油、 增 溶剂、 保存剂等， 按照通常的方法制造。
     化合物 (I) 或它们的药理学上可接受的盐的有效量和给药次数根据给药形式、 患 者的年龄、 体重、 症状等的不同而不同， 但成人每人一日一次或分开数次给药 0.001mg ～ 5g， 优选为 0.1mg ～ 1g， 更优选为 1 ～ 500mg。
     以下， 通过实施例更加具体说明本发明， 但本发明的技术的范围不受这些例示限 定。
     [ 实施例 1]
     STAT3 转录抑制试验
     STAT3 转录抑制的评价通过购入用于报告基因法的细胞株、 STAT3 reporter
     HeLastable cell line(Panomics 公司， catalogNo.RC0003)， 根据添附的附件以以下的方 法实施。
     将在含有 10％胎牛血清、 100units/mL 青霉素和 100μg/mL 链霉素的 Dulbecco′ s modified Eagle′ s medium(DMEM) 上传代保持的 STAT3 reporter HeLa stable cell line 以每孔 40000 个接种于 96 孔板 ( 白 ) 上， 在 37℃、 5％ CO2 下孵育过夜使其附着于板上。加 入调整为各种浓度的评价化合物 ( 以 DMSO 溶液调整 ) 预培养 1 小时之后， 为使 STAT3 活 化， 加入抑瘤素 M 使其终浓度为 10ng/mL， 在 37℃、 5％ CO2 下进一步培养 4 小时。此时的荧 光素酶活性通过使用 Steady-Glo Luciferase Assay System(Promega 公司 ) 进行测定， 根 据下式计算出 STAT3 转录活性值。
     STAT3 转录活性值 (％ ) ＝ 100×(Lchem-L0)/(LDMSO-L0)
     L0 ： 没有抑瘤素 M 刺激而得到的发光量
     Lchem ： 添加试验样品后的发光量
     LDMSO ： 只添加试验样品溶解用的溶剂后的发光量
     实验结果以各化合物的浓度为 100μM 中 STAT3 转录抑制率表示。结果如表 19 和 20 所示。
     [ 表 19]
     [ 表 20]
     [ 实施例 2]
     MDA-MB-435S 细胞增殖抑制活性
     将 在 96 孔 板 (Greiner 公 司 ) 上 以 没 有 添 加 酚 红 的 RPMI 1640(Gibco ： 10 ％ FB S， 20 units/ml Penicillin/Streptomycin) 稀 释 的 MDA-MB-435S 以 每 孔 2000 个 接 种， 在 37 ℃、 5 ％ CO2 存 在 下 培 养 过 夜 后， 添 加 调 制 为 10μM 的 试 验 样 品 溶 液 ( 含 有 2(v/v) ％ DMSO)10μL/well， 在 37 ℃、 5 ％ CO2 存 在 下 使 其 接 触 72 小 时。 以 培 养 基 将 各 孔 洗 净 3 次 后， 添 加 培 养 基 100μL/well 和 CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent(Promega 公司 )20μL/well， 在 37℃、 5％ CO2 存在下孵育 2 小时。使用多功能酶标 仪 Multiplatereader(Molecular Devices 公司 ) 测定 495nm 的吸光度， 根据下式计算细胞 增殖抑制率。
     细胞增殖抑制率 (％ ) ＝ 100-100×(Abschem-bkgd)/(AbsDMSO-bkgd)
     Abschem ： 添加试验样品后的吸光度
     AbsDMSO ： 只添加用于溶解试验样品的溶剂后的吸光度
     bkgd ： 在 用 于 细 胞 培 养 的 培 养 基 中 添 加 CellTiter96 AQueous OneSolution Reagent 时的吸光度
     实验结果以各化合物浓度 20μM 中的细胞增殖抑制率表示。结果如表 21 和 22 所
     示。
     [ 表 21]
     [ 表 22]
     [ 实施例 3]
     SCC-3 细胞增殖抑制试验
     将从财团法人 Human Science 振兴财团购入的人淋巴瘤 SCC-3 细胞以含有 10％的 胎牛血清 (FBS ： GIBCO 公司 ) 的 RPMI 1640(SIGMA 公司 ) 作为培养基在 96 孔板上以 5000 细胞 / 孔 (cells/well) 的密度培养 4 天。
     在各孔中， 在细胞接种的同时添加以 RPMI 培养基稀释的各浓度的被测化合物， 使 用 多 功 能 酶 标 仪 [NJ-2300， BioTek 公 司 ]， 通 过 MTT 法 [Journal of Immunological Methods(J.Immunol.Methods)， 1993， 65， 581-593] 测定培养 72 小时后的细胞增殖抑制活 性。
     试验结果以抑制 50％细胞的增殖的浓度 (IC50) 表示。
     结果表示于表 23。
     [ 表 23]
     [ 实施例 4]
     利用人淋巴瘤移植裸鼠的评价
     在 6 周龄的雄性裸鼠 (BALB/cA-nu/nu， 日本 CLEA 公司 ) 的腹侧皮下移植人淋巴 6 瘤 SCC-3 细胞 1×10 个 ( 含有 Matrigel)。移植后， 以电子游标卡尺 (CD-10， Mitutoyo 公 司 ) 测定 SCC-3 荷瘤小鼠的肿瘤体积 [ 长轴 (mm) 和短轴 (mm)]， 计算肿瘤体积 [mm3 ： (长 2 3 按照其肿瘤体积进 轴 )×( 短轴 ) /2]。筛选肿瘤体积达到 50 ～ 300mm 的 SCC-3 荷瘤小鼠， 行分组， 使其为 1 组 5 只。 被测化合物以 0.5％甲基纤维素溶液悬浮， 从给药开始日 (Day 0) 开始的 5 天 (Day 4) 内， 以 1 天 1 次每 kg 体重 0.01mL 进行口服给药。对照组不进行任何 给药。从被测化合物给药经日测定 SCC-3 荷瘤小鼠的肿瘤体积而进行抗肿瘤效果的评价。 抗肿瘤效果的判断按照下述式子计算 T/C(％ ) 值。
     V： 每测定日的肿瘤体积
     V0 ： 给药开始日的肿瘤体积
     ( 被测化合物组的 V/V0)/( 对照组的 V/V0)×100
     本 体 系 的 有 效 判 断 标 准 采 用 稻 叶 等 人 的 方 法 ( 癌 症 (Cancer)， 1989， 64， 1577-1582)。结果如表 24 所示。
     [ 表 24]
     [ 制造例 1] N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-1) 按照通常方法， 从市售的 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸和亚硫酰氯合成 2- 苯基 -4- 喹啉羰酰氯。 在 市 售 的 2- 氨 基 -5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 (1.69g， 11.2mmol) 的 吡 啶 (40mL) 溶液中， 每次少量添加 2- 苯基 -4- 喹啉羰酰氯 (2.00g， 7.47mmol)， 在 60℃加热搅 拌 6 小时。在反应液中加入甲醇， 在蒸馏除去溶剂得到的残渣中加水研磨。过滤得到析出 的结晶， 以甲醇洗净、 以乙酸乙酯洗净后， 通过从 DMF- 甲醇中再结晶得到淡褐色粉末的标
     记化合物 (1.23g， 3.22mmol)( 收率 43％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.87(1H， brs)， 8.51(1H， s)， 8.37(2H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.28(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.09(1H， t， J ＝ 1.0Hz)， 7.89(1H， dd， J＝ 8.3Hz， 7.1Hz)， 7.72(1H， dd， J ＝ 8.0Hz， 7.3Hz)， 7.63-7.54(3H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.7Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.7Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 383(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-2 到 Ia-14 中， 使用对应的羧酸和市售的胺代替 2- 苯基 -4- 喹 啉羧酸和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     [ 制造例 2]
     N-[5-(3- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-2) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.51(1H， s)， 8.48(1H， s)， 8.36(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.33(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.19(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.97(1H， s)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.63-7.54(3H， m)， 7.01(1H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 383(M+H) .
     [ 制造例 3]
     2- 苯基 -N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-3) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 12.83(1H ， br) ， 8.49(1H ， s) ， 8.37(2H ， d， J ＝ 7.3Hz) ， 8.32(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.99(2H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.88(1H， t， J＝ 7.3Hz)， 7.71(1H， t， J ＝ 7.3Hz)， 7.64-7.55(6H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 393(M+H) .
     [ 制造例 4]
     N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-4) 37
     ES-MS(m/z) ： 429( ClM+H)+， 427(35ClM+H)+.
     [ 制造例 5]
     N-[5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-5) 37
     ES-MS(m/z) ： 429( ClM+H)+， 427(35ClM+H)+.
     [ 制造例 6]
     N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-6)
     ES-MS(m/z) ： 423(M+H)+.
     [ 制造例 7]
     N-[5-(4- 硝基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-7) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.43(1H， s)， 8.37-8.32(3H， m)， 8.24(2H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.16(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.10(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.02(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.76(1H， m)， 7.57-7.48(3H， m).
     ES-MS(m/z) ： 438(M+H)+.
     [ 制造例 8]
     2- 苯基 -N-[5-(2- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-8)46102099352 A CN 102099363
     1说明书40/71 页H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.79(1H ， d， J ＝ 4.6Hz) ， 8.51(1H ， s) ， 8.38-8.36(3H ， m)， 8.21-8.18(2H， m)， 8.08(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.88(1H， t， J ＝ 8.3Hz)， 7.72(1H， m)， 7.66-7.54(4H， m).
     ES-MS(m/z) ： 394(M+H)+.
     [ 制造例 9]
     2- 苯基 -N-[5-(3- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-9) 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ ： 9.17(1H ，s) ， 8.83(1H ，d ，J ＝ 4.5Hz) ， 8.51(1H ，s) ， 8.38-8.35(3H， m)， 8.28(1H， brd， J ＝ 7.4Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.73(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.68(1H， dd， J ＝ 7.9Hz， 4.5Hz)， 7.63-7.55(3H， m).
     ES-MS(m/z) ： 394(M+H)+.
     [ 制造例 10]
     N-[(5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-10) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.75(1H， t， J ＝ 5.7Hz)， 8.33(2H， d， J ＝ 8.6Hz)， 8.28(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 8.25(1H， s)， 8.16(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.04(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 1.7Hz)， 7.86(1H， m)， 7.69-7.53(7H， m)， 4.95(2H， d， J ＝ 5.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 407(M+H) .
     [ 实施例 5]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-11) +
     ES-MS(m/z) ： 307(M+H) .
     [ 实施例 6]
     2- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-12) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.26(1H， m)， 8.09-8.07(2H， m)， 7.98(1H， s)， 7.93(1H， m)， 37 7.77(1H， m)， 7.29(1H， s)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.7Hz， 1.7Hz).ES-MS(m/z) ： 343( ClM+H)+， 341(35ClM+H)+.
     [ 实施例 7]
     2- 溴 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-13) 81 +
     ES-MS(m/z) ： 387( BrM+H) ， 385(79BrM+H)+
     [ 实施例 8]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 哌啶基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-14) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.08(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.62-7.57(3H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.26(1H， m)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 3.78-3.76(4H， m)， 1.68-1.67(2H， m)， 1.61-1.60(4H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 390(M+H) .
     [ 实施例 9]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 羟基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-15)
     使用 3- 羟基苯硼酸代替 3- 硝基苯硼酸， 按照后述的化合物 Ia-16 的合成方法进行合成。 ES-MS(m/z) ： 399(M+H)+.
     [ 实施例 10]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 硝基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-16)
     在化合物 Ia-12(75mg， 0.22mmol) 的正丁醇 (1.5mL) 悬浊液中， 添加氯化钯 (II) (4mg， 0.02mmol)、 2- 二环己膦基 -2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯 (21mg， 0.04mmol)、 磷酸三钾 (93mg， 0.44mmol) 和 3- 硝基苯硼酸 (55mg， 0.33mmol)， 在 120℃加热搅拌 10 小时。浓缩反 应液后， 向残渣中加入饱和氯化钠水溶液， 将析出的结晶过滤、 水洗、 干燥后， 通过使用分取 HPLC 进行精制而得到标记化合物 (8mg， 0.02mmol)。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.77(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.60(1H， s)， 8.39-8.36(2H， m)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.00(1H， s)， 7.91-7.87(3H， m)， 7.73(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.78(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.5Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 428(M+H) .
     [ 实施例 11]
     2-(4- 氰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-17)
     使用参考例 10 中记载的 2-(4- 氰基苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹 啉羧酸， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.61(1H， s)， 8.56(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.32(1H， m)， 8.24(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.09-8.10(3H， m)， 7.93(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.77(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.33(1H， d， J ＝ 2.9Hz)， 6.83(1H， brs). +
     ES-MS(m/z) ： 408(M+H) .
     [ 实施例 12]
     2-(2- 呋喃基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-18)
     分 别 使 用 市 售 的 2-(2- 呋 喃 基 )-4- 喹 啉 羧 酸、 HBTU 和 HOBt 代 替 2-(4- 氟 苯 基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.26(1H ， s) ， 8.16(1H ， brs) ， 8.10(1H ， d， J ＝ 8.5Hz) ， 8.07(1H， s)， 8.00(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.85(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.67(1H， dd， J＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.48(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.31(1H， s)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 6.77(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 373(M+H)+.
