用于治疗变性和炎性疾病的新化合物 发明领域 本发明涉及 JAK 抑制剂的化合物， JAK 属于参与调节软骨退化 (degradation)、 关 节变性以及涉及此类退化和 / 或炎症的疾病的调节的酪氨酸激酶家族。本发明还提供了制 备这些化合物的方法， 包含这些化合物的药物组合物， 预防和 / 或治疗涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病、 涉及炎症或免疫响应的病症、 内毒素驱动的疾病状态、 癌症和器官移 植排斥的方法 ； 和 / 或通过施用本发明化合物预防和 / 或治疗涉及软骨退化、 关节退化和 / 或炎症的疾病的方法。
Janus 激酶 (JAK) 是细胞质酪氨酸激酶， 其转导细胞因子信号传导从膜受体到 STAT 转录因子。四种 JAK 家族成员被描述， JAK1、 JAK2、 JAK3 和 TYK2。当细胞因子与其受 体结合时， JAK 家族成员自磷酸化和 / 或彼此转磷酸化， 随后 STAT 磷酸化， 然后迁移至细胞 核内以调节转录。JAK-STAT 细胞内信号转导适用于干扰素、 大多数白细胞介素以及多种细 胞因子和内分泌因子， 例如 EPO、 TPO、 GH、 OSM、 LIF、 CNTF、 GM-CSF、 PRL， Vainchenker W. 等 人 (2008)。
遗传学模型和小分子 JAK 抑制剂的组合研究表明几种 JAK 的治疗潜力。通过小鼠 和人遗传学确证 JAK3 是免疫抑制靶点 (O’ Shea J. 等人 (2004))。JAK3 抑制剂成功用于临 床开发， 最初用于器官移植排斥， 但后来也用于其它免疫炎性适应证， 例如类风湿性关节炎 (RA)、 银屑病和克隆病 (http://clinicaltrials.gov/)。
TYK2 是免疫炎性疾病的潜在靶点， 已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证 (Levy D. 和 Loomis C.(2007))。
JAK1 是免疫炎性疾病领域的新靶点。将 JAK1 与其它 JAK 杂二聚化以转导细胞因 子驱动的促炎信号传导。因此， 预期抑制 JAK1 和 / 或其它 JAK 对于一系列炎性病症和其它 由 JAK 介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。
发明背景
软骨是无血管组织， 其中软骨细胞是主要细胞组分。正常关节软骨中软骨细胞占 组织体积的约 5％， 而细胞外基质占组织剩余的 95％。软骨细胞分泌基质组分， 主要是蛋白 聚糖和胶原， 其反过来为软骨细胞在机械压力下提供适合于它们生存的环境。 在软骨中， II 型胶原与 IX 型蛋白胶原一起以坚固的纤维样结构排列， 其为软骨提供很大的机械强度。蛋 白聚糖可以吸收水并且负责软骨的弹性和减震性质。
关节中软骨的功能性作用之一是为骨提供彼此光滑的关节连接。因此， 关节软骨 的损耗引起骨彼此摩擦， 导致疼痛和运动丧失。软骨退化可以有多种原因。在炎性关节炎 例如类风湿性关节炎中， 软骨退化是由发炎组织 ( 例如发炎的滑膜 ) 分泌的蛋白酶 ( 例如 胶原酶 ) 引起的。软骨退化还可以是由事故或手术或过多负荷或 ‘磨损’ 引起的软骨损伤 的结果。这些损伤后软骨组织的再生能力是有限的。受损软骨中的软骨细胞常常显示出软 骨合成 ( 合成代谢 ) 活性的减弱和 / 或软骨退化 ( 分解代谢 ) 活性的增强。
软骨变性是很多疾病的标志， 其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风 湿性关节炎 (RA) 是慢性关节变性疾病， 其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑
制时， 由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛， 甚至过早死亡。因此， RA 治疗的目 的不仅是延缓疾病， 而且获得减轻， 从而终止关节破坏。除了疾病结果的严重性， 高度普遍 的 RA( 全球～ 0.8％的成年人受到感染 ) 意味着很高的社会经济冲击。( 关于 RA 的文献， 我 们 参 考 了 Smolen 和 Steiner(2003) ； Lee 和 Weinblatt(2001) ； Choy 和 Panayi(2001) ； O’ Dell(2004) 和 Firestein(2003))。
骨关节炎 ( 也称为 OA， 或磨损关节炎 ) 是最常见的关节炎形式， 并且其特征在于关 节软骨的损失， 通常伴随骨肥大和疼痛。 该疾病主要影响手和承重关节， 例如膝、 髋和脊柱。 该过程使软骨变薄。 当表面积由于变薄而消失时， 达到了 I 级骨关节炎 ； 当切向表面积消失 时， 达到了 II 级骨关节炎。还有其它水平的变性和破坏， 其影响边缘为软骨下骨的深层和 钙化的软骨层。关于骨关节炎的多方面文献， 我们参考了 Wieland 等人， 2005。
骨关节炎病症发展的临床表现是 ： 关节体积的增加、 疼痛、 劈拍声和功能残疾， 这 些导致关节的疼痛和可动性降低。当疾病进一步发展时， 出现休息时痛。如果病症持续而 没有矫正和 / 或治疗， 关节将被破坏， 导致失能。然后需要用整个假体的置换手术。
已经开发了用于矫正骨关节炎疾病中出现的关节软骨损伤的治疗方法， 但是到目 前为止没有一种方法能在原位和体内介导关节软骨的再生。 骨关节炎难以治疗。目前， 无法治愈， 并且治疗集中于缓解疼痛和防止患病关节 变形。常用的治疗包括应用非甾体抗炎药 (NSAID)。尽管对于骨关节炎的治疗营养保健品 ( 例如软骨素和硫酸葡糖胺 ) 被确认是安全、 有效的选择， 最近的临床试验表明两种治疗不 能降低与骨关节炎有关的疼痛 (Clegg 等人， 2006)。总而言之， 没有有效的矫正疾病的骨关 节炎药物。
在严重的病例中， 关节置换可能是需要的。这对于髋和膝是特别需要的。如果关 节非常疼痛并且不能置换， 可以将其融合。 这种方法消除了疼痛， 但是导致关节功能的永久 性丧失， 造成步行和弯曲困难。
另一种可能的治疗是移植培养的自体软骨细胞。 其中， 从患者提取软骨细胞材料， 送往实验室将其扩展。然后将该材料植入受损的组织以覆盖组织的缺陷。
另 一 种 治 疗 包 括 关 节 内 灌 注 Hylan G-F 20( 例 如 这是一种暂时改善滑液的流变能力的物质， 产生几乎接近自由活动的感觉并且显著降低疼痛。
其它报道的方法包括应用腱、 骨膜、 筋膜、 肌肉或软骨膜移植 ； 植入纤维蛋白或培 养的软骨细胞 ； 植入人造基质， 例如胶原、 碳纤维 ； 施用电磁场。所有这些已经报道了较少 和不完善的效果， 导致较差质量的组织， 其既不能支撑重量负荷， 也不能恢复正常活动的关 节功能。
刺激合成代谢过程， 阻断分解代谢过程， 或这两者的组合， 可以导致软骨的稳定， 甚至可能逆转损伤， 从而防止疾病的进一步进展。多种触发可以刺激软骨细胞的合成代 谢兴奋。胰岛素样生长因子 -I(IGF-I) 是滑液中主要的合成代谢生长因子， 并且刺激蛋 白聚糖和胶原的合成。还表明骨形态发生蛋白 (BMP) 家族成员， 特别是 BMP2、 BMP4、 BMP6 和 BMP7， 以及人转化生长因子 -β(TGF-β) 家族成员可以诱导软骨细胞的合成代谢兴奋 (Chubinskaya 和 Kuettner， 2003)。最近鉴定出一种化合物诱导软骨细胞的合成代谢兴奋 (US 6,500,854 ； EP 1 391 211)。但是， 大多数这些化合物出现严重的副作用， 并且因此强烈需要刺激软骨细胞分化而没有这些副作用的化合物。
Vandeghinste 等人 (WO 2005/124342) 发现 JAK1 作为一个靶点， 它的抑制对于严 重疾病 ( 包括 OA) 可能具有治疗相关性。JAK1 属于细胞质酪氨酸激酶的 Janus 激酶 (JAK) 家族， 其参与细胞因子受体介导的细胞内信号转导。JAK 家族包括 4 个成员 ： JAK1、 JAK2、 JAK3 和 TYK2。JAK 募集细胞因子受体， 结合细胞因子， 随后将细胞因子受体和共享的受体 亚基 ( 通常是 γ-c 链， gp 130) 杂二聚化。然后 JAK 通过自磷酸化和 / 或另一个 JAK 的转 磷酸化而活化， 导致受体磷酸化以及信号转导物和转录激活物 (STAT) 成员的募集和磷酸 化。磷酸化的 STAT 二聚化并且转移至细胞核内， 在细胞核内它们结合至细胞因子应答基因 的增强子区。在小鼠中 JAK1 基因的剔除证实 JAK1 在发育过程中发挥必要的和非冗余的作 用： JAK1-/- 小鼠在出生后 24 小时内死亡并且淋巴细胞发育严重受损。另外， JAK1-/- 细胞 不对或很少对应用 II 类细胞因子受体的细胞因子、 应用 γ-c 亚基用于信号传导的细胞因 子受体和应用 gp130 亚基用于信号传导的细胞因子受体家族反应 (Rodig 等人， 1998)。
多个组已经参与了软骨细胞生物学中 JAK-STAT 信号传导。 Li 等人 (2001) 指出制 癌蛋白 M 通过活化 JAK/STAT 和 MAPK 信号传导途径而诱导初级软骨细胞中 MMP 和 TIMP3 基 因表达。Osaki 等人 (2003) 指出软骨细胞中干扰素 γ 介导的抑制胶原 II 参与 JAK-STAT 信号传导。IL1-β 通过减少基质组分的表达和通过诱导胶原酶和诱导型一氧化氮合酶 (NOS2)( 其介导一氧化氮 (NO) 的产生 ) 的表达而诱导软骨的分解代谢。Otero 等人 (2005) 指出瘦蛋白和 IL1-β 协同诱导软骨细胞中 NO 的产生和 NOS2 mRNA 的表达， 并且指出这被 JAK 抑制剂阻断。 Legendre 等人 (2003) 指出 IL6/IL6 受体诱导牛关节软骨细胞中软骨特异 性基质基因胶原 II、 软骨聚集蛋白聚糖核心和连接蛋白的下调， 并且指出这通过 JAK/STAT 信号传导介导。因此， 这些观察表明 JAK 激酶活性在软骨体内稳态中的作用以及用于 JAK 激酶抑制剂的治疗可能。
JAK 家族成员涉及其它病症， 包括骨髓增殖性障碍 (O’ Sullivan 等人， 2007， Mol Immunol.44(10) ： 2497-506)， 其 中 鉴 定 出 JAK2 中 的 突 变。 这 表 明 JAK、 特 别 是 JAK2 的 抑制剂还能用于治疗骨髓增殖性障碍。另外， JAK 家族、 特别是 JAK1、 JAK2 和 JAK3， 与癌 症、 特别是白血病例如急性髓性白血病 (O’ Sullivan 等人， 2007， Mol Immunol.44(10) ： 2497-506 ； Xiang 等人， 2008“ ，Identification of somatic JAK1 mutations in patients withacute myeloid leukemia( 急性髓性白血病患者中体 JAK1 突变的鉴定 )” Blood 第一 版文章， 在线发表于 2007 年 12 月 26 日 ； DOI10.1182/blood-2007-05-090308) 和急性淋 巴细胞白血病 (Mullighan 等人， 2009) 或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤 (Constantinescu 等 人， 2007， Trends inBiochemical Sciences 33(3) ： 122-131)、 前列腺癌 (Tam 等人， 2007， BritishJournal of Cancer， 97， 378-383) 相关。这些结果表明 JAK、 特别是 JAK1 和 / 或 JAK2 的抑制剂还可以用于治疗癌症 ( 白血病和实体瘤， 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。
另外， Castleman 病、 多发性骨髓瘤、 系膜增殖性肾小球肾炎、 银屑病和卡波西肉瘤 可能归因于细胞因子 IL-6 的分泌过多， IL-6 的生物学效应是通过细胞内 JAK-STAT 信号传 导介导的 (Tetsuji Naka， NorihiroNishimoto 和 Tadamitsu Kishimoto， Arthritis Res 2002， 4(suppl 3) ： S233-S242)。该结果表明发现 JAK 的抑制剂还可以用于治疗所述的疾 病。
已经确定 JAK3 和 Tyk2 与自身免疫疾病的关联。 JAK3 以及上游信号传导组分 γ-c受体链和 IL7 受体的突变合计占～ 70％的人重症联合免疫缺陷病例 ( ‘OShea 等人， 2004)。 注意到 JAK1 协同 JAK3 从 γ-c 受体链转导信号。在系统性红斑狼疮 (SLE) 中发现 Tyk2 多 态性 (O’ Sullivan 等人， 2007， MolImmunol.44(10) ： 2497-506)。因此， 靶向 JAK 家族可以 在免疫 - 炎症领域提供治疗机会。
目前的治疗不令人满意， 因此仍然需要鉴定出进一步的化合物， 所述的化合物可 以用于治疗涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免 疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并 发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新 (turnover) 损伤的 疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾 病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 )。JAK 的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的 是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列 腺癌 )。因此， 本发明提供了化合物、 它们的制备方法和包含本发明化合物以及合适药物载 体的药物组合物。 本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗变性关节疾病的药物中的 用途。 发明概述
本发明是基于这样的发现 ： JAK 的抑制剂用于治疗涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退 化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节 炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内 毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢 性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先 天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 )。发现 JAK 的抑 制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血 病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。 本发明还提供了制备这些化合物的方法和 包含这些化合物的药物组合物， 以及通过施用本发明化合物治疗涉及软骨退化、 关节退化 和 / 或炎症的疾病的方法。
因此， 在本发明的第一方面， 公开了 1， 2， 4- 三唑并 [1， 5-a] 吡啶化合物或其可药 用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物， 其具有式 (I) ：
其中
Cy1 选自芳基和杂芳基 ；
L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S( 4a 4a 4a O)2-、 -N(R )CO-、 -CH2-N(R )- 或 -N(R )SO2- ；
每个 R1 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或 未取代的酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 取代的 或未取代的氨基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨基磺酰基、 磺酸基 (sulfonic acid)、 磺酸酯基 (sulfonic acid ester)、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素和羟基 ； 3a
每个 R 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或未 取代的酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 烷氧基羰基、 取代的烷氧基羰基、 芳基烷基氧基、 取代的芳基烷基氧基、 取代的或未取代的氨基、 芳基、 取 代的芳基、 芳基烷基、 取代的硫烷基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨 基磺酰基、 磺酸基、 磺酸酯基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的 或未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素、 取代的或未取代的杂芳基、 羟基、 硝基和硫羟基 ； 2a
R 选自取代的或未取代的 C1-C6 烷基和取代的或未取代的 C3-C7 环烷基 ；
R3b 独立地选自取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或 3b 未取代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基 ； 或者 R 独立地选自 O-R3c、 NH-R3c、 CO-R3c 和 CON(R4a)-R3c ； 并且 R3c 独立地选自取代的 C1-C6 烷基、 取代的或未取代的芳 基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基 ；
每个 R4a、 R4b 和 R4c 独立地选自 H、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或者 取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的酰基 ；
m1 是 0、 1或2； m2 是 0、 1、 2或3； 并且 n1 是 0、 1、 2、 3或4；
条件是
i) 当 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -CH2-N(R4a)-、 -CON(R4a)- 或 -SO2N(R4a)-， 并且 R3b 不是 环烷基、 芳基或 5-10 元杂芳基时， n1 是 1、 2、 3或4；
ii) 当 Cy1 是 Ph， L1 是键， n1 是 0 并且 R3b 是 -OR3c 时， R3c 不是 Me 或 CF3。
