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作为因子 IXA 抑制剂的杂环化合物
    技术领域 本发明涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂、 调节剂或调制剂的杂环化合物， 特别是 凝血级联和 / 或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶 ； 例如凝血酶、 因子 XIa、 因子 Xa、 因子 IXa、 因子 VIIa 和 / 或血浆激肽释放酶。其特别涉及作为选择性因子 IXa 抑制剂的化合物、 包含 该化合物的药物组合物， 和使用该化合物和组合物治疗各种血栓栓塞病症， 如急性冠脉综 合征、 心房纤颤、 心肌梗塞和动脉粥样硬化的治疗方法。
     背景技术 因子 IXa 是血液凝固的调节中涉及的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固是有机体体内 平衡调节的必要和重要部分， 但异常血液凝固也具有有害作用。 例如， 血栓症是在血管或心 腔内形成或存在血块。 这种血块会积聚在血管中， 从而阻碍循环和引起心脏病发作或中风。 血栓栓塞病症是工业化世界中最大的死亡和失能原因。
     血液凝固涉及三个明显的阶段 ： 起始期 （initiation） 、 青春期 （priming） 和繁殖 1,2,3 期 （propagation） 。 起始期涉及组织因子 （TF） 结合到活化的因子 VII（一种循环的凝 血因子） 上。血液通常不暴露在 TF 中， TF 是血管外细胞上表达的跨膜蛋白质。血管损伤导 致带有 TF 的细胞暴露在血液中并引发凝血过程。1 TF/VIIa 复合物激活因子 IX 和 X。1,4 因子 IXa 在血浆中相对不稳定并朝活化的血小 板扩散。另一方面， 因子 Xa 在血浆中不稳定并快速被 TF 途径抑制剂和抗凝血酶 III 抑制。 1,5,6 因子 Xa 在带有 TF 的细胞的表面上结合因子 Va。1.7 Xa/Va 复合物又生成少量但足量 的凝血酶以造成血小板活化。1,8,9 1,2 在青春期 （priming） 阶段中， 凝血酶激活血小板和凝血因子。 凝血酶结合并分裂血 小板蛋白酶 - 活化受体 （PAR1 和 PAR4） ， 从而引发催化血小板活化和从血小板 α 颗粒释放 因子 V 的信号级联。凝血酶还激活因子 V、 VIII 和 XI。1 在繁殖期 （propagation） 阶段中在血小板表面上使凝血酶生成最大化。该青春期后 （primed） 的活化血小板结合 IXa/VIIIa "tenase" 复合物。在血小板表面上由因子 XIa 生 成额外的 IXa。10 物理上邻近 Va 的 IXa/VIIIa 复合物将因子 X 补充到供活化的血小板表 面。保护血小板表面上的 Xa/Va 复合物免受 TF 途径抑制剂和抗凝血酶 III 影响。11,12 酶学研究已表明， 用 IXa/VIIIa 活化因子 X 比用因子 VIIa/TF 活化有效几乎 50 倍。13 该血小板 Xa/Va 复合物突发 （a “burst” of） 生成凝血酶， 从而产生稳定的纤维蛋白 – 血 1 小板凝块。 凝血的细胞基模型突显 IXa/VIIIa 复合物在血块形成中的重要性。因子 IXa 因此代表 用于抗凝血疗法的优异靶。1 需要有效的因子 IXa 抑制剂以治疗或预防血栓栓塞病症。
     Vijaykumar 等人 , Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (10), 2796-2799 公开了羟基吡唑基因子 IXA 抑制剂。
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     发明内容 在其许多实施方案中， 本发明提供新型杂环化合物、 包含一种或多种所述化合物的药 物组合物和使用所述化合物治疗或预防血栓栓塞病症的方法。
     相应地， 一方面， 本发明提供式 （I） 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 如所示的包含环原子 X 和 Y 的环 A 是杂芳基环 ； X 是 N 或 NR ； Y 是 N、 NR、 O或S； L 选自共价键、 -C(=O)N(R)-、 –N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； Q 是 NR、 S或O； 各 R 独立地为 H、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -(CR5R6)nW， 其中 W 选自环烷基、 5 6 4 4 5 6 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(=O)NR R 、 C(=O)OR 、 -OR 、 -NR R ； 1 R 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基 （heterocyclenyl） 、 芳基和杂芳基， 其中当所 述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯 基、 芳基或杂芳基。
     R2 和 R3 各自独立地选自 H、 烷基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基、 卤代、 羟基、 烷氧基、 卤代烷基和芳氧基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳 基、 杂芳基或芳氧基的 “芳基” 部分各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选 与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 或 R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯 基、 芳基或杂芳基环， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自 在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环 ； n 是 0-2 ； 且 Z 选自 H、 卤素、 烷基、 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 -NR5S(O)2N(R6)2 ； 各 R4 独立地选自 H、 烷基、 -C(=O)- 杂环基、 -C(=O)NH 烷基和 -C(=O)N( 烷基 )2 ； 5 6 各 R 和 R 独立地选自 H 烷基和 –C(=O) 烷基 ； 条件是式 I 的化合物不是或。另一方面， 本发明提供式 （I） 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 如所示的包含环原子 X 和 Y 的环 A 是杂芳基环 ； X 是 N 或 NR ； Y 是 N、 NR、 O或S； L 选自共价键、 -C(=O)N(R)-、 –N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； Q 是 NR、 S或O； 各 R 独立地为 H、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -(CR5R6)nW， 其中 W 选自环烷基、 5 6 4 4 5 6 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(=O)NR R 、 C(=O)OR 、 -OR 、 -NR R ； 1 R 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选 与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基， 2 3 R 和 R 各自独立地选自 H、 烷基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基、 卤 代、 羟基、 烷氧基、 卤代烷基和芳氧基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基或芳氧基的 “芳基” 部分各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它 们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 或 2 3 R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯 基、 芳基或杂芳基环， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自 在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环 ； n 是 0-2 ； 且 Z 选自 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 -NR5S(O)2N(R6)2 各 R4 独立地为 H 或烷基 ； 各 R5 和 R6 独立地选自 H 和烷基 ； 条件是式 I 的化合物不是或。
     另一方面， 本发明提供式 （II） 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 如所示的包含环原子 X1 和 Y1 的环 B 是杂芳基环 ； X1 是 N 或 NR ； Y1 是 N、 NR、 O或S； 1 L 选自 -C(=O)N(R)-、 -N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； 各 R 独立地为 H 或烷基 ； R10 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任 选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳 基； R11 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任 选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳 基； m 是 0-2 ； Z1 选自 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 -NR5S(O)2N( R6)2 R4 是 H 或烷基 ； 且 5 6 各 R 和 R 独立地选自 H 和烷基 ； 条件是 ： （i） 当 R11 是苯基时， 所述苯基是未取代的或被 –(C=NR)NR2 以外的基团取代 1 和 （ii） 当 L 是经由氮原子连接到 B 环上的 –N(R)C(=O)- 时， R11 不是未取代的苯基。
     另一方面， 本发明提供式 （III） 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ；其中 ： R15 是芳基， 其中当所述芳基在相邻碳原子上含有两个取代基时， 所述取代基可任选与 它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 16 R 选自稠合到苯环上的五或六元杂芳基、 喹啉 -2- 酮和稠合到五或六元杂芳基上的苯 16 基； 条件是当 R 是稠合到吡啶环上的苯基时， R15 是未取代的芳基 ； 且 17 18 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基。
     另一方面， 式 I- 式 III 任一项的化合物或其可药用盐、 溶剂合物或酯可用于治疗 或预防由因子 IXa 介导的病症或疾病或血栓栓塞病症 （各病症均为 “病况 （Condition） ” ） 。
     另一方面， 本发明提供包含至少一种式 I-III 任一项的化合物或其可药用盐、 溶 剂合物或酯和可药用载体的药物组合物。该组合物可用于治疗或预防病况。
     再一方面， 本发明提供治疗病况的方法， 该方法包括给予患者有效量的至少一种 式 I-III 任一项的化合物或其可药用盐、 溶剂合物或酯。
     发明详述 在一个实施方案中， 本发明提供式 I-III 任一项的化合物和或其可药用盐、 溶剂合物、 酯和前药。式 I 的化合物可用于治疗或预防患者的病况。
     除非另行指明， 上文和本公开通篇所用的下列术语应被理解为具有下列含义 ： “患者” 包括人和动物。
     “哺乳动物” 是指人和其它哺乳动物。
     “烷基” 是指可以是直链或支链并在链中包含大约 1 至大约 20 个碳原子的脂族 烃基。优选的烷基在链中含有大约 1 至大约 12 个碳原子。更优选的烷基在链中含有大约 1 至大约 6 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基， 如甲基、 乙基或丙基连接到直链烷 基链上。 “低级烷基” 是指在可以是直链或支链的链中具有大约 1 至大约 6 个碳原子的基 团。 “烷基” 可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代， 各取代基 独立地选自卤代、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基、 氰基、 羟基、 烷氧基、 烷基硫代、 氨基、 -NH( 烷 基 )、 -NH( 环烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 羧基 和 –C(O)O- 烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基和正丁基。
     “链烯基” 是指含有至少一个碳 - 碳双键并且可以是直链或支链并在链中包含大约 2 至大约 15 个碳原子的脂族烃基。 优选的链烯基在链中具有大约 2 至大约 12 个碳原子 ； 更 优选在链中具有大约 2 至大约 6 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基， 如甲基、 乙基或 丙基连接到直链烯基链上。 “低级链烯基” 是指在可以是直链或支链的链中大约 2 至大约 6 个碳原子。 “链烯基” 可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代， 各取代基独立地选自卤代、 烷基、 芳基、 环烷基、 杂芳基、 氰基、 烷氧基和 –S( 烷基 )。 合适的 链烯基的非限制性实例包括乙烯基、 丙烯基、 正丁烯基、 3- 甲基丁 -2- 烯基、 正戊烯基、 辛烯 基和癸烯基。
     “亚烷基” 是指通过从上文定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基团。亚烷基 的非限制性实例包括亚甲基、 亚乙基和亚丙基。
     “炔基” 是指含有至少一个碳 - 碳三键并且可以是直链或支链并在链中包含大约 2 至大约 15 个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有大约 2 至大约 12 个碳原子 ； 更优 选在链中具有大约 2 至大约 4 个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基， 如甲基、 乙基或丙基连接到直链炔基链上。 “低级炔基” 是指在可以是直链或支链的链中大约 2 至大约 6 个碳 原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 甲基丁炔基。 “炔 基” 可以是未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代， 各取代基独立地 选自烷基、 芳基和环烷基。
     “芳基” 是指包含大约 6 至大约 14 个碳原子， 优选大约 6 至大约 10 个碳原子的芳 族单环或多环的环体系。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同并如本文定义的 “环体 系取代基” 取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基 “杂芳基” 是指包含大约 5 至大约 14 个环原子， 优选大约 5 至大约 10 个环原子的芳族单 环或多环的环体系， 其中一个或多个环原子是单独或组合的非碳元素， 例如氮、 氧或硫。优 选的杂芳基含有大约 5 至大约 6 个环原子。 “杂芳基” 可任选被一个或多个可以相同或不同 并如本文定义的 “环体系取代基” 取代。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至 少分别存在氮、 氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选氧化成相应的 N- 氧化物。 “杂芳基” 也可包括稠合到如上定义的芳基上的如上定义的杂芳基。合适的杂芳基的非限 制性实例包括吡啶基、 吡嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 吡啶酮 （包括 N- 取代的吡啶酮） 、 异 噁唑基、 异噻唑基、 噁唑基、 噻唑基、 吡唑基、 呋咱基、 吡咯基、 吡唑基、 三唑基、 1,2,4- 噻二唑 基、 吡嗪基、 哒嗪基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 羟吲哚基、 咪唑并 [1,2-a] 吡啶基、 咪唑并 [2,1-b] 噻唑基、 苯并呋咱基、 吲哚基、 氮杂吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 咪唑基、 噻吩 并吡啶基、 喹唑啉基、 噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 异喹啉基、 苯并氮杂吲 哚基、 1,2,4- 三嗪基、 苯并噻唑基等。术语 “杂芳基” 还涉及部分饱和的杂芳基部分， 例如， 四氢异喹啉基、 四氢喹啉基等。
     “芳烷基” 或 “芳基烷基” 是指芳基 - 烷基 - 基团， 其中芳基和烷基如上所述。优选 的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、 2- 苯乙基和萘基甲基。 通过烷基键合到母体部分上。
     “烷基芳基” 是指烷基 - 芳基 - 基团， 其中烷基和芳基如上所述。优选的烷基芳基 包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基键合到母体部分上。
     “环烷基” 是指包含大约 3 至大约 10 个碳原子， 优选大约 5 至大约 10 个碳原子的 非芳族单环或多环的环体系。优选的环烷基环含有大约 5 至大约 7 个环原子。环烷基可任 选被一个或多个可以相同或不同并如上文定义的 “环体系取代基” 取代。合适的单环环烷 基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性 实例包括 1- 十氢萘基、 降冰片基、 金刚烷基等。
     “环烷基烷基” 是指经由烷基部分 （如上定义） 连接到母体核上的如上定义的环烷 基部分。合适的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、 金刚烷基甲基等。
     “环烯基” 是指包含大约 3 至大约 10 个碳原子， 优选大约 5 至大约 10 个碳原子并 含有至少一个碳 - 碳双键的非芳族单 - 或多环的环体系。优选的环烯基环含有大约 5 至大 约 7 个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同并如上文定义的 “环体系取代 基” 取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、 环己烯基、 环庚 -1,3- 二烯基 等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
     “环烯基烷基” 是指经由烷基部分 （如上定义） 连接到母体核上的如上定义的环烯 基部分。合适的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、 环己烯基甲基等。“卤素” 是指氟、 氯、 溴或碘。优选的是氟、 氯和溴。
     “环体系取代基” 是指连接到芳族或非芳族环体系上的取代基， 其例如替代该环体 系上可用的氢。环体系取代基可以相同或不同， 各自独立地选自烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基、 烷基芳基、 杂芳烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 烷基杂芳基、 羟基、 羟烷 基、 烷氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 酰基、 芳酰基、 卤代、 硝基、 氰基、 羧基、 烷氧基羰基、 芳氧基羰 基、 芳烷氧基羰基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 杂芳基磺酰基、 烷基硫代、 芳基硫代、 杂芳基硫 代、 芳烷基硫代、 杂芳烷基硫代、 环烷基、 杂环基、 -C(=N-CN)-NH2、 -C(=NH)-NH2、 -C(=NH)-NH( 烷基 )、 Y1Y2N-、 Y1Y2N- 烷基 -、 Y1Y2NC(O)-、 Y1Y2NSO2- 和 -SO2NY1Y2， 其中 Y1 和 Y2 可以相同或 不同并独立地选自氢、 烷基、 芳基、 环烷基和芳烷基。 “环体系取代基” 也可以是指同时替代 环体系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢 （一个碳上一个 H） 的单一部分。这类部分的实 例是亚甲二氧基、 亚乙二氧基、 -C(CH3)2- 等， 其形成如下部分 ： 和
     。“杂芳基烷基” 是指经由烷基部分 （如上定义） 连接到母体核上的如上定义的杂芳 基部分。合适的杂芳基的非限制性实例包括 2- 吡啶基甲基、 喹啉基甲基等。
     “杂环基” 是指包含大约 3 至大约 10 个环原子， 优选大约 5 至大约 10 个环原子 的非芳族饱和单环或多环的环体系， 其中该环体系中的一个或多个原子是单独或组合的 非碳元素， 例如氮、 氧或硫。该环体系中不存在相邻氧和 / 或硫原子。优选的杂环基含有 大约 5 至大约 6 个环原子。在杂环基根名之前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至少分别存 在氮、 氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何 -NH 可以被保护的形式存在， 例如， 作 为 -N(Boc)、 -N(CBz)、 -N(Tos) 基团等 ； 这类保护也被视为本发明的一部分。杂环基可任选 被一个或多个可以相同或不同并如本文定义的 “环体系取代基” 取代。该杂环基的氮或硫 原子可任选被氧化成相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S,S- 二氧化物。单环杂环基环的非限 制性实例包括哌啶基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 1,4- 二氧杂环己 烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 内酰胺、 内酯等。 “杂环基” 也可以是指同时替代环体系上的 相同碳原子上的两个可用氢的单一部分 （例如羰基） 。这类部分的实例是吡咯烷酮 ：。“杂环基烷基” 是指经由烷基部分 （如上定义） 连接到母体核上的如上定义的杂环 基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、 哌嗪基甲基等。
     “杂环烯基” 是指包含大约 3 至大约 10 个环原子， 优选大约 5 至大约 10 个环原子 的非芳族单环或多环的环体系， 其中该环体系中的一个或多个原子是单独或组合的非碳元 素， 例如氮、 氧或硫原子， 并含有至少一个碳 - 碳双键或碳 - 氮双键。该环体系中不存在相 邻氧和 / 或硫原子。优选的杂环烯基环含有大约 5 至大约 6 个环原子。在杂环烯基根名之
     前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂是指至少分别存在氮、 氧或硫原子作为环原子。 杂环烯基可任选 被一个或多个环体系取代基取代， 其中 “环体系取代基” 如上文定义。该杂环烯基的氮或硫 原子可任选被氧化成相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S,S- 二氧化物。合适的杂环烯基的非 限制性实例包括 1,2,3,4- 四氢吡啶基、 1,2- 二氢吡啶基、 1,4- 二氢吡啶基、 1,2,3,6- 四氢 吡啶基、 1,4,5,6- 四氢嘧啶基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡咯啉基、 2- 咪唑啉基、 2- 吡唑啉基、 二氢咪 唑基、 二氢噁唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噻唑基、 3,4- 二氢 -2H- 呋喃基、 二氢呋喃基、 氟二氢 呋喃基、 7- 氧杂双环 [2.2.1] 庚烯基、 二氢噻吩基、 二氢硫代吡喃基等。 “杂环烯基” 也可以 是指同时替代环体系上的相同碳原子上的两个可用氢的单一部分 （例如羰基） 。这类部分的 实例是吡咯啉酮 （pyrrolidinone） ：。“杂环烯基烷基” 是指经由烷基部分 （如上定义） 连接到母体核上的如上定义的杂 环烯基部分。
     应该指出， 在本发明的含杂原子的环体系中， 在与 N、 O 或 S 相邻的碳原子上不存在 羟基， 以及在与另一杂原子相邻的碳上不存在 N 或 S 基团。因此， 例如， 在该环中 ：
     没有 -OH 直接连接到标作 2 和 5 的碳上。