     在 以 下 的 化 合 物 Ia-19 到 Ia-27 中， 使 用 对 应 的 羧 酸 和 市 售 的 胺 代 替 2- 苯 基 -4- 喹啉羧酸和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     [ 实施例 13]
     2-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-19) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.48(1H， s)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.09-8.01(3H， m)，
     7.86(1H， m)， 7.69(1H， m)， 7.32-7.31(2H， m)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). 37 + 35 +
     ES-MS(m/z) ： 425( ClM+H) ， 423( ClM+H) .
     [ 实施例 14]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 吡啶基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-20)
     ES-MS(m/z) ： 384(M+H)+.
     [ 实施例 15]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-9- 吖啶甲酰胺 ( 化合物 Ia-21) +
     ES-MS(m/z) ： 357(M+H) .
     [ 实施例 16]
     6- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-22) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.90(1H， brs)， 8.58(1H， s)， 8.38-8.35(3H， m)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.91(1H， dd， J ＝ 8.8Hz， 2.0Hz)， 7.64-7.55(3H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 2.0Hz). 37 + 35
     ES-MS(m/z) ： 419( ClM+H) ， 417( ClM+H)+.
     [ 实施例 17]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 甲氧基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-23) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 12.75(1H ， br) ， 8.45(1H ， s) ， 8.32(2H ， d， J ＝ 7.3Hz) ， 8.12-8.07(2H， m)， 7.66(1H， br)， 7.60-7.50(4H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 2.0Hz)， 3.92(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 413(M+H)+.
     [ 实施例 18]
     7- 溴 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-24) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.56(1H， s)， 8.42(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.36(1H， d， J ＝ 6.9Hz)， 8.09(1H， s)， 7.95(1H， s)， 7.87(1H， dd， J ＝ 8.6Hz， 1.7Hz)， 7.63-7.56(4H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， d， J ＝ 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 463(81BrM+H)+， 461(79BrM+H)+.
     [ 实施例 19]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-25) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.50(1H， s)， 8.41(2H， d， J ＝ 7.3Hz)， 8.09-8.06(2H， m)， 7.75(1H， t， J ＝ 7.1Hz)， 7.63-7.55(4H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 2.87(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     [ 实施例 20]
     7- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-26) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.55(1H， s)， 8.42(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.13-8.08(2H， m)， 7.64-7.55(4H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 2.94(3H， s). 37 + 35 +
     ES-MS(m/z) ： 433( ClM+H) ， 431( ClM+H) .
     [ 实施例 21]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2-(4- 甲苯基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-27) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.46(1H， s)， 8.31(2H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.09-8.04(2H， m)， 7.73(1H， d， J ＝ 6.8Hz)， 7.57(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.41(2H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.32(1H， s)， 6.82(1H， s)， 2.86(3H， s)， 2.42(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 411(M+H) .
     [ 实施例 22]
     7- 氯 -2-(2- 呋喃基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -4- 喹 啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-28)
     使用市售的 7- 氯 -2-(2- 呋喃基 )-8- 甲基 -4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹 啉羧酸， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.28(1H， s)， 8.07-8.02(3H， m)， 7.68(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.52(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 6.79(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 2.87(3H， s). 37
     ES-MS(m/z) ： 423( ClM+H)+， 421(35ClM+H)+.
     [ 实施例 23]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 甲基 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-29)
     使用市售的 6- 甲基 -2-(2- 噻吩基 )-4 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照 制造例 1 的方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.48(1H， s)， 8.35(1H， s)， 8.02(1H， s)， 7.91-7.84(2H， m)， 7.73(1H， d， J ＝ 4.9Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.27(1H， d， J ＝ 2.9Hz)， 7.21(1H， t， J＝ 4.4Hz)， 6.79(1H， s)， 2.51(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 403(M+H)+.
     [ 实施例 24]
     6- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-30)
     使用市售的 6- 氯 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟苯 基 )-4 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.55(1H ， s) ， 8.27(1H ， brs) ， 8.14(1H ， d， J ＝ 4.0Hz) ， 8.10-8.09(2H， m)， 7.87-7.83(2H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.29(1H， dd， J ＝ 5.1Hz， 4.0Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). 37
     ES-MS(m/z) ： 425( ClM+H)+， 423(35ClM+H)+.
     [ 实施例 25]N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-31)
     在市售的 8- 甲基 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉羧酸 (108mg， 0.40mmol) 的二氯甲烷 (1mL) 溶液中， 加入三苯基溴化鏻 (352mg， 0.80mmol)， 在室温中搅拌 1 小时。将反应液加入 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 (90.7mg， 0.60mmol) 的吡啶 (3mL) 溶液中， 在室温 中搅拌 2 小时后， 在 60℃加热搅拌过夜。反应液浓缩后， 在残渣中加水， 过滤得到析出的固 体、 水洗、 干燥后， 使用分取 HPLC 进行精制， 由此得到标记化合物 (22mg， 0.05mmol)。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.84(1H， br)， 8.40(1H， s)， 8.08-8.02(3H， m)， 7.77(1H， d， J ＝ 5.4Hz)， 7.69(1H， d， J ＝ 6.8Hz)， 7.52(1H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.29-7.24(2H， m)， 6.80(1H， brs)， 2.78(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 403(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-32 和 Ia-33 中， 使用对应的羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     [ 实施例 26]
     8- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-32) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.42(1H， s)， 8.04-7.88(3H， m)， 7.78(1H， m)， 7.63-7.54(2H， m)， 7.24-7.19(2H， m)， 6.76(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.5Hz). 37 + 35
     ES-MS(m/z) ： 425( ClM+H) ， 423( ClM+H)+.
     [ 实施例 27]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6， 8- 二甲基 -2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉 甲酰胺 ( 化合物 Ia-33) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.82(1H， brs)， 8.38(1H， s)， 8.07(2H， m)， 7.76(2H， m)， 7.56(1H， s)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.25(1H， dd， J ＝ 5.1Hz， 3.7Hz)， 6.82(1H， dd， J＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 2.51(3H， s)， 2.50(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 417(M+H) .
     [ 实施例 28]
     N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2- 羟 基 -4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-34)
     使用 2- 羟基 -4- 喹啉羧酸、 市售的胺、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟苯基 )-4 喹啉 羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.11(1H， brs)， 8.07(1H， s)， 7.75(1H， brs)， 7.59(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.40(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.25(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 6.85(1H， s)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 323(M+H) .
     [ 实施例 29]
     2-(1- 丁氧基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-35)
     按照化合物 Ia-15 的合成方法得到标记化合物。51102099352 A CN 102099363
     1说明书45/71 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.73(1H， brs)， 8.09(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.06(1H， s)， 7.85(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.74(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 6.8Hz)， 7.51(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.33(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.28(1H， m)， 6.80(1H， dd， J ＝ 3.9Hz， 2.0Hz)， 4.48(2H， t， J＝ 6.8Hz)， 1.79(2H， tt， J ＝ 7.8Hz， 6.8Hz)， 1.49(2H， tq， J ＝ 7.8Hz， 7.3Hz)， 0.97(3H， t， J＝ 7.3Hz).
     ES-MS(m/z) ： 379(M+H)+.
     [ 实施例 30]
     2-(2- 氟苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-36)
     使用 2-(2- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的合 成方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 401(M+H)+.
     [ 实施例 31]
     2-(2- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-37)
     使用 2-(2- 氯苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸， 按照后述的 化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.30(1H， brs)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.09-8.07(2H， m)， 7.93(1H， m)， 7.81-7.75(2H， m)， 7.68(1H， m)， 7.59-7.55(2H， m)， 7.30(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 419(37ClM+H)+， 417(35ClM+H)+.
     [ 实施例 32]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 羟基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-38)
     使用参考例 14 记载的 2-(2- 乙酰氧基苯基 ) 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉 羧酸， 按照制造例 1 的方法合成 2-(2- 乙酰氧基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二 唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺， 通过以碳酸钾去保护而得到标记化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 14.27(1H， brs)， 12.92(1H， brs)， 8.70(1H， s)， 8.29(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.92(1H， ddd， J ＝ 8.3Hz， 8.3Hz， 1.5Hz)， 7.75(1H， ddd， J ＝ 8.3Hz， 8.3Hz， 1.5Hz)， 7.43(1H， ddd， J ＝ 8.3Hz， 8.3Hz， 1.5Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.05-7.01(2H， m)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.5Hz).
     ES-MS(m/z) ： 399(M+H)+.
     [ 实施例 33]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 硝基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-39)
     分 别 使 用 参 考 例 7 记 载 的 2-(2- 硝 基 苯 基 )-4- 喹 啉 羧 酸、 HBTU 和 HOBt 代 替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.32(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.26(1H， s)， 8.10-8.08(2H， m)，8.04-8.02(2H， m)， 7.93-7.89(2H， m)， 7.80-7.77(2H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 2.8Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 427(M+H)+.
     [ 实施例 34]
     2-(2- 氨基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-40)