在进一步的方面， 本发明公开的式 I 的 1， 2， 4- 三唑并 [1， 5-a] 吡啶化合物能够调 节 JAK 体内活性。
在进一步的方面， 本发明提供了包含本发明化合物以及药物载体、 赋形剂或稀释 剂的药物组合物。在本发明的这个方面， 药物组合物可以包含一种或多种本文描述的化合 物。另外， 本文公开的药物组合物和治疗方法中所用的本发明化合物均是制备和应用的可 药用的。
在本发明的进一步的方面， 本发明提供了治疗易感或感染病症的哺乳动物的方 法， 所述的病症选自本文所列的那些， 并且特别是可能与异常 JAK 活性相关的病症， 例如涉 及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关 节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例 如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞 合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器官 移植排斥 )， 该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。发现 JAK 的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。在特别的实施方案中， 本发明提 供了治疗病症的方法， 所述的病症选自炎症， 例如类风湿性关节炎、 幼年特发性关节炎、 银 屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 炎性肠病 ( 例如克隆病、 结肠炎 )、 内毒素驱动的 疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状 态 ) 和器官移植排斥 ； 以及软骨、 骨和 / 或关节退化或变性， 例如骨关节炎， 该方法包括施用 有效量的一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
在进一步的方面， 本发明提供了式 I 化合物或其可药用盐， 其用于治疗和 / 或预防 涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病 症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性 关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于 例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细 胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器 官移植排斥 ) 或增殖性疾病。
在进一步的方面， 本发明提供了治疗易感或感染增殖性障碍、 特别是癌症 ( 例如 实体瘤 )、 白血病、 多发性骨髓瘤或银屑病的哺乳动物的方法。
在进一步的方面， 本发明提供了用于治疗或预防病症的本发明化合物， 所述的病 症选自本文所列的那些， 特别是可能与异常 JAK 活性相关的那些病症， 例如涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰 竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋 的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 )。 发 现 JAK 的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。在特别的实施方案中， 病症选 自炎症， 例如类风湿性关节炎、 幼年特发性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻 炎 )、 炎性肠病 ( 例如克隆病、 结肠炎 )、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并 发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 ) 和器官移植排斥 ； 以及软骨、 骨和 / 或关节退化或变性， 例如骨关节炎。
在进一步的方面， 本发明提供了用于治疗或预防增殖性障碍、 特别是癌症 ( 例如 实体瘤 )、 白血病、 多发性骨髓瘤或银屑病的本发明化合物。
在另一个治疗方法方面， 本发明提供了治疗本文所述的易感或感染与异常 JAK 活 性相关的病症的哺乳动物的方法， 并且包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种 本文描述的药物组合物或化合物。
在进一步的方面， 本发明提供了用于治疗或预防与异常 JAK 活性相关的病症的本 发明化合物。
在另一方面， 本发明提供了合成本发明化合物的方法以及本文后面公开的代表性 的合成方案和路线。
因此， 本发明的主要目的是提供一系列新的化合物， 其可以修饰 JAK 的活性， 从而 预防或治疗任何可能与其相关的疾病。本发明的进一步的目的是提供可以治疗或缓解疾病或疾病症状的一系列化合物， 例如软骨和 / 或骨退化和相关的炎症以及关节疾病， 这些疾病可能与 JAK 活性相关。
本发明的进一步的目的是提供可以用于治疗或预防多种疾病状态的药物组合物， 所述的疾病状态包括与 JAK 活性相关的疾病， 例如涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾 病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑 病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动 的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素 状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸 形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 )。发现 JAK 的抑制剂还可 以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血病和实体 瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。在特别的实施方案中， 病症选自炎症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰 竭引起的慢性内毒素状态 ) 和器官移植排斥 ； 以及软骨、 骨和 / 关节退化或变性， 例如骨关 节炎或癌症 ( 例如实体瘤或白血病 )。 考虑到随后的详述， 其它目的和优势对于本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
定义
下列术语旨在具有下面给出的含义并且用于理解描述和本发明的预期范围。
当描述本发明时， 其可以包括化合物、 包含此类化合物的药物组合物以及应用此 类化合物和组合物的方法， 除非另外说明， 下列术语， 如果存在， 具有下列含义。 还应当理解 的是当本文描述时， 上下文定义的任何基团可以被多种取代基取代， 并且在下面设定的范 围内不同的定义旨在包括此类取代的基团。除非另外说明， 术语 “取代的” 如下文定义的。 还应当进一步理解的是当本文应用时术语 “基” 和 “基团” 被认为是可以互换的。
冠词 “一个” 和 “一种” 在本文可以用于表示一个 ( 种 ) 或多于一个 ( 种 )( 即至 少一个 ( 种 )) 冠词的合乎语法的对象， 例如 “一个 ( 种 ) 类似物” 表示一个 ( 种 ) 类似物 或多于一个 ( 种 ) 类似物。
‘酰基’ 表示基团 -C(O)R20， 其中 R20 是氢、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烷基甲 基、 4-10 元杂环烷基、 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基烷基， 如本文所定义的。代表 性的实例包括但不限于甲酰基、 乙酰基、 环己基羰基、 环己基甲基羰基、 苯甲酰基和苄基羰 基。示例性的 ‘酰基’ 是 -C(O)H、 -C(O)-C1-C8 烷基、 -C(O)-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -C(O)-(CH2) -C(O)-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -C(O)-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t(5-10 元杂芳基 )、 t 是整数 0 至 4。
‘取代的酰基’ 表示基团 -C(O)R21， 其中 R21 独立地是
●被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基 烷基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代 的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘酰基氨基’ 表示基团 -NR22C(O)R23， 其中 R22 是氢、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10
元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基烷基， 并且 R23 是氢、 C1-C8 烷 基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基烷基， 如本文所定义的。示例性的 ‘酰基氨基’ 包括但不限于甲酰基氨基、 乙酰基氨基、 环己基 羰基氨基、 环己基甲基 - 羰基氨基、 苯甲酰基氨基和苄基羰基氨基。示例性的 ‘酰基氨基’ 21 21 21 是 -NR ’ C(O)-C1-C8 烷基、 -NR ’ C(O)-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -NR ’ C(O)-(CH2)t(5-10 元杂 21 21 芳基 )、 -NR ’ C(O)-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -NR ’ C(O)-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 21 t 是整数 0 至 4， 每个 R ’ 独立地表示 H 或 C1-C8 烷基。
‘取代的酰基氨基’ 表示基团 -NR24C(O)R25， 其中 ： 24
R 独立地是
● H、 被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基 烷基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代 的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基 ； 并且 25
R 独立地是
● H、 被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或 ● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳基 烷基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代 的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基 ； 24
条件是 R 和 R25 中至少一个不是 H。
‘烷氧基’ 表示基团 -OR26， 其中 R26 是 C1-C8 烷基。特别的烷氧基是甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 正戊氧基、 正己氧基和 1， 2- 二甲基丁 氧基。特别的烷氧基是低级烷氧基， 即具有 1 至 6 个碳原子之间的烷氧基。进一步特别的 烷氧基具有 1 至 4 个碳原子之间。
‘取代的烷氧基’ 表示被一个或多个本文 “取代的” 定义中描述的那些基团取代的 烷氧基， 并且特别表示具有一个或多个取代基、 例如 1 至 5 个取代基并且特别是 1 至 3 个取 代基、 特别是 1 个取代基的烷氧基， 所述的取代基选自氨基、 取代的氨基、 C6-C10 芳基、 -O- 芳 基、 羧基、 氰基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 卤素、 5-10 元杂芳基、 羟基、 硝基、 硫代烷氧 基、 硫代 -O- 芳基、 硫羟基、 烷基 -S(O)-、 芳基 -S(O)-、 烷基 -S(O)2- 和芳基 -S(O)2-。 示例性 的 ‘取代的烷氧基’ 是 -O-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -O-(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -O-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -O-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳 基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或 羟基。特别的示例性的 ‘取代的烷氧基’ 是 OCF3、 OCH2CF3、 OCH2Ph、 OCH2- 环丙基、 OCH2CH2OH、 OCH2CH2NMe2。
‘烷氧基羰基’ 表示基团 -C(O)-OR27， 其中 R27 表示 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烷基烷基、 4-10 元杂环烷基烷基、 芳烷基或 5-10 元杂芳基烷基， 如本文所定义的。 示例性 的 ‘烷氧基羰基’ 是 C(O)O-C1-C8 烷基、 -C(O)O-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -C(O)O-(CH2)t(5-10 元 杂芳基 )、 -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -C(O)O-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整 数 1 至 4。
‘取代的烷氧基羰基’ 表示基团 -C(O)-OR28， 其中 R28 表示 ：
● C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 C3-C10 环烷基烷基或 4-10 元杂环烷基烷基， 它们每个 被以下基团取代 ： 卤素、 取代的或未取代的氨基或羟基 ； 或
● C6-C10 芳烷基或 5-10 元杂芳基烷基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未 取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘烷基’ 表示具有 1 至 20 个碳原子的直链或支链脂肪族烃。特别的烷基具有 1 至 12 个碳原子。更特别的是具有 1 至 6 个碳原子的低级烷基。进一步特别的基团具有 1 至 4 个碳原子。示例性的直链基团包括甲基、 乙基、 正丙基和正丁基。支链表示一个或多个低级 烷基、 例如甲基、 乙基、 丙基或丁基连接到线性烷基链上， 示例性的支链基团包括异丙基、 异 丁基、 叔丁基和异戊基。
‘取代的烷基’ 表示被一个或多个本文 “取代的” 定义中描述的那些基团取代的 以上定义的烷基， 并且特别表示具有一个或多个取代基、 例如 1 至 5 个取代基并且特别 是 1 至 3 个取代基、 特别是 1 个取代基的烷基， 所述的取代基选自酰基、 酰基氨基、 酰基 20 氧基 (-O- 酰基或 -OC(O)R )、 烷氧基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基氨基 (-NR” - 烷氧基羰基 27 或 -NH-C(O)-OR )、 氨基、 取代的氨基、 氨基羰基 ( 氨基甲酰基或酰氨基或 -C(O)-NR” 2)、 氨基羰基氨基 (-NR” -C(O)-NR” 氨基羰基氧基 (-O-C(O)-NR” 氨基磺酰基、 磺酰基氨 2)、 2)、 基、 芳基、 -O- 芳基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 环烷基、 卤素、 羟基、 杂芳基、 硝基、 硫羟基、 -S- 烷 基、 -S- 芳基、 -S(O)- 烷基、 -S(O)- 芳基、 -S(O)2- 烷基和 -S(O)2- 芳基。在特别的实施方案 中， ‘取代的烷基’ 表示被以下基团取代的 C1-C8 烷基 ： 卤素、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 叠氮基、 -NR” ’ SO2R” 、 -SO2NR” R” ’ 、 -C(O)R” 、 -C(O)OR” 、 -OC(O)R” 、 -NR” ’ C(O)R” 、 -C(O) NR” R” ’ 、 -NR” R” ’ 或 -(CR” ’ R” ” )mOR” ’ ； 其中每个 R” 独立地选自 H、 C1-C8 烷基、 -(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其 中 t 是整数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取 代： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。每个 R” ’ 和 R” ” 独立地表示 H 或 C1-C8 烷基。
‘氨基’ 表示基团 -NH2。
‘取代的氨基’ 表示被一个或多个本文 ‘取代的’ 定义中描述的那些基团取代的氨 33 33 基， 并且特别表示基团 -N(R )2， 其中每个 R 独立地选自 ：
●氢、 C1-C8 烷基、 C6-C10 芳基、 5-10 元杂芳基、 4-10 元杂环烷基或 C3-C10 环烷基 ； 或
●被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● -(CH2)t(C6-C10 芳 基 )、 -(CH2)t(5-10 元 杂 芳 基 )、 -(CH2)t(C3-C10 环 烷 基 ) 或 -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 8， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基 或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基 ； 或 33