     还应指出， 互变异构形式， 如下列部分 ： 和 在本发明的某些实施方案中被认为同等。 “炔基烷基” 是指炔基 - 烷基 - 基团， 其中炔基和烷基如上所述。优选的炔基烷基 含有低级炔基和低级烷基。经由烷基键合到母体部分上。合适的炔基烷基的非限制性实例 包括炔丙基甲基。
     “杂芳烷基” 是指杂芳基 - 烷基 - 基团， 其中杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳 烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉 -3- 基甲基。经 由烷基键合到母体部分上。
     “羟烷基” 是指 HO- 烷基 - 基团， 其中烷基如上定义。优选的羟烷基含有低级烷基。 合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和 2- 羟乙基。
     “酰基” 是指 H-C(O)-、 烷基 -C(O)- 或环烷基 -C(O)- 基团， 其中各种基团如上所述。 经由羰基键合到母体部分上。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括
     甲酰基、 乙酰基和丙酰基。
     “芳酰基” 是指芳基 -C(O)- 基团， 其中芳基如上所述。经由羰基键合到母体部分 上。合适的基团的非限制性实例包括苯酰基和 1- 萘酰基。
     “烷氧基” 是指烷基 -O- 基团， 其中烷基如上所述。合适的烷氧基的非限制性实例 包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧键合到母体部分上。
     “芳氧基” 是指芳基 -O- 基团， 其中芳基如上所述。合适的芳氧基的非限制性实例 包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧键合到母体部分上。
     “芳烷氧基” 是指芳烷基 -O- 基团， 其中芳烷基如上所述。合适的芳烷氧基的非限 制性实例包括苄氧基和 1- 或 2- 萘甲氧基。经由醚氧键合到母体部分上。
     “烷基硫代” 是指烷基 -S- 基团， 其中烷基如上所述。合适的烷基硫代基团的非限 制性实例包括甲基硫代和乙基硫代。经由硫键合到母体部分上。
     “芳基硫代” 是指芳基 -S- 基团， 其中芳基如上所述。合适的芳基硫代基团的非限 制性实例包括苯基硫代和萘基硫代。经由硫键合到母体部分上。
     “芳烷基硫代” 是指芳烷基 -S- 基团， 其中芳烷基如上所述。合适的芳烷基硫代基 团的非限制性实例是苄基硫代。经由硫键合到母体部分上。
     “烷氧基羰基” 是指烷基 -O-CO- 基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲 氧基羰基和乙氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。
     “芳氧基羰基” 是指芳基 -O-C(O)- 基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括 苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。
     “芳烷氧基羰基” 是指芳烷基 -O-C(O)- 基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实 例是苄氧基羰基。经由羰基键合到母体部分上。
     “烷基磺酰基” 是指烷基 -S(O2)- 基团。优选的基团是其中的烷基是低级烷基的那 些。经由磺酰基键合到母体部分上。
     “芳基磺酰基” 是指芳基 -S(O2)- 基团。经由磺酰基键合到母体部分上。
     术语 “取代的” 是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的选项替代， 条件 是不超过指定原子在现有情况下的正常价且该取代产生稳定化合物。取代基和 / 或变量的 组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。 “稳定化合物” 或 “稳定结构” 是指化合 物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效的治疗剂。
     术语 “任选取代” 是指任选用指定的基团、 自由基或部分所取代。
     用于化合物的术语 “纯化的” 、 “纯化形式” 或 “分离和纯化形式” 是指从合成过程 （例如从反应混合物） 或天然来源或其组合中分离后， 所述化合物的物理状态。因此， 用于化 合物的术语 “纯化的” 、 “纯化形式” 或 “分离和纯化形式” 是指由本文所述或技术人员公知 的一种或多种提纯法 （例如色谱法、 重结晶等） 获取之后， 所述化合物的物理状态， 其纯度足 以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征。
     还应指出， 本文的文本、 流程图、 实施例和表格中的任何具有不饱和价的碳及杂原 子被假定具有足够数量的氢原子以满足其化合价。
     当化合物中的官能团被称作 “被保护的” 时， 这是指该基团呈改性形式以在化合物 经受反应时在被保护位点处排除不想要的副反应。 本领域普通技术人员通过参考标准教科 书 （例如 T. W. Greene 等人， Protective Groups in organic Synthesis ， 第 4 版， (2007),Wiley, New York） 可以确定合适的保护基。
     当任何变量 （例如芳基、 杂环、 R2 等） 在任何成分或在式 I-VI 中出现一次以上时， 其在每一处的定义独立于其在其它每处的定义。
     本文所用的术语 “组合物” 旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物， 以及由指定量 的指定成分的组合直接或间接产生的任何产物。
     本文也涵盖本发明的化合物的前药和溶剂合物。在 T. Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14， the A.C.S. Symposium Series 和在 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 编著 , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供前药的论述。术语 “前药” 是 指体内转化产生式 （I） 的化合物或该化合物的可药用盐、 水合物或溶剂合物的化合物 （例 如药物前体） 。该转化可通过多种机制发生 （例如通过代谢或化学过程） ， 例如通过在血液 中水解。T. Higuchi 和 W. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S. Symposium Series 的第 14 卷和 Bioreversible Carriers in Drug Design, 编辑 Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 提供前药 用途的论述。
     例如， 如果式 （I） 的化合物或该化合物的可药用盐、 水合物或溶剂合物含有羧酸官 能团， 则前药可包含通过用如下基团替代酸基的氢原子而形成的酯 ： 例如， (C1–C8) 烷基、 (C2-C12) 烷酰氧基甲基、 具有 4 至 9 个碳原子的 1-( 烷酰氧基 ) 乙基、 具有 5 至 10 个碳原子 的 1- 甲基 -1-( 烷酰氧基 )- 乙基、 具有 3 至 6 个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、 具有 4 至 7 个 碳原子的 1-( 烷氧基羰氧基 ) 乙基、 具有 5 至 8 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷氧基羰氧基 ) 乙 基、 具有 3 至 9 个碳原子的 N-( 烷氧基羰基 ) 氨基甲基、 具有 4 至 10 个碳原子的 1-(N-( 烷 氧基羰基 ) 氨基 ) 乙基、 3- 酞基、 4- 巴豆酸内酯基、 γ- 丁内酯 -4- 基、 二 -N,N-(C1-C2) 烷 基氨基 (C2-C3) 烷基 （如 β- 二甲基氨基乙基 )、 氨甲酰基 -(C1-C2) 烷基、 N,N- 二 (C1-C2) 烷 基氨甲酰基 -(C1-C2) 烷基和哌啶子基 -、 吡咯啉基 (pyrrolidino)- 或吗啉代 (C2-C3) 烷基 等。
     类 似 地， 如果式 （I）的 化 合 物 含 有 醇 官 能 团， 则可通过用如下基团替代醇基 的氢原子来形成前药 ： 例如， (C1-C6) 烷酰氧基甲基、 1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 1- 甲 基 -1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 (C1-C6) 烷氧基羰氧基甲基、 N-(C1-C6) 烷氧基羰基氨基甲 基、 琥珀酰基、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基、 芳基酰基和 α- 氨基酰基或 α- 氨基酰 基 -α- 氨基酰基， 其中各 α- 氨基酰基独立地选自天然存在的 L- 氨基酸、 P(O)(OH)2、 -P(O) (O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 （该基团通过除去碳水化合物的半缩醛形式中的羟基而产生） 等。
     如果式 （I） 的化合物包含胺官能团， 则可通过用如下基团替代胺基团中的氢原子 来形成前药 ： 例如， R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR’ - 羰基 （其中 R 和 R’ 各自独立地为 (C1-C10) 烷 基、 (C3-C7) 环烷基、 苄基， 或 R- 羰基是天然 α- 氨基酰基或天然 α- 氨基酰基） 、— C(OH) 1 1 2 3 2 C(O)OY （其中 Y 是 H、 (C1-C6) 烷基或苄基） 、— C(OY )Y （其中 Y 是 (C1-C4) 烷基且 Y3 是 (C1-C6) 烷基、 羧基 (C1-C6) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基或单 -N—或二 -N,N-(C1-C6) 烷基氨基烷 4 5 4 基） 、— C(Y )Y （其中 Y 是 H 或甲基且 Y5 是单 -N—或二 -N,N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉代、 哌 啶 -1- 基或吡咯烷 -1- 基） 等。
     一种或多种本发明的化合物可以以未溶剂化以及用可药用溶剂， 如水、 乙醇等溶剂化的形式存在， 本发明旨在涵盖溶剂化和未溶剂化形式。 “溶剂合物” 是指本发明的化合 物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键 合， 包括氢键合。在某些情况下， 该溶剂合物能够离析， 例如当一个或多个溶剂分子并入结 晶固体的晶格中时。 “溶剂合物” 包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限 制性实例包括乙醇合物、 甲醇合物等。 “水合物” 是其中溶剂分子为 H2O 的溶剂合物。
     一种或多种本发明的化合物可任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。 因此， 例如， M. Caira 等人 , J. Pharmaceutical Sci ., 93(3), 601-611 (2004) 描述了 在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌的氟康唑的溶剂合物。E. C. van Tonder 等人 , AAPS PharmSciTech ., 5(1), article 12 (2004) ； 和 A. L. Bingham 等人 , Chem. Commun ., 603-604 (2001) 描述了溶剂合物、 半溶剂合物、 水合物等的类似制备。典型的非限制性方 法包括在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂 （有机溶剂或水或其 混合物） 中并以足以形成晶体的速率冷却该溶液， 随后通过标准方法分离该晶体。分析技 术， 例如红外光谱法表明在溶剂合物 （或水合物） 形式的该晶体中存在溶剂 （或水） 。
     “有效量” 或 “治疗有效量” 意在描述有效抑制上述疾病并由此产生所需治疗、 改 善、 抑制或预防作用的本发明的化合物或组合物的量。
     式 I-VI 的化合物可形成也在本发明范围内的盐。除非另外指明， 当本文提及式 I-VI 的化合物时， 应理解为包括提及其盐。本文所用的术语 “盐” 是指与无机和 / 或有机酸 形成的酸式盐、 以及与无机和 / 或有机碱形成的碱式盐。此外， 当式 I-VI 的化合物同时含 有碱性部分 （例如但不限于吡啶或咪唑） 和酸性部分 （例如但不限于羧酸） 时， 可形成两性离 子 （ “内盐” ） 并包括在本文所用的术语 “盐” 之内。可药用 （即无毒、 生理上可接受） 的盐是 优选的， 尽管其它盐也可用。例如， 可以通过使式 I-VI 的化合物与一定量 （如当量） 的酸或 碱在介质 （例如盐在其中沉淀的介质） 或水性介质中反应并随后冻干来形成式 I-VI 的化合 物的盐。
     示例性的酸加成盐包括乙酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 硼酸 盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 富马酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 乳 酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸 盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐 ( 也称为 tosylate) 等。另外， 例如在下列 文献中论述了通常被认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸 ： P. Stahl 等人 , Camille G. ( 编 辑 ) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich ： Wiley-VCH ； S. Berge 等 人 , Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人 , The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ； 和 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 在其网站上） 。这些公开经此引用并入本文。
     示例性碱式盐包括铵盐 ； 碱金属盐， 如钠盐、 锂盐和钾盐 ； 碱土金属盐， 如钙盐和 镁盐 ； 与有机碱 （例如有机胺） ， 如二环己胺、 叔丁胺的盐 ； 和与氨基酸， 如精氨酸、 赖氨酸等 的盐。碱性含氮基团可以用如低级烷基卤 （例如甲基、 乙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化 物） 、 硫酸二烷基酯 （例如硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯和硫酸二丁酯） 、 长链卤化物 （例如癸基、 十二烷基和十八烷基的氯化物、 溴化物和碘化物） 、 芳烷基卤 （例如苄基溴和苯乙基溴） 之类的试剂季铵化。
     所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的可药用盐， 而且对本发明目的而 言， 所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于相应化合物的游离形式。
     本发明的化合物的可药用酯包括下列类别 ： （1） 通过羟基的酯化获得的羧酸酯， 其中该酯类的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基 （例如， 乙酰基、 正丙基、 叔丁基 或正丁基） 、 烷氧基烷基 （例如， 甲氧基甲基） 、 芳烷基 （例如， 苄基） 、 芳氧基烷基 （例如， 苯氧基 甲基） 、 芳基 （例如， 任选被例如卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基取代的苯基） （2） ； 磺酸酯， 如烷基 - 或芳烷基 - 磺酰基 （例如， 甲磺酰基） （3） ； 氨基酸酯 （例如， L- 缬氨酰基或 L- 异亮 氨酰基） （4） ； 膦酸酯和 （5） 单 -、 二 - 或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如， C1-20 醇或其反应性 衍生物， 或被 2,3- 二 (C6-24) 酰基甘油进一步酯化。
     式 I-VI 的化合物及其盐、 溶剂合物、 酯和前药可以以它们的互变异构形式 （例如 作为酰胺或亚氨基醚） 存在。所有这样的互变异构形式在本文中都被视为本发明的一部分。
     式 （I） 的化合物可含有不对称或手性中心， 因此以不同的立体异构形式存在。式 （I） 的化合物的所有立体异构形式及其混合物， 包括外消旋混合物预计构成本发明的一部 分。此外， 本发明涵盖所有的几何和位置异构体。例如， 如果式 （I） 的化合物包含双键或稠 环， 顺式 - 和反式 - 形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。
     非对映体混合物可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法， 例 如通过色谱法和 / 或分馏结晶法分成其独立的非对映体。可如下分离对映体 ： 通过与适当 的旋光化合物 （例如手性助剂， 如手性醇或 Mosher’ s 酰基氯） 反应来将对映体混合物转化成 非对映体混合物、 分离非对映体并将独立的非对映体转化 （例如水解） 成相应的纯对映体。 一些式 （I） 的化合物也可以是阻转异构体 （例如取代的联芳基） 并被视为本发明的一部分。 也可以使用手性 HPLC 柱分离对映体。
     该式 （I） 的化合物也可以以不同互变异构形式存在， 所有这样的形式都涵盖在本 发明的范围内。此外， 该化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式也包括在本发明中。
     本化合物的所有立体异构体 （例如几何异构体、 光学异构体等） （包括所述化合物 的盐、 溶剂合物、 水合物、 酯和前药以及前药的盐、 溶剂合物和酯的所有立体异构体） ， 例如 由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体， 包括对映异构形式 （即使不 存在不对称碳， 其也可能存在） 、 旋转异构形式、 阻转异构体和非对映异构形式均被视为在 本发明的范围内， 位置异构体 （例如 4- 吡啶基和 3- 吡啶基） 也如此。 （例如， 如果式 （I） 的化 合物包含双键或稠环， 顺式 - 和反式 - 形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。例如， 该 化合物的所有酮 - 烯醇和亚胺 - 烯胺形式也包括在本发明中） 。本发明的化合物的各立体 异构体例如可基本不含其它异构体或例如可作为外消旋体混合或与所有其它立体异构体 或其它所选的立体异构体混合。 本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations 所定义的 S 或 R 构型。术语 “盐” 、 “溶剂合物” 、 “酯” 、 “前药” 等的使用同样适用于本发明 的化合物的对映体、 立体异构体、 旋转异构体、 互变异构体、 位置异构体、 外消旋体或前药的 盐、 溶剂合物、 酯和前药。
     本发明还包括同位素标记的本发明的化合物， 除一个或多个原子被原子质量或质 量数不同于天然常见的原子质量或质量数的原子替代的事实外， 其等同于本文叙述的那 些。 可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯和碘的同位素，3 11 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 分别例如 2H、 H、 C、 C、 C、 N、 O、 O、 P、 P、 S、 F、 Cl 和 123I。
     某些同位素标记的式 （I） 的化合物 （例如用 3H 和 14C 标记的那些） 可用在化合物和 3 14 / 或底物组织分布化验法中。氚化 （即， H） 和碳 -14（即 C） 同位素由于它们易制备和可检 测性而特别优选。某些同位素标记的式 （I） 的化合物可用于医疗成像用途。例如， 用发射正 11 18 电子的同位素， 如 C 或 F 标记的那些可用于正电子发射层析 X 射线摄影法 （PET） ， 用发射 123 γ 射线的同位素， 如 I 标记的那些可用于单光子发射计算机断层成像术 （SPECT） 。此外， 2 换成更重的同位素， 如氘 （即 H） 可提供由更高的代谢稳定性 （例如增加的体内半衰期或降 低的剂量要求） 带来的某些治疗优点， 因此在某些情况下是优选的。此外， 换成更重的同位 2 素， 如氘 （即 H） 可提供由更高的代谢稳定性 （例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求） 带 来的某些治疗优点， 因此在某些情况下是优选的。 另外， 在发生差向异构化的位置的同位素 取代可减缓或减轻差向异构化过程并由此更长时间保持该化合物的更有活性或有效形式。 通常可通过遵循与下文的流程图和 / 或实施例中公开的那些类似的程序， 通过用适当的同 位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的式 （I） 的化合物， 特别是含 有半衰期更长 （T1/2 >1 天） 的同位素的那些。
     式 I-VI 的化合物以及式 I 的化合物的盐、 溶剂合物、 酯和前药的多晶型形式旨在 包括在本发明中。
     本发明的杂环化合物 在一个实施方案中， 本发明提供式 I 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 如所示的包含环原子 X 和 Y 的环 A 是杂芳基环 ； X 是 N 或 NR ； Y 是 N、 NR、 O或S； L 选自共价键、 -C(=O)N(R)-、 –N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； Q 是 NR、 S或O； 各 R 独立地为 H、 烷基、 卤代烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -(CR5R6)nW， 其中 W 选 5 6 4 4 5 6 自环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(=O)NR R 、 C(=O)OR 、 -OR 、 -NR R ； 1 R 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选 与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基， 2 3 烷基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基、 卤 R 和 R 各自独立地选自 H、 代、 羟基、 烷氧基、 卤代烷基和芳氧基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、杂芳基或芳氧基的 “芳基” 部分各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它 们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 或 2 3 R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯 基、 芳基或杂芳基环， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自 在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环 ； n 是 0-2 ； 且 Z 选自 H、 卤素、 烷基、 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 5 6 NR S(O)2N(R )2 ； 各 R4 独立地选自 H、 烷基、 -C(=O)- 杂环基、 -C(=O)NH 烷基和 -C(=O)N( 烷基 )2 ； 5 6 各 R 和 R 独立地选自 H 烷基、 –C(=O) 烷基和 –C(=O)O 烷基 ； 条件是式 I 的化合物不是或。