     以通常的方法将化合物 Ia-39 催化还原， 得到标记化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.36(1H， s)， 8.23(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.15(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 1.1Hz)， 7.94(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.85(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz， 1.1Hz)， 7.67(1H， ddd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz， 1.1Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.19(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz， 1.1Hz)， 6.88(1H， dd， J ＝ 7.9Hz， 1.1Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 6.70(1H， ddd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz， 1.1Hz).
     ES-MS(m/z) ： 398(M+H)+.
     [ 实施例 35]
     2-(3- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-41)
     使用市售的 2-(3- 氯苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸， 按照 后述的化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.56(1H， s)， 8.42(1H， s)， 8.33(1H， m)， 8.28(1H， brd， J ＝ 8.5Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 6.8Hz)， 7.73(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 6.8Hz)， 7.65-7.61(2H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 419(37ClM+H)+， 417(35ClM+H)+.
     [ 实施例 36]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 甲氧基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-42)
     使用市售的 2-(3- 甲氧基苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制 造例 1 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 12.84(1H ， br) ， 8.50(1H ， s) ， 8.27(1H ， d， J ＝ 8.3Hz) ， 8.20(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.95-7.86(3H， m)， 7.72(1H， dd， J＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.52(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.9Hz)， 7.13(1H， dd， J＝ 7.8Hz， 2.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.9Hz， 2.0Hz)， 3.90(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 413(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-43 和 Ia-44 中， 使用对应的羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 37]
     2-(3- 氰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-43) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.81(1H， s)， 8.72(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.65(1H， s)， 8.30(1H，brs)， 8.25(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.09(1H， s)， 8.04(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.93(1H， m)， 7.84(1H， m)， 7.77(1H， m)， 7.32(1H， s)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 408(M+H) .
     [ 实施例 38]
     2-(3- 叔丁氧基羰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-44) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.95(1H， brs)， 8.69(1H， brs)， 8.60(1H， br)， 8.30(1H， br)， 8.19-8.15(2H， m)， 7.94-7.67(4H， m)， 7.42(1H， brs)， 6.93(1H， brs)， 1.76(9H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 483(M+H) .
     [ 实施例 39]
     2-(3- 羧基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-45)
     以三氟乙酸处理化合物 Ia-44 而得到标记化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 12.83(1H ， br) ， 8.92(1H ， s) ， 8.59(1H ， d， J ＝ 7.8Hz) ， 8.55(1H， s)， 8.29(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.23(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.11(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.75-7.71(2H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 2.0Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 427(M+H) .
     [ 实施例 40]
     2-(4- 氟苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-46)
     在市售的 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸 (67mg， 0.25mmol) 的 DMF(2mL) 溶液中， 加入 市售的 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 (57mg， 0.38mmol)、 HOAt(51mg， 0.37mmol)、 HATU(143mg， 0.38mmol) 和 N， N- 二异丙基乙胺 (87μL， 0.50mmol)， 在室温搅拌 3 天。向反 应液中加水， 过滤得到析出的固体， 水洗后， 通过对以甲醇和二氯甲烷顺次洗净而得到的固 体进行干燥， 得到标记化合物 (61mg， 0.15mmol)。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.50(1H， s)， 8.42(2H， dd， J ＝ 8.5Hz， 5.1Hz)， 8.25(1H， brd， J ＝ 7.9Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.88(1H， m)， 7.71(1H， m)， 7.45-7.42(2H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 401(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-47 和 Ia-48 中， 使用对应的羧酸代替 2- 苯基 -4 喹啉羧酸， 按 照制造例 1 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 41]
     2-(4- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-47) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.84(1H， brs)， 8.52(1H， s)， 8.40(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.27(1H， brd， J ＝ 8.3Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.73(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.68(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.2Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.2Hz， 2.0Hz).ES-MS(m/z) ： 419(37ClM+H)+， 417(35ClM+H)+.
     [ 实施例 42]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-48) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.83(1H， br)， 8.47(1H， s)， 8.29-8.25(3H， m)， 8.17(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.87(1H， dd， J ＝ 7.8Hz， 7.3Hz)， 7.69(1H， dd， J＝ 7.8Hz， 7.3Hz)， 7.41(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.5Hz)， 2.42(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     [ 实施例 43]
     2-(4- 二氟甲氧基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-49)
     使用市售的 2-(4- 二氟甲氧基苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4 喹啉羧 酸， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.49(1H， s)， 8.43(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.26(1H， brd， J ＝ 7.9Hz)， 8.18(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 6.8Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz)， 7.41-7.39(2H， m)， 7.40(1H， t， J ＝ 73.6Hz)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 449(M+H) .
     [ 实施例 44]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 羟基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-50)
     使用参考例 15 记载的 2-(4- 乙酰氧基苯基 ) 喹啉羧酸代替 2-(2- 乙酰氧基苯基 ) 喹啉羧酸， 按照化合物 Ia-38 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.79(1H， brs)， 9.94(1H， brs)， 8.60(1H， s)， 8.35(1H， s)， 8.21(2H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 8.05(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.81(1H， dd， J ＝ 7.8Hz， 7.8Hz)， 7.62(1H， dd， J ＝ 7.8Hz， 7.8Hz)， 7.26(1H， s)， 6.95(2H， dd， J ＝ 7.8Hz， 1.5Hz)， 6.80(1H， s).
     ES-MS(m/z) ： 399(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-51 和 Ia-52 中， 分别使用对应的羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 45]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲氧基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-51)
     ES-MS(m/z) ： 413(M+H)+.
     [ 实施例 46]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 硝基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-52) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.64(3H， m)， 8.46(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.33(1H， d， J ＝ 8.5Hz)，8.26(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.08(1H， brs)， 7.94(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.79(1H， dd， J＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.32(1H， d， J ＝ 2.8Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 428(M+H) .
     [ 实施例 47]
     2-(4- 叔丁氧基羰基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-53)
     使用参考例 11 记载的 2-(4- 叔丁氧基羰基苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹 啉羧酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.66(1H， s)， 8.52(2H， br)， 8.32-8.14(5H， m)， 7.97(1H， br)， 7.75(1H， br)， 7.38(1H， brs)， 6.92(1H， brs)， 1.76(9H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 483(M+H) .
     [ 实施例 48]
     2-(4- 羧基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-54)
     以三氟乙酸处理化合物 Ia-53 而得到标记化合物。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.82(1H， brs)， 8.56(1H， s)， 8.48(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.27(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.15(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.06(1H， d， J＝ 2.0Hz)， 7.90(1H， dd， J ＝ 8.8Hz， 7.3Hz)， 7.74(1H， dd， J ＝ 8.8Hz， 7.3Hz)， 7.31(1H， d， J＝ 3.4Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 2.0Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 427(M+H) .
     [ 实施例 49]
     N-[5-(2- 呋 喃 基 )-1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-2-(4- 氨 磺 酰 苯 基 )-4- 喹 啉 甲 酰 胺·三氟乙酸盐 ( 化合物 Ia-55)
     使用参考例 12 记载的 2-(4- 氨磺酰苯基 )-4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧 酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 462(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-56 到 Ia-58 中， 使用对应的羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉 羧酸， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 50]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2， 4- 二甲基苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-56)
     ES-MS(m/z) ： 411(M+H)+.
     [ 实施例 51]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3， 4- 二甲氧基苯基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-57) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.48(1H， s)， 8.20(1H， brd， J ＝ 8.5Hz)， 8.16(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.98-7.96(2H， m)， 7.86(1H， m)， 7.67(1H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.17(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 3.94(3H， s)， 3.88(3H， s).ES-MS(m/z) ： 443(M+H)+.
     [ 实施例 52]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3， 4- 亚甲基二氧基苯基 )-4- 喹啉 甲酰胺 ( 化合物 Ia-58) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.43(1H， s)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.07(1H， s)， 7.94-7.93(2H， m)， 7.85(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.67(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.31(1H， s)， 7.13(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 6.82(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.15(2H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 427(M+H) .
     [ 实施例 53]
     2- 环丙基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-59)
     使用市售的 2- 环丙烷基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 347(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-60 到 Ia-62 中， 使用对应的羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉 羧酸， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 54]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(1- 萘基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-60) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.33(1H， brd， J ＝ 7.9Hz)， 8.28(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.15(1H， s)， 8.12-8.08(2H， m)， 8.06(1H， dd， J ＝ 1.7Hz)， 7.94-7.87(2H， m)， 7.78(1H， m)， 7.71(1H， m)， 7.62-7.55(2H， m)， 7.29(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.80(1H， dd， J＝ 3.4Hz， 1.7Hz).