●两个 R 基团连接形成亚烷基。
当两个 R33 基团都是氢时， -N(R33)2 是氨基。 示例性的 ‘取代的氨基’ 是 -NR33’ -C1-C8 33 33 33 烷基、 -NR ’ -(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -NR ’ -(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -NR ’ -(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -NR33’ -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4。每个 R33’ 独立地表示 H 或 C1-C8 烷基 ； 并且存在的任何烷基本身可以被以下基团取代 ： 卤素、 取代的或未取代的氨 基或羟基 ； 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未 取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟 基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
为了避免怀疑， 术语 “取代的氨基” 包括下文定义的基团烷基氨基、 取代的烷基氨 基、 二烷基氨基和取代的二烷基氨基。
‘烷基氨基’ 指的是基团 -NHR34， 其中 R34 是 C1-C8 烷基。
‘取代的烷基氨基’ 指的是基团 -NHR35， 其中 R35 是 C1-C8 烷基 ； 并且烷基被以下基 团取代 ： 卤素、 取代的或未取代的氨基、 羟基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 5-10 元杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基 ； 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身 可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤 代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘二烷基氨基’ 指的是基团 -NR42R43， 其中每个 R42 和 R43 独立地选自 C1-C8 烷基。
‘取代的二烷基氨基’ 指的是基团 -NR44R45， 其中每个 R44 和 R45 独立地选自 C1-C8 烷 基； 并且烷基独立地被以下基团取代 ： 卤素、 羟基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳 基、 5-10 元杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基 ； 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基 本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘氨基磺酰基’ 或 ‘磺酰胺’ 指的是基团 -S(O2)NH2。
‘取代的氨基磺酰基’ 或 ‘取代的磺酰胺’ 指的是基团例如 -S(O2)N(R48)2， 其中每个 48 R 独立地选自 ：
● H、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳 基和杂芳烷基 ； 或者
●被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或者
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 其被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤 代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基 ；
条件是至少一个 R48 不是 H。
示例性的 ‘取代的氨基磺酰基’ 或 ‘取代的磺酰胺’ 基团是 -S(O2)N(R48’ )-C1-C8 48 48 烷基、 -S(O2)N(R ’ )-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -S(O2)N(R ’ )-(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -S(O2) 48 48 N(R ’ )-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -S(O2)N(R ’ )-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 48 0至4； 每个 R ’ 独立地表示 H 或 C1-C8 烷基 ； 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环 烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代 的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘芳基’ 表示通过从母体芳族环系的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生的单价 芳族烃基团。特别的芳基表示含有 5 至 12 个环成员、 更通常含有 6 至 10 个环成员的芳族 环结构、 单环或多环。其中芳基是单环环系， 其优选包含 6 个碳原子。典型的芳基包括但 不限于衍生自以下的基团 ： 醋蒽烯、 苊、 醋菲烯 (acephenanthrylene)、 蒽、 薁、 苯、18蒄、 荧102105471 A CN 102105474说明书11/266 页蒽、 芴、 并六苯、 己芬、 并环己二烯 (hexalene)、 不对称引达省 (indacene)、 对称引达省、 1， 2- 二氢化茚、 茚、 萘、 并八苯 (octacene)、 辛芬 (octaphene)、 并环辛二烯 (octalene)、 卵苯、 戊 -2， 4- 二烯、 并五苯、 并环戊二烯、 戊芬、 苝、 非那烯、 菲、 苉、 七曜烯 (pleiadene)、 芘、 皮 蒽、 玉红省、 苯并菲和联三萘。特别的芳基包括苯基、 萘基、 茚基和四氢萘基。
‘取代的芳基’ 表示被一个或多个本文 ‘取代的’ 定义中描述的那些基团取代的芳 基， 并且特别表示可以任选被一个或多个取代基、 例如 1 至 5 个取代基、 特别是 1 至 3 个取 代基、 特别是 1 个取代基取代的芳基。特别的是， ‘取代的芳基’ 表示被一个或多个选自以 下的基团取代的芳基 ： 卤素、 C1-C8 烷基、 C1-C8 卤代烷基、 C1-C8 卤代烷氧基、 氰基、 羟基、 C1-C8 烷氧基和氨基。
代表性的取代的芳基的实例包括以下基团
在这些式中， R49 和 R50 之一可以是氢并且 R49 和 R50 中至少一个各自独立地选自 C1-C8 烷基、 4-10 元杂环烷基、 C1-C8 烷氧基、 杂 -O- 芳基、 烷基氨基、 NR51COR52、 NR51SOR52、 NR51SO2R52、 COO 烷基、 COO 芳基、 CONR51R52、 CONR51OR52、 NR51R52、 SO2NR51R52、 S- 烷基、 SO 烷基、 SO2 烷基、 S 芳基、 SO 芳基、 SO2 芳基 ； 或者 R49 和 R50 可以连接形成具有 5 至 8 个原子的环 ( 饱 和的或不饱和的 )， 其任选包含一个或多个选自 N、 O 或 S 的杂原子。R51 和 R52 独立地是氢、 C1-C8 烷基、 C1-C4 卤代烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 取代的芳基、 5-10 元杂芳基。
‘芳基烷基氧基’ 表示 -O- 烷基芳基， 其中烷基芳基如本文所定义的。
‘取代的芳基烷基氧基’ 表示 -O- 烷基芳基， 其中烷基芳基如本文所定义的 ； 并且 存在的任何芳基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 氰基、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟 基。
‘叠氮基’ 表示基团 -N3。
‘酰氨基’ 表示基团 -C(O)NH2。
‘取代的酰氨基’ 表示基团 -C(O)N(R53)2， 其中每个 R53 独立地是
● H、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳 基和杂芳烷基 ； 或
●被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基 ；
条件是至少一个 R53 不是 H。
示例性的 ‘取代的酰氨基’是 -C(O)NR53’ -C1-C8 烷基、 -C(O)NR53’ -(CH2)t(C6-C10 芳 基 )、 -C(O)N53’ -(CH2)t(5-10 元 杂 芳 基 )、 -C(O)NR53’ -(CH2)t(C3-C10 环 烷 基 ) 和 -C(O)
NR53’ -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4， 每个 R53’ 独立地表示 H 或 C1-C8 烷 基， 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基 或者未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘羧基’ 表示基团 -C(O)OH。
‘环烷基’ 表示具有 3 至 10 个碳原子的环状非芳族烃基团。此类环烷基包括例如 单环结构， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。
‘取代的环烷基’ 表示被一个或多个本文 ‘取代的’ 定义中描述的那些基团取代以 上定义的环烷基， 并且特别表示具有一个或多个取代基、 例如 1 至 5 个取代基并且特别是 1 至 3 个取代基、 特别是 1 个取代基的环烷基。
‘氰基’ 表示基团 -CN。
‘卤代’ 或 ‘卤素’ 表示氟 (F)、 氯 (Cl)、 溴 (Br) 和碘 (I)。特别的卤素基团是氟或 氯。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时， ‘杂’ 表示化合物或基团中一个或多 个碳原子被氮、 氧或硫杂原子代替。杂可以用于上述任何烃基团， 例如具有 1 至 5 个并且 特别是 1 至 3 个杂原子的烷基 ( 例如杂烷基 )、 环烷基 ( 例如杂环烷基 )、 芳基 ( 例如杂芳 基 )、 环烯基 ( 例如环杂烯基 ) 等。
‘杂芳基’ 表示包含一个或多个杂原子和 5 至 12 个环成员、 更通常是 5 至 10 个环 成员的芳族环结构、 单环或多环。杂芳基可以是例如 5 元或 6 元单环或者 5 和 6 元环稠合 形成的二环结构或者两个稠合的 6 元环形成的二环结构， 或者进一步例如两个稠合的 5 元 环。每个环可以包含至多 4 个杂原子， 所述的杂原子典型地选自氮、 硫和氧。典型地杂芳基 环将包含至多 4 个杂原子、 更典型地至多 3 个杂原子、 更通常是至多 2 个、 例如 1 个杂原子。 在一个实施方案中， 杂芳基环包含至少一个环氮原子。 杂芳基环中的氮原子可以是碱性的， 例如在咪唑或吡啶的情况中， 或者基本上是非碱性的， 例如在吲哚或吡咯的氮的情况中。 通 常， 在杂芳基 ( 包括环的任何氨基取代基 ) 中存在的碱性氮原子的数量小于 5 个。5 元单 异 环杂芳基的实例包括但不限于吡咯、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 呋咱、 唑、 二唑、 三唑、 唑、 噻唑、 异噻唑、 吡唑、 三唑和四唑基团。6 元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶、 吡嗪、 哒嗪、 嘧啶和三嗪。包含 5 元环稠合至另一个 5 元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限 于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含 6 元环稠合至 5 元环的二环杂芳基的特别实例包括但 不限于苯并呋喃、 苯并噻吩、 苯并咪唑、 苯并 唑、 异苯并 唑、 苯并异 唑、 苯并噻唑、 苯 并异噻唑、 异苯并呋喃、 吲哚、 异吲哚、 异吲哚酮、 中氮茚、 二氢吲哚、 异二氢吲哚、 嘌呤 ( 例 如腺嘌呤、 鸟嘌呤 )、 吲唑、 吡唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基 团。包含两个稠合的 6 元环的二环杂芳基的特别实例包括但不限于喹啉、 异喹啉、 苯并二氢 吡喃、 硫代苯并二氢吡喃、 色烯、 异色烯、 苯并二氢吡喃、 异苯并二氢吡喃、 苯并二 嗪、 苯并 烷、 喹嗪、 苯并二嗪、 吡啶并吡啶、 喹喔啉、 喹唑啉、 噌啉、 2， 3- 二氮杂萘、 1， 5- 二氮杂萘和蝶啶基团。特别的杂芳基是那些由噻吩、 吡咯、 苯并噻吩、 苯并呋喃、 吲哚、 吡啶、 喹啉、 咪 唑、 唑和吡嗪衍生的基团。
包含杂原子和取代基的代表性的芳基的实例包括以下基团 ：其中每个 W 选自 C(R54)2、 NR54、 O和S； 并且每个 Y 选自羰基、 NR54、 O和S； 并且 R54 独立地是氢、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基和 5-10 元杂芳基。
代表性的杂芳基的实例包括以下基团 ：
其中每个 Y 选自羰基、 N、 NR55、 O和S； 并且 R55 独立地是氢、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷 基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基和 5-10 元杂芳基。
本文所用的术语 “杂环烷基” 表示 4-10 元、 稳定的杂环非芳族环和 / 或包含与其 稠合的含有一个或多个杂原子的环， 所述的杂原子独立地选自 N、 O 和 S。稠合的杂环环系 可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、 哌啶 ( 例如 1- 哌 啶基、 2- 哌啶基、 3- 哌啶基和 4- 哌啶基 )、 吡咯烷 ( 例如 1- 吡咯烷基、 2- 吡咯烷基和 3- 吡 咯烷基 )、 吡咯烷酮、 吡喃 (2H- 吡喃或 4H- 吡喃 )、 二氢噻吩、 二氢吡喃、 二氢呋喃、 二氢噻
唑、 四氢呋喃、 四氢噻吩、 二烷、 四氢吡喃 ( 例如 4- 四氢吡喃基 )、 咪唑啉、 咪唑烷酮、唑啉、 噻唑啉、 2- 吡唑啉、 吡唑烷、 哌嗪和 N- 烷基哌嗪， 例如 N- 甲基哌嗪。进一步的实例包 括硫代吗啉及其 S- 氧化物和 S， S- 二氧化物 ( 特别是硫代吗啉 )。进一步的实例包括氮杂 环丁烷、 哌啶酮、 哌嗪酮和 N- 烷基哌啶， 例如 N- 甲基哌啶。杂环烷基的特别实例显示在以 下说明性实例中 ：
其中每个 W 选自 CR56、 C(R56)2、 NR56、 O和S； 并且每个 Y 选自 NR56、 O和S； 并且 R56 独 立地是氢、 C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 5-10 元杂芳基。 这些杂环 烷基环可以任选被一个或多个选自以下的基团取代 ： 酰基、 酰基氨基、 酰基氧基 (-O- 酰基 20 或 -OC(O)R )、 烷氧基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基氨基 (-NR” - 烷氧基羰基或 -NH-C(O)-OR27)、 氨基、 取代的氨基、 氨基羰基 ( 酰氨基或 -C(O)-NR” 氨基羰基氨基 (-NR” -C(O)-NR” 氨 2)、 2)、 基羰基氧基 (-O-C(O)-NR” 氨基磺酰基、 磺酰基氨基、 芳基、 -O- 芳基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 2)、 环烷基、 卤素、 羟基、 硝基、 硫羟基、 -S- 烷基、 -S- 芳基、 -S(O)- 烷基、 -S(O)- 芳基、 -S(O)2- 烷 基和 -S(O)2- 芳基。取代基包括羰基或硫代羰基， 其提供例如内酰胺和脲衍生物。
‘羟基’ 表示基团 -OH。
‘硝基’ 表示基团 -NO2。
‘取代的’ 表示其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基代替的 基团。典型的取代基可以选自 ：
卤素、 -R57、 -O-、 ＝ O、 -OR57、 -SR57、 -S-、 ＝ S、 -NR57R58、 ＝ NR57、 -CCl3、 -CF3、 -CN、 -OC 57 57 N、 -SCN、 -NO、 -NO2、 ＝ N2、 -N3、 -S(O)2O 、 -S(O)2OH、 -S(O)2R 、 -OS(O2)O 、 -OS(O)2R 、 -P(O) 57 57 58 57 57 57 (O ) 2、 -P(O)(OR )(O ) 、 -OP(O)(OR )(OR ) 、 -C(O)R 、-C(S)R 、-C(O)OR 、-C(O) 57 58 57 59 57 58 59 NR R 、 -C(O)O 、 -C(S)OR 、 -NR C(O)NR R 、 -NR C(S)NR57R58、 -NR60C(NR59)NR57R58 和 -C(NR59) NR57R58 ；
其中每个 R57、 R58、 R59 和 R60 独立地是
●氢、 C1-C8 烷基、 C6-C10 芳基、 芳基烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 5-10 元 杂芳基、 杂芳基烷基 ； 或
●被卤素或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C6-C10 芳基、 5-10 元杂芳基、 C6-C10 环烷基或 4-10 元杂环烷基， 其被以下基团取 代： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
在特别的实施方案中， 取代的基团是被一个或多个取代基、 特别是被 1 至 3 个取代 基、 特别是被 1 个取代基取代的。
在进一步的特别的实施方案中， 取代基选自 ： 卤素、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲 氧基、 叠氮基、 -NR” ’ SO2R” 、 -SO2NR” R” ’ 、 -C(O)R” 、 -C(O)OR” 、 -OC(O)R” 、 -NR” ’ C(O)R” 、 -C(O) NR” R” ’ 、 -NR” R” ’ 、 -(CR” ’ R” ’ )mOR” ’ ， 其中每个 R” 独立地选自 H、 C1-C8 烷基、 -(CH2)t(C6-C10