     在另一实施方案中， 本发明提供式 I 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物、 酯、 前药或立体异构体 ； 其中 ： 如所示的包含环原子 X 和 Y 的环 A 是杂芳基环 ； X 是 N 或 NR ； Y 是 N、 NR、 O或S； L 选自共价键 （即， 式 I 相当于) 、- C ( = O ) N ( R ) - 、–N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； Q 是 NR、 S或O； 其中 W 选自环烷基、 各 R 独立地为 H、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -(CR5R6)nW， 5 6 4 4 5 6 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(=O)NR R 、 C(=O)OR 、 -OR 、 -NR R ； 1 R 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选 与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基， 2 3 R 和 R 各自独立地选自 H、 烷基、 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基、 卤 代、 羟基、 烷氧基、 卤代烷基和芳氧基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基、 杂芳基或芳氧基的 “芳基” 部分各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它 们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 或 2 3 R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯 基、 芳基或杂芳基环， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自 在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一起形成五至六元 环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环 ； n 是 0-2 ； 且 Z 选自 H、 卤素、 烷基、 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 5 6 NR S(O)2N(R )2 ； 各 R4 独立地为 H 或烷基 ； 各 R5 和 R6 独立地选自 H 和烷基 ； 条件是式 I 的化合物不是或。在一个实施方案中， 在式 I 中， X 是 N 且 Y 是 NR。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， X 是 NR 且 Y 是 N。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， 环 A 是吡唑基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， Q 是 NR。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， Q 是 O。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， L 是共价键。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， n 是 0。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， n 是 1。
     在 另 一 实 施 方 案 中，在 式 I 中， Z 选 自 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O) OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6 和 -NR5S(O)2N(R6)2。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， Z 是 OR4。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， X 是 N 且 Y 是 NR， 其中 Y 选自 NH、 N( 甲基 )、 N( 乙 基 )、 N( 苄基 ) 和 N(4- 甲氧基苄基 )。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， X 是 NR 且 Y 是 N， 其中 X 选自 NH、 N( 甲基 )、 N( 乙 基 )、 N( 苄基 ) 和 N(4- 甲氧基苄基 )。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， Z 是 OR4， 其中 Z 选自 OH、 甲氧基、 乙氧基、 4- 甲氧基 苄氧基、 苄氧基、 -OC(=O)-N( 烷基 )2、 -OC(=O)- 烷基和 -OC(=O)- 杂环基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， Z 是 OR4， 其中 Z 选自 OH、 甲氧基、 乙氧基、 4- 甲氧基 苄氧基和苄氧基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 选自 H、 CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH2CH2OCH3、 -CH2- 苯基、 -CH2-(2- 氟苯基 )、 -CH2-(2- 甲氧基苯基 )、 -CH2-(4- 甲氧基苯基 ) 和 -CH2- 苯 基 - 苯基和 -CH2CF3。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R1 是芳基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R1 是芳基， 其中所述 R1 芳基是任选被 1 至 4 个独 立地选自氰基、 卤代、 烷基、 链烯基、 - 烷基 - 芳基、 氨基烷基、 - 烷基 -NR5C(=O)OR4、 -烷 5 5 基 -S(=O)2- 芳 基、 - 芳 基 -S(=O)2- 烷 基、 -NR -C(=O)- 烷 基、 -NR S(=O)2- 芳 基、 -烷 5 5 5 5 5 基 -NR S(=O)2- 烷基、 - 烷基 -NR C(=O)NR - 烷基、 - 烷基 -NR C(=O)NR - 芳基、 - 烷基 - 杂芳 5 6 5 5 基、 - 烷基 - 杂环基、 -NR C(=O)NR 芳基、 - 烷基 -NR C(=O) 烷基、 - 烷基 -NR C(=O) 芳基、 羟烷 5 6 基、 烷氧基烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环基、 -NR R 、 -SR4 和 –C(O)NR5R6 的取代基取代的苯基， 其中当所述 R1 苯基的所述芳基、 杂芳基、 环烷基和杂 环基取代基各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合的碳原子一 起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环。 1
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 是芳基， 其中所述 R1 芳基是任选被 1 至 4 个 独立地选自氰基、 卤代、 烷基、 氨基烷基、 - 烷基 -NR5C(=O)OR4、 - 烷基 -S(=O)2- 芳基、 -烷 5 5 5 基 -NR S(=O)2- 烷基、 - 烷基 -NR C(=O)NR - 烷基、 - 烷基 - 杂芳基、 - 烷基 - 杂环基、 -烷 5 5 基 -NR C(=O) 烷基、 - 烷基 -NR C(=O) 芳基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷 5 6 4 5 6 氧基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环基、 -NR R 、 -SR 和 –C(O)NR R 的取代基取代的苯基。 1
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 芳基是苯基， 其中所述苯基任选被 1 至 4 个 独 立 地 选 自 氰 基、 溴、 氯、 甲 氧 基、 -C(=O)NH2、 -CH2OH、 -CH2OCH2CH3、 -CH2NH2、 -CH2NHC(=O) OCH3、 -CH2S(=O)2- 苯 基、 -CH2NHS(=O)2CH3、 -CH2NHC(=O)NH( 乙 基 )、 -CH2-(1,2,3- 三 唑 )、 -CH2NHC(=O)CH3、 -CH2NHC(=O)- 苯基、 -(2- 甲氧基 ) 吡啶基、 氟苯基、 吡啶基和 -CH2- 哌 啶的取代基取代。
     在 另 一 实 施 方 案 中，在 式 I 中， R1 是 芳 基，其 中 所 述 R1 芳 基 是 任 选 被 1 至 4 个 取 代 基 取 代 的 苯 基，所 述 取 代 基 独 立 地 选 自 氰 基、溴、氯、甲 氧 基、 -NH2、 -NH-C(=O)-CH3、 -NHS(=O)2- 苯 基、 -CH=CH2、 -C(H)(CH3)(OH)、 -C(=O)NH2、 -CH2OH 、 -CH2OCH2CH3、 -CH2NH2、 -CH2NHC(=O)OCH3、 -CH2S(=O)2- 苯基、 -CH2NHS(=O)2CH3、 -CH2NHC(=O) NH( 乙 基 )、 -NHC(=O)NH( 苯 基 )、 -CH2NHC(=O)NH( 苯 基 )、三 唑 基、 -(1,2,3- 三 唑 基 )、 -CH2-(1,2,3- 三唑基 )、 -CH2NHC(=O)CH3、 -CH2NHC(=O)- 苯基、 2- 甲氧基吡啶基 -、 嘧 啶基、 - 吡啶基 -C(=O)NHCH3、 - 吡啶基 -C(=O)NH2、 - 吡啶基 -CN、 二甲氧基吡啶基、 2- 氟苯 基、 3- 氟苯基、 4- 氟苯基、 吡啶基、 -CH2- 哌啶、 苯基、 苄基、 环丙基、 -NHC(=O)CH3、 -CH2- 哌 啶基 (piperadinyl)、 甲基、 乙基、 正戊基、 正丁基、 正丙基、 环戊基、 环己基、 3- 乙基苯基、 3- 甲基苯基 -、 2- 甲氧基苯基 -、 3- 甲氧基苯基 -、 4- 甲氧基苯基 -、 (3- 氨基甲基 ) 苯 基 -、 3- 三 氟 甲 基 苯 基 -、 3,5- 二 甲 基 苯 基 -、 4- 甲 基 苯 基 -、 3- 氯 苯 基 -、 4- 氯 苯 基 -、 2- 氰 基 苯 基 -、 3- 氰 基 苯 基 -、 4- 氰 基 苯 基、 2-(C(=O)NH2) 苯 基 -、 3-(C(=O)NH2) 苯 基 -、 4-(C(=O)NH2) 苯基 -、 3- 甲基磺酰基苯基 -、 4- 甲基磺酰基苯基 -、 3- 三氟甲氧基苯基 -、 4- 三氟甲氧基苯基 -、 2- 氯苯基 -、 3,5- 二氯苯基 -、 3,5- 二甲氧基苯基 -、 3,4- 二羟基 苯 基 -、 - 苯 基 -(4-(S(O)2NH2)、 - 苯 基 -(4-(S(O)2NHCH3)、 - 苯 基 -(4-(S(O)2CH3)、 -苯 基 -(4-(S(O)2N(CH3)2)、 - 苯 基 -(4-(C=O)NHCH3)、 - 苯 基 -(4-(C=O)N(CH3)2)、 -CH2- 吡 唑基、 -CH2- 吗啉基、 -CH2-N(CH3)CH2CH2OCH3、 -CH2- 哌嗪基 -C(=O)CH3、 -CH2- 哌嗪基 - 甲基、 -苯 基 -S(=O)2-CH3、 -CH2CH2 苯基 （pheyl） 、 N- 哌啶酮、 N- 吡咯烷酮、,,,,,,和。在另一实施方案中， 在式 I 中， R1 是杂芳基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R1 是杂芳基， 其中所述杂芳基是任选被 1 至 4 个 独立地选自氰基、 卤代、 烷基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 –C(O) 5 6 5 6 4 NR R 、 -NR R 、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 -SR 和 - 烷基芳基的取代基取代的吡啶基。 1
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 是杂芳基， 其中所述杂芳基是任选被 1 至 4 个独 立地选自氰基、 溴、 氯、 甲氧基、 苯基、 -C(=O)NH2、 -CH2OH 和 -CH2OCH2CH3 的取代基取代的吡啶 基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R1 是杂芳基， 其中所述杂芳基是任选被 1 至 4 个独 立地选自氰基、 溴、 氯、 甲氧基、 -C(=O)NH2、 -CH2OH 和 -CH2OCH2CH3 的取代基取代的吡啶基。 2
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成六元 芳基， 其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结合 的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环。 2 3
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起形成六元 芳基， 其中所述六元芳基是苯基， 其中所述苯基在相邻碳原子上含有取代基且其中所述取 代基与它们结合的碳原子一起形成五元杂环基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成六元 芳基， 其中所述六元芳基是任选被 1 至 4 个独立地选自卤代、 烷基、 氨基烷基、 -CR5R6NR5R6、 卤 5 6 5 6 代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 羟烷基、 -C(O)NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR4 的取代基取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成六 元芳基， 其中所述六元芳基是任选被 1 至 4 个独立地选自甲基、 –C(CH3)3、 -CH2NH2、 氯、 氟、 溴、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氰基、 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O) N(CH3)2、 -C(=NH)NH2、 -C(O)OH、 -C(O)OCH2CH3 和 -C(O)OCH3 的取代基取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成六元 杂芳基， 其中当所述六元芳基在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任选与它们结 合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环。 2 3
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起形成六元杂 芳基， 其中所述六元杂芳基是任选被 1 至 4 个独立地选自卤代、 烷基、 氨基烷基、 卤代烷基、 5 6 5 6 4 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O)NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR 的取代基取代的 吡啶基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起形成六 元杂芳基， 其中所述六元芳基是任选被 1 至 4 个独立地选自甲基、 –C(CH3)3、 氯、 氟、 溴、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氰基、 -CH2NH2、 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O)
     N(CH3)2、 -C(=NH)NH2、 -C(O)OH、 -C(O)OCH2CH3 和 -C(O)OCH3 的取代基取代的吡啶基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起为。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起为其中 R’ 选自 H、 烷基、 -C(=O)- 烷基、 -C(=O)O 烷基、 -C(=O) 烷基 - 芳基和 -C(=O) 芳基。 2 3
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 和 R 与所示的它们结合的碳原子一起为。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起为。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起为。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 与所示的它们结合的碳原子一起为。在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 之一是芳基， 另一个是 H。 2 3
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R 和 R 之一是芳基， 另一个是 H， 其中所述 R2 或 R3 芳基是任选卤代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 I 中， R2 和 R3 之一是芳基， 另一个是 H， 其中所述 R2 或 R3 芳基是任选被氯取代的苯基。
     在另一实施方案中， 式 I 的化合物选自 ：(IA),(IB),(IC)， 和(ID)卤代、 烷基、 氨基烷基、 羟烷基、 或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中各 R7 独立地选自氢、 5 6 卤代烷基、 烷氧基、 - 烷基 -O- 羟烷基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O)NR R 、 -C(=NR5)N(R6)2 和 –C(O)OR4、 - 烷基 -NR5C(=O)OR4、 - 烷基 -S(=O)2- 芳基、 - 烷基 -NR5S(=O)2- 烷基、 -烷 5 5 5 基 -NR C(=O)NR - 烷 基、 - 烷 基 - 杂 芳 基、 - 烷 基 - 杂 环 基、 - 烷 基 -NR C(=O) 烷 基、 -烷 5 5 6 4 基 -NR C(=O) 芳基、 烷氧基烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环基、 -NR R 、 -SR 和 –C(O)NR5R6。
     在另一实施方案中， 式 I 的化合物以式 （IE） 的化合物为代表(IE)或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中各 R7 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 氨基烷基、 羟烷基、 5 6 4 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O)NR R 和 –C(O)OR 。
     在另一实施方案中， 式 I 的化合物选自 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯， 其中 Bn= 苄基。
     在另一实施方案中， 式 I 的化合物是分离和纯化形式。
     在另一实施方案中， 本发明提供式 II 的化合物或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 如所示包含环原子 X1 和 Y1 的环 B 是杂芳基环 ； X1 是 N 或 NR ； Y1 是 N、 NR、 O或S； 1 L 选自 -C(=O)N(R)-、 -N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； 各 R 独立地为 H 或烷基 ；R10 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任 选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳 基； R11 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任 选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳 基； m 是 0-2 ； Z1 选自 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 -NR5S(O)2N( R6)2 R4 是 H 或烷基 ； 且 5 6 各 R 和 R 独立地选自 H 和烷基 ； 条件是 ： （i） 当 R11 是苯基时， 所述苯基是未取代的或被 –(C=NR)NR2 以外的基团取代 1 和 （ii） 当 L 是经由氮原子连接到 B 环上的 –N(R)C(=O)- 时， R11 不是未取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， X1 是 N 且 Y1 是 NR。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， X1 是 NR 且 Y1 是 N。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， L1 是 –N(R)C(=O)- 或 –C(=O)N(R)-。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， L1 是 –N(R)C(=O)-。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， L1 是 –NHC(=O)-。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R10 是芳基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R10 是芳基， 其中所述 R10 芳基是任选被 1 至 4 个选 自氰基、 卤代、 烷基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基和 –C(O)NR5R6 的 取代基取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R10 是芳基， 其中所述 R10 芳基是任选被 1 至 4 个选 自氯和甲氧基的取代基取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， X1 是 N 且 Y1 是 NR， 其中 Y1 选自 NH 和 N( 苄基 )。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， X1 是 NR 且 Y1 是 N， 其中 X1 选自 NH、 N( 甲基 )、 N( 乙 基 )、 N( 苄基 ) 和 N( 对甲氧基苄基 )。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， m 是 0。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， Z1 是 OR4。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， Z1 是 OR4， 其中 Z1 选自 OH、 甲氧基、 乙氧基、 4- 甲氧 基苄氧基和苄氧基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R11 是芳基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R11 是芳基， 其中所述 R11 芳基是任选被 1 至 4 个独 立地选自氰基、 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -C(=O)NR5R6、 -NR5C(=O) 芳基的取代基取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 II 中， R11 是芳基， 其中所述 R11 芳基是任选被 1 至 4 个独 立地选自氰基、 羟基、 甲氧基、 -NH2、 -NHC(=O)CF3、 -C(=O)NH2、 -NHC(=O)( 被苯基、 苄基和苄氧 基部分所取代的吡唑基 ) 和 –NHC(=O)CH3 的取代基取代的苯基。在另一实施方案中， 式 II 的化合物是式 IIA 的化合物 ：其中 ： 如所示包含环原子 X1 和 Y1 的环 B 是杂芳基环 ； X1 是 N 或 NR ； Y1 是 N、 NR、 O或S； 1 L 选自 -C(=O)N(R)-、 -N(R)-C(=O)-、 -S(=O)2NR- 和 –N(R)S(=O)2- ； G 是 OR 或 NRR’ ； 各 R 独立地为 H 或烷基 ； R’ 选自 H、 烷基、 -C(=O) 烷基、 -C(=O) 卤代烷基和 -C(=O) 杂芳基 ； 7 各 R 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O) 5 6 5 6 4 NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR ； 10 R 选自环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基和杂芳基， 其中当所述环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基环各自在相邻碳原子上含有取代基时， 所述取代基可任 选与它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳 基； m 是 0-2 ； Z1 选自 -OR4、 -NR5R6、 -NR5C(O)R6、 -NR5C(O)OR6、 -NR5C(O)NR5R6 ； -NR5S(O)2R6、 -NR5S(O)2N( R6)2 R4 是 H 或烷基 ； 且 5 6 R 和 R 各自独立地选自 H 和烷基。