     ES-MS(m/z) ： 433(M+H)+.
     [ 实施例 55]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(6- 甲氧基 -2- 萘基 )- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-61)
     ES-MS(m/z) ： 463(M+H)+.
     [ 实施例 56]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 吡啶基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-62) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.85(1H， s)， 8.82(1H， d， J ＝ 4.5Hz)， 8.67(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.29(1H， brs)， 8.25(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.09(1H， m)， 8.09(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.93(1H， m)， 7.77(1H， m)， 7.60(1H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 384(M+H) .
     [ 实施例 57]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(3- 吡啶基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-63)
     使用市售的 2-(3- 吡啶基 )-4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例1 的方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 384(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-64 和 Ia-65 中， 使用对应的羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉 羧酸， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 58]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(5- 甲基 -2- 呋喃基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-64)
     ES-MS(m/z) ： 387(M+H)+.
     [ 实施例 59]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 反式 - 苯乙烯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-65) 1
     H-MR(DMSO-d6)δ ： 8.26(1H， s)， 8.18(1H， brs)， 8.12-8.09(2H， m)， 7.96(1H， d， J ＝ 15.9Hz)， 7.86(1H， dd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz)， 7.78(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.68(1H， dd， J＝ 7.4Hz， 7.4Hz)， 7.57(1H， d， J ＝ 15.9Hz)， 7.47(2H， dd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz)， 7.40(1H， d， J＝ 7.4Hz)， 7.33(1H， brs)， 6.83(1H， brs). +
     ES-MS(m/z) ： 409(M+H) .
     [ 实施例 60]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-3- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-66)
     使用市售的 3- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造 例 1 的方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.10-8.01(2H ， m) ， 7.87-7.49(8H ， m) ， 7.24(1H ， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.77(1H， brs)， 2.38(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H) .
     [ 实施例 61]
     6- 氟 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-67)
     分别使用参考例 17 记载的 6- 氟 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟 苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.71(1H， s)， 8.55(1H， d， J ＝ 4.0Hz)， 8.23-8.35(3H， m)， 8.07(1H， s)， 7.81(1H， s)， 7.71(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.51-7.60(3H， s)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.81(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz). +
     FAB-MS(m/z) ： 401(M+H) .
     [ 实施例 62]
     6- 溴 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-68)
     使用市售的 6- 溴 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 463(81BrM+H)+， 461(79BrM+H)+.[ 实施例 63]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 碘 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-69)
     分别使用参考例 18 记载的 6- 碘 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟 苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.69(1H ， brs) ， 8.54(1H ， s) ， 8.36(2H ， d， J ＝ 7.4Hz) ， 8.15(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 1.7Hz)， 8.09(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.97(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.63-7.56(3H， m)， 7.34(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 509(M+H) .
     [ 实施例 64]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-70)
     使用市售的 6- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照化合 物 Ia-31 的合成和方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-71 和 Ia-73 中， 使用对应的羧酸、 市售的胺、 HBTU 和 HOBt 代 替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 65]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-71) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.64(1H， s)， 8.38(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.33(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.31(1H， brs)， 8.08(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.3Hz)， 7.64-7.57(3H， m)， 7.33(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 467(M+H) .
     [ 实施例 66]
     7- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-72) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.91(1H， s)， 8.53(1H， s)， 8.34(2H， d， J ＝ 6.2Hz)， 8.30(1H， s)， 8.23(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 8.07(1H， s)， 7.73(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.1Hz)， 7.59(3H， d， J＝ 7.7Hz)， 7.30(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.80(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz). +
     FAB-MS(m/z) ： 417(M+H) .
     [ 实施例 67]
     8- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-73) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.90(1H， s)， 8.62(1H， s)， 8.42(1H， d， J ＝ 6.6Hz)， 8.37(1H， d， J ＝ 6.2Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 7.7Hz)， 8.07(2H， d， J ＝ 5.9Hz)， 7.57-7.70(4H， m)， 7.31(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.80(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz)， +
     FAB-MS(m/z) ： 417(M+H) .
     [ 实施例 68]6， 8- 二氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-74)
     使用市售的 6， 8- 二氯 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.68(1H ， s) ， 8.42(2H ， d， J ＝ 8.5Hz) ， 8.33(1H ， brs) ， 8.23(1H， d， J ＝ 2.3Hz)， 8.07(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 7.63-7.59(3H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz). 37 35
     ES-MS(m/z) ： 453( Cl ClM+H)+， 451(35Cl35ClM+H)+.
     在以下的化合物 Ia-75 和 Ia-76 中， 使用化合物 Ia-69 代替化合物 Ia-12， 使用对 应的硼酸代替 3- 硝基苯硼酸， 按照化合物 Ia-16 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 69]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2， 6- 二苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-75)
     ES-MS(m/z) ： 459(M+H)+.
     [ 实施例 70]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6-(4- 吡啶基 )-4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-76) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.33(1H， brs)， 8.50(3H， br)， 8.24-8.09(4H， brm)， 7.86(1H， brs)， 7.69(2H， brs)， 7.57-7.51(3H， brm)， 7.09(1H， brs)， 6.68(1H， brs). +
     ES-MS(m/z) ： 460(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-77 和 Ia-78 中， 使用对应的羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸， 按照制造例 1 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 71]
     6- 氯 -2-(4- 氯苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-77) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.54(1H ， s) ， 8.47(1H ， brs) ， 8.36(2H ， d， J ＝ 8.3Hz) ， 8.18(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.01(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.87(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.65(2H， d， J＝ 8.3Hz)， 7.25(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.78(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 2.0Hz). 37 35 + 35 35 +
     ES-MS(m/z) ： 453( Cl ClM+H) ， 451( Cl ClM+H) .
     [ 实施例 72]
     6- 溴 N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(5- 甲基 -2- 噻吩基 )-4- 喹 啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-78) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.49(1H ， brs) ， 8.37(1H ， s) ， 8.00(1H ， d， J ＝ 1.5Hz) ， 7.92-7.86(3H， m)， 7.24(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.95(1H， d， J ＝ 3.9Hz)， 6.77(1H， dd， J＝ 3.4Hz， 1.5Hz)， 2.53(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 483(81BrM+H)+， 481(79BrM+H)+.
     在 以 下 的 化 合 物 Ia-79 到 Ia-83 中， 分别使用对应的羧酸和市售的胺代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。[ 实施例 73]
     8- 氯 -2-(2- 呋喃基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-79) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.36(1H， s)， 8.14(1H， brs)， 8.07-8.04(3H， m)， 7.63(1H， t， J ＝ 7.9Hz)， 7.54(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 7.31(1H， s)， 6.80(2H， brs). 37 + 35 +
     ES-MS(m/z) ： 409( ClM+H) ， 407( ClM+H) .
     [ 实施例 74]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-7- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-80) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.41(1H， s)， 8.35(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.17(1H， brd， J ＝ 8.5Hz)， 8.08(1H， d， J ＝ 1.7Hz)， 8.00(1H， s)， 7.62-7.54(4H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.83(1H， dd， J ＝ 3.4Hz， 1.7Hz)， 2.59(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H) .
     [ 制造例 11]
     N-[5- 甲基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-81) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.45(1H， s)， 8.36(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.20-8.18(2H， m)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 7.9Hz， 7.4Hz)， 7.62-7.56(3H， m)， 2.55(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 331(M+H)+.
     [ 制造例 12]
     N-[5- 乙基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-82) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.50(1H， brs)， 8.45(1H， s)， 8.36(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.20-8.18(2H， m)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 6.8Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.62-7.54(3H， m)， 2.90(2H， q， J ＝ 7.4Hz)， 1.31(3H， t， J ＝ 7.4Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 345(M+H) .
     [ 制造例 13]
     N-[5- 苯甲基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-83) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 12.53(1H ， br) ， 8.43(1H ， s) ， 8.34(2H ， d， J ＝ 7.8Hz) ， 8.18-8.16(2H， m)， 7.86(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.69(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.61-7.52(3H， m)， 7.41-7.29(5H， m)， 4.30(2H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 407(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-84 和 Ia-85 中， 使用对应的市售的胺代替 2- 氨基 -5-(2- 呋 喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照制造例 1 的方法进行合成。