芳基 )、 -(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其 中 t 是整数 0 至 4 ； 并且
●存在的任何烷基本身可以被卤素或羟基取代 ； 并且
●存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代 的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基 烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。每个 R” 独立地表示 H 或 C1-C6 烷基。 61 61
‘取代的硫烷基’ 表示基团 -SR ， 其中 R 选自
● C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基 和杂芳烷基 ； 或
●被卤素、 取代的或未取代的氨基或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
示例性的 ‘取代的硫烷基’ 是 -S-(C1-C8 烷基 ) 和 -S-(C3-C10 环烷基 )、 -S-(CH2) -S-(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -S-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -S-(CH2)t(4-10 元 t(C6-C10 芳基 )、 杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可 以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代 烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。术语 ‘取代的硫烷基’ 包括基团 ‘烷基硫烷基’ 或 ‘烷基硫代’ 、 ‘取代的烷基硫代’ 或 ‘取代的烷基硫烷基’ 、 ‘环烷 基硫烷基’ 或 ‘环烷基硫代’ 、 ‘取代的环烷基硫烷基’ 或 ‘取代的环烷基硫代’ 、 ‘芳基硫烷基’ 或 ‘芳基硫代’ 和 ‘杂芳基硫烷基’ 或 ‘杂芳基硫代’ ， 如以下定义的。 68
‘取代的亚磺酰基’ 表示基团 -S(O)R ， 其中 R68 选自 ：
● C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基 和杂芳烷基 ； 或
●被卤素、 取代的或未取代的氨基或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 其被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤 代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
示例性的 ‘取 代 的 亚 磺 酰 基’是 -S(O)-(C1-C8 烷 基 ) 和 -S(O)-(C3-C10 环 烷 基 )、 -S(O)-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -S(O)-(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -S(O)-(CH2)t(C3-C10 环烷 基 ) 和 -S(O)-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳 基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或 羟基。术语取代的亚磺酰基包括基团 ‘烷基亚磺酰基’ 、 ‘取代的烷基亚磺酰基’ 、 ‘环烷基亚 磺酰基’ 、 ‘取代的环烷基亚磺酰基’ 、 ‘芳基亚磺酰基’ 和 ‘杂芳基亚磺酰基’ ， 如本文所定义 的。
‘取代的磺酰基’ 表示基团 -S(O)2R75， 其中 R75 选自 ：
● C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基 和杂芳烷基 ； 或●被卤素、 取代的或未取代的氨基或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
示例性的 ‘取 代 的 磺 酰 基’是 -S(O)2-(C1-C8 烷 基 ) 和 -S(O)2-(C3-C10 环 烷 基 )、 -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -S(O)2-(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -S(O)2-(CH2)t(C3-C10 环烷 基 ) 和 -S(O)2-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳 基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或 羟基。术语取代的磺酰基包括基团烷基磺酰基、 取代的烷基磺酰基、 环烷基磺酰基、 取代的 环烷基磺酰基、 芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。
‘磺基’ 或 ‘磺酸基’ 表示基团例如 -SO3H。
‘取代的磺基’ 或 ‘磺酸酯基’ 表示基团 -S(O)2OR82， 其中 R82 选自 ：
● C1-C8 烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基 和杂芳烷基 ； 或
●被卤素、 取代的或未取代的氨基或羟基取代的 C1-C8 烷基 ； 或
● C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 芳烷基、 5-10 元杂芳基或杂芳烷 基， 它们每个被以下基团取代 ： 未取代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
示 例 性 的 ‘取 代 的 磺 基’ 或 ‘磺 酸 酯 基’ 是 -S(O)2-O-(C1-C8 烷 基 ) 和 -S(O)2-O-(C3-C10 环烷基 )、 -S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -S(O)2-O-(CH2)t(5-10 元杂芳 基 )、 -S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -S(O)2-O-(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整 数 0 至 4， 并且存在的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基本身可以被以下基团取代 ： 未取 代的 C1-C4 烷基、 卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 羟 基烷基或未取代的 C1-C4 卤代烷氧基或羟基。
‘硫羟基’ 表示基团 -SH。
有机合成领域的技术人员公认稳定的、 化学上可行的杂环 ( 无论是芳族环还是非 芳族环 ) 中的杂原子的最大数目取决于环的大小、 不饱和程度和杂原子的化合价。通常， 杂 环可以具有 1 至 4 个杂原子， 只要杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
‘可药用的’ 表示联邦或洲政府的管理机构或美国之外国家的相应机构已经批准 的或可批准的， 或者美国药典或其它普遍认可的药典中所列的用于动物并且更特别是用于 人。
‘可药用盐’ 表示本发明化合物的盐， 所述的盐是可药用的并且具有所需的母体 化合物的药理学活性。特别的是， 此类盐是无毒的， 可以是无机或有机酸加成盐和碱加成 盐。特别的是， 此类盐包括 ： (1) 与无机酸形成的酸加成盐， 所述的无机酸例如盐酸、 氢溴 酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等 ； 或者与有机酸形成的酸加成盐， 所述的有机酸例如乙酸、 丙酸、 己 酸、 环戊烷丙酸、 羟基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 3-(4- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 1， 2- 乙二 磺酸、 2- 羟基乙磺酸、 苯磺酸、 4- 氯苯磺酸、 2- 萘磺酸、 4- 甲苯磺酸、 樟脑磺酸、 4- 甲基二环 [2.2.2]- 辛 -2- 烯 -1- 甲酸、 葡庚糖酸、 3- 苯基丙酸、 三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、 月桂基 硫酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟基萘甲酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘康酸等 ； 或者 (2) 当母体化合物中存 在酸性质子时， 金属离子代替该酸性质子形成的盐， 所述的金属离子例如碱金属离子、 碱土 金属离子或铝离子 ； 或者与有机碱配位， 所述的有机碱例如乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 N- 甲基葡糖胺等。盐进一步包括例如钠、 钾、 钙、 镁、 铵、 四烷基铵等的盐 ； 并且当化合物包 含碱性官能度时， 形成无毒有机或无机酸的盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸 盐、 乙酸盐、 马来酸盐、 草酸盐等。术语 “可药用阳离子” 表示酸性官能团的可接受的阳离子 抗衡离子。此类阳离子例如钠、 钾、 钙、 镁、 铵、 四烷基铵阳离子等。
‘可药用介质’ 表示与本发明化合物一起施用的稀释剂、 佐剂、 赋形剂或载体。
‘前药’ 表示具有可裂解的基团并且通过水解或在生理条件下变成在体内有药物 活性的本发明化合物的化合物， 包括本发明化合物的衍生物。此类实例包括但不限于胆碱 酯衍生物等、 N- 烷基吗啉酯等。
‘溶剂化物’ 表示通常通过溶剂解反应与溶剂相关的化合物形式。这种物理的关联 包括氢键。常规的溶剂包括水、 乙醇、 乙酸等。本发明化合物可以制备成例如结晶形式并且 可以溶剂化或水化。 适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物， 例如水合物， 并且进一步包括化 学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。 在某些情况中， 溶剂化物能够分离， 例如当一 个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格时。 ‘溶剂化物’ 包括溶液相和可分离的溶剂化物。 代表性的溶剂化物包括水合物、 乙醇化物和甲醇化物。
‘个体’ 包括人。术语 ‘人’ 、 ‘患者’ 和 ‘个体’ 在本文中是可互换应用的。
‘治疗有效量’ 表示当施用于个体用于治疗疾病时化合物的量足以对疾病的治疗 有效。 “治疗有效量” 可以取决于化合物、 疾病及其严重程度、 所治疗的个体的年龄、 体重等 而不同。
‘防止’ 或 ‘预防’ 表示降低获得或发展成疾病或障碍的风险， 即导致至少一种疾病 的临床症状不在个体中发展， 所述的个体可能暴露于致病剂或在疾病发作前易患该疾病。
术语 ‘预防’ 与 ‘防止’ 相关， 并且表示一种措施或方法， 其目的是预防而非治疗或 治愈疾病。预防措施的非限制性实例包括施用疫苗 ； 例如由于固定而给存在血栓形成风险 的医院患者施用低分子量肝素 ； 以及在参观疟疾流行或感染疟疾风险很高的地理区域前施 用抗疟疾药， 例如氯喹。
在一个实施方案中， 任何疾病或障碍的 ‘治疗’ 表示改善疾病或障碍 ( 即阻止疾病 或减轻其至少一种临床症状的现象、 范围或严重性 )。在另一个实施方案中， ‘治疗’ 表示改 善至少一种身体指标， 该指标可能不是个体可辨别的。在另一个实施方案中， ‘治疗’ 表示 调节疾病或障碍， 身体上 ( 例如稳定可辨别的症状 )、 生理上 ( 例如稳定身体指标 ) 或两者。 在进一步的实施方案中， ‘治疗’ 表示减缓疾病的进程。
本文所用的术语 ‘涉及炎症的病症’ 表示一组病症， 包括类风湿性关节炎、 骨关节 炎、 幼年特发性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 炎性肠病 ( 例如克隆 病、 结肠炎 )、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力 衰竭引起的慢性内毒素状态 ) 以及涉及软骨的相关疾病， 例如关节疾病。该术语特别表示 类风湿性关节炎、 骨关节炎、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘 ) 和炎性肠病。
本文所用的术语 ‘涉及免疫响应的病症’ 或 ‘自身免疫疾病’ 可互换应用并且表示一组疾病， 包括阻塞性气道疾病， 包括病症例如 COPD、 哮喘 ( 例如内源性哮喘、 外源性哮喘、 粉尘性哮喘、 婴儿哮喘 )， 特别是慢性或长期形成的哮喘 ( 例如晚期哮喘和气道高反应性 )、 支气管炎 ( 包括支气管哮喘 )、 系统性红斑狼疮 (SLE)、 多发性硬化、 I 型糖尿病及其相关的 并发症、 特应性湿疹 ( 特应性皮炎 )、 接触性皮炎和进一步的湿疹性皮炎、 炎性肠病 ( 例如克 隆病和溃疡性结肠炎 )、 动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。该术语特别表示 COPD、 哮喘、 系统性红斑狼疮、 I 型糖尿病和炎性肠病。
本文所用的术语 ‘移植排斥’ 表示例如胰岛、 干细胞、 骨髓、 皮肤、 肌肉、 角膜组织、 神经元组织、 心脏、 肺、 心肺联合、 肾、 肝、 肠、 胰、 气管或食道的细胞、 组织或实体器官的同种 异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥， 或者移植物抗宿主病。
本文所用的术语 ‘增殖性疾病’ 表示病症， 例如癌症 ( 例如子宫平滑肌肉瘤或前列 腺癌 )、 骨髓增殖性障碍， 特别命名为 Re JAK2 活化突变 ( 真性红细胞增多症、 原发性血小板 增多症和伴有骨髓纤维变性的髓样化生 )、 白血病 ( 例如急性髓性白血病和急性淋巴细胞 白血病 )、 多发性骨髓瘤、 银屑病、 再狭窄、 硬化性皮炎或纤维化。 该术语特别表示癌症、 白血 病、 多发性骨髓瘤和银屑病。
本文所用的术语 ‘癌症’ 表示皮肤或机体器官中细胞的恶性或良性生长， 所述的器 官例如但不限于乳房、 前列腺、 肺、 肾、 胰、 胃或肠。癌症易于侵入相邻的组织并且扩散 ( 转 移 ) 到较远的器官， 例如骨、 肝、 肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移肿瘤细胞型， 例如但 不限于黑素瘤、 淋巴瘤、 白血病、 纤维肉瘤、 横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤， 以及组织癌类型， 例 如但不限于结肠直肠癌、 前列腺癌、 小细胞肺癌和非小细胞肺癌、 乳癌、 胰腺癌、 膀胱癌、 肾 癌、 胃癌、 胶质母细胞瘤、 原发性肝癌、 卵巢癌、 前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤。
本文所用的术语 ‘白血病’ 表示血液和造血器官的肿瘤疾病。此类疾病可以导致 骨髓和免疫系统功能障碍， 这使得宿主极易感染和出血。术语白血病特别表示急性髓性白 血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)。
本文所用的术语 ‘涉及软骨更新损伤的疾病’ 或 ‘涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾 病’ 包括病症， 例如骨关节炎、 银屑病关节炎、 幼年类风湿性关节炎、 痛风性关节炎、 脓毒性 或感染性关节炎、 反应性关节炎、 反射交感性营养不良、 痛性营养不良、 蒂策综合征或肋软 骨炎、 纤维肌痛、 骨软骨炎、 神经源性或神经病性关节炎、 关节病、 地方性形式的关节炎例如 地方性变形性骨关节炎、 Mseleni 病和 Handigodu 病、 纤维肌痛引起的变性、 系统性红斑狼 疮、 硬皮病和强直性脊柱炎。
本文所用的术语 ‘先天软骨畸形’ 包括病症， 例如遗传性软骨溶解、 软骨发育不良 和假性软骨发育不良， 特别的是但不限于小耳畸形、 无耳、 干骺端软骨发育不良和相关障 碍。
本文所用的术语 ‘与 IL6 分泌过多相关的疾病’ 包括病症， 例如 Castleman 病、 多 发性骨髓瘤、 银屑病、 卡波西肉瘤和 / 或系膜增殖性肾小球肾炎。
‘本发明化合物’ 和同义表述表示包括上述结构式的化合物， 该表述包括前药、 可 药用盐和溶剂化物， 例如水合物， 以及可药用盐的溶剂化物， 其中上下文如此允许。 类似地， 提及中间体 ( 是否它们本身被要求 ) 包括它们的盐和溶剂化物， 其中上下文如此允许。
当本文提及范围时， 例如但不限于 C1-C8 烷基， 范围的引用应当考虑所述范围中每 个成员的表述。本发明化合物的其它衍生物以它们的酸和酸衍生形式具有活性， 但是酸敏感形式 通常提供有利的溶解性、 组织相容性或在哺乳动物生物体内延缓释放 ( 参见 Bundgard， H.， Design of Prodrugs( 前药的设计 )， 第 7-9， 21-24 页， Elsevier， Amsterdam 1985)。前药 包括本领域从业者熟知的酸衍生物， 例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯， 或者通过 母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺， 或者酸酐， 或者混合的酸酐。 由位于 本发明化合物上的酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、 酰胺和酸酐是特别有用的前药。 在某些情况中， 需要制备双酯型前药， 例如 ( 酰基氧基 ) 烷基酯或 (( 烷氧基羰基 ) 氧基 ) 烷基酯。特别的此类前药是本发明化合物的 C1-C8 烷基、 C2-C8 链烯基、 芳基、 C7-C12 取代的 芳基和 C7-C12 芳基烷基酯。