     在另一实施方案中， 在式 IIA 中， L1 是经由 L1 的 –C(=O)- 连接到 B 环上的 –N(R) C(=O)-。
     在另一实施方案中， 在式 IIA 中， 各 R7 独立地选自甲氧基、 氰基和 -C(=O)NH2。
     在另一实施方案中， 式 IIA 的化合物选自或其可药用盐、 溶剂合物或酯。
     在另一实施方案中， 本发明提供式 III 的化合物或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： R15 是芳基， 其中当所述芳基在相邻碳原子上含有两个取代基时， 所述取代基可任选与 它们结合的碳原子一起形成五至六元环烷基、 环烯基、 杂环基、 杂环烯基、 芳基或杂芳基 ； 16 R 选自稠合到苯环上的五或六元杂芳基、 喹啉 -2- 酮和稠合到五或六元杂芳基上的苯 16 基； 条件是当 R 是稠合到吡啶环上的苯基时， R15 是未取代的芳基 ； 且 17 18 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基。
     在另一实施方案中， 在式 III 中， R17 和 R18 各自是 H。
     在另一实施方案中， 在式 III 中， R15 芳基是未取代或被 1 至 4 个选自氰基、 卤代、 5 6 烷基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基和 –C(O)NR R 的取代基取代的 5 6 苯基， 其中 R 和 R 独立地为 H 或烷基。
     在另一实施方案中， 在式 III 中， R15 芳基是未取代的苯基。
     在另一实施方案中， 在式 III 中， R16 是苯并咪唑基。
     在另一实施方案中， 在式 III 中， 式 III 的化合物是式 IIIA 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： R 是 H 或烷基 ； 各 R7 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O) 5 6 5 6 4 4 5 6 NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR ， 其中 R 是 H 或烷基， 且 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基 ； 且 R17 和 R18 各自独立地为 H 或烷基。
     在另一实施方案中， 在式 IIIA 中， 各 R7 独立地选自氢、 氯、 氰基、 氟、 三氟甲基、 甲 氧基、 -C(=O)NH2、 -C(=O)OCH2CH3 和 -C(=NH)NH2。在另一实施方案中， 式 III 的化合物是式 IIIB 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： R 是 H 或烷基 ； 各 R7 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O) 5 6 5 6 4 4 5 6 NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR ， 其中 R 是 H 或烷基， 且 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基 ； 且 R17 和 R18 各自独立地为 H 或烷基。
     在另一实施方案中， 式 III 的化合物是式 IIIC 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： R 是 H 或烷基 ； 各 R7 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O) 5 6 5 6 4 4 5 6 NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR ， 其中 R 是 H 或烷基， 且 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基 ； 17 18 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基 ； 且 19 R 是烷基。
     在另一实施方案中， 式 III 的化合物是式 IIID 的化合物 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯 ； 其中 ： 7 各 R 独立地选自氢、 卤代、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 -C(O) 5 6 5 6 4 4 5 6 NR R 、 -C(=NR )N(R )2 和 –C(O)OR ， 其中 R 是 H 或烷基， 且 R 和 R 各自独立地为 H 或烷基 ； 且 R17 和 R18 各自独立地为 H 或烷基。
     在另一实施方案中， 式 III 的化合物选自 ：或其可药用盐、 溶剂合物或酯。
     制造本发明的化合物的方法 一般方法 所用缩写 μW 微波 10% Pd(C) 10% 载钯碳 Ac 乙酰基 AcOH 乙酸 Ag2CO3 碳酸银 BBr3 BF3.OEt2 BH3.SMe2 n-BuOH t-BuOH t-BuOK CH2Cl2 或 DCM Cs2CO3 DIPEA 三溴化硼 三氟化硼醚合物 硼烷二甲硫络合物 正丁醇叔丁醇叔丁醇钾 二氯甲烷 碳酸铯 N,N- 二异丙基乙胺DME DMAP DMF DMSO DPPA EDCI Et Et3N EtOAc EtOH H2O HATU HCl HPLC hr 或 h KOH LiOH Me MeCN MeOH MeI MgSO4 NaHCO3 NaH NaN3 NaOAc Na2CO3 NaOEt NH4OAc NH3 NH4Cl Pd2(dba)3 PhSNa PMB RT 或 rt SGC TBAF TBS TFA1,2- 二甲氧基乙烷 二甲基氨基吡啶 N,N- 二甲基甲酰胺 二甲亚砜 二苯基磷酰基叠氮化物 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 乙基 三乙胺 乙酸乙酯 乙醇 水 2-(1H-7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-1,1,3,3- 四甲基六氟磷酸脲鎓 氯化氢 高效液相色谱法 小时 氢氧化钾 氢氧化锂 甲基 乙腈 甲醇 碘甲烷 硫酸镁 碳酸氢钠 氢化钠 叠氮化钠 乙酸钠 碳酸钠 乙醇钠 乙酸铵 氨 氯化铵 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)) 硫代苯酚钠 对 甲氧基苄基 室温 硅胶色谱法 四丁基氟化铵 叔丁基 二甲基甲硅烷基 三氟乙酸THF 四氢呋喃 TLC 薄层色谱法 市售溶剂、 试剂和中间体按来样使用。 非市售试剂和中间体以下述方式制备。 在 Varian 1 AS-400 (400 MHz) 上获得 H NMR 谱并用在括号中指出的质子数、 多重性和以 Hz 计的偶联常 数作为距离 Me4Si 的 ppm 下移域 （ppm down field） 报道。 在列出 LC/MS 数据时， 使用 Applied Biosystems API-100 质谱仪和 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行分析 ： Altech platinum C18, 3 微米 , 33mm x 7mm ID ； 梯度流 ： 0 min – 10% CH3CN, 5 min – 95% CH3CN, 7 min – 95% CH3CN, 7.5 min – 10% CH3CN, 9 min – 停止。 使用 Agilent Technologies LC/MSD SL 或 1100 系列 LC/MSD 质谱仪获得 MS 数据。
     下面在各种流程图中阐述可用于制造式 I-III 的化合物的方法。可由 a 通过活化和随后缩合成 b 来合成式 I 的化合物。这种化合物随后用亲电子 的杂原子源进一步官能化以产生 c， 其在标准条件下环化产生杂环核 d。将化合物类型 d 水 解和在标准酰胺偶联条件下偶联以产生 f。化合物类型 f 随后在酸性条件下环化以产生式 I 的化合物。
     可由 g 通过活化和随后缩合成 h 来合成式 II 的化合物。这种化合物随后用亲电 子的杂原子源进一步官能化以产生 i， 其在标准条件下环化产生杂环核 j。将化合物类型 j 水解以产生类型 k， 对其施以官能团控制以产生式 II 的化合物。可以由 m 通过亲核加成到 I 上并接着用羰基源 （不限于羰基二咪唑） 处理产生 III 来合成式 III 的化合物。类似地， 可以用 o 将 p 烷基化以产生式 III 的化合物。
     实施例 1 步骤 1
     在 0℃下将吡啶 （10.46 毫升， 129.37 毫摩尔， 2 当量） 和 2,2- 二甲基 -1,3- 二氧杂环 己烷 -4,6- 二酮 （Meldrum’ s Acid)（9.3 克， 1 当量） 溶解在 CH2Cl2（140 毫升） 中。缓慢 加入 2- 苯基乙酰基氯 （10 克， 64.68 毫摩尔） ； 使该混合物升温至室温并搅拌整夜。该混合 物用 10% HCl（2 x 100 毫升） 、 水 （2 x 100 毫升） 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减压浓缩。将残留 物溶解在 EtOH 中并在回流下加热 4 小时。冷却至室温后， 减压除去挥发物， 残留物通过硅 胶色谱法提纯 （SGC， 0-10% EtOAc 在己烷中） 以产生 6.4 克产物。
     步骤 2在 0℃下将化合物 P1（5.4 克， 26.18 毫摩尔） 和 4- 乙酰氨基苯磺酰基叠氮 （6.29， 1当 中， 加入 Et3N（109 毫升， 3 当量） 并将该混合物在室温下搅 量） 溶解在 CH2Cl2（131 毫升） 拌 1 小时。过滤除去所形成的沉淀物并将滤液减压浓缩以产生油， 其通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-10% EtOAc 在己烷中） 以产生 4.9 克 P2。
     步骤 3在 0℃下将在 THF（54 毫升） 中的化合物 P2（5 克， 21.53 毫摩尔） 缓慢添加到 NaH（4.3 克， 5 当量， 在矿物油中的 60% 分散体） 在 THF（54 毫升） 中的悬浮液中。使该混合物升温至 室温并搅拌整夜。冷却至 0℃后， 加入 AcOH （4.1 毫升， 3.3 当量） ， 浓缩该混合物并将残留物 溶于水 （100 毫升） 。追加 AcOH 以中和该溶液， 通过过滤收集所得沉淀物并干燥产生 5 克产 1 物。H NMR (CDCl3) δ 1.438 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.46 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
     步骤 4将化合物 P3 （50 毫克， 0.22 毫摩尔） 、 4- 叔丁基苯 -1,2- 二胺 （35 毫克， 1 当量） 和 DMAP （26 毫克， 1 当量） 在间二甲苯中混合在一起并在 200℃下加热整夜。在冷却至室温后， 用 EtOAc 稀释该混合物， 用 NH4Cl （饱和） 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减压浓缩。残留物通过反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H2O:MeCN:HCO2H） 以产生 14 毫克化合物 1。 + LCMS ： MH =333.2。实施例 2-11 使用类似程序合成下列化合物。
     实施例 12 步骤 1将化合物 P3 3（5.3 克， 22.83 毫摩尔） 溶解在 DMF 中， 加入 NaH（2.01 克在矿物油中 的 60% 分散体， 2.2 当量） 。在搅拌 10 分钟后， 加入 4- 甲氧基苄基溴 （7.21 毫升， 2.2 当量） 并将该混合物搅拌整夜。加入饱和氯化铵并用 EtOAc 萃取该混合物。萃取物用水洗涤， 干 燥 （MgSO4） 和通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-30% EtOAc 在己烷中） ， 从而以洗脱次序产生 P4 (5.87 g) 和 P5 (1.28 g)。
     步骤 2将来自步骤 1 的产物 P4（4.3 克， 9.1 毫摩尔）溶解在 MeOH（45.5 毫升）中， 加入 2M KOH 水溶液 （16 毫升， 3.5 当量） 并将该混合物在 70℃下搅拌 2 小时。减压除去大部分 MeOH 并在冰水浴中用浓 HCl 将该水性残留物酸化至 pH 1。用 EtOAc 萃取该混合物， 萃取物用水 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减压浓缩以产生 3.8 克 P6。
     步骤 3使用 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12 , 2019-2022 中阐述的程序制备 P7。
     步骤 4将化合物 P6（1 克， 2.25 毫摩尔） 和来自步骤 3 的产物 （P7） （340 毫克， 1 当量） 溶解 在 DMF（11.25 毫升）中。加入 HATU（1.28 克， 1.5 当量） ， 接着 DIPEA（0.59 毫升， 1.5 当 量） 并将该混合物搅拌整夜。用 EtOAc 稀释该混合物， 用 NH4Cl(sat) 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减 压浓缩。通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-40% EtOAc 在己烷中） 产生 942 毫克中间体， 将其溶 解在 TFA（20 毫升） 中并在 90℃下加热整夜。冷却至室温后， 减压除去溶剂。该残留物用 NaHCO3(sat) 处理并用 EtOAc 萃取。将有机萃取物干燥 （MgSO4） 并减压浓缩。通过硅胶色谱法 提纯 （SGC， 0-100% EtOAc 在己烷中） 产生 310 毫克 12。LCMS ： MH+=320.2。
     实施例 13-22 使用与实施例 12 类似的程序合成下列实施例。
     使用 J. Med. Chem. 2005, 48 , 1873-1885 中阐述的程序制备 P8 并用于合成实施例 23。
     实施例 24将化合物 P6（0.35 克， 0.79 毫摩尔） 和 P8（119 毫克， 1.2 当量） 溶解在 DMF（3.94 毫 升） 中， 加入 HATU（449 毫克， 1.5 当量） 和 DIPEA（0.21 毫升， 1.5 当量） 并将该混合物搅拌 整夜。用 EtOAc 稀释该混合物， 用 NH4Cl(sat) 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减压浓缩。通过硅胶色谱 法提纯 （SGC， 0-100% EtOAc 在己烷中） 产生 458 毫克中间体， 将其中 348 毫克溶解在 AcOH （20 毫升） 中并在 135℃下加热 5 小时。 冷却至室温后， 随后将该混合物浓缩并通过反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H2O:MeCN:HCO2H） 以产生 26 毫克 24。LCMS ： + MH =440.2。
     实施例 25 步骤 1在 0℃下向 P3 （2.5 克， 10.76 毫摩尔） 、 四 - 正丁基碘化铵 （800 毫克， 2.17 毫摩尔， 0.2 当量） 在 30 毫升 DMF 中的溶液中加入 NaH 在矿物油中的 60% 分散体 （1.3 克， 32.50 毫摩尔， 3 当量） 。将该混合物搅拌 10 分钟， 加入苄基溴 （3.9 毫升， 32.79 毫摩尔， 3 当量） ， 在 0℃下 搅拌 30 分钟和在室温下搅拌 1 小时。通过添加 NH4Cl 水溶液将其猝灭， 用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并的有机层用盐水洗涤并经 MgSO4 干燥。 使用在己烷中的 0% 至 20% 乙酸乙酯作为洗脱 剂通过柱色谱法提纯粗产物以提供 2.6 克 P9 和 0.54 克 P10。P9 的 MS ： m/e = 413.2 (MH+) P10 的 MS ： m/e = 413.2 (MH+)。
     步骤 2将 P9（1.03 克， 2.50 毫摩尔） 和 KOH（420 毫克， 7.49 毫摩尔） 在各 4 毫升 THF、 甲醇 和水中的溶液在 70℃下加热 2 小时。该溶液用水稀释， 用 1N HCl 酸化并用乙酸乙酯萃取 3 次。该合并的有机层用水、 盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤和浓缩以提供 0.86 克酸。在 0℃ 下向这种酸 （700 毫克， 1.82 毫摩尔） 和 3,4- 二氨基苄腈 （270 毫克， 2.03 毫摩尔， 1,1 当量） 在 10 毫升 DMF 中的溶液中加入 HATU （760 毫克， 2.00 毫摩尔， 1.1 当量） ， 接着三乙胺 （0.51毫升， 3.66 毫摩尔， 2 当量） 。将该混合物在室温下搅拌整夜并用乙酸乙酯稀释。该混合物 用水、 盐水洗涤 3 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤和浓缩。使用在己烷中的 0% 至 50% 乙酸乙酯通过 色谱法提纯该粗产物以提供 0.56 克 P11。MS ： m/e = 500.3 (MH+)。
     步骤 3在密封管中在 130℃下加热 P11（0.83 克， 1.66 毫摩尔） 在 20 毫升冰醋酸中的溶液 3 小时。蒸发溶剂并将残留物悬浮在 Na2CO3 水溶液中， 用乙酸乙酯萃取 4 次。合并的有机层 用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤和浓缩以产生粗产物。使用 200 毫克 5 进行另一批反应。 合并来自这两批的粗产物并作为在二乙醚中的悬浮液使用。滤出固体， 用醚漂洗并在真空 + 中干燥以提供 0.73 克 25。MS ： m/e = 482.3 (MH )。
     实施例 26将 25（105 毫克， 0.218 毫摩尔） 和 10% Pd-C（20 毫克） 在各 2 毫升 THF 和甲醇中的混 合物在氢气囊下搅拌 2 小时。 其经硅藻土垫过滤并蒸发以提供 85 毫克 26。 MS ： m/e = 392.2 + (MH )。
     实施例 27将 26（65 毫克， 0.166 毫摩尔） 和 KOH（47 毫克， 0.838 毫摩尔， 5 当量） 在各 0.5 毫升 THF、 甲醇和水中的混合物在密封管中在 80℃下加热 14 小时， 接着在 100℃下加热 4 小时。 该混合物用水稀释， 用 1N HCl 酸化和用乙酸乙酯萃取 3 次。该合并的有机层用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 10% 甲醇作为洗脱剂通过制备 TLC 提纯该 残留物以提供 19 毫克 27。MS ： m/e = 410.2 (MH+)。
     实施例 28使用用于制备 25 的类似程序由 P6 和 2- 氨基 -5- 甲氧基 - 酚制备实施例 28。
     实施例 29在室温下向 13（30 毫克， 0.078 毫摩尔） 在 1 毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入纯 BBr3 （37 微升， 0.388 毫摩尔， 5 当量） 且该悬浮液立即变成清澈溶液。在室温下搅拌 2 小时后， 将该混合物倒在 NaHCO3 水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。该合并的有机层用盐水洗涤， 经 过滤， 浓缩并用乙酸乙酯色谱分离以提供 27 毫克 29。 MgSO4 干燥，
     MS ： 373.2 (MH+)。
     实施例 30将 29（40 毫克） 和 10% Pd-C（20 毫克） 在各 1 毫升乙酸乙酯和甲醇中的悬浮液在氢 气囊下搅拌整夜。该混合物经硅藻土垫过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 10% 7N 氨 - 甲醇 通过色谱法提纯以提供 15 毫克 30。
     MS ： 293.2 (MH+)。
     实施例 31将实施例 12（50 毫克， 0.16 毫摩尔） 溶解在 nBuOH（1.57 毫升） 中， 加入肼 （0.49 毫升， 100 当量） 并将该混合物在 120℃下搅拌整夜。将该混合物冷却至室温， 浓缩且残留物通过 反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H2O:MeCN:HCO2H） 以产生 8 毫克 + 31。LCMS ： MH =332.2。
     实施例 32步骤 1以与 P4 和 P5 类似的方式但用 MeI 代替 4- 甲氧基苄基溴， 制备化合物 P12 和 P13。
     步骤 2使用与 P6 类似的程序由 P13 合成 P14。
     步骤 3将化合物 P14（0.1 克， 0.43 毫摩尔） 和 P8（78 毫克， 1.2 当量） 溶解在 DMF（2.15 毫 升） 中， 加入 HATU（246 毫克， 1.5 当量） 和 DIPEA（0.11 毫升， 1.5 当量） 并将该混合物搅拌 整夜。用 EtOAc 稀释该混合物， 用 NH4Cl(sat) 洗涤， 干燥 （MgSO4） 并减压浓缩。通过硅胶色谱 法提纯 （SGC， 0-5% MeOH 在 EtOAc 中） 产生 140 毫克中间体， 将其溶解在 AcOH（4 毫升） 中 并在微波中在 150℃下加热 40 分钟。冷却至室温后， 随后将该混合物浓缩并通过反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 H2O:MeCN:HCO2H） 以产生 84 毫克 32。LCMS ： + MH =348.2。
     实施例 33 步骤 1使用与 P6 类似的程序由 P12 合成 P15。
     步骤 2将 P15（150 毫克， 0.646 毫摩尔） 溶解在 DMF 中， 加入 3,4- 二氨基苯甲酸甲酯 （161 毫 克， 1.5 当量） 、 DIPEA（0.169 毫升， 1.5 当量） 和 HATU（368 毫克， 1.5 当量） 。该混合物在室 温下搅拌整夜。用 EtOAc 稀释该混合物， 加入饱和 NH4Cl 并用 EtOAc 萃取该混合物。萃取 物用饱和 NaHCO3、 盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥并通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-60% EtOAc 在己烷 中） 以产生 205 毫克中间体， 将其悬浮在 AcOH（3.8 毫升） 中并在 90℃下加热整夜。将该悬 浮液冷却至室温并用 EtOAc 稀释。缓慢加入饱和 NaHCO3 直至 pH ~ 7。该萃取物用盐水洗 涤， 经 MgSO4 干燥并通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-60% EtOAc 在己烷中） 以产生 161 毫克 33。 + ESI-MS (m/z) ： 363 [M+H] 。
     实施例 34-36 使用与 33 类似的程序， 使用适当的二氨基苯由 P15 合成下列化合物。
     实施例 37将实施例 33（720 毫克， 1.99 毫摩尔） 溶解在 MeOH（8.0 毫升） 中， 加入 2.0 M KOH 水 溶液 （3.48 毫升， 3.5 当量） 并将该混合物在 80℃下搅拌整夜。减压除去大部分 MeOH 并在 冰水浴中用 0.1 N HCl 将该水性残留物酸化至 pH ~ 1。用 EtOAc 萃取该混合物， 萃取物用 盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥并减压浓缩以产生 645 毫克 37。ESI-MS (m/z) ： 349 [M+H]+。
     实施例 38将实施例 37 （100 毫克， 0.287 毫摩尔） 溶解在 DMF 中， 加入 NH4Cl （23 毫克， 1.5 当量） 、 DIPEA（0.125 毫升， 2.5 当量）和 HATU（164 毫克， 1.5 当量） 。该混合物在室温下搅拌整 夜。用 EtOAc 稀释， 加入饱和 NH4Cl 并用 EtOAc 萃取该混合物。萃取物用饱和 NaHCO3、 盐水 洗涤， 经 MgSO4 干燥并通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-100% EtOAc 在己烷中） 以产生 82 毫克 + 38。ESI-MS (m/z) ： 348 [M+H] 。
     使用与 38 类似的程序， 使用适当的胺盐酸盐由 37 合成下列实施例。
     实施例 41在 0℃下向在 CH2Cl2 中的实施例 38 （71 毫克， 0.203 毫摩尔） 中加入 BBr3 （87 微升， 4.5 当量） 。在 4 小时后， 连续加入 H2O 并将该混合物搅拌 15 分钟。该混合物用 EtOAc 萃取， 萃 取物用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥并通过反相 HPLC 提纯 （10:90 - 90:10 MeCN/H2O） 以产生 11 + 毫克 41。ESI-MS (m/z) ： 334 [M+H] 。