     [ 制造例 14]
     N-[5-(5- 硝基 -2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-84) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.60(1H， s)， 8.39(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.30(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 7.95(1H， d， J ＝ 4.0Hz)， 7.90(1H， m)， 7.73(1H， m)， 7.71(1H， d， J ＝ 4.0Hz)， 7.64-7.58(3H， m).[ 制造例 15] N-(5- 乙氧基羰基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物1Ia-85) H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.49(1H， s)， 8.36(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.26(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.72(1H， dd， J ＝ 8.5Hz， 7.4Hz)， 7.63-7.56(3H， m)， 4.46(2H， q， J ＝ 6.8Hz)， 1.37(3H， t， J ＝ 6.8Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 389(M+H) .
     [ 制造例 16]
     N-(5- 吗啉基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-86)
     使用市售的 2- 氨基 -5- 吗啉基 -1， 3， 4- 噁二唑代替 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.45-8.10(5H， brm)， 7.72-7.42(5H， brm)， 4.24-3.49(8H， brm). +
     ES-MS(m/z) ： 402(M+H) .
     [ 实施例 75]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 羟基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-87)
     在后述的化合物 Ia-91(0.1476g， 0.335mmol) 的甲醇 (6.7mL) 溶液中， 每次少量添 加饱和碳酸氢钠水溶液 (1.5mL)， 在室温搅拌 3 小时。反应液以二氯甲烷萃取、 以饱和食盐 水洗净、 以无水硫酸钠干燥后， 以硅胶柱层析分取蒸馏除去溶剂而得到的残渣， 蒸馏除去溶 剂而以淡黄色粉末状态得到标记化合物 (0.0856g， 0.215mmol)。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.74(1H， brs)， 10.31(1H， s)， 8.37(1H， s)， 8.32-8.28(2H， m)， 8.08-8.03(2H， m)， 7.59-7.48(4H， m)， 7.41(1H， dd， J ＝ 9.0， 2.4Hz)， 7.30(1H， d， J＝ 3.4Hz)， 6.82(1H， m).
     ES-MS(m/z) ： 399(M+H)+.
     [ 实施例 76]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-[2-( 二甲氨基 ) 乙氧基 ]-2- 苯 基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-88)
     在化合物 Ia-87(0.0996g， 0.250mmol) 的四氢呋喃 (5.0mL) 溶液中， 加入二甲氨 基乙醇 (0.0334g， 0.375mmol) 和三苯基膦 (0.0984g， 0.375mmol)， 每次少量添加偶氮二甲 酸二乙酯的 2.2mmol/L 甲苯溶液 (171μL)， 在室温搅拌 15 小时。以硅胶柱层析分取蒸馏 除去溶剂而得到的残渣， 蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末状态得到标记化合物 (0.0434g， 0.0924mmol)。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.66(1H， d， J ＝ 2.8Hz)， 8.52(1H， s)， 8.17-8.15(2H， m)， 8.04(1H， d， J ＝ 9.2Hz)， 7.61(1H， s)， 7.50-7.54(2H， m)， 7.46-7.44(1H， m)， 7.31-7.27(1H， m)， 7.16(1H， d， J ＝ 3.6Hz)， 6.56(1H， s)， 4.33(2H， t， J ＝ 7.0Hz)， 3.00(2H， t， J ＝ 7.0Hz)， 2.44(6H， s).
     ES-MS(m/z) ： 470(M+H)+.
     [ 实施例 77]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 苯基 -4- 喹
     啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-89)
     使用甲氧基乙醇代替二甲氨基乙醇， 按照化合物 Ia-88 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.62(1H， d， J ＝ 2.8Hz)， 8.58(1H， s)， 8.17-8.15(2H， m)， 8.12-8.09(1H， m)， 7.60(1H， s)， 7.54-7.45(3H， m)， 7.37-7.34(1H， m)， 7.18(1H， d， J ＝ 3.6Hz)， 6.53(1H， s)， 4.29(2H， t， J ＝ 5.2Hz)， 3.88(2H， t， J ＝ 5.2Hz)， 3.41(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 457(M+H) .
     [ 实施例 78]
     6- 苯甲氧基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-90)
     使用苯甲醇代替二甲氨基乙醇， 按照化合物 Ia-88 的合成方法进行合成。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.72(1H， d， J ＝ 2.7Hz)， 8.64(1H， s)， 8.18-8.11(3H， m)， 7.57-7.32(10H， m)， 7.17(1H， d， J ＝ 3.7Hz)， 6.51(1H， m)， 5.26(2H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 489(M+H) .
     [ 实施例 79]
     6- 乙酰氧基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-91)
     使用参考例 21 记载的 6- 乙酰氧基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -4- 喹啉 羧酸， 按照制造例 1 的方法进行合成。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.73(1H， brs)， 8.55(1H， s)， 8.35-8.23(3H， m)， 8.23(1H， d， J ＝ 9.0Hz)， 8.08-8.03(1H， m)， 7.70(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.6Hz)， 7.64-7.54(3H， m)， 7.35(1H， d， J ＝ 3.5Hz)， 6.82(1H， dd， J ＝ 3.5Hz， 1.8Hz)， 2.35(3H， s). +
     ES-MS(m/z) ： 441(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-92 到 Ia-94 中， 分别使用对应的羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 80]
     6- 乙酰氨基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-92) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 10.28(1H， s)， 8.82(1H， s)， 8.25(1H， s)， 8.14(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 8.01(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 8.07(1H， s)， 7.93(1H， s)， 7.50-7.41(3H， m)， 7.08(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.72(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz)， 2.08(3H， s). +
     FAB-MS(m/z) ： 440(M+H) .
     [ 实施例 81]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 丙氨基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-93) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 10.19(1H， s)， 8.82(1H， s)， 8.08-8.20(4H， m)， 8.00(1H， s)， 7.91(1H， s)， 7.51-7.45(3H， m)， 7.05(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.71(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz)， 2.38(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 1.09(3H， t， J ＝ 7.6Hz). +
     FAB-MS(m/z) ： 454(M+H) .
     [ 实施例 82]6- 丁酰氨基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-94) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 10.24(1H， s)， 8.77(1H， s)， 8.27(1H， s)， 8.21(2H， d， J ＝ 7.0Hz)， 8.08-8.03(2H， m)， 8.01(1H， s)， 7.55-7.46(4H， m)， 7.11(1H， d， J ＝ 3.3Hz)， 6.74(1H， dd， J ＝ 3.3Hz， 1.8Hz)， 2.34(2H， q， J ＝ 8.3Hz)， 1.66-1.56(2H， m)， 0.91(3H， t， J ＝ 7.3Hz).
     FAB-MS(m/z) ： 468(M+H)+.
     [ 实施例 83]
     6- 氰基 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-95)
     在参考例 22 记载的 6- 氰基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸 (0.0548g， 0.200mmol) 和三乙 胺 (0.0223g， 0.220mmol) 的二甲基甲酰胺 (5.0mL) 溶液中加入 HOBt(0.0351g， 0.260mmol) 和 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDC)(0.0460g， 0.240mmol)， 在室温搅拌 30 分钟， 加入市售的 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 (0.0332g， 0.220mmol) 在室 温进行搅拌。以二氯甲烷萃取反应液、 以水和饱和食盐水洗净、 以无水硫酸钠干燥后， 以硅 胶柱层析分取蒸馏除去溶剂而得到的残渣， 蒸馏除去溶剂而得到无定形状的标记化合物 (0.001g， 0.0024mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 408(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-96 到 Ia-100 中， 使用化合物 Ia-69 代替化合物 Ia-12， 使用对 应的硼酸代替 3- 硝基苯硼酸， 按照化合物 Ia-16 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 84]
     6-(2- 氟苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-96)
     ES-MS(m/z) ： 477(M+H)+.
     [ 实施例 85]
     6-(4- 氟苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-97)
     ES-MS(m/z) ： 477(M+H)+.
     [ 实施例 86]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(4- 羟基苯基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-98) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.15(2H， brs)， 8.43(1H， brs)， 8.19(2H， brd， J ＝ 6.8Hz)， 8.10(1H， brd， J ＝ 8.3Hz)， 7.98(1H， brd， J ＝ 6.8Hz)， 7.82(1H， brs)， 7.60(2H， brd， J＝ 8.3Hz)， 7.53-7.45(3H， m)， 7.04(1H， brs)， 6.83(2H， brd， J ＝ 8.3Hz)， 6.66(1H， brs). +
     ES-MS(m/z) ： 475(M+H) .
     [ 实施例 87]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(3- 噻吩基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-99) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.30(1H， brs)， 8.47(1H， brs)， 8.19(2H， brd， J ＝ 7.3Hz)，8.09(2H， brs)， 7.85-7.84(2H， brs)， 7.59(1H， brs)， 7.54-7.47(4H， m)， 7.07(1H， brs)， 6.67(1H， brs).
     ES-MS(m/z) ： 465(M+H)+.
     [ 实施例 88]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6-(3- 吡啶基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-100) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 9.34(1H， brs)， 8.98(1H， brs)， 8.50(2H， brs)， 8.21(2H， brd， J ＝ 7.3Hz)， 8.17(1H， brd， J ＝ 8.8Hz)， 8.07(2H， brs)， 7.81(1H， brs)， 7.54-7.49(3H， m)， 7.34(1H， br)， 7.02(1H， brs)， 6.65(1H， brs). +
     ES-MS(m/z) ： 460(M+H) .
     [ 实施例 89]
     2-(2- 乙酰氨基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-101)
     以通常方法将化合物 Ia-40 乙酰化而得到标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 440(M+H)+.
     [ 实施例 90]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 甲烷磺酰氨基苯基 )-4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-102)
     以通常方法将化合物 Ia-40 甲磺酰化而得到标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 476(M+H)+.
     [ 实施例 91]
     2-(4- 氨基苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-103)
     以通常方法将化合物 Ia-52 催化还原而得到标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 398(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-104 和 Ia-105 中， 分别使用对应的羧酸、 HBTU 和 HOBt 代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸、 HATU 和 HOAt， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 实施例 92]
     2-(4- 乙酰苯基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-104)
     ES-MS(m/z) ： 425(M+H)+.
     [ 实施例 93]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-105)
     ES-MS(m/z) ： 429(M+H)+.
     [ 实施例 94]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲烷磺酰苯基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-106)
     利用 mCPBA 氧化化合物 Ia-105 而得到标记化合物。ES-MS(m/z) ： 461(M+H)+.
     在以下的化合物 Ia-107 到 Ia-120 中， 分别使用对应的羧酸和市售的胺代替 2-(4- 氟苯基 )-4- 喹啉羧酸和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照化合物 Ia-46 的合成方法进行合成。
     [ 制造例 17]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2-(2- 噻吩基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-107)
     ES-MS(m/z) ： 389(M+H)+.
     [ 实施例 95]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6， 8- 二甲基 -2-(5- 甲基 -2- 噻吩 基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-108)
     ES-MS(m/z) ： 431(M+H)+.
     [ 实施例 96]
     2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 )-N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6， 8- 二甲 基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-109)
     ES-MS(m/z) ： 445(M+H)+.
     [ 实施例 97]
     6- 氯 -2- 苯 基 -N-[5- 苯 基 -1， 3， 4- 噁 二 唑 -2- 基 ]-4- 喹 啉 甲 酰 胺 ( 化 合 物 Ia-110) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.59(1H ， s) ， 8.41(1H ， brs) ， 8.37(2H ， d， J ＝ 6.8Hz) ， 8.21(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.01-8.00(2H， m)， 7.91(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.3Hz)， 7.65-7.57(6H， m).
     ES-MS(m/z) ： 429(37ClM+H)+， 427(35ClM+H)+.
     [ 实施例 98]
     N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-111) 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ ： 12.86(1H ，br) ， 8.65(1H ，s) ， 8.39-8.32(4H ，m) ， 8.01-8.00(2H， m)， 7.88(1H， d， J ＝ 9.3Hz)， 7.65-7.56(6H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 477(M+H) .