本文所用的术语 ‘同位素变体’ 表示在组成此类化合物的一个或多个原子上包含 非天然比例的同位素的化合物。例如， 化合物的 ‘同位素变体’ 可以包含一个或多个非放射 2 13 15 性同位素， 例如氘 ( H 或 D)、 碳 -13( C)、 氮 -15( N) 等。 应当理解的是包含同位素取代的化 合物中， 以下原子， 当存在时， 可以变化， 以便例如任何氢可以是 2H/D， 任何碳可以是 13C 或 任何氮可以是 15N， 并且此类原子的存在和布局可以由本领域技术人员决定。 同样， 本发明可 以包括用放射性同位素制备同位素变体， 在这种情况下例如， 产生的化合物可以用于药物 和 / 或底物组织分布研究。考虑到易于掺入和易于检测， 放射性同位素氚， 即 3H 和碳 -14， 即 14C 特别适用于该目的。 进一步的是， 可以用正电子发射同位素取代制备化合物， 例如 11C、 18 15 F、 O 和 13N， 并且将用于正电子发射体层摄影 (PET) 研究， 以检测底物受体占用。
本文提供的化合物的所有同位素变体， 放射性的或非放射性的旨在包括在本发明 范围内。
还应当理解的是， 具有相同分子式但它们的原子的键合性质或顺序或它们的原子 空间排列不同的化合物称为 ‘异构体’ 。它们的原子空间排列不同的异构体称为 ‘立体异构 体’ 。
彼此非镜像的立体异构体称为 ‘非对映异构体’ ， 并且那些彼此不重叠的镜像的立 体异构体称为 ‘对映异构体’ 。当化合物具有不对称中心， 例如其键合 4 个不同的基团时， 一 对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征， 并且通过 Cahn 和 Prelog 的 R- 和 S- 顺序规则来描述， 或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描 述并且命名为右旋或左旋 ( 即分别为 (+) 或 (-)- 异构体 )。手性化合物可以以单独对映异 构体或其混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物称为 ‘外消旋混合物’ 。
‘互变异构体’ 表示为特别的化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子位移变 化的化合物。因此， 两种结构可以通过 π 电子和原子 ( 通常是 H) 的移动处于平衡。例如， 烯醇和酮是互变异构体， 因为它们通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构现象的另一个 实例是苯基硝基甲烷的酸式和硝基式， 这同样是通过用酸或碱处理而形成的。
互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物的最佳的化学反应性和生物学活性相 关。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心， 因此此类化合物可以制备为单独 的 (R)- 或 (S)- 立体异构体或其混合物。
除非另外说明， 说明书和权利要求书中特别的化合物的描述或命名旨在包括单独 的对映异构体和其混合物、 外消旋体等。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。
化合物
本发明是基于这样一个发现 ： JAK 的抑制剂可用于治疗涉及软骨退化、 骨和 / 或 关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿 性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性 肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引 起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾 病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 )。发现 JAK 的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的抑制剂用于治疗癌症， 特 别是白血病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。特别是涉及软骨退化、 骨和 / 或 关节退化和 / 或炎症的疾病， 通过施用本发明化合物。 本发明化合物可以是一个或多个 JAK 家族成员的抑制剂 ； 特别是它们可以抑制 JAK1、 JAK2、 JAK3 和 / 或 TYK2 中的一个或多个的 活性。
因此， 在本发明的第一方面， 公开了具有式 (I) 的 1， 2， 4- 三唑并 [1， 5-a] 吡啶化 合物或其可药用盐或溶剂化物或者可药用盐的溶剂化物 ：
其中
Cy1 选自芳基和杂芳基 ；
L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S( 4a 4a 4a O)2-、 -N(R )CO-、 -CH2-N(R )- 或 -N(R )SO2- ； 1
每个 R 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或未 取代的酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 取代的或未 取代的氨基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨基磺酰基、 磺酸基、 磺酸 酯基、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素
和羟基 ；
每个 R3a 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或未 取代的酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 烷氧基羰基、 取代的烷氧基羰基、 芳基烷基氧基、 取代的芳基烷基氧基、 取代的或未取代的氨基、 芳基、 取 代的芳基、 芳基烷基、 取代的硫烷基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨 基磺酰基、 磺酸基、 磺酸酯基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的 或未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素、 取代的或未取代的杂芳基、 羟基、 硝基和硫羟基 ； 2a
R 选自取代的或未取代的 C1-C6 烷基和取代的或未取代的 C3-C7 环烷基 ；
R3b 独立地选自取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基 ； 或者 R3b 独立地选自 O-R3c、 NH-R3c、 CO-R3c 和 CON(R4a)-R3c ； 并且 R3c 独立地选自取代的 C1-C6 烷基、 取代的或未取代的芳 基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基 ；
每个 R4a、 R4b 和 R4c 独立地选自 H、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或取 代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的酰基 ；
m1 是 0、 1或2； m2 是 0、 1、 2或3； 并且 n1 是 0、 1、 2、 3或4；
条件是
i) 当 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -CH2-N(R4a)-、 -CON(R4a)- 或 -SO2N(R4a)-， 并且 R3b 不是 环烷基、 芳基或 5-10 元杂芳基时， n1 是 1、 2、 3或4；
ii) 当 Cy1 是 Ph， L1 是键， n1 是 0 并且 R3b 是 -OR3c 时， R3c 不是 Me 或 CF3。
在进一步的方面， 本发明提供了式 I 化合物或其可药用盐， 其用于治疗和 / 或预防 涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病 症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性 关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由于 例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细 胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例如器 官移植排斥 ) 或增殖性疾病。
在进一步的实施方案中， 化合物是以上的式 (I) 或其可药用盐或溶剂化物或者可 药用盐的溶剂化物， 其中 ：
Cy1 选自芳基和杂芳基 ；
L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S( 4a 4a 4a O)2-、 -N(R )CO-、 -CH2-N(R )- 或 -N(R )SO2- ； 1
每个 R 独立地选自未取代的 C1-C6 烷基、 未取代的酰基、 未取代的酰基氨基、 未取 代的 C1-C6 烷氧基、 未取代的酰氨基、 未取代的氨基、 未取代的氨基磺酰基、 磺酸基、 磺酸酯 基、 羧基、 氰基、 未取代的 C3-C7 环烷基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素和羟基 ； 3a
每个 R 独立地选自未取代的 C1-C6 烷基、 未取代的酰基、 未取代的酰基氨基、 未 取代的 C1-C6 烷氧基、 未取代的酰氨基、 未取代的烷氧基羰基、 未取代的芳基烷基氧基、 未取 代的氨基、 未取代的芳基、 未取代的芳基烷基、 氨基磺酰基 ( 该氨基磺酰基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 磺酸基、 磺酸酯基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 未取代的 C3-C7 环烷基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素、 未取代的杂芳基、 羟基、 硝基和硫羟基 ； 2a
R 选自未取代的 C1-C6 烷基和未取代的 C3-C7 环烷基 ；
R3b 独立地选自芳基 ( 该芳基可以被卤素、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 卤代烷氧基、 未 取代的 5-7 元杂芳基、 未取代的酰基氨基、 未取代的氨基、 氰基、 -(CH2)1-4-CN 取代 )、 C3-C7 环 烷基 ( 该 C3-C7 环烷基可以被氰基取代 )、 4-7 元杂环烷基 ( 该 4-7 元杂环烷基可以被 C1-C4 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被芳基、 杂芳基、 杂环烷基、 C1-C4 烷氧基、 -O- 芳基、 -O- 杂芳基、 OH 取代 )、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 芳基 ( 该芳基可以被卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基取代 )、 OH、 卤素、 氰基、 酰基 ( 该酰基可以被未取代的芳基、 未取代的杂环烷基、 未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 杂芳基 ( 该杂芳基可以被卤素取代 )、 C1-C4 二烷基氨基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 未取代的 -O- 杂芳基、 酰氨基 ( 该杂芳基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 未取代的 C1-C4 烷氧基取代 )、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被 C1-C4 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被未取代的 芳基取代 )、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的酰氨基、 卤素、 4-7- 元杂环烷基 ( 该杂环烷 基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 CN、 未取代的 C3-C7 环烷基、 OH、 芳基 ( 该芳基可以被未取代的 C1-C4 卤代烷基取代 )、 未取代的 5-7- 元杂芳基、 羧基 ( 该羧 基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 ) 取代 )，
或者 R3b 独立地选自 O-R3c、 NH-R3c、 CO-R3c 和 CON(R4a)-R3c ； 并且 R3c 独立地选自
C1-C6 烷基 ( 该 C1-C4 烷基被芳基 ( 该芳基可以被卤素、 CN、 未取代的 C1-C4 烷基、 未 取代的 5-7- 元杂环烷基、 未取代的 5-10 元杂芳基取代 )、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被 未取代的 C1-C4 烷基取代 ) 取代 )，
芳基 ( 该芳基可以被卤素、 CN、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的酰氨基、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 -(CH2)1-4-CN 取代 )、 C3-C7 环烷基 ( 该 C3-C7 环烷基可 以被取代 )、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被卤素、 氰基、 未取代 的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 4-7 元杂环烷基取代 ) ； 4a 4b 4c
每个 R 、 R 和 R 独立地选自 H、 C1-C6 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的二烷基氨基、 未取代的 4-7 元杂环烷基取代 )、 未取代的 C3-C7 环烷基、 酰 基 ( 该酰基可以被未取代的 C1-C6 烷基取代 ) ；
m1 是 0、 1或2； m2 是 0、 1、 2或3； 并且 n1 是 0、 1、 2、 3或4；
条件是
当 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)- 或 -SO2N(R4a)-， 并且 R3b 不是环烷基、 芳基或 5-10 元杂芳基时， n1 是 1、 2、 3 或 4。
在优选的实施方案中， 化合物是以上的式 (I) 或其可药用盐或溶剂化物或者可药 用盐的溶剂化物， 其中 ：
Cy1 选自芳基和杂芳基 ；
L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S( 4a 4a 4a O)2-、 -N(R )CO-、 -CH2-N(R )- 或 -N(R )SO2- ； 1
每个 R 独立地选自未取代的 C1-C6 烷基、 未取代的酰基、 未取代的酰基氨基、 未取 代的 C1-C6 烷氧基、 未取代的酰氨基、 未取代的氨基、 未取代的氨基磺酰基、 磺酸基、 磺酸酯 基、 羧基、 氰基、 未取代的 C3-C7 环烷基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素和羟基 ； 3a
每个 R 独立地选自未取代的 C1-C6 烷基、 未取代的酰基、 未取代的酰基氨基、 未 取代的 C1-C6 烷氧基、 未取代的酰氨基、 未取代的烷氧基羰基、 未取代的芳基烷基氧基、 未取 代的氨基、 未取代的芳基、 未取代的芳基烷基、 氨基磺酰基 ( 该氨基磺酰基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 磺酸基、 磺酸酯基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 未取代的 C3-C7 环烷基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素、 未取代的杂芳基、 羟基、 硝基和硫羟基 ； 2a
R 选自未取代的 C1-C6 烷基和未取代的 C3-C7 环烷基 ；
R3b 独立地选自芳基 ( 该芳基可以被卤素、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的 C1-C4 卤代烷氧基、 未 取代的 5-7- 元杂芳基、 未取代的酰基氨基、 未取代的氨基、 氰基、 -(CH2)1-4-CN 取代 )、 C3-C7环烷基 ( 该 C3-C7 环烷基可以被氰基取代 )、 4-7 元杂环烷基 ( 该 4-7 元杂环烷基可以被 C1-C4 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被芳基、 杂芳基、 杂环烷基、 C1-C4 烷氧基、 -O- 芳基、 -O- 杂芳基、 OH 取代 )、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 芳基 ( 该芳基可以被卤素、 未取代的 C1-C4 烷氧基取代 )、 OH、 卤素、 氰基、 酰基 ( 该酰基可以被未取代的芳基、 未取代的杂环烷基、 未取代的 C1-C4 烷基 取代 )、 杂芳基 ( 该杂芳基可以被卤素取代 )、 C1-C4 二烷基氨基、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 未取代的 -O- 杂芳基、 酰氨基 ( 该杂芳基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 未取代的 C1-C4 烷氧基取代 )、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被 C1-C4 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被未取代的 芳基取代 )、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 未取代的酰氨基、 卤素、 4-7- 元杂环烷基 ( 该杂环烷 基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 )、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 CN、 未取代的 C3-C7 环烷基、 OH、 芳基 ( 该芳基可以被未取代的 C1-C4 卤代烷基取代 )、 未取代的 5-7- 元杂芳基、 羧基 ( 该羧 基可以被未取代的 C1-C4 烷基取代 ) 取代 )，