     实施例 42将实施例 32（80 毫克， 0.23 毫摩尔） 溶解在冷却至 0℃的 CH2Cl2（9.21 毫升） 中， 加入 BBr3（0.1 毫升， 4.5 当量） 并将该混合物在室温下搅拌整夜。该混合物用 NaHCO3(sat) 处理， 用 CH2Cl2 萃取并减压浓缩。通过反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 + H2O:MeCN:HCO2H） 产生 43 毫克 42。LCMS ： MH =334.2。
     实施例 43由实施例 39 以与实施例 41 类似的方式合成实施例 43。ESI-MS ( m/z ) ： 348 [M+H]+。
     实施例 44由实施例 40 以与实施例 41 类似的方式合成实施例 44。ESI-MS ( m/z ) ： 362 [M+H]+。
     实施例 45由实施例 34 以与实施例 41 类似的方式合成实施例 45。ESI-MS ( m/z ) ： 307 [M+H]+。
     实施例 46由实施例 36 以与实施例 41 类似的方式合成实施例 46。ESI-MS ( m/z ) ： 305 [M+H]+。
     实施例 47-57 使用与上文阐述的那些类似的程序制备下列化合物。
     实施例 58在 -78℃下向在 75 毫升乙醇中的 288 毫克 52 中鼓入 HCl 气体大约 10 分钟。用橡胶 隔片密封该烧瓶并在搅拌的同时使其升温至室温。在大约 16 小时后， 将反应混合物蒸发 至干。向该残留物中加入 15 毫升在甲醇中的 7N NH3 并用橡胶隔片密封该烧瓶和将其搅拌 大约 16 小时。将反应混合物蒸发至干， 随后通过反相 HPLC 提纯粗产物以产生 30 毫克 58。 + MS ： m/e = 367.2 (MH )。
     实施例 59将实施例 37（82 毫克， 0.235 毫摩尔） 悬浮在 tBuOH /PhMe（1:1， 1.4 毫升） 中， 并在室 温下在搅拌下加入 Et3N （0.164 毫升， 5 当量） 。向所得溶液中加入 DPPA 并将该混合物在室 温下搅拌 30 分钟， 随后升温至 100℃整夜。 随后使该混合物冷却并用 EtOAc 稀释， 用盐水洗 涤并用 EtOAc 萃取水相。有机相经 MgSO4 干燥并通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-100% EtOAc + 在己烷中） 以产生 85 毫克 59。ESI-MS (m/z) ： 420 [M+H] 。
     实施例 60由实施例 59 以与实施例 41 类似的方式合成实施例 60。ESI-MS (m/z) ： 306 [M+H]+。
     实施例 61 步骤 1在室温下向 4-( 羟基甲基 ) 苯基乙酸 （20 克， 0.12 摩尔） 和咪唑 （41 克， 0.602 摩尔， 5 当量） 在 500 毫升 DMF 中的溶液中加入叔丁基 二甲基氯硅烷 （45.5 克， 0.302 摩尔， 2.5 当 量） 。将该混合物在室温下搅拌整夜并用 NH4Cl 水溶液猝灭。在室温下搅拌 1.5 小时后， 使 用 1N HCl 将 pH 调节至 ~3 并用乙酸乙酯萃取 3 次。该合并的有机层用 0.5N HCl、 盐水洗涤 两次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。残留物在保持在 80℃下的真空炉中干燥以产生 36.4 克 油。将上述产物、 2,2- 二甲基 -1,3- 二氧杂环己烷 -4,6- 二酮 （Meldrum’ s Acid， 17.3 克， 0.12 摩尔， 1 当量） 和 DMAP（2.9 克， 0.024 摩尔， 0.2 当量） 在 400 毫升二氯甲烷中的溶液 冷却至 0℃， 加入 EDCI（25.3 克， 0.132 摩尔， 1.1 当量） 接着三乙胺 （33.5 毫升， 0.24 摩尔， 2 当量） 。将该混合物在室温下搅拌整夜， 用二氯甲烷稀释， 并相继用 3x 1N HCl、 盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩以提供 Meldrum’ s 酸酯。将其溶解在 300 毫升甲醇中， 在回流下 加热 4 小时， 浓缩并使用 100% 己烷至己烷中 50% 乙酸乙酯作为洗脱剂通过色谱法提纯以提 供 13.8 克 P16。MS ： m/e = 205.1 (M-OTBS+)。
     步骤 2使用对上述 P12 和 P13 的制备描述的类似程序将中间体 P16 转化成 P17 和 P18。
     步骤 3向 P17（1.85 克， 4.74 毫摩尔） 在 15 毫升甲醇和 5 毫升水中的溶液中加入 LiOH（230 毫克， 9.58 毫摩尔， 2 当量） 并在回流下加热 1 小时， 此时加入另外 2 当量 LiOH 并在回流下 再加热 1 小时。在冷却至室温后， 蒸发 THF， 用水稀释， 在冰浴中冷却并用 1N HCl 酸化。该 浆料用乙酸乙酯萃取 3 次， 合并的有机层用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤并蒸发至干以提 供 1.6 克酸。在 0℃下向这种酸 （1.6 克， 4.25 毫摩尔） 和 3,4- 二氨基 - 苯甲酰胺 （710 毫 克， 1.1 当量） 在 20 毫升 DMF 中的溶液中加入 HATU（1.8 克， 4.73 毫摩尔， 1.1 当量） ， 接着 三乙胺 （1.2 毫升， 8.61 毫摩尔， 2 当量） 。将该混合物在室温下搅拌两天， 随后用乙酸乙酯 稀释。将其用水、 盐水洗涤 3 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩以提供粗产物。使用 100% 二氯 甲烷至在二氯甲烷中的 10% 甲醇作为洗脱剂通过色谱法将其提纯以提供 1.29 克固体状的 P19。MS ： 510.3 (MH+)。
     步骤 4将 P19（1.28 克， 2.51 毫摩尔） 在 15 毫升冰醋酸中的溶液在微波反应器中在 150℃下 加热 30 分钟。将该混合物蒸发至干， 溶解在 10 毫升 THF 中， 并向其中加入 5 毫升 TBAF 在 THF 中的 1M 溶液 （2 当量） 。将该混合物在室温下搅拌整夜， 用乙酸乙酯稀释， 用水、 盐水洗 涤 3 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 0% 至 10% 甲醇作为洗脱剂通过色 谱法提纯以提供 503 毫克固体状的 61。
     MS ： 420.2 (MH+)。
     实施例 62-63在室温下向实施例 61（90 毫克， 0.238 毫摩尔） 在 3 毫升二氯甲烷中的悬浮液中加入 BBr3（115 微升， 1.22 毫摩尔， 5 当量） 并将该混合物在室温下搅拌 3.5 小时。将其用水猝 灭， 蒸发溶剂并过滤和干燥固体。将其溶解在 1.5 毫升乙醇中， 加入 2 滴乙醇钠的乙醇溶液并在微波反应器中在 100℃下加热 10 分钟。蒸发溶剂且残留物通过反相 HPLC 提纯以获得 14 毫克 62 和 23 毫克 63。62 的 MS ： 364.2 (MH+) 63 的 MS ： 392.2 (MH+)。
     实施例 64将 P19 （~22.6 毫摩尔） 在 100 毫升冰醋酸中的溶液在密封管中在 140℃下加热 5 小时。 将该溶液浓缩并使用在二氯甲烷中的 5% 甲醇通过色谱法提纯以提供 5.86 克 P20。
     MS ： 420.2 (MH+)。在 0℃下向 P20（1.15 克， 2.74 毫摩尔） 在 30 毫升二氯甲烷中的溶液中加入 BBr3 （1.3 毫升， 13.75 毫摩尔， 5 当量） 。将所得浆料在 0℃下搅拌 1 小时， 接着在室温下搅拌 4 小时。通过添加水将其猝灭， 蒸发二氯甲烷， 过滤沉淀物并用水洗涤。固体在保持在 ~40℃ 下的真空炉中干燥整夜以提供 1.19 克 P21。
     向 P21（45 毫克） 在 0.5 毫升乙二醇中的溶液中加入 tBuOK（10 毫克） 并将该混合 物在微波反应器中在 100℃下加热 20 分钟。该混合物通过 RPHPLC 提纯以提供 4 毫克 64。
     MS ： m/e = 408.2 (MH+)。
     实施例 65
     在 H2 气囊下搅拌 62（15 毫克） 和 10% Pd-C（15 毫克） 在 3 毫升甲醇中的悬浮液， 经硅 藻土垫过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 10% 甲醇通过制备 TLC 提纯以提供 1.5 毫克 65。
     MS ： m/e = 348.2 (MH+)。
     实施例 66 步骤 1使用与 P6 类似的程序由 P5 合成 P22。
     步骤 2将化合物 P22（456 毫克， 1.03 毫摩尔） 悬浮在 EtOH（5 毫升） 中， 加入 Cs2CO3（334 毫 克， 1 当量） 并在 70℃下加热该混合物直至其产生清澈溶液。减压除去 EtOH， 将残留物溶解 在 DMF 中并加入 2- 溴 -1-(2- 氯苯基 ) 乙酮 （240 毫克， 1 当量） 。将所得混合物搅拌整夜。 并浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法提 用 EtOAc 稀释该混合物， 用水洗涤， 干燥 （MgSO4） 纯 （SGC， 在己烷中 0-40% EtOAc） 以产生 271 毫克 P23。
     步骤 3将来自步骤 2 的产物 （P23） （271 毫克， 0.46 毫摩尔） 溶解在 AcOH（14 毫升） 中， 加入 NH4OAc （800 毫克， 30 当量） 并将该混合物在 135℃下加热整夜。将该混合物冷却至室温， 减 压浓缩， 用 NaHCO3 中和并用 EtOAc 萃取。 将有机萃取物干燥 （MgSO4） ， 减压浓缩， 残留物通过 硅胶色谱法提纯 （SGC， 在己烷中 0-40% EtOAc） ， 从而以洗脱次序产生 P24 26 毫克和 B P25 毫克。
     步骤 4将产物 P24（来自步骤 2） （26 毫克， 0.056 毫摩尔） 溶解在 TFA（3 毫升） 中并在 90℃ 下加热整夜。冷却至室温后， 减压浓缩该混合物， 用 NaHCO3(sat) 处理并用 EtOAc 萃取。通过 硅胶色谱法提纯 （SGC， 在己烷中 0-30% EtOAc） 产生 4 毫克 66。LCMS ： MH+=338.2。
     实施例 67使用与实施例 66 类似的程序由 P25 制备实施例 67。LCMS ： MH+=337.2。
     实施例 68-72 使用对实施例 66 和 67 阐述的程序制备下列化合物。
     实施例 73将化合物 P6（0.3 克， 0.67 毫摩尔） 和 1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 胺 （108 毫克， 0.81 摩尔， 1.2 当量） 溶解在 DMF（3.37 毫升） 中。加入 HATU（385 毫克， 1.5 当量） 和 DIPEA（0.18 毫 升， 1.5 当量） 并将该混合物搅拌整夜。加入 NH4Cl(sat)， 收集所得固体并通过硅胶色谱法提 纯 （SGC， 在己烷中 0-100% EtOAc） 以产生 234 毫克 73。LCMS ： MH+=560.3。
     实施例 74将实施例 73 （50 毫克， 0.09 毫摩尔） 溶解在 AcOH （5 毫升） 中并在 90℃下加热整夜。冷 却至室温后， 浓缩该混合物并通过反相 HPLC 提纯 （C18 89.91:9.99:0.1 至 9.99:89.91:0.1 + H2O:MeCN:HCO2H） 以产生 23 毫克 74。LCMS ： MH =440.2。
     实施例 75将实施例 73（100 毫克， 0.18 毫摩尔） 溶解在 TFA（5 毫升） 中并在 90 ℃下加热 2 小 收集固体以产生 21 毫克 75。LCMS ： 时。冷却至室温后， 浓缩该混合物并用 CH2Cl2 研制， + MH =320.2。
     实施例 76以与实施例 73 类似的方式由 P15 合成实施例 76。LCMS ： MH+=348.2。
     实施例 77以与实施例 42 类似的方式由实施例 76 合成实施例 77。LCMS ： MH+=334.2。
     实施例 78以与实施例 73 相同的方式但换成以 5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 胺作为胺， 合成实施 + 例 78。LCMS ： MH =594.3。实施例 79以与实施例 74 类似的方式由实施例 78 合成实施例 79。LCMS ： MH+=474.3。
     实施例 80以与实施例 75 类似的方式由实施例 78 合成实施例 80。LCMS ： MH+=354.2。
     实施例 81以与实施例 76 类似的方式， 换成以 5- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 胺作为胺， 由 P15 合 + 成实施例 81。LCMS ： MH =382.2。
     实施例 82以与实施例 42 类似的方式由实施例 81 合成实施例 82。LCMS ： MH+=368.2 实施例 83在密封管中将 2,5- 二氯 -1H- 苯并咪唑 （150 毫克， 0602 毫摩尔） 、 N- 苯基乙二胺 （110 毫克， 0.808 毫摩尔， 1 当量） 和 N,N- 二异丙基乙胺 （210 毫升， 1.21 毫摩尔， 1.5 当量） 的净 混合物在 110℃下加热整夜。 将该混合物直接加载到硅胶柱上并用在二氯甲烷中的 5% 甲醇 洗脱以提供 144 毫克 N1-(6- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-N2- 苯基乙烷 -1,2- 二胺。
     将上述产物 （50 毫克， 0.174 毫摩尔） 、 羰基二咪唑 （37 毫克， 0.228 毫摩尔， 1.3q） 在1 毫升 THF 中的溶液在密封管中在 70℃下加热整夜。浓缩该混合物并使用在二氯甲烷中的 5% 甲醇通过制备色谱法提纯以提供 32 毫克 83。MS ： m/e = 313.2 (MH+)。
     实施例 84-87 使用类似程序制备下列化合物 ：R CN F CF3 OMe
     实施例 84 85 86 87MSm/e(MH+) 304.2 297.2 347.2 309.2实施例 88-90向在 0℃下的实施例 84（90 毫克） 在 5 毫升无水乙醇中的溶液中鼓入 HCl(g) 30 分 钟。将该烧瓶塞住并将该混合物在室温下搅拌整夜。浓缩溶剂并用醚稀释。过滤沉淀物并 用醚洗涤以提供 110 毫克固体。将该固体溶于 5 毫升无水乙醇并用碳酸铵 （115 毫克， 1.49 毫摩尔， 5 当量） 搅拌整夜。将该混合物过滤， 浓缩至干并使用 9:1 二氯甲烷 – 在甲醇中 的 7N 氨通过制备 TLC 提纯以提供 2 毫克 88（MS ： m/e = 351.2 (MH+)） 、 20 毫克 89（MS ： m/ + + e = 322.2 (MH )） 和 47 毫克 90（MS m/e = 321.2 (MH )） 。
     实施例 91 步骤 1向在 100 毫升乙酸中的 1 克 6- 氯 -1H - 喹啉 -2- 酮 (1) 中加入 1.43 毫升溴和 365 毫 克乙酸钠。在压力管中将该混合物加热至 80℃历时 16 小时， 随后蒸发至干。在沸腾乙醇中 研制该粗产物， 随后过滤， 提供 1.51 克白色固体状的 P26。MS ： m/e = 260.1 (MH+)。
     步骤 2向在甲苯中的 450 毫克 P26 中加入 433 微升碘甲烷、 960 毫克碳酸银并在用橡胶隔片密封和用箔覆盖的烧瓶中搅拌该混合物。在 14 天后， 将反应混合物蒸发至干并通过快速色谱 法提纯以产生 269 毫克 P27。MS ： m/e = 274.2 (MH+)。
     步骤 3使用 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1486-1490 中阐述 的程序制备 P28。
     向在 2 毫升无水二氧杂环己烷中的 200 毫克 P27 中加入 120 毫克 P28、 560 毫克碳 酸铯、 21 毫克 Xantphos 和 17 毫克 Pd2(dba)3。在用氩气鼓泡 1 分钟后， 在压力管中将反应 混合物加热至 100℃历时 12 小时。将反应混合物倒在水上并用乙酸乙酯萃取三次。将合并 的萃取物用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 过滤并蒸发至干。通过快速色谱法提纯产生 86 毫克 白色固体状的 P29。MS ： m/e = 354.2 (MH+)。
     步骤 4向在 3 毫升甲醇中的 40 毫克 P29 中加入 16 微升浓 HCl 水溶液并在压力管上将该混合 物加热至 70℃历时 16 小时随后蒸发至干。在沸腾异丙醇中研制该粗产物并通过过滤收集 7 毫克 91。MS ： m/e = 340.2(MH+)。
     实施例 92 步骤 1在室温下在氮气下将 4- 溴苯基乙酸 （7.46 克， 34.7 毫摩尔） 、 EDCI（6.66 克， 1 当量） 和 4- 二甲基氨基吡啶 （1.06 克， 0.25 当量） 溶解在 CH2Cl2（125 毫升） 中。将该溶液冷却 至 0℃， 一次性加入 2,2- 二甲基 -1,3- 二氧杂环己烷 -4,6- 二酮 （Meldrum’ s Acid)（5.00 克， 1 当量） ， 随后升温至室温并搅拌整夜。将该溶液减压浓缩， 将残留物溶解在乙酸乙酯中 并用 1N HCl (3x)、 盐水 (1x) 洗涤， 干燥 （Na2SO4） 并减压浓缩。将残留物溶解在 MeOH （100 毫升） 中并在回流下加热 16 小时。冷却至室温后， 减压除去溶剂， 残留物通过硅胶色谱法提 纯 （SGC， 0-50% EtOAc 在己烷中） 以产生 5.98 克 P30。
     步骤 2使用与 P2 类似的程序由 P30 合成 P31。
     步骤 3使用与 P3 类似的程序由 P31 合成 P32。MS ： (m/z) = 399.2 (M+H)。
     步骤 4以与 P4 和 P5 类似的程序但用甲基碘取代 4- 甲氧基苄基溴， 制备化合物 P33 和 P34。 P33 ： MS ： (m/z) = 325.2 (M+H) P34 ： MS ： (m/z) = 325.2 (M+H)。
     步骤 5将 P33（77.0 毫克， 0.237 毫摩尔） 和 LiOH . H2O（84.2， 8.5 当量） 的 MeOH（2 毫升） 溶液在微波中在 100℃下加热 15 分钟。将该溶液减压浓缩， 将残留物溶解在乙酸乙酯中并 用 1N HCl (3x)、 盐水 (1x) 洗涤， 干燥 （Na2SO4） 并减压浓缩以提供 71.7 毫克白色固体状的 P35。MS ： (m/z) = 311.2 (M+H)。
     步骤 6在室温下， 在氮气下向 P35 （71.7 毫克， 0.23 毫摩尔） 、 3,4- 二氨基苄腈 （34.2 毫克， 1.1 当量） 和二异丙基乙胺 （84 微升， 2 当量） 的 DMF（2 毫升） 溶液中加入 HATU（105.7 毫克， 1.2 当量） 。在搅拌 16 小时后， 加入乙酸乙酯和 1N NaOH。搅拌 15 分钟， 随后分离两层并用 乙酸乙酯 （2x） 反萃取水层。该合并的有机层随后用水 （2x） 、 盐水 （1x） 洗涤， 干燥 （Na2SO4） 并减压浓缩以提供偶联产物。随后将该产物溶解在乙酸 （3 毫升） 中并在微波中在 150℃下加热 45 分钟。随后将该溶液减压浓缩以提供 43.5 毫克 P36。MS ： (m/z) = 408.2 (M+H)。
     步骤 7使用与实施例 41 类似的程序由 P36 合成 92。MS ： (m/z) ： 394.2 (M+H)。
     实施例 93 步骤 1在 0 ℃下在氮气下将乙酰基氯 （1.62 毫升， 213 当量） 逐滴添加到 92（42 毫克， 0.107 毫摩尔） 的乙醇 （2 毫升， 320 当量） 悬浮液中。密封该反应并在室温下搅拌 3 天。将该反应 减压浓缩以产生灰色固体， 其在冷却至 0℃后用在甲醇 （3 毫升） 中的 7N 氨处理。再密封该 反应并在室温下搅拌整夜。随后将该溶液减压浓缩。随后再加入甲醇并再将该溶液减压浓 缩。这重复总共 3 次， 随后通过反相 HPLC 提纯该残留物以获得 17.6 毫克 93。MS ： (m/z) ： 411.2 (M+H)。
     实施例 94 步骤 1将 P33 （97.6 毫克， 0.300 毫摩尔） 、 苯基硼酸 （43.9 毫克， 1.2 当量） 、 碳酸钾 （50.2 毫克， 1.2 当量） 和聚合物键合的二 ( 乙酰 ) 二环己基苯基膦钯 （II） （~5% Pd， 90 毫克） 的 (10:1) . 乙醇 - 水 （2.2 毫升） 悬浮液在微波中在 110℃下加热 30 分钟。随后加入 LiOH H2O （83 毫 克， 6.6 当量） 并将该混合物在微波中在 100℃下加热 15 分钟。过滤产物， 减压除去溶剂且 残留物通过反相 HPLC 提纯以产生 46.1 毫克 P37。MS ： (m/z) ： 309.2 (M+H)。
     步骤 2使用与 P36 类似的程序由 P37 合成 P38。MS ： (m/z) = 406.2 (M+H)。
     步骤 3使用与实施例 41 类似的程序由 P38 合成 94。MS ： (m/z) ： 392.2 (M+H)。
     实施例 95 步骤 1使用与实施例 93 类似的程序由 94 合成 95。MS ： (m/z) ： 409.2 (M+H)。
     实施例 96 步骤 1使用与 P37 类似的程序由 P33 合成 P39。MS ： (m/z) = 310.2 (M+H)。
     步骤 2使用与 P36 类似的程序由 P39 合成 P40。MS ： (m/z) = 407.2 (M+H)。
     步骤 3在 0℃下在氮气下将 BBr3 在二氯甲烷 （0.4 毫升， 6 当量） 中的 1M 溶液逐滴添加到 P40（27.0 毫克， 0.0665 毫摩尔） 的二氯甲烷 （2.5 毫升） 溶液中。在 0℃下搅拌 15 分钟后， 将该 悬浮液升温至室温并搅拌 2 小时。用水 （1 毫升） 猝灭该反应， 随后减压浓缩。将该残留物 溶于在甲醇 （3 毫升） 中的 2N 氨中并搅拌 10 分钟。随后减压浓缩溶剂。使残留物在乙酸乙 酯和水之间分相。坠出黄色固体， 其通过过滤收集并被发现为 P41。随后分离两层， 水层用 乙酸乙酯反萃取 （2x） 。随后将合并的有机层干燥 （Na2SO4） 并减压浓缩以提供 P41。随后合 并两批 P41。MS ： (m/z) ： 393.2 (M+H)。
     步骤 4使用与实施例 93 类似的程序由 P41 合成 96。MS ： (m/z) ： 410.2 (M+H)。
     实施例 97 步骤 1在室温下在氮气下向 2- 氯吡啶 -5- 乙酸 （10.00 克， 58.28 毫摩尔） 的 THF（250 毫升） 溶液中加入 N,N- 羰基二咪唑 （10.87 克， 1.15 当量） 。将该混合物在室温下搅拌整夜， 随后 加入 3- 乙氧基 -3- 氧代丙酸镁 （20.04 克， 1.2 当量） 并将所得混合物在室温下搅拌 3 天。 加入乙酸乙酯和 1N NaOH 并在室温下搅拌 15 分钟。随后分离两层， 水层用乙酸乙酯反萃取 （2x） 。随后合并有机层， 干燥 （Na2SO4） 并减压浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯 （SGC， 0-5% 2N NH3/MeOH 在二氯甲烷中） 以产生 11.09 克 P42。MS ： (m/z) = 242.1 (M+H)。
     步骤 2使用与 P2 类似的程序由 P42 合成 P43。
     步骤 3使用与 P3 类似的程序由 P43 合成 P44。MS ： (m/z) = 268.1 (M+H)。
     步骤 4以与 P4 和 P5 类似的方式， 用甲基碘取代 4- 甲氧基苄基溴， 制备化合物 P45 和 P46。 P45 ： MS ： (m/z) = 396.2 (M+H) P46 ： MS ： (m/z) = 396.2 (M+H)。
     步骤 5使用与实施例 P35 类似的程序由 P45 合成 P47。MS ： (m/z) ： 268.1 (M+H)。
     步骤 6使用与实施例 P36 类似的程序由 P47 合成 P48。MS ： (m/z) ： 365.2 (M+H)。
     步骤 7使用与 P41 类似的程序由 P48 合成 P49。MS ： (m/z) ： 351.2 (M+H)。
     步骤 8使用与实施例 93 类似的程序由 P49 合成 97。MS ： (m/z) ： 368.2 (M+H)。
     实施例 98-99向在 3 毫升 1:1 乙醇 /DME 中的 25 毫克 98（以与之前描述的化合物类似的方式合成） 中加入 11 毫克 3- 氟苯基硼酸、 25 毫克碳酸铯和 25 毫克聚合物键合的二 ( 乙酰 ) 二环己基 苯基膦钯 (II)。在用氩气鼓泡 1 分钟后， 在密封管中使用微波反应器将反应混合物加热至 110℃历时 50 分钟。经 500 毫克硅胶过滤该反应混合物， 其用甲醇洗涤。滤液随后蒸发至 干并通过反相 HPLC 提纯该残留物以产生 7 毫克 99。
     MS ： 428.2 (MH+)。
     实施例 100-101向在 1.5 毫升 DME 中的 100 毫克 100（以与之前描述的化合物类似的方式合成） 中加 入 27 毫克四 ( 三苯膦 ) 钯和 103 微升三丁基乙烯基锡烷。在用氩气鼓泡 1 分钟后， 在密封 管中使用微波反应器将反应混合物加热至 100℃历时 60 分钟。经 250 毫克 C-18 树脂过滤 该反应混合物， 其用甲醇洗涤。滤液随后蒸发至干并通过反相 HPLC 提纯该残留物以产生 7 毫克 101。
     MS ： 374.2 (MH+)。
     实施例 102 步骤 1将 P21（0.98 克， 2.30 毫摩尔） 和 NaN3（1.5 克， 23.0 毫摩尔， 10 当量） 在 10 毫升 DMSO 中的混合物在 70℃下加热 10 小时。该混合物用水稀释， 用乙酸乙酯萃取 3 次， 用盐水洗涤 该合并的有机层并蒸发至干。 将该粗产物干加载到硅胶上并使用在二氯甲烷中的 0% 至 20% MeOH 色谱分离以提供 310 毫克产物 P50。