     [ 实施例 99]
     6- 氯 -N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-112) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.58(1H， s)， 8.40-8.36(3H， m)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.99(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.95(1H， s)， 7.91(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.3Hz)， 7.75(1H， dd， J＝ 7.9Hz， 1.1Hz)， 7.67(1H， ddd， J ＝ 7.9Hz， 7.9Hz， 1.1Hz)， 7.63-7.57(3H， m). 37 + 35 +
     ES-MS(m/z) ： 463( ClM+H) ， 461( ClM+H) .
     [ 实施例 100]
     N-[5-(2- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-113)66102099352 A CN 102099363
     1说明书60/71 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.95(1H， br)， 8.65(1H， s)， 8.39-8.32(4H， m)， 8.01(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.89(1H， d， J ＝ 9.3Hz)， 7.72(2H， d， J ＝ 7.8Hz)， 7.65-7.57(3H， m). 37 + 35 +
     ES-MS(m/z) ： 513( ClM+H) ， 511( ClM+H) .
     [ 实施例 101]
     6- 氯 -N-[5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-114) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.58(1H ， s) ， 8.41(1H ， brs) ， 8.36(2H ， d， J ＝ 7.4Hz) ， 8.21(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.01(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.91(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.3Hz)， 7.72(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.53-7.57(3H， m). 37
     ES-MS(m/z) ： 463( ClM+H)+， 461(35ClM+H)+.
     [ 实施例 102]
     N-[5-(4- 氯苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-115)
     ES-MS(m/z) ： 513(37ClM+H)+， 511(35ClM+H)+.
     [ 实施例 103]
     6- 氯 -N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-116) 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 8.58(1H ， s) ， 8.39(1H ， brs) ， 8.36(2H ， d， J ＝ 7.9Hz) ， 8.21(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 7.95-7.90(3H， m)， 7.63-7.57(3H， m)， 7.18(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 3.87(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 459(37ClM+H)+， 457(35ClM+H)+.
     [ 实施例 104]
     N-[5-(4- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉 甲酰胺 ( 化合物 Ia-117) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.65(1H， s)， 8.39(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 8.35-8.33(2H， m)， 7.95(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.90(1H， m)， 7.65-7.59(3H， m)， 7.19(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 3.88(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 507(M+H)+.
     [ 实施例 105]
     6- 氯 -N-[5-(4- 硝基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-118)
     ES-MS(m/z) ： 472(M+H)+.
     [ 实施例 106]
     N-[5-(4- 硝基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲 酰胺 ( 化合物 Ia-119)
     ES-MS(m/z) ： 522(M+H)+.
     [ 实施例 107]
     N-[5-(3- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-120)67102099352 A CN 102099363
     1说明书61/71 页H-NMR(DMSO-d6)δ ： 12.82(1H， br)， 8.64(1H， s)， 8.53(1H， s)， 8.43-8.37(2H， m)， 8.33(2H， d， J ＝ 9.3Hz)， 7.98(1H， s)， 7.89(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.64-7.58(3H， m)， 7.02(1H， s).
     ES-MS(m/z) ： 467(M+H)+.
     [ 实施例 108]
     6- 氯 -2- 苯基 -N-[5-(2- 噻吩基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ia-121)
     使用参考例 37 中记载的 4-(6- 氯 -2- 苯基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨 基硫脲代替 4-(2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲， 按照 化合物 Ia-122 的合成方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 435(37ClM+H)+， 433(35ClM+H)+.
     [ 实施例 109]
     2- 苯基 -N-[5-(2- 噻吩基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ia-122)
     在参考例 28 记载的 4-(2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲 (70mg， 0.14mmol) 的吡啶 (2mL) 溶液中， 加入对甲苯磺酰氯 (32.7mg， 0.17mmol)， 在室温搅拌过夜。 浓缩反应液后， 向残渣中加水而滤取析出的结晶、 水洗、 干燥后， 以硅胶柱 层析进行精制， 得到标记化合物 (16mg， 0.03mmol)。 +
     ES-MS(m/z) ： 483(M+H) .
     在以下的化合物 Ia-123 到 Ia-130 中， 分别使用对应的氨基硫脲代替 4-(2- 苯 基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲， 按照化合物 Ia-122 的合成 方法进行合成。
     [ 制造例 18]
     N-[5-(3- 甲基 -2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-123)
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     [ 制造例 19]
     N-[5-(5- 甲基 -2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-124)
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     [ 制造例 20]
     N-[5-(4， 5- 二甲基 -2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-125)
     ES-MS(m/z) ： 411(M+H)+.
     [ 制造例 21]
     N-[5-(2- 苯并呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-126)
     ES-MS(m/z) ： 433(M+H)+.
     [ 制造例 22]N-[5-(2- 甲基 -4- 噻唑基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-127)
     ES-MS(m/z) ： 414(M+H)+.
     [ 制造例 23]
     N-[5-(2， 4- 二甲基 -5- 噻唑基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-128)
     ES-MS(m/z) ： 427(M+H)+.
     [ 制造例 24]
     N-[5-(3- 甲氧基苯基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-129)
     ES-MS(m/z) ： 423(M+H)+.
     [ 制造例 25]
     N-[5- 氰甲基 -1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-130)
     ES-MS(m/z) ： 356(M+H)+.
     [ 制造例 26]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-N- 甲基 -2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化 合物 Ia-131)
     在 60 ％ 氢 氧 化 钠 (102mg， 2.55mmol) 的 DMF(20mL) 悬 浊 液 中， 添加化合物 Ia-1(620mg， 1.62mmol)， 在 50 ℃搅拌 2 小时。反应液恢复到室温， 加入甲基碘 (434μL， 6.97mmol)， 在室温下搅拌 1 小时。浓缩反应液后， 在残渣中加水， 以二氯甲烷萃取， 以无水 硫酸钠干燥后， 以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残渣， 得到标记化合物。 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.21(1H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.10(2H， dd， J ＝ 7.9Hz， 1.2Hz)， 7.87-7.86(2H， m)， 7.77(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.3Hz， 1.2Hz)， 7.58(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.3Hz， 1.2Hz)， 7.47-7.53(3H， m)， 7.43(1H， brs)， 7.26-7.24(1H， m)， 6.39(1H， dd， J ＝ 3.7Hz， 1.8Hz)， 3.77(3H， s).
     ES-MS(m/z) ： 397(M+H)+.
     [ 制造例 27]
     N-[5-(2- 四氢呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ia-132)
     使用参考例 38 记载的 4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 四氢呋喃羰基 ) 氨基硫 脲代替 4-(2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲， 按照化合 物 Ia-122 的合成方法进行合成。
     ES-MS(m/z) ： 387(M+H)+.
     在以下的化合物 Ib-1 到 Ib-5 中， 分别使用对应羧酸酰氯和市售的胺代替 2- 苯 基 -4- 喹啉羰酰氯和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照制造例 1 的方法进行合 成。
     [ 制造例 28]
     2- 苯基 -N-[1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-1) 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ ： 9.35(1H ，s) ， 8.53(1H ，s) ， 8.38(2H ，d ，J ＝ 8.3Hz) ，8.24-8.19(2H， m)， 7.88(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 1.2Hz)， 7.70(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 1.2Hz)， 7.63-7.54(3H， m).
     ES-MS(m/z) ： 333(M+H)+.
     [ 制造例 29]
     N-[5- 溴 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-2) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 13.86(1H， brs)， 8.54(1H， s)， 8.37(2H， d， J ＝ 8.8Hz)， 8.25(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 8.3Hz， 7.3Hz)， 7.63-7.54(3H， m). 81 +
     ES-MS(m/z) ： 413( BrM+H) ， 411(79BrM+H)+.
     [ 制造例 30]
     N-[5- 苯基 -1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-3) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.57(1H， s)， 8.39(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.28(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.06-8.03(2H， m)， 7.89(1H， m)， 7.72(1H， m)， 7.64-7.55(5H， m)， 7.39(1H， m).
     ES-MS(m/z) ： 409(M+H)+.
     [ 制造例 31]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-4) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.57(1H， s)， 8.39(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.28(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 8.02(1H， s)， 7.89(1H， m)， 7.72(1H， m)， 7.64-7.54(3H， m)， 7.32(1H， d， J ＝ 3.4Hz)， 6.79(1H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 399(M+H) .
     [ 制造例 32]
     2- 苯基 -N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-5) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.72(2H， dd， J ＝ 4.6Hz， 1.7Hz)， 8.52(1H， s)， 8.32(2H， d， J＝ 8.5Hz)， 8.22(1H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.14(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.96(2H， d， J ＝ 4.6Hz， 1.7Hz)， 7.83(1H， m)， 7.65(1H， m)， 7.57-7.48(3H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 410(M+H) .
     在以下的化合物 Ib-6 到 Ib-10 中， 分别使用对应羧酸和市售的胺代替 2-(4- 氟苯 基 )-4- 喹啉羧酸和 2- 氨基 -5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照化合物 Ia-46 的合成方 法进行合成。
     [ 制造例 33]
     N-[5-(2- 四氢呋喃基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ib-6) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.52(1H， s)， 8.38(2H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.24-8.19(2H， m)， 7.89(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.9Hz， 1.1Hz)， 7.71(1H， ddd， J ＝ 8.5Hz， 7.9Hz， 1.1Hz)， 7.63-7.55(3H， m)， 5.33(1H， dd， J ＝ 7.4Hz， 5.7Hz)， 4.02(1H， dd， J ＝ 14.7Hz， 8.5Hz)， 3.90(1H， dd， J ＝ 14.7Hz， 6.8Hz)， 2.45(1H， m)， 2.16(1H， m)， 2.07-1.98(2H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 403(M+H) .
     [ 实施例 110]2- 苯基 -6- 氯 -N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合1物 Ib-7) H-NMR(500MHz， DMSO-d6)δ ： 8.77(2H， d， J ＝ 5.7Hz)， 8.66(1H， s)， 8.47(1H， brs)， 8.38(2H， d， J ＝ 6.8Hz)， 8.21(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.01(2H， d， J ＝ 5.1Hz)， 7.91(1H， dd， J ＝ 9.1Hz， 2.3Hz)， 7.64-7.58(3H， m). 37
     ES-MS(m/z) ： 446( ClM+H)+， 444(35ClM+H)+.
     [ 实施例 111]
     2- 苯基 -N-[5-(4- 吡啶基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ib-8) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.78(2H， d， J ＝ 6.3Hz)， 8.73(1H， s)， 8.41(2H， d， J ＝ 7.9Hz)， 8.36-8.33(2H， m)， 8.03(2H， dd， J ＝ 6.3Hz， 1.1Hz)， 7.90(1H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.65-7.59(3H， m).
     ES-MS(m/z) ： 494(M+H)+.
     [ 实施例 112]
     6- 氯 -N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合 物 Ib-9)
     [ 实施例 113]
     N-[5-(2- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基 ]-2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉甲酰 胺 ( 化合物 Ib-10)
     在以下的化合物 Ic-1 和 Ic-2 中， 分别使用对应的市售的胺代替 2- 氨基 -5-(2- 呋 喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑， 按照制造例 1 的方法合成。
     [ 制造例 34]