或者 R3b 独立地选自 O-R3c、 NH-R3c、 CO-R3c 和 CON(R4a)-R3c ； 并且 R3c 独立地选自 C1-C6 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被芳基 ( 该芳基可以被卤素、 CN、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 5-7- 元杂环烷基、 未取代的 5-10 元杂芳基取代 )、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被未取代 的 C1-C4 烷基取代 ) 取代 )、 芳基 ( 该芳基可以被卤素、 CN、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代 的酰氨基、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 卤代烷基、 -(CH2)1-4-CN 取代 )、 C3-C7 环烷基 ( 该 C3-C7 环烷基可以被取代 )、 未取代的 4-7 元杂环烷基、 5-10 元杂芳基 ( 该杂芳基可以被 卤素、 氰基、 未取代的 C1-C4 烷基、 未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的 4-7 元杂环烷基取代 ) ； 4a 4b 4c
每个 R 、 R 和 R 独立地选自 H、 C1-C6 烷基 ( 该 C1-C4 烷基可以被未取代的 C1-C4 烷氧基、 未取代的二烷基氨基、 未取代的 4-7 元杂环烷基取代 )、 未取代的 C3-C7 环烷基、 酰 基 ( 该酰基可以被未取代的 C1-C6 烷基取代 ) ；
m1 是 0、 1或2； m2 是 0、 1、 2或3； 并且 n1 是 0、 1、 2、 3或4；
条件是
当 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -CH2-N(R4a)-、 -CON(R4a)- 或 -SO2N(R4a)-， 并且 R3b 不是环烷 基、 芳基或 5-10 元杂芳基时， n1 是 1、 2、 3 或 4。
在一个实施方案中， 对于式 I 化合物， m1 是 0。
在一个实施方案中， 对于式 I 化合物， m1 是 1 或 2 ； 每个 R1 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基和卤素。
在特别的实施方案中， 对于式 I 化合物， m1 是 1 或 2 并且每个 R1 独立地选自 Me、 CF3、 Cl 和 F。
在一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R2a 是取代的或未取代的 C1-C6 烷基。
在另一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R2a 是取代的或未取代的 C3-C7 环烷基。
在特别的实施方案中， 对于式 I 化合物， R2a 是环丙基、 环丁基或环戊基。 4b 4c
在进一步的实施方案中， 对于式 I 化合物， R 和 R 独立地选自 H 和 Me。
在更特别的实施方案中， 对于式 I 化合物， 化合物是式 II ：
其中 Cy1、 L1、 R3a、 R3b、 m2 和 n1 如式 I 中描述的。
在一个实施方案中， 对于式 II 化合物， Cy1 是 Ph ； 并且 m2 是 0。
在一个实施方案中， 对于式 II 化合物， Cy1 是 Ph ； m2 是 1、 2或3； 并且每个 R3a 独 立地是 C1-C6 烷基、 C1-C6 卤代烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素。
在特别的实施方案中， 对于式 II 化合物， Cy1 是 Ph ； m2 是 1、 2或3； 并且每个 R3a 独立地是 Cl、 F、 Me、 Et、 OMe、 CF3、 CONH2、 CONMe2、 CONHMe、 CN、 NHCOMe、 COOH、 OH 或 COOEt。
在另一个实施方案中， 对于式 II 化合物， Cy1 是取代的或未取代的吡啶基、 取代的 或未取代的吡咯基、 取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的咪唑基、 取代的或未取代
的三唑基、 取代的或未取代的 基、 取代的或未取代的苯并二唑基、 取代的或未取代的噻唑基、 取代的或未取代的吲哚 烷基、 取代的或未取代的苯并 唑基、 取代的或未取代的基、 取代的或未取代的吲唑基、 取代的或未取代的苯并咪唑基、 取代的或未取代的苯并呋喃 喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基 ； 并且 m2 是 0。
在更特别的实施方案中， 化合物是式 III ：
其中 L1、 R3b 和 n1 如式 I 中描述的。
在一个实施方案中， 对于式 III 化合物， R3b 是取代的或未取代的芳基、 取代的或未 取代的 5-10 元杂芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基或者取代的或未取代的 4-7 元杂环 烷基。
在特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 选自单键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 4a 4a 4a 4a 4a C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R )SO2- 和 -N(R )CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3 3b 或4； 并且 R 是取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基、 取代的或未取 代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基。
在 另 一 个 特 别 的 实 施 方 案 中，对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 - 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的 C3-C7 环烷基。
在 更 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 - 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -SO2N(R4a)-、 4a 4a 3b N(R )SO2- 和 -N(R )CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R 是取代的或未取代的环丙基、 取代的
或未取代的环丁基、 取代的或未取代的环己基或者取代的或未取代的环戊基。
在 一 个 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 ： 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的芳基或者取代的或未 取代的 5-10 元杂芳基。
在 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 - 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的苯基、 取代的或未取 代的吡啶基、 取代的或未取代的吡咯基、 取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的咪唑 基、 取代的或未取代的三唑基、 取代的或未取代的四唑基、 取代的或未取代的 的或未取代的 唑基、 取代 二唑基、 取代的或未取代的噻唑基、 取代的或未取代的噻吩基、 取代的或 烷基、 取代的或未取代的苯并 唑基、 取代未取代的吲哚基、 取代的或未取代的吲唑基、 取代的或未取代的苯并咪唑基、 取代的或未取 代的苯并呋喃基、 取代的或未取代的苯并二
的或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基。 在 一 个 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 ： 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的 4-7- 元杂环烷基， 条 4a 4a 4a 件是当杂环通过杂原子连接并且 L1 是 -O-、 -N(R )-、 -SO2N(R )- 和 -CON(R )- 时， n1 不是 0 或 1。
在 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 自 ： 单 4a 4a 4a 4a 键、 -O-、 -N(R )-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R )]-、 -CON(R )-、 -SO2N(R )-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4 ； 并且 R3b 是哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或吡咯 烷基， 它们每个可以是未取代的或者被 C1-C6 烷基、 酰基、 苯基或 OH 取代， 条件是当杂环通过 4a 4a 4a 杂原子连接并且 L1 是 -O-、 -N(R )-、 -SO2N(R )- 和 -CON(R )- 时， n1 不是 0 或 1。
在一个特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 是单键。
在另一个特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 选自 -O- 和 -N(R4a)-。
在另一个特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 选自 -C(O)- 和 -S(O)2-。
在 另 一 个 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 III 化 合 物， L1 选 4a 4a 自 -CON(R )- 和 -SO2N(R )-。
在另一个特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 选自 -N(R4a)SO2- 和 -N(R4a) CO-。
在一个特别的实施方案中， 对于式 III 化合物， L1 是 -C[ ＝ N(R4a)]-。
在本发明进一步的方面， R4a 是 H、 取代的或未取代的 C1-C4 烷基、 取代的或未取代 的 C1-C4 烷氧基。
在一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R4a 是 H。
在一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R4a 是 -(CH2)n2-R6a ； 其中 n2 是 0、 1、 2 并且 R6a 是 H、 CN、 NMe2 或四氢呋喃基。
在另一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R4a 是 -CH(CH3)-(CH2)n2-R6a ； 其中 n2 是 0 6a 或 1 并且 R 是 H 或 OMe。在另一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R3b 是 OPh 和 O-(4-F-Ph)。 在另一个实施方案中， 对于式 I 化合物， R3b 是 CO-R3c ； 并且 R3c 是 ：
在一个实施方案中， 化合物是式 III， 并且 -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 是 ：其中 n2 是 n1 ； 并且 R3b 和 n1 如式 1 中描述的 ； 并且 Cy3 是取代的或未取代的含氮 4-7- 元杂环烷基。
在另一个实施方案中， 化合物是式 III， 并且 -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 是 ：
其中 n2 是 n1 ； 并且 R3b 和 n1 如式 1 中描述的 ； 并且 Cy3 是取代的或未取代的含氮 4-7- 元杂环烷基。
在一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是未取代的芳 基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是取代的芳 基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是
并且 R49 和 R50 之一可以是氢并且 R49 和 R50 中至少一个各自独立地选自 C1-C8 烷 基、 4-10 元杂环烷基、 C1-C8 烷氧基、 杂 -O- 芳基、 烷基氨基、 NR51COR52、 NR51SOR52、 NR51SO2R52、 COO 烷基、 COO 芳基、 CONR51R52、 CONR51OR52、 NR51R52、 SO2NR51R52、 S- 烷基、 SO 烷基、 SO2 烷基、 S芳 基、 SO 芳基、 SO2 芳基 ； 或者 R49 和 R50 可以一起形成具有 5 至 8 个原子的环 ( 饱和的或不饱 和的 )， 其任选包含一个或多个选自 N、 O 或 S 的杂原子。R51 和 R52 独立地是氢、 C1-C8 烷基、 C1-C4 卤代烷基、 C3-C10 环烷基、 4-10 元杂环烷基、 C6-C10 芳基、 取代的芳基、 5-10 元杂芳基。 3b
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R 如前段中描述的， 并且 R3b 是芳基， 其被 一个或多个选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-C8 烷基、 C1-C8 卤代烷基、 C1-C8 卤代烷氧基、 氰 基、 羟基、 C1-C8 烷氧基和氨基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是苯基， 其被 一个或多个选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-C8 烷基、 C1-C8 卤代烷基、 C1-C8 卤代烷氧基、 氰 基、 羟基、 C1-C8 烷氧基和氨基。
在一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 和 R3b 如前段中描述的， 并且取代基不是 3-OMe。
在另一个实施方案中， 化合物不是 N-[5-[4-[(3- 甲氧基苯基 )- 甲氧基 ] 苯基 ] [1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 环丙烷酰胺。
在一个特别的实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 基团如前段中描述的， 并且 R3b 是取 代的或未取代的杂芳基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是未取代的 噻吩基、 吡咯基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 吲哚基、 吡啶基、 喹啉基、 咪唑基、 唑基和吡嗪基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 基团如前段中描述的， 并且 R3b 是噻 唑基和吡吩基、 吡咯基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 吲哚基、 吡啶基、 喹啉基、 咪唑基、嗪基， 其被一个或多个选自以下的基团取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 叠 氮 基、 -NR” ’ SO2R” 、 -SO2NR” R” ’ 、 -C(O)R” 、 -C(O)OR” 、 -OC(O)R” 、 -NR” ’ C(O)R” 、 -C(O) NR” R” ’ 、 -NR” R” ’ 、 -(CR” ’ R” ’ )mOR” ’ ， 其中， 每个 R” 独立地选自 H、 C1-C8 烷基、 -(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其 中 t 是整数 0 至 4。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 基团如前段中描述的， 并且 R3b 是未取代 的吡啶基。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 基团如前段中描述的， 并且 R3b 是吡 啶基， 其被一个或多个选自以下的基团取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 叠 氮 基、 -NR” ’ SO2R” 、 -SO2NR” R” ’ 、 -C(O)R” 、 -C(O)OR” 、 -OC(O)R” 、 -NR” ’ C(O)R” 、 -C(O) NR” R” ’ 、 -NR” R” ’ 、 -(CR” ’ R” ’ )mOR” ’ ， 其中， 每个 R” 独立地选自 H、 C1-C8 烷基、 -(CH2)t(C6-C10 芳基 )、 -(CH2)t(5-10 元杂芳基 )、 -(CH2)t(C3-C10 环烷基 ) 和 -(CH2)t(4-10 元杂环烷基 )， 其中 t 是整数 0 至 4。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 R3b 是吡啶基， 其 被卤素、 氰基、 甲基或三氟甲基取代。
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 如前段中描述的， 并且 n1 或 n2 是 1。 3b
在另一个实施方案中， -Ph-L1-(CH2)n1-R 如前段中描述的， 并且 n1 或 n2 是 2。 3b
在特别的实施方案中， 化合物是式 III 并且 R 选自 ：
其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 芳基、 5-10 元杂芳基、 杂芳基、 C3-C6 环烷基或 4-7 元杂环烷基 ； 并且 m5 是 0、 1 或 2。
在另一个特别的实施方案中， 化合物是式 III 并且 R3b 选自 ：
其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 氧代、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 C1-C4 烷基、 芳 基、 5-10 元杂芳基、 杂芳基、 C3-C6 环烷基或 4-7 元杂环烷基 ； 并且 m5 是 0、 1 或 2。