     MS ： 389.2 (MH+)。
     步骤 2向 P50（0.88 克， 2.26 毫摩尔） 在 20 毫升乙酸乙酯和 1 毫升水中的溶液中加入三甲基 膦在 THF 中的 1M 溶液 （6.8 毫升， 6.8 毫摩尔， 3 当量） 并将该混合物在室温下搅拌整夜。蒸 发溶剂至干并通过反相 HPLC 提纯该残留物以提供 365 毫克 102。
     MS ： 363.2 (MH+)。
     实施例 103在室温下向 102（30 毫克， 0.083 毫摩尔） 在 0.5 毫升吡啶中的溶液中加入异氰酸乙酯 （8 微升， 0.102 毫摩尔， 1.2 当量） 。将该混合物在室温下搅拌 3 小时， 浓缩至干并通过反相 HPLC 提纯以提供 10 毫克 103。
     MS ： 434.2 (MH+)。
     使用与上述类似的程序， 制备下列化合物 ：。
     实施例 108将 P50（250 毫克） 在 5 毫升 DMF 和 0.5 毫升三甲基甲硅烷基乙炔中的溶液在密封管中 在 100℃下加热大约 24 小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释， 用水、 盐水洗涤 3 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并干燥以产生粗产物。用 TBAF 在 THF 中的 1M 溶液 （1.4 毫升， 1.4 毫摩尔， 3当量） 搅拌该粗产物。将该混合物用乙酸乙酯稀释， 用水、 盐水洗涤 3 次， 干燥， 过滤并蒸发以 产生 100 毫克产物 108。 过滤含有一些不可溶材料的水相， 并将固体在真空炉下干燥以提供 另外 65 毫克 108。
     MS ： 415.2 (MH+)。
     实施例 109向 108（95 毫克， 0.229 毫摩尔） 在 5 毫升 THF 中的溶液中加入 BH3.SMe2 络合物在 THF 中的 2M 溶液 （1.15 毫升， 2.3 毫摩尔， 10 当量） ， 接着加入 BF3.OEt2 络合物 （0.28 毫升， 2.27 毫摩尔， 10 当量） 。将该混合物在回流下加热 6 小时， 冷却至室温， 用 MeOH 猝灭并浓缩至干。 该残留物在用 2 毫升 6N HCl 回流下加热 1 小时， 并通过反相 HPLC 提纯以提供 47 毫克 109。 +
     MS ： 401.2 (MH )。
     实施例 110-111使用上述还原条件， 将 90 毫克 62 还原产生 14 毫克 110 和 2 毫克 111。
     实施例 112用氮气鼓泡 61（540 毫克， 1.43 毫摩尔） 和 PhSNa（950 毫克， 7.12 毫摩尔） 在 10 毫升 DMF 中的混合物并在密封管中在 160℃下加热整夜。将该混合物冷却至室温， 用 20 毫升过 氧化氢水溶液搅拌大约 2 分钟并用水稀释。用 1N HCl 酸化该溶液， 用乙酸乙酯萃取 4 次， 合并的有机层用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。该粗产物先通过硅胶色谱法使用 0% 至 20% 7N NH3/MeOH 和二氯甲烷提纯， 接着通过反相 HPLC 提纯以提供 9 毫克 112。 +
     MS ： 488.3 (MH )。使用对实施例 33 步骤 2 和实施例 41 描述的方法由 P15 合成原料化合物 P51。 实施例 113在环境温度下在 6 毫升 MeOH/NH3 中在阮内镍 （550 毫克） 存在下在 50 psi 下氢化 P51 （60 毫克， 0.19 毫摩尔） 。在 2 小时后， 过滤该催化剂并真空浓缩滤液。将残留物溶解在乙 腈、 DMSO 中， 并加入 2 滴甲酸以助于使该样品成为清澈溶液以用于 HPLC 提纯。反相 HPLC （10:90 - 90:10 MeCN/H2O） 产生 13 毫克 113。ESI-MS (m/z ) ： 320 [M+H]+。
     实施例 114 通过对实施例 41 描述的方法由 37 合成原料化合物 P52。在 0℃下将 P52 （80 毫克， 0.239） 添加到在 2.0 毫升 THF 中的硼烷 （在 THF 中 1.0M， 0.598 毫升， 2.5 当量） 中。将该溶液在室温下搅拌 2 小时并冷却至 0℃。缓慢加入 H2O， 并 通过旋转蒸发将所得溶液浓缩。用 EtOAc 稀释该残留物并用稀氢氧化钠洗涤该有机相， 用 CH2Cl2 萃取水层。将合并的萃取物经 MgSO4 干燥并通过反相 HPLC 提纯 （10:90 - 90:10 + MeCN/H2O） 以产生 7.0 毫克 114。ESI-MS (m/z ) ： 321 [M+H] 。
     实施例 115-116 步骤 1
     向 P53（0.5 克， 2.82 毫摩尔） 和 P15（0.65 克， 2.80 毫摩尔） 在 DMF（25 毫升） 中的溶 液中加入 HATU（1.30 克， 3.38 毫摩尔） 和 DIPEA（0.74 毫升， 4.23 毫摩尔） 。将反应混合物 在室温下搅拌整夜。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用 1 N 氢氧化钠溶液和饱 和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。该粗产物不经进一步提纯即 用于下一步骤。
     步骤 2向 P54 样品 （0.56 克， 1.43 毫摩尔） 中加入乙酸 （30 毫升） 。将反应混合物在微波反应 器中在 150℃下加热 1 小时。过滤固体粗产物并用甲醇， 接着二氯甲烷的甲醇溶液 （1:9 v/ v） 洗涤。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。
     步骤 3在 0℃下向 P55（0.23 克， 0.62 毫摩尔） 在二氯乙烷 （30 毫升） 中的悬浮液中加入三溴 化硼的 DCM 溶液 （1.0 M， 4.8 毫升） 。使反应混合物升温至室温。将该反应混合物在 80℃下 加热 2 小时。减压蒸发溶剂。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。
     步骤 4在 0℃下向 115（0.15 克， 0.42 毫摩尔） 在无水 THF（2 毫升） 中的样品中加入硼烷 - 二 甲硫的 THF 溶液 （2.0 M， 20 毫升） 。 使反应混合物升温至室温。 将反应混合物在室温下搅拌 2 小时。将反应混合物在 80℃下加热 2 小时。使反应混合物冷却至室温并加入甲醇 （50 毫 升） 。将反应混合物在室温下搅拌整夜。加入盐酸 （12 N， 20 毫升） 。该反应混合物在 80℃ 下加热 1 小时。减压蒸发溶剂。用甲醇 （50 毫升） 和二氯甲烷 （50 毫升） 稀释该粗产物。用 氢氧化铵碱化该粗产物溶液。减压蒸发溶剂。粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 116 （0.045 克， 0.14 毫摩尔） 。LCMS MH+=332.2。
     使用与上文阐述的那些类似的程序合成下列化合物。
     其它实验细节 ：（注 ： 使用本申请中描述的程序制备 M1)。
     将 M1（100 毫克， 0.304 毫摩尔） 、 N- 苯基双 ( 三氟甲磺酰亚胺 )（160 毫克， 0.448 毫摩尔， 1.5 当量） 和三乙胺 （85 微升， 0.610 毫摩尔， 2 当量） 在各 1.5 毫升二氯甲烷和乙 腈中的溶液在室温下搅拌 2 天。将其用乙酸乙酯稀释， 用 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤两次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。使用在二氯甲烷中的 5% 甲醇通过色谱法提纯该残留物以提供 70 毫克三氟甲磺酸盐衍生物。
     在密封管中向上述三氟甲磺酸盐 （68 毫克， 0.147 毫摩尔） 在 1.5 毫升 DMF 中的溶 液中加入甲酸 （28 微升， 0.742 毫摩尔， 5 当量） 、 三乙胺 （103 微升， 0.739 毫摩尔， 5 当量） 和 Pd(Ph3P)4。将该混合物用氩气鼓泡， 在 110℃下加热整夜， 用乙酸乙酯稀释， 用水、 盐水洗涤 两次， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 3% 甲醇通过制备 TLC 提纯以提供 31 毫克还原产物。
     将上述产物溶解在 5 毫升在甲醇中的 2N NH3 中， 并在 H-Cube 氢化器中通过 Ra-Ni 筒 （60 psi H2， 50℃， 0.5 毫升 / 分钟流速） 。该产物通过 RPHPLC 提纯以提供 19 毫克甲酸盐形式的 M2。
     LCMS ： 318.2 (MH+)。（注 ： 使用本专利中描述的程序制备 M3)。
     将 M3（650 毫克） 在 15 毫升三氟乙酸中的溶液在密封管中在 110℃下加热整夜。 浓缩该反应混合物 ； 将残留物溶于 NaHCO3 水溶液并用乙酸乙酯萃取 3 次。该合并的有机层 用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 20% 7N NH3/MeOH 通过色谱法 提纯。所得产物通过 RP-HPLC 再提纯以提供 110 毫克 M4。
     LCMS ： 34.2 (MH+)。
     使用用于制备 109 的类似程序由 M4 制备这种化合物。 LCMS ： 334.2 (MH+)。当对化合物 26 施以所述用于制备 109 的还原条件时， 作为产物获得化合物 M6 和 M7。类似地由 48 制备 M8。
     M6 的 LCMS ： 396.2 (MH+)。
     M7 的 LCMS ： 306.2 (MH+)。
     M8 的 LCMS ： 396.2 (MH+)。
     在 RB 烧瓶中用氮气吹扫 26（100 毫克， 0.256 毫摩尔） 在乙醇 （0.75 毫升， 12.85 毫摩尔） 中的溶液并隔片加盖。将该溶液冷却至 0℃， 随后逐滴加入乙酰基氯 （0.61 毫升， 8.58 毫摩尔） 。将该混合物搅拌整夜， 同时使其升温至室温。将其浓缩， 用醚稀释， 并将沉淀 的固体过滤并干燥以提供亚氨酸乙酯衍生物。用 2 毫升二甲胺在 THF 中的 2M 溶液将该固 体搅拌整夜。将该溶液浓缩并通过 RPHPLC 提纯以提供 20 毫克 M9。
     LCMS ： 437.2 (MH+)。
     使用类似程序制备下列化合物 ：
     。在室温下向 M15（3.0 克， 12.18 毫摩尔） 在各 20 毫升二氯甲烷和乙腈中的溶液中 加入 N- 苯基双 ( 三氟甲磺酰亚胺 )（5.3 克， 14.8 毫摩尔， 1.2 当量） 和三乙胺 （3.4 毫升， 24.39 毫摩尔） 。将该混合物在室温下搅拌整夜， 用乙酸乙酯稀释， 用 NaHCO3 水溶液、 盐水洗 涤 2 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并通过用己烷中的 30% 乙酸乙酯洗脱的色谱法提纯以提 供 4.4 克 M16。
     LCMS ： 379.2 (MH+)。
     在室温下向 M16（4.3 克， 11.37 毫摩尔） 和 K2CO3（3.1 克， 22.78 毫摩尔， 2 当量） 在 30 毫升 DMF 中的混合物中加入碘甲烷 （1.4 毫升， 22.49 毫摩尔， 2 当量） 并在室温下搅拌 3 小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释， 用水、 盐水洗涤 2 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用
     在己烷中的 20% 乙酸乙酯通过色谱法提纯以提供 2.97 克 M17 和 0.98 克 M18。M17 的 LCMS ： 393.2 (MH+) M18 的 LCMS ： 393.2 (MH+)。将 M17（2.0 克， 5.10 毫摩尔） 、 三丁基乙烯基锡 （3.0 毫升， 10.27 毫摩尔， 2 当量） 和 Pd(Ph3P)4（295 毫克， 0.255 毫摩尔， 5 摩尔 %） 在 25 毫升甲苯中的混合物用氩气鼓泡并 在密封管中在 100℃下加热 6 小时。在 5 小时后加入另外 295 毫克催化剂并加热整夜。将 该溶液浓缩并使用在己烷中的 10% 乙酸乙酯通过色谱法提纯以提供 1.02 克 M19。
     LCMS ： 271.1 (MH+)。
     使用上述程序将 M19 转化成 M20。 LCMS ： 340.2 (MH+)。在室温下向 M20（100 毫克， 0.295 毫摩尔） 在 4 毫升丙酮和 3 毫升水中的溶液中 加入锇酸钾。经 1 小时向其中加入高碘酸钠。在搅拌 2 小时后， 过滤该浆料并用乙酸乙酯 洗涤。将滤液用水、 盐水洗涤 2 次， 经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩以提供粗制醛。将其溶于各 2 毫升的四氢呋喃、 甲醇和水中， 冷却至 0℃并用过量硼氢化钠处理。搅拌 20 分钟后， 将其用 NH4Cl 水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取 3 次。合并的有机层用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 浓缩并使用在二氯甲烷中的 3% 甲醇通过色谱法提纯以提供 74 毫克 M21。
     LCMS ： 344.2 (MH+)。
     在 0 ℃下向 M21（50 毫克） 在乙醇 （1.4 毫升） 中的溶液中加入乙酰基氯 （1.1 毫 升） 。将该混合物在 0℃下搅拌 2 小时， 随后在室温下搅拌 2 天。将其浓缩并用 3 毫升在甲 醇中的 7N NH3 溶液搅拌整夜。浓缩该混合物并通过 RPHPLC 提纯以提供 3.5 毫克 M22。
     LCMS ： 360.2 (MH+)。在 0℃下向在 3 毫升无水 DCM 中的 60 毫克 41 中加入 91 微升 （3 当量） BBr3 并将该 混合物在 N2 下搅拌 10 分钟， 随后升温至室温。在 3 小时后， 将该混合物冷却至 0℃并用 10 毫升 H2O 猝灭， 随后在室温下搅拌整夜。通过真空蒸馏除去 DCM， 并将剩下的混合物过滤， 收 集 49 毫克白色固体。通过 RP-HPLC 提纯产生 4 毫克 M24 和 16 毫克 M23。
     M24 的 LCMS ： MH+ 378.2 (LCMS)。
     M24 的 LCMS ： MH+ 360.2 (LCMS)。
     向在 3 毫升甲醇中的 15 毫克 M23 中加入 15 毫克 10% Pd/C 并将该混合物在 H2 气 囊下搅拌 30 分钟， 随后经 250 毫克 C-18 树脂过滤。将滤液蒸发至干以产生 13.5 毫克 M25。
     LCMS ： 362.2 (MH+)。
     使用用于制备 109 的相同程序由 52 制备 M26。 LCMS ： 337.2 (MH+)。 原材料PX1使用与化合物 P12 类似的程序合成化合物 PX1。
     PX2 和 PX3使用与化合物 P12 类似的程序合成化合物 PX2 和 PX3。
     PX4 和 PX5使用与 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002, 12 , 2019-2022 中所 述的那些类似的程序制备 PX4 和 PX5。
     实施例 X2-X6。
     使用与化合物 33 类似的程序由 X1 合成实施例 X2 (LCMS, MH+ = 393.2)。 使用与化合物 37 类似的程序由 X2 合成实施例 X3 (LCMS, MH+ = 379.2)。 使用与化合物 38 类似的程序由 X3 合成实施例 X4 (LCMS, MH+ = 378.2)。 使用与化合物 41 类似的程序由 X4 合成实施例 X5 (LCMS, MH+ = 350.2)。 使用与化合物 113 类似的程序由 X5 合成实施例 X6 (LCMS, MH+ = 336.2)。 实施例 X7使用与化合物 75 类似的程序由 P15 合成实施例 X7 (LCMS, MH+ = 319.2)。
     实施例 X8使用与化合物 113 类似的程序由 X7 合成实施例 X8 (LCMS, MH+ = 306.2 (M-17))。
     实施例 X9使用对实施例 27 描述的程序由实施例 12 合成实施例 X9 (LCMS, MH+ = 338.2)。
     实施例 P10-P11使用上文阐述的方法由 P7 和 P12 合成实施例 X10 (LCMS, MH+ = 366.2) 和实施例 X11 (LCMS, MH+ = 352.2)。
     实施例 X12使用上文对实施例 94 阐述的方法由 PX5 和 P12 合成实施例 X12 (LCMS, MH+ = 330.2)。
     实施例 X13使用上文对实施例 94 阐述的方法由 PX4 和 P12 合成实施例 X13 (LCMS, MH+ = 350.2)。
     实施例 X14使用上文对实施例 94 阐述的方法由 P7 和 PX2 合成实施例 X14 (LCMS, MH+ = 348.2)。
     实施例 X15使 用 上 文 对 实 施 例 113 阐 述 的 方 法 由 实 施 例 X12 合 成 实 施 例 X15 (LCMS, MH+ = 335.2)。
     实施例 X16使 用 上 文 对 实 施 例 113 阐 述 的 方 法 由 实 施 例 X14 合 成 实 施 例 X16 (LCMS, MH+ = 352.2)。
     实施例 X17。步骤 1 将 PX3（2 克， 0.0081 摩尔） 溶解在 DMF（16 毫升） 中， 加入水合 LiOH（0.681 克， 2当 量） ， 接着加入 PMBBr （1.4 毫升， 1.2 当量） 并将该混合物搅拌 50 分钟。加入饱和氯化铵并用 EtOAc 萃取该混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物， 其通过硅胶色谱法提纯 （0-50% EtOAc/ 己烷） 以产生 2.39 克 PX6。
     步骤 2 将 PX6 溶解在 DMF（16 毫升） 中， 加入 LiOH-H2O（0.547 克， 2 当量） ， 接着加入三氟甲 磺酸 2,2,2- 三氟乙酯 （1.8 毫升， 2 当量） ， 搅拌 1 小时。加入饱和氯化铵并用 EtOAc 萃取该 混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物， 其通过硅胶色谱法提纯 （0-30% EtOAc/ 己烷） 以产生 1.91 克 PX7。
     步骤 3 将 PX7（0.5 克， 0.0011 摩尔 ) 溶解在 MeOH（5.58 毫升） 中， 加入 2M KOH（1.95 毫升， 3.5 当量） 并将该混合物在 70℃下加热 3 小时。冷却至室温， 加入水并将该混合物酸化至 PH3， 过滤收集固体以产生 400 毫克 PX8。
     步骤 4 将 PX 8（0.3 克， 0.000714 摩尔） 和 3,4- 二氨基苄腈 （0.104 克， 1.1 当量） 溶解在 DMF （3.57 毫升） 中， 加入 DIPEA（0.249， 2 当量） 和 HATU（0.353 克， 1.3 当量） 。搅拌 3 小时。 加入饱和氯化铵并用 CH2Cl2 萃取该混合物。将萃取物干燥并浓缩以产生残留物， 其通过硅 胶色谱法提纯 （己烷 /EtOAc） 以产生中间体， 将其溶解在 TFA 中并在 90℃下加热整夜。将该 混合物冷却至室温， 加入饱和氯化铵并用 EtOAc 萃取该混合物。将萃取物干燥， 浓缩并通过 硅胶色谱法提纯 （0-50% EtOAc/ 己烷） 以产生 30 毫克 PX 9。
     步骤 5 使用上文对实施例 113 阐述的方法由 PX9 合成实施例 X17 (LCMS, MH+ = 402.2)。
     制备例 1 N ,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 异吲哚啉 -5,6- 二胺 T-04 的制备5。步骤 1 向 4- 氯 -5- 硝基邻苯二甲酰亚胺 T-01（4.8 克， 21 毫摩尔） 在无水 1,4- 二氧杂环己 烷 （80 毫升） 和三氟甲基苯 （16 毫升） 中的溶液中加入 2,4- 二甲氧基苄胺 （7.1 毫升， 46 毫 摩尔） 和二异丙基乙胺 （8.0 毫升， 46 毫摩尔） 。将反应混合物在微波反应器中在 160℃下加 热 1 小时。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用饱和氯化铵溶液、 水和饱和盐水 洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以提供 所需 2-(2,4- 二甲氧基苄基 )-5-(2,4- 二甲氧基苄基氨基 )-6- 硝基异吲哚啉 -1,3- 二酮 T-02（6.1 克， 12 毫摩尔） 。
     步骤 2 向在冰浴中冷却的 2-(2,4- 二甲氧基苄基 )-5-(2,4- 二甲氧基苄基氨基 )-6- 硝基异 吲哚啉 -1,3- 二酮 T-02（6.1 克， 12 毫摩尔） 在无水四氢呋喃 （50 毫升） 中的溶液中逐滴加 入硼烷二甲硫络合物 （10 M， 36 毫升， 360 毫摩尔） 。将反应混合物在回流下加热 4 小时。在 冰浴中冷却该反应混合物并逐滴加入甲醇 （75 毫升） 。向该反应混合物中加入三乙胺 （6 毫 升） 、 乙酸 （9 毫升） 和在无水四氢呋喃 （5 毫升） 中的碘 （1 克） 溶液。将反应混合物在室温下 搅拌整夜。减压除去溶剂。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用 1 N 氢氧化钠溶液、 水和饱和盐 水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗产物以 提供所需 N,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 )-6- 硝基异吲哚啉 -5- 胺 T-03（2.7 克， 5.6 毫摩 尔） 。
     步骤 3
     向 N,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 )-6- 硝基异吲哚啉 -5- 胺 T-03（2.7 克， 5.6 毫摩尔） 和连二亚硫酸钠 （15.6 克， 90 毫摩尔） 的混合物中加入四氢呋喃 （40 毫升） 、 水 （40 毫升） 和 氢氧化铵 （40 毫升） 的溶液。将反应混合物在室温下搅拌整夜。将该反应混合物用氢氧化 钠碱化和用氯化钠饱和。过滤该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥。减 压蒸发溶剂以提供所需 N5,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 异吲哚啉 -5,6- 二胺 T-04 （2.5 克， 5.6 毫摩尔） 。该粗产物不经进一步提纯即用于下一步骤。
     制备例 2 5-(4-(4- 羟基 -1- 甲基 -5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡啶酰胺 T-16 的制备。步骤 1 向在冰浴中冷却的 3-(4- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯 T-11 （10 克， 24 毫摩尔） 在无水 N,N- 二甲基甲酰胺 （100 毫升） 中的溶液中加入一水合氢氧化锂 （3 克， 71 毫摩尔） 和甲基碘 （10 克， 70 毫摩尔） 。将反应混合物在室温下搅拌 3 小时。用乙 酸乙酯稀释该粗产物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶 剂。用己烷洗涤该粗制固体产物以提供所需 3-(4- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲 基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯 T-12（7 克， 16 毫摩尔） 。
     步骤 2 向 3-(4- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸酯 T-12（400 毫克， 0.96 毫摩尔） 在乙醇 （10 毫升） 和水 （1 毫升） 中的溶液中加入 2-(N- 甲基酰氨基羧 基 )-5- 吡啶硼酸频哪醇酯 （254 毫克， 0.97 毫摩尔） 、 碳酸钾 （138 毫克， 1.0 毫摩尔） 和聚乙 烯载钯催化剂 （FibreCat FC 1007, 3 % Pd, 300 毫克） 。该反应混合物在微波反应器中在 115℃下加热 15 分钟。向该反应混合物中加入一水合氢氧化锂 （127 毫克， 3.0 毫摩尔） 。该 反应混合物在微波反应器中在 115℃下加热 20 分钟。过滤该反应混合物并减压蒸发滤液。 粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -3-(4-(6-( 甲基氨甲 酰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 T-13（304 毫克， 0.64 毫摩尔） 。
     步骤 3 向 4-(4- 甲 氧 基 苄 氧 基 )-1- 甲 基 -3-(4-(6-( 甲 基 氨 甲 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 苯 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 T-13 （304 毫克， 0.64 毫摩尔） 在 N,N- 二甲基甲酰胺 （4 毫升） 中的溶 5 液中加入 N ,2- 双 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 异吲哚啉 -5,6- 二胺 T-04 （347 毫克， 0.77 毫摩尔） 、 HATU （318 毫克， 0.84 毫摩尔） 和二异丙基乙胺 （0.34 毫升， 2.0 毫摩尔） 。将反应混合物在室 温下搅拌 2 小时。用乙酸乙酯稀释该粗产物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫 酸钠干燥。 减压蒸发溶剂。 通过快速色谱法提纯该粗产物以提供所需 5-(4-(5-(2-(2,4- 二 甲氧基苄基 )-6-(2,4- 二甲氧基苄基氨基 ) 异吲哚啉 -5- 基氨甲酰基 )-4-(4- 甲氧基苄氧 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡啶酰胺 T-14（410 毫克， 0.45 毫摩尔） 。