     2- 苯基 -N-(1， 3， 4- 三唑 -2- 基 )-4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ic-1) 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ ： 8.50(1H， s)， 8.31(2H， d， J ＝ 8.3Hz)， 8.20(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.97(1H， br)， 7.87(1H， m)， 7.82(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.66(1H， m)， 7.61-7.53(4H， m). +
     ES-MS(m/z) ： 316(M+H) .
     [ 制造例 35]
     N-(5- 苯基 -1， 3， 4- 三唑 -2- 基甲基 )-2- 苯基 -4- 喹啉甲酰胺 ( 化合物 Ic-2) 1
     H-NMR(CDCl3)δ ： 8.18-8.13(2H， m)， 8.06(2H， d， J ＝ 7.9Hz)， 7.93-7.90(3H， m)， 7.70(1H， m)， 7.50-7.35(7H， m)， 4.88(2H， d， J ＝ 5.5Hz). +
     ES-MS(m/z) ： 406(M+H) .
     [ 实施例 114]
     使用包括化合物 (Ia-71)10mg、 乳糖 70mg、 淀粉 15mg、 聚乙烯醇 4mg 和硬脂酸镁 1mg( 合计 100mg) 的组成， 通过一般方法制备片剂。
     [ 实施例 115]
     通过一般方法在包括化合物 (Ia-53)70mg、 精制大豆油 50mg、 蛋黄卵磷脂 10mg 和 甘油 25mg 的组成中添加注射用蒸馏水， 使总容量为 100mL， 充填到管瓶后， 加热灭菌而制备 注射剂。
     [ 参考例 1]
     2- 氨基 -5-(3- 呋喃基 )-1， 3， 4- 噁二唑的合成
     在 3- 呋喃甲酸 (2.50g， 22.3mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液中， 在冰浴下添加亚硫 酰氯 (3mL)， 加热回流 2 小时。蒸馏除去溶剂后， 将添加甲苯而浓缩的残渣在冰浴下向氨基 硫脲 (4.47g， 49.1mmol) 的 THF(50mL) 溶液中添加， 在室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和 碳酸氢钠水溶液， 以乙酸乙酯萃取、 以无水硫酸钠干燥后， 蒸馏除去溶剂而得到 1-(3- 呋喃 甲酰基 ) 氨基硫脲 (3.03g， 16.4mmol)( 收率 74％ )。
     在碘化钾 (403mg， 2.43mmol) 的水 (3mL) 溶液中， 在冰浴下加入 1-(3- 呋喃甲酰 基 ) 氨基硫脲 (1.50g， 8.10mmol) 的异丙醇 (15mL) 溶液、 4mol/L 氢氧化钠水溶液 (3.04mL， 12.2mmol) 和 1， 3- 二溴 -5， 5- 二甲基乙内酰脲 (1.74g， 6.09mmol)， 在室温搅拌 2 小时。 向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液， 以乙酸乙酯萃取、 以无水硫 酸钠干燥后， 水洗蒸馏除去溶剂而得到的残渣， 得到标记化合物 (686mg， 4,54mmol)( 收率 56％ )。 1
     H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ ： 7.92(1H， s)， 7.52(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 6.82(1H， d， J＝ 1.8Hz)， 6.07(2H， brs).
     ES-MS(m/z) ： 152(M+H)+.
     [ 参考例 2]
     2- 溴 -4- 喹啉羧酸的合成
     在 市 售 的 2- 羟 基 -4- 喹 啉 羧 酸 (1.00g， 5.29mmol) 中 加 入 氧 溴 化 磷 (5.00g， 17.4mmol)， 在 90℃加热搅拌 4 小时。 将反应液加入冰水中， 过滤加入氯化钠析出的结晶、 水 洗、 干燥而得到标记化合物。
     [ 参考例 3]
     2- 氯 -4- 喹啉羧酸甲酯的合成
     在市售的 2- 氯 -4- 喹啉羧酸 (4.17g， 20.1mmol) 的 DMF(25mL) 溶液中， 加入碳酸 钾 (5.55g， 40.2mmol) 和甲基碘 (1.88mL， 30.2mmol)， 在氩气气氛下， 室温搅拌过夜。 将反应 液加入饱和氯化钠水溶液中， 过滤析出的结晶、 水洗、 干燥， 由此以淡黄色固体得到标记化 合物 (3.53g， 15.9mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 224(37ClM+H)+， 222(35ClM+H)+.
     [ 参考例 4]
     2- 氯 -4- 喹啉羧酸苄酯的合成
     使用溴甲苯代替甲基碘， 按照参考例 3 的方法得到标记化合物。 37
     ES-MS(m/z) ： 300( ClM+H)+， 298(35ClM+H)+.
     [ 参考例 5]
     2-(4- 硝基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 在参考例 3 中得到的 2- 氯 -4 喹啉羧酸甲酯 (500mg， 2.26mmol) 的 1， 4- 二噁 烷 (5mL) 和 DMF(1mL) 混合溶液中， 加入 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(184mg， 0.23mmol)、 磷酸三钾 (624mg， 4.51mmol)、 4- 硝基苯硼酸 (958mg， 4.51mmol)， 在氩气气氛下， 在 85℃加热搅拌过 夜。 浓缩反应液后， 在残渣中加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷， 使用硅藻土过滤分离不溶 物后， 以二氯甲烷萃取， 以无水硫酸钠干燥。以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残 渣， 得到 2-(4- 硝基苯基 )-4- 喹啉羧酸甲酯 (549mg， 1.78mmol)。ES-MS(m/z) ： 309(M+H)+.
     (2) 利用氢氧化钠水溶液将上述得到的 2-(4- 硝基苯基 )-4- 喹啉羧酸甲酯水解， 得到标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 295(M+H)+.
     [ 参考例 6]
     2-(4- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 在参考例 4 中得到的 2- 氯 -4- 喹啉羧酸苄酯 (500mg， 1.68mmol) 的 1， 4- 二 噁烷 (5mL) 和 DMF(1mL) 混合溶液中， 加入 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(138mg， 0.17mmol)、 磷酸三钾 (715mg， 3.37mmol)、 4- 乙酰苯硼酸 (414mg， 2.52mmol)， 在氩气气氛下， 在 85℃加热搅拌 10 小时。 浓缩反应液后， 在残渣中加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷， 使用硅藻土过滤分离不 溶物后， 以二氯甲烷萃取， 以无水硫酸钠干燥。 以硅胶柱层析精制蒸馏除去溶剂而得到的残 渣， 得到 2-(4- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯 (434mg， 1.14mmol)。 +
     ES-MS(m/z) ： 382(M+H) .
     (2) 使用钯 - 碳对上述得到的 2-(4- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯进行加氢， 得到 标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 292(M+H)+.
     [ 参考例 7]
     2-(2- 硝基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 2- 硝基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化合物。 +
     ES-MS(m/z) ： 295(M+H) .
     [ 参考例 8]
     2-(3- 氰基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 3- 氰基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化合物。 +
     ES-MS(m/z) ： 275(M+H) .
     [ 参考例 9]
     2-(3- 叔丁氧羰基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 3- 叔丁氧羰基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化 合物。
     ES-MS(m/z) ： 350(M+H)+.
     [ 参考例 10]
     2-(4- 氰基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 4- 氰基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化合物。 +
     ES-MS(m/z) ： 275(M+H) .
     [ 参考例 11]
     2-(4- 叔丁氧羰基苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 4- 叔丁氧羰基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化 合物。
     ES-MS(m/z) ： 350(M+H)+.
     [ 参考例 12]2-(4- 氨磺酰苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成 使用 4- 氨磺酰苯硼酸酯代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5 的方法得到标记化合物。 ES-MS(m/z) ： 329(M+H)+.
     [ 参考例 13]
     2-(4- 甲基噻吩基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 使用 4- 甲基噻吩基苯硼酸代替 4- 硝基苯硼酸， 按照参考例 5(1) 的方法， 得到 2-(4- 甲基噻吩基 )-4- 喹啉羧酸甲酯。
     ES-MS(m/z) ： 310(M+H)+.
     (2) 利用氢氧化钠将上述得到的 2-(4- 甲基噻吩基 )-4- 喹啉羧酸甲酯水溶液水 解， 得到标记化合物。
     ES-MS(m/z) ： 296(M+H)+.
     [ 参考例 14]
     2-(2- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 代 替 4- 乙 酰 苯 硼 酸 使 用 2- 羟 基 苯 硼 酸， 按 照 参 考 例 6(1) 的 方 法， 得到 2-(2- 羟基苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯。
     ES-MS(m/z) ： 356(M+H)+.
     (2) 在上述中得到 2-(2- 羟基苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯 (1.09g， 3.07mmol) 的吡啶 (10mL) 溶液中， 加入无水乙酸 (1mL)， 在室温搅拌 7 小时。浓缩反应液后， 以硅胶柱层析对 残渣进行精制， 得到 2-(2- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯 (940mg， 2.34mmol)。 +
     ES-MS(m/z) ： 398(M+H) .
     (3) 在上述中得到 2-(2- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸苄酯 (940mg， 2.34mmol) 的甲醇 (10mL) 溶液中， 加入 50％含水 10％钯 - 碳 (180mg) 的水 (1mL) 悬浊液， 在氢气气氛下搅拌 7 小时。 使用硅藻土过滤分离催化剂后， 蒸馏除去溶剂而得到标记化合物 (610mg， 1.99mmol)。 +
     ES-MS(m/z) ： 308(M+H) .
     [ 参考例 15]
     2-(4- 乙酰苯基 )-4- 喹啉羧酸的合成
     使用 4- 羟基苯硼酸代替 2- 羟基苯硼酸， 按照参考例 14 的方法， 得到标记化合物。 +
     ES-MS(m/z) ： 308(M+H) .
     [ 参考例 16]
     2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羧酸的合成
     氢氧化钾 (85％， 3.60g， 54.5mmol) 的乙醇 (75mL) 溶液中， 在冰浴中每次少量加入 市售的 5- 三氟甲氧基靛红 (5.66g， 24.5mmol)、 再加入苯乙酮 (3.00mL， 25.7mmol) 后， 加热 回流 1 小时。浓缩反应液后， 在残渣中加水， 加入浓盐酸 (4.47mL， 53.6mmol)， 滤取析出的 结晶、 水洗、 干燥。 使粗结晶在饱和碳酸氢钠水溶液中溶解， 以二异丙醚洗净后， 添加浓盐酸 直至结晶析出。通过滤取析出的结晶、 水洗、 干燥， 以土黄色粉末得到标记化合物 (7.06g， 21.2mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 334(M+H)+.
     [ 参考例 17]
     6- 氟 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用 5- 氟靛红代替 5- 三氟甲氧基靛红， 按照参考例 16 的方法， 得到标记化合物。 +
     FAB-MS(m/z) ： 268(M+H) .
     [ 参考例 18]
     6- 碘 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用 5- 碘靛红代替 5- 三氟甲氧基靛红， 按照参考例 16 的方法， 得到标记化合物。 +
     ES-MS(m/z) ： 376(M+H) .
     [ 参考例 19]
     7- 氯 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用 6- 氯靛红代替 5- 三氟甲氧基靛红， 按照参考例 16 的方法， 得到标记化合物。 +
     FAB-MS(m/z) ： 284(M+H) .
     [ 参考例 20]
     7- 溴 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     代替 5- 三氟甲氧基靛红使用 6- 溴靛红， 按照参考例 16 的方法， 得到标记化合物。 +
     FAB-MS(m/z) ： 284(M+H) .
     [ 参考例 21]
     6- 乙酰氧基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 在 4- 苄烯氨基苯酚 (0.8875g， 4.50mmol) 的乙腈 (15.0mL) 溶液中， 加入氯化 铟 (0.4977g， 2.25mmol) 和丙酮酸乙酯 (1.3064g， 11.3mmol)， 边照射微波边以 90℃加热搅 拌 27 分钟。在反应液中加入水和饱和食盐水， 以二氯甲烷萃取、 以无水硫酸钠干燥后， 利 用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制， 蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末得到 6- 乙酰氧基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸 (0.264g， 0.900mmol)。 +
     ES-MS(m/z) ： 294(M+H) .
     (2) 在上述得到 6- 羟基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸乙酯 (1.1120g， 3.79mmol) 的四氢 呋喃 (30.0mL) 溶液中， 加入氢氧化钠水溶液 (0.3184g/30.0mL)， 在室温搅拌 3 小时。向反 应液中加入二氯甲烷 (30.0mL) 和无水乙酸 (2.0mL)， 以水和饱和食盐水洗净、 以无水硫酸 钠干燥后， 利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到的残渣进行精制， 以淡黄色粉末得到标 记化合物 (1.0903mg， 3.55mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 308(M+H)+.
     [ 参考例 22]
     6- 氰基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     (1) 在 6- 溴 -2- 苯 基 -4- 喹 啉 羧 酸 甲 酯 (0.9749g， 2.85mmol) 的 二 甲 基 甲 酰 胺 (14.0mL) 溶 液 中， 加 入 氰 化 锌 (0.3394g， 2.89mmol) 和 四 ( 三 苯 基 磷 ) 钯 (0.1647g， 0.143mmol)， 边照射微波边以 150 ℃加热搅拌 10 分钟。向反应液中加入水和饱和氯化钠 水溶液， 以乙酸乙酯萃取、 以无水硫酸钠干燥后， 利用硅胶柱层析对蒸馏除去溶剂而得到 的残渣进行精制， 蒸馏除去溶剂而得到 6- 氰基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸甲酯 (0.6614g， 2.29mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 289(M+H)+.
     (2) 在上述所得的 6- 氰基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸甲酯 (0.6354g， 2.20mmol) 的四氢呋喃 (20.0mL) 溶液中， 加入氢氧化钠， 在室温搅拌 3 小时。向反应液中加入二氯甲烷， 以 1N 盐酸中和后， 以水和饱和食盐水洗净、 以无水硫酸钠干燥后， 利用硅胶柱层析对蒸馏除 去溶剂而得到的残渣进行精制， 蒸馏除去溶剂而以淡黄色粉末得到标记化合物 (0.5852g， 2.13mmol)。
     ES-MS(m/z) ： 275(M+H)+.
     [ 参考例 23]
     6- 硝基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用 5- 硝基靛红代替 5- 三氟甲氧基靛红， 按照参考例 16 的方法， 得到标记化合 物。
     FAB-MS(m/z) ： 295(M+H)+.
     [ 参考例 24]
     6- 氨基 -2- 苯基喹啉 -4- 羧酸的合成
     利用一般方法将参考例 23 中得到的 6- 硝基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸以氯化锡 / 盐 酸还原， 得到标记化合物。
     FAB-MS(m/z) ： 265(M+H)+.
     [ 参考例 25]
     6- 乙酰氨基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用乙酰氯代替丙酰氯， 按照参考例 26 的方法， 得到标记化合物。 +
     FAB-MS(m/z) ： 307(M+H) .
     [ 参考例 26]
     2- 苯基 -6- 丙酰氨基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使 6- 氨基 -2- 苯基喹啉 -4- 羧酸 (378mg， 1.4mmol) 悬浊于吡啶 (0.2mL) 和无水 THF(25mL) 中， 边剧烈搅拌， 边滴入丙酰氯 (370mg， 4mmol)。回流 1.5 小时后， 浓缩反应液到 约 10mL， 添加乙酸乙酯而滤取析出的沉淀物， 以水和乙醚洗净。通过在无水乙酸中再结晶， 以黄色粉末得到标记化合物 (362mg， 1.13mmol)。 +
     FAB-MS(m/z) ： 321(M+H) .
     [ 参考例 27]
     6- 丁酰氨基 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸的合成
     使用丁酰氯代替丙酰氯， 按照参考例 26 的方法， 得到标记化合物。 +
     FAB-MS(m/z) ： 335(M+H) .
     [ 参考例 28]
     4-(2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲的合成
     在参考例 16 记载的 2- 苯基 -6- 三氟甲氧基 -4- 喹啉羧酸 (100mg， 0.30mmol) 的 二氯甲烷 (2mL) 溶液中， 加入草酰氯 (129μL， 1.50mmol) 和二氯甲烷 (3mL)， 在室温搅拌 1 小时后， 加入草酰氯 (129μL， 1.50mmol)， 再搅拌 2 小时。 浓缩反应液， 使残渣溶解于无水乙 腈 (1mL) 中， 加入硫氰酸钾 (146mg， 1.50mmol) 在室温搅拌 1 小时。在反应液中加入市售的 2- 噻吩甲酰肼 (64mg， 0.45mmol)， 在室温搅拌过夜。在反应液中加入甲醇进行浓缩， 在残渣 中加入饱和氯化钠水溶液， 滤取析出的结晶、 水洗、 干燥后， 利用硅胶柱层析进行精制， 得到 标记化合物 (71mg， 0.14mmol)。ES-MS(m/z) ： 517(M+H)+.
     [ 参考例 29]
     1-(3- 甲基 -2- 呋喃甲酰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成
     (1) 按照后述的参考例 30(1) 的方法， 使用 3- 甲基呋喃 -2- 碳酰氯和肼基甲酸卞 酯代替 5- 甲基呋喃 -2- 碳酰氯和肼基甲酸叔丁酯， 通过加氢代替三氟乙酸处理， 得到 3- 甲 基呋喃 -2- 碳酰肼。