在另一个特别的实施方案中， 化合物是式 III 并且 Cy3 选自 ：
其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 芳基、 5-10 元杂芳基、 5c 杂芳基、 C3-C6 环烷基或 4-7 元杂环烷基 ； R 是 H 或 C1-C4 烷基 ； m5 是 0、 1或2； n5 是 0、 1或 2。
在更特别的实施方案中， 化合物是式 IVa、 IVb、 IVc、 IVd、 IVe 或 IVf 中的任何一 个：
在更特别的实施方案中， 化合物是式 Va、 Vb、 Vc 或 Vd 中的任何一个 ：
在更特别的实施方案中， 化合物是式 VIa、 VIb、 VIc 或 VId 中的任何一个 ：在更特别的实施方案中， 化合物是式 VIIa、 VIIb、 VIIc、 VIId、 VIIe 或 VIIf 中的任 何一个 ：
在另一个更特别的实施方案中， 化合物是式 VIIIa、 VIIIb、 VIIIc、 VIIId、 VIIIe、 VIIIf、 VIIIg、 VIIIh、 VIIIi、 VIIIj、 VIIIk 或 VIIIl 中的任何一个 ：在另一个更特别的实施方案中， 化合物是式 IXa、 IXb、 IXc、 IXd、 IXe、 IXf、 IXg、 IXh、 IXi、 IXj、 IXk 或 IXl 中的任何一个 ：
在某些方面， 本发明提供了式 X 或 XI 化合物 ：其中 R3b 是取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基 ； 条件是当化合物是式 X 时， 杂环烷 基环不是未取代的吗啉 -1- 基。
在一个实施方案中， 化合物是式 X。在另一个实施方案中， 化合物是式 XI。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷基、 吡咯烷 基、 吡咯烷酮基、 吡喃基、 二氢噻吩基、 二氢吡喃基、 二氢呋喃基、 烷基、 四氢吡喃基、 咪唑啉基、 咪唑烷酮基、基、 哌啶基、 哌嗪基、 氮杂二氢噻唑基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 二唑啉基、 噻唑啉基、 2- 吡唑啉基、 吡唑烷基、 硫代吗啉基 -S- 氧化物和硫代吗啉基 -S， S- 二 氧化物、 哌啶酮基或哌嗪酮基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷 -1- 基、 吡 咯烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 硫代吗啉 -1- 基 -S， S- 二氧化物、 哌嗪 -1- 基或氮杂
-1- 基。在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的吡咯烷 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的哌啶 -1- 基或哌 嗪 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的硫代吗啉 -1- 基 -S， S- 二氧化物。
在一个特别的实施方案中， 对于式 X 化合物， R3b 是未取代的氮杂3b-1- 基。在 一 个 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 X 化 合 物， R 是 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基、 吡咯 -1- 基 ； 其被一个或多个选自下列烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂的基团取代 ： C1-C4 烷基、 C1-C4 卤代烷基、 氰基、 氨基、 二烷基氨基、 二烷基氨基甲基、 羟基、 卤 素、 酰基、 酰基氨基、 C1-C4 羟基烷基、 C1-C4 烷氧基、 酰胺基和 C1-C4 二烷基酰胺基。
在 一 个 特 别 的 实 施 方 案 中， 对 于 式 X 化 合 物， R3b 是 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基、 吡咯 烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂 -1- 基 ； 其被以下基团取代 ： Me、 F、 Cl、 二氟、 二甲基、 羟基、 氰基、 二甲基氨基、 二甲基氨基甲基、 羟基甲基、 酰胺基、 N， CF3、 N- 二甲基酰胺基、 甲氧基、 乙氧基或 2， 2， 2- 三氟乙基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷基、 吡咯 烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 氮杂 基、 吡咯烷酮基、 吡喃基、 二氢噻吩基、 二氢吡喃基、 二氢呋喃 烷基、 四氢吡喃基、 咪唑啉基、 咪唑烷酮基、 基、 二氢噻唑基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 二唑啉基、 噻唑啉基、 2- 吡唑啉基、 吡唑烷基、 吗啉基、 硫代吗啉基 -S- 氧化物和硫代吗啉 基 -S， S- 二氧化物、 哌啶酮基或哌嗪酮基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉基、 硫代吗啉 -1- 基 -S， S- 二氧化物、 哌嗪 -1- 基或氮杂 -1- 基。 在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的氮杂环丁烷 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的吡咯烷 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的哌啶 -1- 基或哌 嗪 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的硫代吗啉 -1- 基 -S， S- 二氧化物。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的吗啉 -1- 基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是未取代的氮杂-1- 基。在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯 -1- 基 ； 其被一个或多个选自下列烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂C1-C4 卤代烷基、 氰基、 氨基、 二烷基氨基、 二烷基氨基甲基、 羟基、 卤 的基团取代 ： C1-C4 烷基、 素、 酰基、 酰基氨基、 C1-C4 羟基烷基、 C1-C4 烷氧基、 酰胺基和 C1-C4 二烷基酰胺基。
在一个特别的实施方案中， 对于式 XI 化合物， R3b 是氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯 烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂 -1- 基 ； 其被以下基团取代 ： Me、 CF3、 F、 Cl、 二氟、 二甲基、 羟基、 氰基、 二甲基氨基、 二甲基氨基甲基、 羟基甲基、 酰胺基、 N， N- 二甲基酰胺基、 甲氧基、 乙氧基或 2， 2， 2- 三氟乙基。
在一个实施方案中， 对于式 I， 化合物选自表 1 中列举的化合物。
在一个实施方案中， 本发明化合物不是同位素变体。
一方面， 本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物以游离碱存在。
一方面， 本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是可药用盐。
一方面， 本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是化合物的溶剂化物。 一方面， 本文描述的任何一个实施方案中的本发明化合物是化合物的可药用盐的 溶剂化物。
每个实施方案的特别的基团通常分别在以上列出， 对于每个可变方案， 本发明化 合物包括一个其中上式中几个或每个实施方案以及其它本文存在的式选自一个或多个分 别定义的特别的成员或基团。 因此， 本发明旨在包括其范围内的此类实施方案的所有组合。
在某些方面， 本发明还提供了上式化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物 的衍生物， 其具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成在体内有药物活 性的本发明化合物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、 N- 烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物以它们的酸和酸衍生形式具有活性， 但是酸敏感形式 通常提供有利的溶解性、 组织相容性或在哺乳动物生物体内延缓释放 ( 参见 Bundgard， H.， Design of Prodrugs( 前药的设计 )， 第 7-9， 21-24 页， Elsevier， Amsterdam 1985)。前药 包括本领域从业者熟知的酸衍生物， 例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯， 或者通过 母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺， 或者酸酐， 或者混合的酸酐。由位 于本发明化合物上的酸性基团衍生的简单的脂族或芳族酯、 酰胺和酸酐是优选的前药。在 某些情况中， 需要制备双酯型前药， 例如 ( 酰基氧基 ) 烷基酯或 (( 烷氧基羰基 ) 氧基 ) 烷 基酯。特别有用的是本发明化合物的 C1-C8 烷基、 C2-C8 链烯基、 芳基、 C7-C12 取代的芳基和 C7-C12 芳基烷基酯。
药物组合物
当作为药物应用时， 本发明化合物典型地以药物组合物的形式施用。此类组合物 可以以制药领域众所周知的方法制备， 并且包含至少一种活性化合物。 通常， 本发明化合物 以药物有效量施用。实际上所施用的化合物的量典型地将由医师根据相关情况而定， 所述 的相关情况包括所治疗的病症、 所选的施用途径、 所施用的实际化合物、 单独患者的年龄、 体重和响应、 患者症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用， 包括口服、 直肠、 经皮、 皮下、 关节 内、 静脉内、 肌内和鼻内。取决于预期的递送途径， 优选将本发明化合物配制成可注射组合
物或口服组合物或者所有用于经皮施用的软膏、 洗剂或贴剂。
口服施用的组合物可以采用大量液体溶液剂或混悬剂或大量散剂的形式。但是， 更常见的是， 组合物是以单位剂型存在的以便于准确给药。术语 “单位剂型” 表示物理上分 离的单位， 适合作为人个体和其它哺乳动物的单元给药， 每个单位包含预定量的活性物质 ( 经计算能产生所需的治疗效果 ) 以及适合的药物赋形剂、 介质或载体。 典型的单位剂型包 括预填充的、 预测量的液体组合物的安瓿或注射器， 或者在固体组合物的情况中包括丸剂、 片剂、 胶囊剂等。 在此类组合物中， 呋喃磺酸化合物通常是较少的组分 ( 约 0.1 至约 50％重 量或优选约 1 至约 40％重量 )， 剩余部分是多种介质或载体和加工助剂以有助于形成所需 的给药形式。
适用于口服施用的液体形式可以包括含有缓冲剂、 助悬剂和分散剂、 着色剂、 矫味 剂等的适合的水性或非水性介质。 固体形式可以包括例如任何以下成分或类似性质的化合 物： 粘合剂例如微晶纤维素、 黄蓍胶或明胶 ； 赋形剂例如淀粉或乳糖 ； 崩解剂例如海藻酸、 Primogel 或玉米淀粉 ； 润滑剂例如硬脂酸镁 ； 助流剂例如胶体二氧化硅 ； 甜味剂例如蔗糖 或糖精 ； 或矫味剂例如薄荷、 水杨酸甲酯或柑橘调味剂。
可注射组合物典型地是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的 其它可注射载体。如上所述， 该组合物中活性化合物典型地是较少的组分， 通常为约 0.05 至 10％重量， 剩余部分是可注射载体等。
经皮组合物典型地配制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂， 活性成分的量的 范围通常为约 0.01 至约 20％重量、 优选约 0.1 至约 20％重量、 优选约 0.1 至约 10％重量 并且更优选约 0.5 至约 15％重量。当配制为软膏剂时， 活性成分典型地与石蜡或水可混溶 的软膏基质混合。可选择的是， 在乳膏剂中活性成分可以与例如水包油型乳膏基质一起配 制。 此类经皮制剂是本领域众所周知的并且通常包含其它成分以增强活性成分或制剂的表 皮穿透稳定性。所有此类已知的经皮制剂和成分包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以通过经皮装置施用。因此， 经皮施用可以应用储库或多孔膜 类型或固体基质变体的贴剂来实现。
上述口服可施用、 可注射或局部可施用的组合物的组分仅是代表性的。其它物质 和处理技术等在 Remington’ s Pharmaceutical Sciences( 雷明顿药物学 )， 第 17 版， 1985， Mack Publishing Company， Easton， Pennsylvania 的第 8 部分有描述， 将其并入本文作为 参考。
本发明化合物还可以以缓释形式或从缓释药物递送系统中施用。 代表性的缓释物 质的描述参见 Remington’ s Pharmaceutical Sciences( 雷明顿药物学 )。
以下制剂实例说明可以根据本发明制备的代表性的药物组合物。 但是本发明不限 制于以下药物组合物。
制剂 1- 片剂
可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以适合的 1 ∶ 2 重量比混合。加入 少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成 240-270mg 片剂 ( 每片含有 80-90mg 的活性酰胺化合物 )。
制剂 2- 胶囊剂
可以将本发明化合物作为干粉与淀粉稀释剂以适合的 1 ∶ 1 重量比混合。将混合物填充入 250mg 胶囊中 ( 每个胶囊含有 125mg 的活性酰胺化合物 )。
制剂 3- 液体
可以将本发明化合物 (125mg) 与蔗糖 (1.75g) 和黄原胶 (4mg) 混合， 并且可以将 产生的混合物混合， 通过 10 号目数的 U.S. 筛， 然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维 素钠 (11 ∶ 89， 50mg) 的水溶液混合。 在搅拌下将苯甲酸钠 (10mg)、 矫味剂和着色剂用水稀 释并且加入。然后可以在搅拌下加入足量的水。然后加入足量的水以制成总体积为 5mL。
制剂 4- 片剂
可以将本发明化合物作为干粉与干明胶粘合剂以适合的 1 ∶ 2 重量比混合。加入 少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将混合物制成 450-900mg 片剂 (150-300mg 的活性 酰胺化合物 )。
制剂 5- 注射剂
可以将本发明化合物溶于或混悬于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中至浓度为 约 5mg/mL。
制剂 6- 局部
将硬脂醇 (250g) 和白凡士林 (250g) 在约 75℃下熔化， 然后可以加入溶于水 ( 约 370g) 中的本发明化合物 (50g)、 对羟基苯甲酸甲酯 (0.25g)、 对羟基苯甲酸丙酯 (0.15g)、 十二烷基硫酸钠 (10g) 和丙二醇 (120g) 的混合物， 并且将产生的混合物搅拌直至凝结。
治疗方法
本发明化合物用作治疗剂用于治疗哺乳动物中与 JAK 异常活性相关的或由于 JAK 异常活性引起的病症。 特别的是， 与 JAK1、 JAK2、 JAK3 和 / 或 TYK2 中的一个或多个的异常活 性相关的病症。因此， 发现本发明化合物和本发明药物组合物用作治疗剂用于预防和 / 或 治疗涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应 的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特 发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或 由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如涉及软 骨细胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相关的疾病和移植排斥 ( 例 如器官移植排斥 )。发现 JAK 的抑制剂还可以用于治疗增殖性疾病。特别的是， 发现 JAK 的 抑制剂用于治疗癌症， 特别是白血病和实体瘤 ( 例如子宫平滑肌肉瘤、 前列腺癌 )。该病症 特别选自炎性病症、 与哺乳动物、 包括人的软骨和 / 或关节退化相关的病症。在另一个实施 方案中， 发现本发明化合物和药物组合物用作治疗剂用于预防和 / 或治疗哺乳动物、 包括 人的增殖性障碍。在特别的实施方案中， 发现本发明化合物及其药物组合物用作治疗剂用 于预防和 / 或治疗哺乳动物、 包括人的癌症。
在另外的治疗方法方面， 本发明提供了治疗易感或感染涉及免疫响应的病症或自 身免疫疾病的哺乳动物的方法。 该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种 本文描述的本发明的药物组合物或化合物。 在特别的实施方案中， 自身免疫疾病选自 COPD、 哮喘、 系统性红斑狼疮、 I 型糖尿病和炎性肠病。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防涉及自身免疫响 应的病症或自身免疫疾病。在特别的实施方案中， 自身免疫疾病选自 COPD、 哮喘、 系统性红 斑狼疮、 I 型糖尿病和炎性肠病。在治疗方法方面， 本发明提供了在易感或感染涉及软骨更新损伤的疾病 ( 例如与 软骨细胞合成代谢兴奋相关的病症或涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病 ) 的哺乳动物中 治疗、 防止或预防的方法， 所述的疾病例如骨关节炎、 银屑病关节炎、 幼年类风湿性关节炎、 痛风性关节炎、 脓毒性或感染性关节炎、 反应性关节炎、 反射交感性营养不良、 痛性营养不 良、 蒂策综合征或肋软骨炎、 纤维肌痛、 骨软骨炎、 神经源性或神经病性关节炎、 关节病、 地 方性形式的关节炎例如地方性变形性骨关节炎、 Mseleni 病和 Handigodu 病、 纤维肌痛引起 的变性、 系统性红斑狼疮、 硬皮病和强直性脊柱炎， 该方法包括施用治疗有效量的本发明化 合物或一种或多种本文描述的药物组合物或化合物。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防涉及软骨更新损 伤的疾病 ( 例如与软骨细胞合成代谢兴奋相关的病症或涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾 病 )， 例如骨关节炎、 银屑病关节炎、 幼年类风湿性关节炎、 痛风性关节炎、 脓毒性或感染性 关节炎、 反应性关节炎、 反射交感性营养不良、 痛性营养不良、 蒂策综合征或肋软骨炎、 纤维 肌痛、 骨软骨炎、 神经源性或神经病性关节炎、 关节病、 地方性形式的关节炎例如地方性变 形性骨关节炎、 Mseleni 病和 Handigodu 病、 纤维肌痛引起的变性、 系统性红斑狼疮、 硬皮病 和强直性脊柱炎。