     步骤 4 将 5-(4-(5-(2-(2,4- 二甲氧基苄基 )-6-(2,4- 二甲氧基苄基氨基 ) 异吲哚啉 -5- 基氨 甲酰基 )-4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡啶酰胺 T-14 （410 毫克， 0.45 毫摩尔） 在乙酸 （4 毫升） 中的溶液在微波反应器中在 150 ℃下加热 50 分 钟。减压蒸发溶剂并加入三氟乙酸 （4 毫升） 。该反应混合物在微波反应器中在 120℃下加 热 30 分钟。减压蒸发溶剂。粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 5-(4-(4- 羟基 -1- 甲 基 -5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡 啶酰胺 T-15（143 毫克， 0.31 毫摩尔） 。
     制备例 3 二 乙 基 氨 基 甲 酸 1- 甲 基 -3-(4-(6-( 甲 基 氨 甲 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 苯 基 )-5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 酯 T-17 的制备。步骤 1 向 5-(4-(4- 羟基 -1- 甲基 -5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -2- 基 )-1H- 吡 唑 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基吡啶酰胺 T-15 （113 毫克， 0.24 毫摩尔） 在无水 N,N- 二甲基甲酰 胺 （3 毫升） 中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯 （106 毫克， 0.48 毫摩尔） 和二异丙基乙胺 （0.1 毫升， 0.6 毫摩尔） 。 将反应混合物在室温下搅拌 2 小时。 用乙酸乙酯稀释该反应混合物。 用 水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残留固体溶解在甲 醇 （4 毫升） 中并加入氢氧化钠 （30 毫克， 0.75 毫摩尔） 。 将反应混合物在室温下搅拌 2 小时。 用乙酸乙酯稀释该反应混合物。 用水和饱和盐水洗涤该有机层。 有机层经硫酸钠干燥。 减压 蒸发溶剂。 粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(6-( 甲基氨甲 酰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-5,7- 二氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -6(1H)- 羧 酸叔丁酯 T-16（63 毫克， 0.11 毫摩尔） 。
     步骤 2 向 2-(4- 羟 基 -1- 甲 基 -3-(4-(6-( 甲 基 氨 甲 酰 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 苯 基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 )-5,7- 二氢咪唑并 [4,5-f] 异吲哚 -6(1H)- 羧酸酯 T-16 （63 毫克， 0.11 毫摩尔） 在无水 N,N- 二甲基甲酰胺 （2 毫升） 中的溶液中加入叔丁醇钾 （25 毫克， 0.22 毫摩尔） 和二 乙基氨甲酰基氯 （21 毫克， 0.15 毫摩尔） 。将反应混合物在室温下搅拌 4 小时。用乙酸乙 酯稀释该反应混合物。用水和饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶 剂。向该残留物中加入三氟乙酸在二氯甲烷中的 30% 溶液 （4 毫升） 。将反应混合物在室温
     下搅拌 2 小时。 减压蒸发溶剂。 粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需二乙基氨基甲酸 1- 甲 基 -3-(4-(6-( 甲基氨甲酰基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-5-(1,5,6,7- 四氢咪唑并 [4,5-f] 异 吲哚 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 酯 T-17（48 毫克， 0.085 毫摩尔） 。
     制备例 4 2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲脒 （carboximidamide）T-24 的制备。步骤 1 在氮气下向 3-(4- 溴苯基 )-4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 羧酸酯 T-12 （0.5 克， 1.2 毫摩尔） 在无水 1,4- 二氧杂环己烷 （10 毫升） 中的溶液中加入 2- 哌啶酮 （0.17 克， 1.7 毫摩尔） 、 碳酸铯 （0.755 克， 2.3 毫摩尔） 、 Xantphos （0.15 克， 0.26 毫摩尔） 和 Pd2dba3 （0.05 克， 0.055 毫摩尔） 。将反应混合物在微波反应器中在 120℃下加热 1 小时。过滤该反 应混合物并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。 减压蒸发滤液。 用乙酸乙酯稀释该残留物。 用水和 饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该粗 产物以提供所需 4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡 唑 -5- 羧酸甲酯 T-21（0.44 克， 1.0 毫摩尔） 。
     步骤 2 向 4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸甲酯 T-21 （440 毫克， 1.0 毫摩尔） 在甲醇 （10 毫升） 中的溶液中加入一水合氢氧化锂 （124 毫克， 3.0 毫摩尔） 。 将反应混合物在微波反应器中在 120℃下加热 20 分钟。 减压除去溶剂。 加入乙酸乙酯和 0.1 N 盐酸。用饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发 溶剂。粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -3-(4-(2- 氧 代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 羧酸 T-22（100 毫克， 0.23 毫摩尔） 。
     步骤 3 向 4-(4- 甲氧基苄氧基 )-1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 羧 酸 T-22 （180 毫克， 0.42 毫摩尔） 在 N,N- 二甲基甲酰胺 （4 毫升） 中的溶液中加入 3,4- 二氨 基苄腈 （66 毫克， 0.5 毫摩尔） 、 HATU（204 毫克， 0.54 毫摩尔） 和二异丙基乙胺 （0.22 毫升， 1.3 毫摩尔） 。将反应混合物在室温下搅拌整夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用水和 饱和盐水洗涤该有机层。有机层经硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法提纯该残 留物。向该纯化馏分 （155 毫克， 0.28 毫摩尔） 中加入乙酸 （4 毫升） 。将反应混合物在微波 反应器中在 150℃下加热 55 分钟。减压蒸发溶剂。向该残留物中加入三氟乙酸 （4 毫升） 。 将反应混合物在微波反应器中在 120℃下加热 30 分钟。减压蒸发溶剂。通过快速色谱法 提纯该粗产物以提供所需 2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 腈 T-23（110 毫克， 0.27 毫摩尔） 。
     步骤 4 向在冰浴中冷却的 2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡 唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 腈 T-23（110 毫克， 0.27 毫摩尔） 在乙醇 （5 毫升） 中的 悬浮液中逐滴加入乙酰基氯 （4.0 毫升） 。 将反应混合物在室温下搅拌整夜。 减压蒸发溶剂。 向该残留物中加入氨在甲醇中的 7N 溶液 （20 毫升） 。将反应混合物在室温下搅拌整夜。减 压蒸发溶剂。粗产物通过 RP-HPLC 提纯以提供所需 2-(4- 羟基 -1- 甲基 -3-(4-(2- 氧代哌 啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲脒 T-24（37 毫克， 0.086 毫 摩尔） 。
     也使用与上文阐述的那些类似的程序合成下列化合物。 上文已单独显示下表中的 一些化合物的合成。用途 本发明的化合物是因子 IXa 的抑制剂并可用作治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞病症 （即， 因子 IXa- 相关性病症） 用的抗凝血剂。通常， 血栓栓塞病症是由血块引起的循环疾病 （即， 涉及纤维蛋白形成、 血小板活化和 / 或血小板聚集的疾病） 。
     本文所用的术语 “血栓栓塞病症” 包括动脉心血管血栓栓塞病症、 静脉心血管或 脑血管血栓栓塞病症和心室中的血栓栓塞病症。本文所用的术语 “血栓栓塞病症” 还包括 选自， 但不限于不稳定心绞痛或其它急性冠脉综合征、 初发性或再发性心肌梗塞、 缺血性猝 死、 短暂性脑缺血发作、 中风、 动脉粥样硬化、 周围动脉闭塞性疾病、 静脉血栓症、 深静脉血 栓症、 血栓性静脉炎、 动脉栓塞、 冠状动脉血栓症、 脑动脉血栓症、 脑栓塞、 肾栓塞、 肺栓塞和 由 （a） 人工瓣膜或其它植入物、 （b） 留置导管、 （c） 支架、 （d） 心肺分流术、 （e） 血液透析或 （f） 使血液暴露在促进血栓症的人造表面下的其它程序造成的血栓症的特定病症。 要指出， 血栓症包括梗塞 （例如在分流后） 和再梗塞 （例如在经皮腔内冠状动脉成形术之中或之后） 。
     血栓栓塞病症可能由包括， 但不限于动脉粥样硬化、 外科手术或手术并发症、 延长
     的固定 （prolonged immobilization） 、 动脉纤维性颤动、 先天血栓形成倾向、 癌症、 糖尿病、 药物治疗或激素的影响和妊娠合并症的病况引起。 本发明的化合物的抗凝作用被认为归因 于抑制凝血级联和 / 或接触活化系统中所涉及的丝氨酸蛋白酶， 更具体地， 抑制凝血因子 ： 因子 XIa、 因子 VIIa、 因子 IXa、 因子 Xa、 血浆激肽释放酶或凝血酶。
     本发明的化合物也是血浆激肽释放酶的抑制剂并可用作治疗或预防与接触活化 系统的活化相关的疾病 （即， 血浆激肽释放酶相关性病症） 用的抗炎剂。通常， 接触活化系统 病症是由人造表面， 包括人工瓣膜或其它植入物、 留置导管、 支架上的血液活化、 心肺分流 术、 血液透析、 微生物 （例如细菌、 病毒） 或使血液暴露在促进接触活化的人造表面下的其它 程序、 血块造成的疾病 （即， 涉及纤维蛋白形成、 血小板活化和 / 或血小板聚集的疾病） 。其 还包括全身炎症反应综合征、 脓毒症、 急性呼吸窘迫综合征、 遗传性血管水肿或接触活化组 分或它们的抑制剂 （血浆激肽释放酶、 因子 XIIa、 高分子量激肽原、 C1- 酯酶抑制剂） 的其它 遗传性或获得性缺乏。其还包括关节、 血管或其它哺乳动物器官的急性和慢性炎症。
     可以分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物测定本发明的化合物 作为凝血因子 XIa、 VIIa、 IXa、 Xa、 血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的效力。在不存在和 存在本发明的化合物的情况下测量相关的丝氨酸蛋白酶造成的发色或荧光底物的水解速 率。底物水解造成 pNA（对硝基苯胺） 释放 （其通过测量 405 纳米吸光度提高来分光光度监 测） 或 AMC（氨基甲基香豆素） 释放 （其通过在 380 纳米激发下测量 460 纳米下的发射提高 来分光光度监测） 。在抑制剂存在下的吸光度或荧光变化速率的降低表明酶抑制。此类方 法是本领域技术人员已知的。这种检测的结果以抑制常数 Ki 表示。
     在含有 145 mM NaCl、 5 mM KCl 和 0.1% PEG 8000 （聚乙二醇 ； JT Baker 或 Fisher Scientific） 的 pH 7.4 的 50 mM HEPES 缓冲剂中进行因子 XIa 测定。可以使用最终浓度为 75-200 pM 的纯化人因子 XIa（Haematologic Technologies） 和浓度为 0.0002-0.00025 M 的合成底物 S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA ； Chromogenix） 进行测定。在该因子 XIa 检测 法中测试的化合物如果表现出等于或小于 15 μM 的 Ki， 则被认为是活性的。本发明的优选 化合物具有等于或小于 1 μM 的 Ki's。本发明的更优选化合物具有等于或小于 0.1 μM 的 K i's。本发明的再更优选化合物具有等于或小于 0.01 μM 的 Ki's。
     可以在 0.005 M 氯化钙、 0.15 M 氯化钠、 含 0.5% PEG 8000 的 0.05 M HEPES 缓冲剂 中在 pH 7.4 下进行因子 VIIa 测定。可以使用最终检测浓度为 2-5 nM 的纯化人因子 VIIa （Haematologic Technologies） 或重组人因子 VIIa （Novo Nordisk） 、 浓度为 18-35 nM 的重 组可溶组织因子和浓度为 0.001M 的合成底物 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA （S-2288 ； Chromogenix 或 BMPM-2 ； AnaSpec） 进行测定。在该因子 VIIa 检测中测试的化合物如果表现出等于或小 于 15 μM 的 Ki， 则被认为是活性的。
     根据下列检测程序进行因子 IXa 测定 ： 缓冲剂 ： 50 mM Tris pH 8.0 5 mM CaCl2•2H2O 100 mM NaCl 15% vol/vol 乙二醇 酶：人血浆因子 IXa. (American Diagnostica Inc. 产品 ) 酶在缓冲剂中稀释 1:800 以获得用于检测的 0.0057 微克 / 毫升工作储液。翻转混合。
     底物 ： Spectrozyme 因子 IXa 荧光底物 (American Diagnostica Inc.)。
     底物 （10 微摩尔冻干） 用 1 毫升水重构以产生 10mM 储液。该底物随后在缓冲剂中 进一步稀释至 300 uM 以用于检测。翻转混合。
     在 384 孔板中的程序 ： 添加 10 微升赋形剂或化合物 添加 10 微升因子 IXa 酶。
     添加 10 微升荧光底物。
     在室温下培养反应 2 小时。
     用 5 微升 50% 乙酸猝灭。
     读取荧光 – 吸光度 360nm ； 发射 440nm 根据下列检测程序进行因子 Xa 测定 ： 缓冲剂 ： 20 mM Tris pH 8.0 2.5 mM CaCl2•2H2O 200 mM NaCl 酶： 人血浆因子 Xa. (American Diagnostica Inc.)。
     将酶再悬浮在水中至 80 微克 / 毫升。
     将酶在缓冲剂中稀释至 0.133 微克 / 毫升。翻转混合。
     底物 ： Spectrozyme 因子 IXa 荧光底物 (American Diagnostica Inc.)。
     用 1 毫升水重构以产生 10mM 储液。该底物随后在缓冲剂中进一步稀释至 300 uM 以用于检测。翻转混合。
     在 384 孔板中的程序 : 添加 10 微升赋形剂或化合物 添加 10 微升因子 Xa 酶。
     添加 10 微升荧光底物。
     在室温下培养反应 2 小时。
     用 5 微升 50% 乙酸猝灭。
     读取荧光 – 吸光度 360nm ； 发射 440nm 对下述本发明的化合物进行因子 IXa 和 Xa 的 IC50 测定。
     IC50 计算 在 以 100 uM 开 始 并 以 对 开 时 间 间 隔 递 减 的 多 个 浓 度 下 测 试 化 合 物。 随 后 使 用 ActivityBase 内的非线性曲线拟合软件 （IDBS 软件） 生成在各凝血因子下的化合物的 IC50 值。在至少 2 个独立检测 （每个实验 4 个复制品） 中测试各受试化合物。所得的最终 IC50 值代表所有测定的平均值。在一个实施方案中， 本发明的化合物具有小于 0.1 (<0.1 μM) 至大于 100 (>100 μM) 的因子 IXa IC50 (μM ； 微摩尔浓度 ) 值。在另一实施方案中， 对一些化合物而言， 该 值为小于 0.1 μM (<0.1 μM) 至 50 μM， 在另一实施方案中为小于 0.1 μM 至 30 μM， 在 另一实施方案中为小于 0.1 μM 至 20 μM， 在另一实施方案中为小于 0.1 μM 至 10 μM， 在另一实施方案中为小于 0.1 μM 至 5 μM。
     在另一实施方案中， 本发明的化合物具有小于 1 (1 μM) 至大于 100 (>100 μM) 的因子 Xa IC50 (μM ； 微摩尔浓度 ) 值。在另一实施方案中， 对一些化合物而言， 该值为小 于 1 μM (<1 μM) 至 50 μM， 在另一实施方案中为小于 1 μM 至 30 μM， 在另一实施方案 中为小于 1 μM 至 20 μM， 在另一实施方案中为小于 1 μM 至 10 μM， 在另一实施方案中 为小于 1 μM 至小于 10 μM。
     在一个实施方案中， 本发明的化合物是选择性因子 IXA 抑制剂， 即对因子 IXa 的选 择性高于其它凝血因子， 如因子 Xa。
     选择性计算 可以通过下列计算法测定对因子 IXa 活性高于因子 Xa 活性的选择性 ： (IC50 因子 Xa) / (IC50 因子 IXa)。可以对化合物对因子 IX 与其它凝血因子相比的选择性进行类似计算。
     可 以 在 含 有 0.2 M 氯 化 钠 和 0.5% PEG 8000 的 pH 7.4 的 0.1 M 磷 酸 钠 缓 冲 剂中进行血浆激肽释放酶测定。可以使用最终检测浓度为 200 pM 的纯化人激肽释放 酶 （Enzyme Research Laboratories）和 浓 度 为 0.00008-0.0004 M 的 合 成 底 物 S-2302 （H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA ； Chromogenix） 进行测定。可用于计算 Ki 的 Km 值为 0.00005 至 0.00007 M。血浆激肽释放酶检测中测试的化合物如果表现出等于或小于 15 μM 的 Ki， 则 被认为是活性的。本发明的优选化合物具有等于或小于 1 μM 的 Ki's。本发明的更优选化 合物具有等于或小于 0.1 μM 的 Ki's。 本发明的再更优选化合物具有等于或小于 0.01 μM 的 Ki's。
     可以在含有 0.2 M 氯化钠和 0.5% PEG 8000 的 pH 7.4 的 0.1 M 磷酸钠缓冲剂中 进行凝血酶测定。使用最终检测浓度为 200-250 μM 的纯化人 α 凝血酶 （Haematologic Technologies 或 Enzyme Research Laboratories） 和浓度为 0.0002 M 的合成底物 S-2366 （pyroGlu-Pro-Arg-pNA ； Chromogenix） 进行测定。凝血酶检测中测试的化合物如果表现出 等于或小于 15 μM 的 Ki， 则被认为是活性的。
     本发明的化合物可用作凝血级联和 / 或接触活化系统的有效抑制剂并可用作预 防或治疗哺乳动物的血栓栓塞病症用的抗凝血剂和 / 或可用作预防或治疗哺乳动物的炎 性病症用的抗炎剂。
     可以使用 Lineweaver and Burk 的方法在 25℃下测定各蛋白酶造成的底物水解的 米氏常数 Km。通过在抑制剂存在下使蛋白酶与底物反应， 测定 Ki 的值。使反应进行 20-180 分钟 （取决于蛋白酶） 并测量速度 （对照时间的吸光度或荧光变化速率） 。使用下列关系式计 算 Ki 值 ： ○ 对于带有一个结合位点的竞争性抑制剂， (vo-vs)/vs=I/ (Ki(1+ S/Km)) ； 或 n ○ vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I) ))) 和 ○ 对于竞争性抑制剂， Ki=IC50/ (1+S/Km) ○ 其中 ：vo 是在不存在抑制剂的情况下的对照物速度 ； vs 是在抑制剂存在下的速度 ； I 是抑制剂浓度 ； A 是残余最小活性 （通常锁定在 0） ； B 是残余最大活性 （通常锁定在 1.0） ； n 是希尔系数， 潜在抑制剂结合位点的数量和协同效应的衡量标准 ； IC50 是在检测条件下产生 50% 抑制的抑制剂浓度 ； Ki 是酶 : 抑制剂复合物的离解常数 ； S 是底物浓度 ； 和 Km 是对底物的米氏常数。
     可以使用相关的体内血栓症模型， 包括体内电诱发的颈动脉血栓症模型和体内兔 子动静脉分流性血栓症模型测定本发明的化合物作为凝血因子 XIa、 VIIa、 IXa、 Xa 或凝血 酶的抑制剂的效力。
     体内电诱发的颈动脉血栓症模型 ： 可以在兔子中的电诱发的颈动脉血栓症 （ECAT） 模型中验证本发明的化合物的抗血栓形成作用。 在这种模型中， 用氯胺酮 （50 毫克 / 和甲苯噻嗪 （10 毫克 / 千克， 肌肉注射） 的混合物将兔子麻醉。分离股静脉 千克， 肌肉注射） 和股动脉并插入导管。也分离颈动脉， 以便可以用连接到流量计上的校准流量探针测量其 血流。在颈动脉上放置不锈钢双极钩电极并作为施加电刺激的手段放置在流量探针后方。 为了保护周围组织， 在该电极下方放置一块 Parafilm。
     受试化合物被认为基于它们在由电刺激诱发血栓症后保持颈动脉中的血流的能 力而有效作为抗凝血剂。以连续静脉注入形式经由股静脉给予受试化合物或赋形剂， 在电 刺激前 1 小时开始并持续至该试验结束。通过使用恒定电流装置和 d.c. 刺激器对动脉外 表面施加 4 mA 的直流电流 3 分钟， 诱发血栓症。监测颈动脉血流并记录以分钟为单位的达 到栓塞的时间 （在诱发血栓症后血流降至 0） 。 作为诱发血栓症之前的血流的百分比， 计算观 察到的血流的变化， 并用于衡量与不施加化合物的情况相比时受试化合物的作用。这种信 息用于评估 ED50 值——将血流提高至对照物 （诱发血栓症前的血流） 的 50% 的剂量， 并通过 非线性最小二乘方回归实现。
     体内兔子动静脉分流性血栓症模型 ： 可以在兔子动静脉 （AV） 分流性血栓症模型 中验证本发明的化合物的抗血栓形成作用。在这种模型中， 使用用甲苯噻嗪 （10 毫克 / 千 克， 肌肉注射） 和氯胺酮 （50 毫克 / 千克， 肌肉注射） 的混合物麻醉的重 2-3 千克的兔子。在 股动脉和股静脉套管之间连接盐水填充的 AV 分流装置。AV 分流装置由含有一条丝线的一 根 6 厘米聚乙烯管构成。血液经由 AV 分流从股动脉流入股静脉。流动的血液暴露在丝线 中会诱发显著血栓的形成。在 40 分钟后， 断开该分流装置， 并称重被血栓覆盖的丝线。在 打开 AV 分流装置之前给予试验剂或赋形剂 （静脉注射、 腹腔注射、 皮下注射或口服） 。测定 各处理组的血栓形成抑制百分比。通过线性回归评估 ID50 值 （产生 50% 的血栓形成抑制的 剂量） 。
     可以在伊文思蓝染料外渗检测中使用缺乏 C1- 酯酶抑制剂的小鼠验证这些化合 物的抗炎作用。 在这种模型中， 给予小鼠本发明的化合物， 经由尾静脉注射伊文思蓝并通过 分光光度方式由组织提取物测定蓝色染料的外渗。202○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○102099340 A CN 102099351
     说明书146/152 页可以在体外灌注系统中或通过在较大哺乳动物， 包括狗和狒狒中的体外循环手术 程序测试如在体外循环心血管程序中观察到的本发明的化合物减轻或预防全身炎症反应 综合征的能力。用于评估本发明的化合物的益处的读数包括例如降低的血小板损失、 减少 的血小板 / 白血球复合物、 血浆中降低的中性粒细胞弹性蛋白酶含量、 降低的补体因子活 化和降低的接触活化蛋白质 （血浆激肽释放酶、 因子 XII、 因子 XI、 高分子量激肽原、 C1- 酯 酶抑制剂） 的活化和 / 或消耗。
     可以通过用细菌或病毒或其提取物和本发明的化合物注射哺乳动物宿主来评估 本发明的化合物用于降低或防止脓毒症的发病率和 / 或死亡率的用途。典型的效力读数包 括 LD50 的变化和血压保持。