    [1000] (2) 从上述得到的 3- 甲基呋喃 -2- 碳酰肼按照后述的参考例 30(2) 的方法得到标 记化合物。

    [1001] ES-MS(m/z) ： 431(M+H)+.

    [1002] [ 参考例 30]

    [1003] 1-(5- 甲基 -2- 呋喃甲酰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1004] (1) 在市售的 5- 甲基呋喃 -2- 碳酰氯 (500mg， 3.46mmol) 的二氯甲烷 (10mL) 溶液 中， 在冰浴中加入肼基甲酸叔丁酯 (549mg， 4.15mmol)， 在室温搅拌 1 小时。浓缩反应液后， 使残渣溶解于二氯甲烷 (10mL) 中， 加入三氟乙酸 (2mL)， 在室温搅拌 1.5 小时。浓缩反应 液， 得到 5- 甲基呋喃 -2- 碳酰肼。

    [1005] ES-MS(m/z) ： 141(M+H)+.

    [1006] (2) 按照参考例 28 从 2- 苯基 -4- 喹啉碳酰氯制备 2- 苯基 -4- 喹啉羰基异硫氰酸 酯， 与上述得到的 5- 甲基呋喃 -2- 碳酰肼反应得到标记化合物。

    [1007] ES-MS(m/z) ： 431(M+H)+.

    [1008] [ 参考例 31]

    [1009] 1-(4， 5- 二甲基 -2- 呋喃甲酰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1010] (1) 在市售的 4， 5- 二甲基呋喃羧酸 (248mg， 1.77mmol) 的二氯甲烷 (5mL) 溶液中， 加入肼基甲酸叔丁酯 (350mg， 2.65mmol)、 HBTU(1.01g， 2.66mmol) 和 N， N- 二异丙基乙基 胺 (923μL， 5.30mmol)， 在室温搅拌过夜。浓缩反应液后， 在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶 液， 以二氯甲烷萃取、 以无水硫酸钠干燥后， 使蒸馏除去溶剂而得到的残渣溶解于二氯甲烷 (6mL) 中， 加入三氟乙酸 (1.5mL)， 在室温搅拌 1.5 小时。浓缩反应液， 得到 4， 5- 二甲基呋 喃 -2- 碳酰肼。

    [1011] (2) 按照参考例 28 从 2- 苯基 -4- 喹啉碳酰氯制备 2- 苯基 -4- 喹啉羰基异硫氰酸 酯， 与上述得到的 4， 5- 二甲基呋喃 -2- 碳酰肼反应得到标记化合物。

    [1012] ES-MS(m/z) ： 445(M+H)+.

    [1013] [ 参考例 32]

    [1014] 1-(2- 苯并呋喃羰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1015] 使用 2- 苯并呋喃羧酸代替 4， 5- 二甲基呋喃羧酸， 利用与参考例 31 相同的方法， 得到标记化合物。

    [1016] ES-MS(m/z) ： 467(M+H)+.

    [1017] [ 参考例 33]

    [1018] 1-(2- 甲基 -4- 噻唑羰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1019] 使用 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -6-( 三氟甲氧基 )-4- 喹啉羧酸， 使用市 售的 2- 甲基 -4- 噻唑酰肼代替 2- 噻吩酰肼， 按照参考例 28 的方法， 得到标记化合物。ES-MS(m/z) ： 448(M+H)+.

    [1021] [ 参考例 34]

    [1022] 1-(2， 4- 二甲基 -5- 噻唑羰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1023] 使用 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -6-( 三氟甲氧基 )-4- 喹啉羧酸， 使用市 售的 2， 4- 二甲基 -5- 噻唑酰肼代替 2- 噻吩酰肼， 按照参考例 28 的方法， 得到标记化合物。 +

    [1024] ES-MS(m/z) ： 462(M+H) .

    [1025] [ 参考例 35]

    [1026] 1-(3- 甲氧基苯甲酰基 )-4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1027] 使用 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -6-( 三氟甲氧基 )-4- 喹啉羧酸， 使用市 售的 3- 甲氧基苯甲酰肼代替 2- 噻吩酰肼， 按照参考例 28 的方法， 得到标记化合物。 +

    [1028] ES-MS(m/z) ： 457(M+H) .

    [1029] [ 参考例 36]

    [1030] 1- 氰基甲基羰基 -4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1031] 使用 2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -6-( 三氟甲氧基 )-4- 喹啉羧酸， 使用市 售的氰乙酰肼代替 2- 噻吩酰肼， 按照参考例 28 的方法， 得到标记化合物。 +

    [1032] ES-MS(m/z) ： 390(M+H) .

    [1033] [ 参考例 37]

    [1034] 4-(6- 氯 -2- 苯基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 噻吩羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1035] 使用 6- 氯 -2- 苯基 -4- 喹啉羧酸代替 2- 苯基 -6-( 三氟甲氧基 )-4- 喹啉羧酸， 按照参考例 28 的方法， 得到标记化合物。

    [1036] ES-MS(m/z) ： 468(37ClM+H)+， 466(35ClM+H)+.

    [1037] [ 参考例 38]

    [1038] 4-(2- 苯基 -4- 喹啉羰基 )-1-(2- 四氢呋喃羰基 ) 氨基硫脲的合成

    [1039] 使用 2- 四氢呋喃羧酸代替 3- 甲基呋喃羧酸， 利用与参考例 29 相同方法， 得到标 记化合物。

    [1040] ES-MS(m/z) ： 421(M+H)+.

    [1041] [ 工业上的可利用性 ]

    [1042] 本发明的具有 STAT3 抑制活性的喹啉甲酰胺衍生物能够作为对于各种癌症的抗 癌剂使用。78