     本发明的化合物也可用作其它丝氨酸蛋白酶， 尤其是人凝血酶、 人血浆激肽释放 酶和人血纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用， 将这些化合物用于预防或治疗由 前述类别的酶催化的生理反应， 包括凝血、 纤维蛋白溶解、 血压调节和炎症和伤口愈合。具 体而言， 该化合物可用作治疗由上述丝氨酸蛋白酶的升高的凝血酶活性引起的疾病， 如心 肌梗塞的药物， 和出于诊断和其它商业目的用作在血液转化成血浆中的抗凝血剂的试剂。
     本发明的化合物可以单独或与一种或多种附加治疗剂联合给药。 这些包括其它抗 凝血剂或凝血抑制剂、 抗血小板或血小板抑制剂、 抗炎药、 凝血酶抑制剂或溶血栓或溶纤维 蛋白药。
     该化合物以治疗有效量给药于哺乳动物。 “治疗有效量” 是指在单独或与附加治疗 剂联合给药于哺乳动物时有效治疗 （即预防、 抑制或改善） 血栓栓塞和 / 或炎症或治疗该疾 病在宿主体内的发展的本发明的化合物的量。
     本发明的化合物优选以治疗有效量单独给药于哺乳动物。但是， 本发明的化合物 也可以以治疗有效量与如下规定的附加治疗剂联合给药于哺乳动物。当联合给药时， 化合 物的组合优选但不必需是协同组合。当联合给药时化合物的作用 （在这种情况下为对所 需靶的抑制） 大于作为单一药剂单独给药时化合物的作用的相加时， 存在例如如 Chou 和 Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55 所述的协同作用。 通常， 在化合物的次最 佳浓度下最清楚表现出协同作用。 协同作用可以为与独立成分相比较该组合的较低细胞毒 性、 提高的抗凝作用或一些其它有益作用。
     “联合给药” 或 “联合疗法” 是指本发明的化合物和一种或多种附加治疗剂同时给 药于被治疗的哺乳动物。当联合给药时， 各组分可以同时给药或在不同时间点以任何次序 相继给药。因此， 各组分可以分开但在时间上足够接近地给药以提供所需治疗作用。
     可以与本发明的化合物联合给药的化合物包括， 但不限于， 抗凝血剂、 抗凝血酶 剂、 抗血小板剂、 溶纤维蛋白药、 降血脂药、 抗高血压药和抗缺血药。
     可以与本发明的化合物联合使用的其它抗凝血剂 （或凝血抑制剂） 包括华法林、 肝 素 （未分级肝素或任何市售低分子量肝素， 例如 LOVANOX®） 、 抑肽酶、 合成戊多糖、 直接作用 凝血酶抑制剂， 包括水蛭素和阿加曲班， 以及本领域中已知的其它因子 VIIa、 VIIIa、 IXa、 Xa、 XIa、 凝血酶、 TAFI 和血纤蛋白原抑制剂。与式 I-III 的化合物不同的因子 IXa 抑制剂 包括单克隆抗体、 合成活性位点阻断竞争性抑制剂、 口服抑制剂和 RNA 适体。这些描述在之 前引用的 Howard 等人的参考文献 （Howard, EL, Becker KC, Rusconi, CP, Becker RC. Factor IXa Inhibitors as Novel Anticoagulents. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007 ； 27 ： 722–727.） 中。
     本文所用的术语抗血小板剂 （或血小板抑制剂） 是指例如通过抑制血小板的聚集、 粘合或颗粒分泌来抑制血小板功能的药剂。 此类药剂包括， 但不限于， 各种已知的非甾族抗 炎药 （NSAIDS） ， 如阿司匹林、 布洛芬、 萘普生、 舒林酸、 消炎痛、 mefenamate、 屈恶昔康、 双氯 芬酸、 磺吡酮和吡罗昔康， 包括其可药用盐或前药。在 NSAIDS 中， 阿司匹林 （乙酰基水杨酸 或 ASA） 和吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括 IIb/IIIa 拮抗剂 （例如， 替罗 非班、 埃替非巴肽和阿昔单抗） 、 血栓烷 -A2- 受体拮抗剂 （例如， 伊非曲班） 、 血栓烷 -A2- 合 成酶抑制剂、 磷酸二酯酶 -III（PDE-III） 抑制剂 （例如， 双嘧达莫、 西洛他唑） 和 PDE V 抑制 剂 （如西地那非） 及其可药用盐或前药。
     本文所用的术语抗血小板剂 （或血小板抑制剂） 也旨在包括 ADP（二磷酸腺苷） 受 体拮抗剂， 优选嘌呤能受体 P2Y1 和 P2Y12 的拮抗剂， P2Y12 更优选。优选的 P 2Y12 受体拮抗剂 包括噻氯匹定和氯吡格雷， 包括其可药用盐或前药。氯吡格雷是更优选的药剂。噻氯匹定 和氯吡格雷也是优选的化合物， 因为它们已知在使用中对胃肠道温和。本发明的化合物也 可以与抑肽酶联合给药。
     本文所用的术语凝血酶抑制剂 （或抗凝血酶剂） 是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制 剂。通过抑制凝血酶， 干扰各种凝血酶介导的过程， 如凝血酶介导的血小板活化 （即， 例如， 血小板聚集和 / 或纤溶酶原激活物抑制剂 -I 和 / 或 5- 羟色胺的颗粒分泌） 、 内皮细胞活 化、 炎性反应和 / 或纤维蛋白形成。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的， 考虑与 本发明的化合物联合使用这些抑制剂。此类抑制剂包括， 但不限于， boroarginine 衍生 物、 boropeptides、 肝素、 水蛭素和阿加曲班， 包括其可药用盐和前药。Boroarginine 衍 生物和 boropeptides 包括硼酸的 N- 乙酰基和肽衍生物， 如赖氨酸、 鸟氨酸、 精氨酸、 高精 氨酸和它们的相应异硫脲 （isothiouronium）类似物的 C- 末端 α- 氨基硼酸衍生物。 本文所用的术语水蛭素包括合适的水蛭素衍生物或类似物， 在本文中被称作水蛭肽， 如 disulfatohirudin。 术语 “凝血酶受体拮抗剂” ， 也称作蛋白酶激活受体 （PAR） 拮抗剂或 PAR-1 拮抗剂 可用于治疗血栓形成、 炎性、 动脉粥样硬化和纤维增生病症， 以及凝血酶及其受体在其中发 挥病理学作用的其它病症。
     已经基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构活性研究来确认凝血酶受体拮 抗剂肽。 在 Bernatowicz 等人 , J. Med. Chem ., 第 39 卷 , 第 4879-4887 页 (1996) 中， 公开 了四肽和五肽作为有力的凝血酶受体拮抗剂， 例如 N- 反式 - 肉桂酰基 - 对 - 氟 Phe- 对 - 胍 基 Phe-Leu-Arg-NH2 和 N- 反式 - 肉桂酰基 - 对 - 氟 Phe- 对 - 胍基 Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。 在 1994 年 2 月 17 日公开的 WO 94/03479 中也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。
     在美国专利 Nos. 6,063,847、 6,326,380 和 WO 01/96330 和 10/271,715 中公开了 取代的三环凝血酶受体拮抗剂。
     其它凝血酶受体拮抗剂包括美国专利 Nos. 7,304,078 ； 7,235,567 ； 7,037920 ； 6,645,987 ； 和欧洲专利 Nos. EP1495018 和 EP1294714 中公开的那些。
     本文所用的术语血栓溶解 （或纤维蛋白溶解） 药 （或溶血栓药或溶纤维蛋白药） 是 指溶解血块 （血栓块） 的药剂。 此类药剂包括组织纤溶酶原激活物 （TPA， 天然或重组的） 及其 改性形式、 anistreplase、 尿激酶、 链激酶、 tenecteplase（TNK） 、 兰替普酶 （nPA） 、 因子 VIIa
     抑制剂、 PAI-I 抑制剂 （即， 组织纤溶酶原激活物抑制剂的灭活剂） 、 α-2- 抗纤维蛋白溶酶抑 制剂和对茴香酰纤溶酶原链激酶活化剂复合物， 包括其可药用盐或前药。本文所用的术语 anistreplase 是指如例如欧洲专利申请 No. 028,489（其公开内容经此引用并入本文） 中 所述的对茴香酰纤溶酶原链激酶活化剂复合物。 本文所用的术语尿激酶意在表示双链和单 链尿激酶， 后者在本文中也是指尿激酶原。
     与本发明的化合物联合使用的合适的 anti-arrythmic 药剂的实例包括 ： I 类药剂 （如普罗帕酮） ； II 类药剂 （如 carvadiol 和普萘洛尔） ； III 类药剂 （如索他洛尔、 多非利特、 + 胺碘酮、 阿齐利特和伊布利特） ； IV 类药剂 （如硫氮卓酮和维拉帕米） ； K 通道开放剂， 如 IAch 抑制剂和 IKur 抑制剂 （例如， 如 WO01/40231 中公开的化合物） 。
     本文所用的术语抗高血压药包括 ： α 肾上腺素能受体阻断剂 ； β 肾上腺素能受体 阻断剂 ； 钙通道阻断剂 （例如， 地尔硫卓、 维拉帕米、 硝苯地平、 amlopidine 和 mybefradil） ； 利尿剂 （例如， 氯噻嗪、 氢氯噻嗪、 氟甲噻嗪、 氢氟噻嗪、 苄氟噻嗪、 甲基氯噻嗪、 三氯噻 嗪、 泊 利 噻 嗪、 苄 噻 嗪、 利 尿 酸 tricrynafen、 氯 噻 酮、 呋 塞 米、 musolimine、 布 美 他 尼、 triamtrenene、 阿米洛利、 安体舒通） ； 肾素抑制剂 ； 血管紧张素转换酶 （ACE） 抑制剂 （例如， 卡托普利、 赖诺普利、 福辛普利、 依那普利、 ceranopril、 cilazopril、 地拉普利、 喷托普利、 喹那普利、 雷米普利、 赖诺普利） ； 血管紧张素 -II 受体拮抗剂 （例如， 依贝沙坦、 氯沙坦和 缬沙坦） ； ET 受体拮抗剂 （例如， sitaxsentan、 atrsentan 和美国专利 Nos. 5,612,359 和 （例如， WO 00/01389 中公开的化合物） ； 6,043,265 中公开的化合物） ； 双重 ET/AII 拮抗剂 中性肽链内切酶 （NEP）抑制剂 ； 血管肽酶抑制剂 （双重 ACE/NEP 抑制剂， 例如奥马曲拉、 gemopatrilat、 硝酸盐） ； 和 β- 阻断剂 （例如， 心得安、 纳多洛尔或卡维地洛） 。
     适合与本发明的化合物联合使用的强心苷的实例包括洋地黄和哇巴因。
     适合与本发明的化合物联合使用的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括 sprionolactone 和 eplirinone。
     适合与本发明的化合物联合使用的降胆固醇 / 降脂药和血脂状况疗法包括 ： HMG-CoA 还原酶抑制剂 （例如， 普伐他汀、 洛伐他汀、 阿托伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 NK-104（也称作伊伐他汀或尼伐他汀或 nisbastatin） 和 ZD-4522（也称作瑞舒伐他汀或 atavastatin 或 visastatin） ） ； 角鲨烯合成酶抑制剂 ； 贝特类 ； 胆汁酸螯合剂 （如消胆胺） ； ACAT 抑制剂 ； MTP 抑制剂 ； 脂氧化酶抑制剂 ； 胆固醇吸收抑制剂 ； 和胆固醇酯转运蛋白抑制 剂 （例如， CP-529414） 。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗糖尿病药的实例包括 ： 双胍类 （例如， 二甲双 胍） ； 葡糖苷酶抑制剂 （例如， 阿卡波糖 ； 胰岛素类 （包括胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂） ； 格列 奈类 （例如， 瑞格列奈） ； 磺酰脲 （例如， 格列美脲、 格列本脲和格列吡嗪） ； 双胍 / 格列本脲组 合 （例如， glucovance） 、 噻唑烷二酮类 （例如， 曲格列酮、 罗格列酮和吡格列酮） 、 PPAR-α 激 动剂、 PPAR-γ 激动剂、 PPAR α/γ 双重激动剂、 SGLT2 抑制剂、 脂肪酸结合蛋白 （aP2） 抑制 剂， 如 WO00/59506 中公开的那些、 胰高血糖素样肽 -1（GLP-1） 和二肽基肽酶 IV（DP4） 抑 制剂。 适合与本发明的化合物联合使用的抗抑郁药的实例包括奈法唑酮和舍曲林。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗炎药的实例包括 ： 强的松 ； 地塞米松 ； enbrel ； 蛋白酪氨酸激酶 （PTK）抑制剂 ； 环氧合酶抑制剂 （包括 NSAIDs 和 COX-1 和 / 或
     COX-2 抑制剂） ； 阿司匹林 ； 消炎痛 ； 布洛芬 ； 吡罗昔康 ； 萘普生 ； 塞来昔布 ； 和 / 或罗非昔布。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗骨质疏松症药的实例包括阿仑膦酸钠和雷 洛昔芬。
     适合与本发明的化合物联合使用的激素取代疗法的实例包括雌激素 （例如， congugated 雌激素） 和雌二醇。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗肥胖药的实例包括奥利司他和 aP2 抑制剂 （如 WO00/59506 中公开的那些） 。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗焦虑药的实例包括地西泮、 劳拉西泮、 丁螺 环酮和双羟萘羟嗪。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗焦虑药的实例包括地西泮、 劳拉西泮、 丁螺 环酮和双羟萘羟嗪。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗增殖药的实例包括环孢菌素 A、 紫杉醇、 阿霉 素； epithilones、 顺铂和卡铂。
     适合与本发明的化合物联合使用的抗溃疡药和胃食管反流药的实例包括法莫替 丁、 雷尼替丁和奥美拉唑。
     本发明的化合物 （即第一治疗剂） 与至少一种附加治疗剂 （即第二治疗剂） 的联合 给药优选提供优于单独的该化合物和药剂的效力优点， 优选同时允许各自使用较低剂量。 较低剂量将副作用的可能性减至最低， 由此提供更高的安全裕度。优选至少一种治疗剂以 亚治疗剂量给药。甚至更优选所有治疗剂均以亚治疗剂量给药。亚治疗是指本身不对所治 疗的病况或疾病产生所需治疗作用的治疗剂的量。 协同组合意在表示所观察到的组合效果 大于独自给药的单药剂之和。
     本发明的化合物也可在涉及凝血酶、 因子 VIIa、 IXa、 Xa、 XIa 和 / 或血浆激肽释放 酶的抑制的试验或检测中用作标准或基准化合物， 例如作为质量标准或对照。此类化合物 可以以商业试剂盒的形式提供， 例如用于涉及凝血酶、 因子 VIIa、 IXa、 Xa、 XIa 和 / 或血浆 激肽释放酶 XIa 的药物研究。例如， 本发明的化合物可用作检测法中的基准以将它的已知 活性与具有未知活性的化合物进行比较。 这可确保实验人员恰当进行该检测法并提供比较 基础， 尤其是如果受试化合物是基准化合物的衍生物。 当开发新的检测法或规程时， 本发明 的化合物可用于测试它们的效力。
     本发明的化合物也可用于涉及凝血酶、 因子 VIIa、 IXa、 Xa、 XIa 和 / 或血浆激肽释 放酶的诊断检测法。例如， 可以通过向含有试样和任选本发明的化合物之一的一系列溶液 中加入相关的发色底物 （例如用于因子 XIa 的实例 S2366） 来测定未知样品中凝血酶、 因子 VIIa、 IXa、 Xa XIa 和 / 或血浆激肽释放酶的存在。如果在含有试样的溶液中观察到生成 pNA 但在本发明的化合物存在下没有观察到生成， 则推断存在因子 XIa。
     极有力和选择性的本发明的化合物 （对靶蛋白酶的 Ki 值小于或等于 0.001 μM 且 对其它蛋白酶大于或等于 0.1 μM 的那些） 也可用于涉及血清样品中凝血酶、 因子 VIIa、 IXa、 Xa、 XIa 和 / 或血浆激肽释放酶的量化的诊断检测法。例如， 可以通过在相关的发色底 物 S2366 存在下用有力和选择性的本发明的因子 IXa 抑制剂仔细滴定蛋白酶活性来测定血 清样品中因子 IXa 的量。
     本发明还包括一种制品。本文所用的制品意在包括， 但不限于， 药盒和包装。本发明的制品包括 ： （a） 第一容器 ； （b） 位于所述第一容器内的药物组合物， 其中该组合物包含 ： 第一治疗剂， 其包含 ： 本发明的化合物或其可药用盐形式 ； 和 （c） 陈述该药物组合物可用于 治疗血栓栓塞性和 / 或炎性病症 （如上定义） 的包装插页。在另一实施方案中， 该包装插页 陈述， 该药物组合物可以与第二治疗剂联合 （如上定义） 用于治疗血栓栓塞性和 / 或炎性病 症。该制品可进一步包含 ： （d） 第二容器， 其中部件 （a） 和 （b） 位于第二容器内， 部件 （c） 位 于第二容器内或外。位于第一和第二容器内是指各容器将物品容纳在其边界内。
     所述第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、 储存、 运输和 / 或零售 / 批发。第一容器旨在包括瓶、 罐、 管瓶、 烧瓶、 注射器、 管 （例如， 用于霜剂） 或用于制 造、 容纳、 储存或分配药品的任何其它容器。
     第二容器是用于容纳所述第一容器和任选包装插页的容器。第二容器的实例包 括， 但不限于， 盒 （例如纸板或塑料） 、 板条箱、 硬纸箱、 袋 （例如， 纸或塑料袋） 、 囊袋和大袋。 该包装插页可以通过胶带、 胶水、 钉书钉或另一附接方法物理附接到第一容器外， 或其可位 于第二容器内且不通过任何物理方式附接到第一容器上。或者， 该包装插页位于第二容器 外。当位于第二容器外时， 该包装插页优选通过胶带、 胶水、 钉书钉或另一附接方式物理附 接。或者， 其可以在无物理附接的情况下邻接或接触第二容器外侧。
     该包装插页是位于第一容器内的叙述与该药物组合物相关的信息的标签、 签条、 标记等。 通常由管理该制品销售地区的管理机构 （例如， the United States Food and Drug Administration） 确定所述信息。该包装插页优选具体叙述该药物组合物的核准适应征。 该包装插页可以由人可阅读其中或其上所含的信息的任何材料制成。 该包装插页优选是已 在其上形成 （例如印刷或施加） 所需信息的适印材料 （例如纸、 塑料、 纸板、 箔、 粘合剂背衬纸 或塑料等） 。
     剂量和制剂 本发明的化合物可以以如片剂、 胶囊剂 （其各自包括缓释或定时释放制剂） 、 丸剂、 粉 剂、 颗粒剂、 酏剂、 酊剂、 悬浮液、 糖浆和乳剂之类的口服剂型给药。 它们也可以以静脉内 （推 注或输液） 、 腹膜内、 皮下或肌肉内形式给药， 所有这些都使用药物领域普通技术人员公知 的剂型。这些可以独自给药， 但通常用基于所选给药途径和标准制药实践选择的药物载体 给药。
     本发明的化合物的给药方案当然随已知因素而变， 如特定药剂的药效学特征及其 给药模式和途径 ； 接受者的物种、 年龄、 性别、 健康、 医疗条件和体重 ； 症状的性质和程度 ； 并行治疗的种类 ； 治疗频率 ； 给药途径、 患者的肾和肝功能及所需效果。内科医生或兽医可 确定和指示预防、 对抗或抑制血栓栓塞病症的进展所需的药物的有效量。
     作为一般指导， 用于所指示的效果时， 各活性成分的每日口服剂量为大约 0.001 至 1000 毫克 / 千克体重， 优选大约 0.01 至 100 毫克 / 千克体重 / 天， 最优选大约 1.0 至 20 mg/kg/ 天。静脉内最优选的剂量为在恒速输液过程中大约 1 至大约 10 mg/kg/ 分钟。本发 明的化合物可以每日单剂给药， 或总日剂量可以以每天两次、 三次或四次的分剂量给药。
     本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内赋形剂以鼻内形式给药或使用透 皮贴剂通过透皮途径给药。 当以透皮输递系统形式给药时， 在整个给药方案过程中， 给药当 然是连续而非间歇的。
     该化合物通常与根据预期给药形式 （即口服片剂、 胶囊剂、 酏剂、 糖浆等） 适当选择并与常规制药实践一致的合适的药物稀释剂、 赋形剂或载体 （在本文中统称为药物载体） 混 合给药。
     例如， 为了以片剂或胶囊剂形式口服给药， 可以将活性药物组分与口服的、 无毒、 可药用的惰性载体， 如乳糖、 淀粉、 蔗糖、 葡萄糖、 甲基纤维素、 硬脂酸镁、 磷酸二钙、 硫酸钙、 甘露醇、 山梨糖醇等合并 ； 为了以液体形式口服给药， 可以将口服药物组分与任何口服的、 无毒、 可药用的惰性载体， 如乙醇、 甘油、 水等合并。 此外， 如果需要或必要， 也可以将合适的 粘合剂、 润滑剂、 崩解剂和着色剂掺入该混合物。合适的粘合剂包括淀粉、 明胶、 天然糖， 如 葡萄糖或 β- 乳糖、 玉米甜味剂、 天然和合成胶质， 如阿拉伯胶、 黄蓍胶或藻酸钠、 羧甲基纤 维素、 聚乙二醇、 蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、 硬脂酸钠、 硬脂酸镁、 苯甲酸 钠、 乙酸钠、 氯化钠等。崩解剂包括， 但不限于， 淀粉、 甲基纤维素、 琼脂、 膨润土、 黄原胶等。
     本发明的化合物也可以以脂质体输递系统， 如小单层囊泡、 大单层囊泡和多层囊 泡形式给药。脂质体可以由各种磷脂， 如胆固醇、 硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
     本发明的化合物也可以与作为可靶向药物载体的可溶聚合物偶联。 此类聚合物可 包括聚乙烯基吡咯烷酮、 吡喃共聚物、 聚羟丙基甲基丙烯酰胺 - 酚、 聚羟乙基天冬酰胺酚或 聚环氧乙烷 - 被棕榈酰残基取代的聚赖氨酸。此外， 本发明的化合物可以偶联到可用于实 现药物受控释放的一类可生物降解的聚合物， 例如， 聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚乳酸与聚乙醇酸 的共聚物、 聚 ε 己内酯、 聚羟基丁酸、 聚原酸酯、 聚缩醛、 聚二氢吡喃、 聚氰基丙烯酸酯和水 凝胶的交联或两性嵌段共聚物上。
     适用于给药的剂型 （药物组合物） 可含有每单位剂型大约 1 毫克至大约 100 毫克活 性成分。在这些药物组合物中， 活性成分通常以该组合物总重量的大约 0.5-95 重量 % 的量 存在。
     明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体， 如乳糖、 淀粉、 纤维素衍生物、 硬脂酸镁、 硬 脂酸等。可以使用类似的稀释剂制造压缩片剂。片剂和胶囊剂都可作为缓释产品制造以实 现药剂经数小时连续释放。 压缩片剂可以是糖包衣或膜包衣的以遮蔽任何不合意的味道和 将该片剂与大气隔离， 或肠溶性包衣以便在胃肠道中选择性崩解。
     口服用液体剂型可含有着色剂和调味剂以提高患者接受度。
     通常， 水、 合适的油、 盐水、 右旋糖 （葡萄糖） 和相关糖的水溶液以及二醇， 如丙二醇 或聚乙二醇是适合肠道外溶液的载体。肠道外给药用的溶液优选含有活性成分的水溶性 盐、 合适的稳定剂， 和如果必要， 缓冲物质。抗氧化剂， 如单独或结合的亚硫酸氢钠、 亚硫酸 钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。也使用柠檬酸及其盐和 EDTA 钠。此外， 肠道外溶液可含有 防腐剂， 如苯扎氯铵、 对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
     在 Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company （本领域 中的标准参考教科书） 中描述了合适的药物载体。
     当本发明的化合物与其它抗凝血剂结合时， 例如， 日剂量可以为每千克患者体重 大约 0.1 至 100 毫克本发明的化合物和大约 1 至 7.5 毫克第二抗凝血剂。对于片剂剂型， 本发明的化合物通常可以每单位剂型大约 5 至 10 毫克的量存在， 第二抗凝血剂以每单位剂 型大约 1 至 5 毫克的量存在。 当本发明的化合物与抗血小板剂联合给药时， 作为一般指导， 日剂量通常可以为 每千克患者体重大约 0.01 至 25 毫克本发明的化合物和大约 50 至 150 毫克抗血小板剂， 优
     选大约 0.1 至 1 毫克本发明的化合物和大约 1 至 3 毫克抗血小板剂。
     当本发明的化合物以血栓溶解剂联合给药时， 日剂量通常可以为每千克患者体重 大约 0.1 至 1 毫克本发明的化合物， 在血栓溶解剂的情况下， 在与本发明的化合物一起给药 时， 可以将独自给药的血栓溶解剂的一般剂量降低大约 70-80%。
     当两种或更多种前述第二治疗剂与本发明的化合物一起给药时， 考虑到联合给药 时治疗剂的加成或协同作用， 与独自给药时的药剂一般剂量相比， 通常可降低典型的日剂 量和典型的日剂型的各组分的量。
     特别是在作为单剂量单位提供时， 在合并的活性成分之间存在化学相互作用可能 性。因此， 式 I 的化合物和第二治疗剂直到配制它们时才合并在单剂量单位中以便尽管活 性成分合并在单剂量单位中， 但活性成分之间的物理接触减至最低 （即降低） 。例如， 一种活 性成分可以被肠溶性包衣。通过将活性成分之一肠溶性包衣， 不仅可以将合并的活性成分 之间的接触减至最低， 还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放以使这些组分之一不在 胃中释放， 而是在肠中释放。活性成分之一也可用影响整个胃肠道中的持续释放并且也将 合并的活性成分之间的物理接触减至最低的材料包衣。此外， 缓释组分可以另外肠溶性包 衣以使这种组分仅在肠中释放。另一方法涉及配制组合产品， 其中一种组分用缓释和 / 或 肠释聚合物包衣， 另一组分也用聚合物， 如低粘度级羟丙基甲基纤维素 （HPMC） 或本领域中 已知的其它适当材料包衣， 以进一步分离活性组分。该聚合物包衣用于形成附加阻隔以防 止与另一组分相互作用。
     将本发明的组合产品 （无论是在单剂型中给药还是在分开剂型中通过相同方式同 时给药） 的组分之间的接触减至最低的这些以及其它方式是本领域技术人员在掌握本公开 后显而易见的。
     本发明在范围上不受实施例中公开的用于例示本发明的若干方面的具体实施方 案的限制， 在功能上相当的任何实施方案都在本发明的范围内。 实际上， 除了本文所示和所 述的那些外， 本发明的各种修改是相关领域技术人员显而易见的并意图落在所附权利要求 书的范围内。
     已经引用了许多参考文献， 它们的整个公开内容全文经此引用并入本文。209