本发明还提供了治疗先天软骨畸形的方法， 包括遗传性软骨溶解、 软骨发育不良 和假性软骨发育不良， 特别的是但不限于小耳畸形、 无耳、 干骺端软骨发育不良和相关障 碍， 该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防先天软骨畸形， 包括遗传性软骨溶解、 软骨发育不良和假性软骨发育不良， 特别的是但不限于小耳畸形、 无 耳、 干骺端软骨发育不良和相关障碍。
另一方面， 本发明提供了治疗易感或感染涉及炎症的病症的哺乳动物的方法。该 方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。 在另外的治疗 方法方面， 本发明提供了治疗易感或感染由炎症介导的或引起炎症的疾病和障碍的哺乳动 物的方法， 例如类风湿性关节炎和骨关节炎、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发 性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并发症或由 于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 ) 和涉及软骨的相关疾病， 例如涉及关节的相 关疾病， 该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在 特别的实施方案中， 涉及炎症的病症选自类风湿性关节炎、 骨关节炎、 过敏性气道疾病 ( 例 如哮喘 ) 和炎性肠病。该方法包括施用有效治疗病症或预防病症量的一种或多种本文描述 的药物组合物或化合物。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防涉及炎症的病 症。另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防由炎症介导的或引起 炎症的疾病和障碍， 例如类风湿性关节炎和骨关节炎、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心脏搭桥手术后的并 发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 ) 和涉及软骨的相关疾病， 例如涉及 关节的相关疾病。在特别的实施方案中， 涉及炎症的病症选自类风湿性关节炎、 骨关节炎、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘 ) 和炎性肠病。
在进一步的治疗方法方面， 本发明提供治疗易感或感染增殖性疾病、 特别是癌症( 例如实体瘤， 例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌 )、 白血病 ( 例如 AML 或 ALL)、 多发性骨髓瘤 和 / 或银屑病的哺乳动物的方法， 该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明 化合物或药物组合物。在进一步的治疗方法方面， 本发明提供了治疗易感或感染癌症 ( 例 如实体瘤， 例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌 ) 和 / 或白血病的哺乳动物的方法。该方法包 括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防增殖性疾病、 特 别是癌症 ( 例如实体瘤， 例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌 )、 白血病 ( 例如 AML 或 ALL)、 多 发性骨髓瘤和 / 或银屑病。另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预 防癌症 ( 例如实体瘤， 例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌 ) 和 / 或白血病。
在进一步的治疗方法方面， 本发明提供了治疗易感或感染与 IL6 分泌过多相关的 疾病、 特别是 Castleman 病或系膜增殖性肾小球肾炎的哺乳动物的方法， 该方法包括施用 有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防与 IL6 分泌过多 相关的疾病， 特别是 Castleman 病或系膜增殖性肾小球肾炎。
在进一步的治疗方法方面， 本发明提供了治疗易感或感染移植排斥的哺乳动物的 方法， 该方法包括施用有效量的一种或多种本文描述的本发明化合物或药物组合物。在特 别的实施方案中， 本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。
另一方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用于治疗、 防止或预防移植排斥。在特 别的实施方案中， 本发明提供了治疗器官移植排斥的方法。
作为本发明进一步的方面， 本发明提供了本发明化合物， 其用作药物特别用于治 疗或预防上述病症和疾病。 本文还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防上述病症和 疾病之一的药物中的用途。
本方法的一个特别的方案包括给患有涉及炎症的疾病的个体施用有效量的本发 明化合物一段时间足以降低患者的炎症水平， 并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特 别的实施方案包括给患有或易感发生类风湿性关节炎的个体患者施用有效量的本发明化 合物一段时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症， 并且优选终止所述炎症的进程。
本方法的进一步的特别方案包括给患有疾病 ( 其特征在于软骨或关节退化 ( 例如 骨关节炎 )) 的个体施用有效量的本发明化合物一段时间足以降低并且优选终止所述退化 的自身保护进程。 该方法的特别的实施方案包括给患有或易感发生骨关节炎的个体患者施 用有效量的本发明化合物一段时间足以分别降低或预防所述患者关节的软骨退化， 并且优 选终止所述退化的自身保护进程。在特别的实施方案中， 所述的化合物表现出软骨合成代 谢和 / 或抗分解代谢性质。
注射剂量水平范围为约 0.1mg/kg/ 小时至至少 10mg/kg/ 小时， 全程约 1 至约 120 小时并且特别是 24 至 96 小时。还可以施用约 0.1mg/kg 至约 10mg/kg 或更多的预装推注 剂， 以获得足够的稳态水平。对于 40 至 80kg 人患者而言预计最大总剂量不超过约 2g/ 天。
对于预防和 / 或治疗长期病症， 例如变性病症， 治疗方案通常延续数月或数年， 因 此为了患者的方便和耐受， 优选口服给药。对于口服给药， 代表性的方案是每天 1 至 5 个并 且特别是 2 至 4 个并且典型地是 3 个口服剂量。采用这些给药方式， 每个剂量提供约 0.01 至约 20mg/kg 的本发明化合物， 对于特别的剂量， 每个提供约 0.1 至约 10mg/kg 并且特别是约 1 至约 5mg/kg。
通常选择经皮给药以提供比用注射给药所获得的类似或更低的血中水平。
当用于预防炎性病症的发作时， 典型地在医师的告知和监督下将本发明化合物以 上述剂量水平施用于处于发生病症风险中的患者。 处于发生特别病症风险中的患者通常包 括有病症家族史的那些， 或者通过基因测定或筛选确定为特别易感发生病症的那些。
本发明化合物可以作为单独的活性剂施用， 或者它们可以与其它活性剂组合施 用， 包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类组合施用确定为安全且有效的其它化合 物。在特别的实施方案中， 两种 ( 或多种 ) 活性剂的共施用使得显著降低所用的每种活性 剂的剂量， 从而降低所见的副作用。
在一个实施方案中， 本发明化合物与另外的治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防 涉及炎症的疾病， 特别的活性剂包括但不限于免疫调节剂， 例如硫唑嘌呤、 皮质类固醇 ( 例如泼尼松龙或地塞米松 )、 环磷酰胺、 环孢素 A、 他克莫司、 麦考酚酸吗乙酯、 莫罗单 抗 -CD3(OKT3， 例如 罗昔康。
ATG、 阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 布洛芬、 萘普生和吡在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防关节 炎 ( 例如类风湿性关节炎 )， 特别的活性剂包括但不限于镇痛药、 非甾体抗炎药 (NSAIDS)、 类固醇、 合成的 DMARDS( 例如但不限于甲氨蝶呤、 来氟米特、 柳氮磺吡啶、 金诺芬、 金硫丁二 钠、 青霉胺、 氯喹、 羟氯喹、 硫唑嘌呤和环孢素 ) 和生物制品 DMARDS( 例如但不限于英夫利昔 单抗、 依那西普、 阿达木单抗、 利妥昔单抗和阿巴他塞 )。在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防增 殖性障碍， 特别的活性剂包括但不限于 ： 甲氨蝶呤、 亚叶酸 (leukovorin)、 阿霉素、 强的松 (prenisone)、 博来霉素、 环磷酰胺、 5- 氟尿嘧啶、 紫杉醇、 多西他赛、 长春新碱、 长春碱、 长 春瑞滨、 多柔比星、 他莫昔芬、 托瑞米芬、 醋酸甲地孕酮、 阿那曲唑、 戈舍瑞林、 抗 -HER2 单 TM 克隆抗体 ( 例如 Herceptin )、 卡培他滨、 盐酸雷洛昔芬、 EGFR 抑制剂 ( 例如 TM TM TM Tarceva 、 Erbitux )、 VEGF 抑制剂 ( 例如 Avastin )、 蛋白酶体抑制剂 ( 例如 VelcadeTM)、 或 hsp90 抑制剂 ( 例如 17-AAG)。另外， 本发明化合物可以与其它治疗组合施用， 所述的其它治疗包括但不限于放射疗法或手术。在特别的实施方案中， 增殖性障碍选自癌 症、 骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防自 身免疫疾病， 特别的活性剂包括但不限于 ： 糖皮质激素、 细胞增殖抑制剂 ( 例如嘌呤类似 物 )、 烷化剂 ( 例如氮芥 ( 环磷酰胺 )、 亚硝基脲、 铂化合物和其它 )、 抗代谢药 ( 例如甲 氨蝶呤、 硫唑嘌呤和巯嘌呤 )、 细胞毒抗生素 ( 例如更生霉素蒽环、 丝裂霉素 C、 博来霉素
和普卡霉素 )、 抗体 ( 例如抗 -CD20、 抗 -CD25 或抗 -CD3(OTK3) 单克隆抗体、 和 环 孢 素、 他 克 莫 司、 雷 帕 霉 素 ( 西 罗 莫 司 )、 干扰素 ( 例如 IFN-β)、 TNF 结合蛋白 ( 例如英夫利昔单抗 (Remicade)、 依那西普 (Enbrel) 或阿达木单抗 (Humira))、 麦考酚酸酯、 Fingolimod、 Myriocin。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防移植 排斥， 特别的活性剂包括但不限于 ： 钙神经素抑制剂 ( 例如环孢素或他克莫司 (FK506))、 mTOR 抑制剂 ( 例如西罗莫司、 依维莫司 )、 抗增殖药 ( 例如硫唑嘌呤、 麦考酚酸 )、 皮质类固醇 ( 例如泼尼松龙、 氢化可的松 )、 抗体 ( 例如单克隆抗 -IL-2Rα 受体抗体、 巴利昔单抗、 达克珠单抗 )、 多克隆抗 -T- 细胞抗体 ( 例如抗胸腺细胞球蛋白 (ATG)、 抗淋巴细胞球蛋白 (ALG))。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防哮喘 和 / 或鼻炎和 / 或 COPD， 特别的活性剂包括但不限于 ： β2- 肾上腺素受体激动剂 ( 例如沙 丁胺醇、 左旋沙丁胺醇、 特布他林和比托特罗 )、 肾上腺素 ( 吸入或片剂 )、 抗胆碱能药 ( 例 如异丙托溴铵 )、 糖皮质激素 ( 口服或吸入 )、 长效 β2- 激动剂 ( 例如沙美特罗、 福莫特罗、 班布特罗和缓释口服沙丁胺醇 )、 吸入的类固醇和长效支气管扩张剂的组合 ( 例如氟替卡 松 / 沙美特罗、 布地奈德 / 福莫特罗 )、 白三烯拮抗剂和合成抑制剂 ( 例如孟鲁司特、 扎鲁司 特和齐留通 )、 介质释放抑制剂 ( 例如色甘酸盐和酮替芬 )、 IgE 响应的生物调节剂 ( 例如 奥马珠单抗 )、 抗组胺药 ( 例如西替利嗪 (ceterizine)、 桂利嗪、 非索非那定 )、 血管收缩药 ( 例如羟甲唑啉、 赛洛唑啉、 nafazoline 和曲马唑啉 )。
另外， 本发明化合物可以与紧急治疗组合施用用于哮喘和 / 或 COPD， 此类治疗包 括氧气或氦氧混合气施用、 喷雾沙丁胺醇或特布他林 ( 任选与抗胆碱能药 ( 例如异丙托铵 ) 组合 )、 合成的类固醇 ( 口服或静脉内， 例如泼尼松、 泼尼松龙、 甲泼尼龙、 地塞米松或氢化 可的松 )、 静脉内沙丁胺醇、 非特异性 β- 激动剂、 注射或吸入的 ( 例如肾上腺素、 异他林、 异 丙肾上腺素、 奥西那林 )、 抗胆碱能药 (IV 或喷雾， 例如格隆溴铵、 阿托品、 异丙托铵 )、 甲基 黄嘌呤 ( 茶碱、 氨茶碱、 苄胺茶碱 )、 吸入麻醉药 ( 其具有支气管扩张效果 ( 例如异氟烷、 氟 烷、 恩氟烷 ))、 氯胺酮、 静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防 IBD， 特别的活性剂包括但不限于 ： 糖皮质激素 ( 例如泼尼松、 布地奈德 )、 合成的缓解疾病的免 疫调节剂 ( 例如甲氨蝶呤、 来氟米特、 柳氮磺吡啶、 美沙拉秦、 硫唑嘌呤、 6- 巯嘌呤和环孢 素 ) 和生物制品缓解疾病的免疫调节剂 ( 例如英夫利昔单抗、 阿达木单抗、 利妥昔单抗和阿 巴他塞 )。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防 SLE， 特别的活性剂包括但不限于 ： 缓解疾病的抗风湿药 (DMARD) 例如抗疟疾药 ( 例如羟氯喹 (plaquenil)、 羟氯喹 (hydroxychloroquine))、 免疫抑制剂 ( 例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤 )、 环磷酰胺和麦考酚酸 ； 免疫抑制药物和镇痛药， 例如非甾体抗炎药， 麻醉剂 ( 例如右丙氧芬 和 co-codamol)、 阿片 ( 例如氢可酮、 羟考酮、 MS Contin 或美沙酮 ) 和芬太尼透皮贴剂。
在一个实施方案中， 本发明化合物与其它治疗剂共施用用于治疗和 / 或预防银屑 病， 特别的活性剂包括但不限于 ： 局部疗法例如沐浴溶液剂、 润湿剂、 含药的乳膏剂和含煤 焦油的软膏剂、 地蒽酚、 皮质类固醇如去羟米松 (Topicort)、 醋酸氟轻松、 维生素 D3 类似物 ( 例如卡泊三醇 )、 Arganoiland 类视色素 ( 阿维 A 酯、 阿维 A、 他扎罗汀 )、 全身疗法例如 甲氨蝶呤、 环孢素、 类视色素、 硫鸟嘌呤、 羟基脲、 柳氮磺吡啶、 麦考酚酸吗乙酯、 硫唑嘌呤、 他克莫司、 富马酸酯或生物制品例如 Amevive、 Enbrel、 Humira、 Remicade、 Raptiva 和优特 克单抗 (ustekinumab)(IL-12 和 IL-23 阻断剂 )。另外， 本发明化合物可以与其它疗法组 合施用， 所述的疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法 ( 例如补骨脂素和紫外线 A 光疗法 (PUVA))。
共施用包括给患者递送两种或多种治疗剂的任何方式作为相同治疗方案的部分，这对于技术人员是显而易见的。当两种或多种活性剂以单个制剂同时施用时， 这不是必需 的。活性剂可以以不同的制剂并且在不同的时间施用。
通用合成方法
通则
应用以下通用方法和操作由易于获得的原料制备本发明化合物。 值得肯定的是当 给出典型的或优选的工艺条件 ( 即反应温度、 时间、 反应物的摩尔比、 溶剂、 压力等 ) 时， 除 非另外说明还可以应用其它工艺条件。 最佳反应条件可以随着所用的特别反应物或溶剂而 不同， 但是这些条件是本领域技术人员通过常规优化程序可以确定的。
另外， 对于本领域技术人员显而易见的是， 可能需要常规保护基以防止某些官能 团进行不希望的反应。 选择特别的官能团的适合的保护基以及保护和脱保护的适合的条件 是本领域众所周知的。例如， T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis( 有机合成中的保护基 )， 第二版， Wiley， New York， 1991 中描述了很多保护基及 其引入和除去， 将其引入本文作为参考。
以下方法详细描述了制备上文列出的代表性的二环杂芳基。 本发明化合物可以通 过有机合成领域的技术人员用已知的或可商购获得的原料和试剂制备。
除非另外说明， 所有的试剂是商品级的并且收到后直接应用没有进一步纯化。可 商购获得的无水溶剂用于惰性气氛下进行的反应。除非另外说明， 试剂级的溶剂用于所有 其它情况。柱色谱是在硅胶 60(35-70μm) 上完成的。薄层色谱是用预涂层的硅胶 F-254 板 ( 厚度 0.25mm) 进行的。1H NMR 光谱是在 Bruker DPX 400 NMR 光谱仪 (400MHz) 上记录 的。1H NMR 光谱的化学位移 (δ) 是以相对于四甲基硅烷 (δ0.00) 或适合的残留溶剂峰即 CHCl3(δ7.27) 作为内标的百万分之几报告的。 峰裂数是以单峰 (s)、 双峰 (d)、 三重峰 (t)、 四重峰 (q)、 多重峰 (m) 和宽峰 (br) 给出的。 偶合常数 (J) 是以 Hz 给出的。 电喷雾 MS 谱是 在 Micromass 平台 LC/MS 谱仪上获得的。 所有 LCMS 分析所用的柱子 ： Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mmID×50mm L(Part No.186002350))。制备 HPLC ： Waters XBridge Prep C185μm ODB 19mm ID×100mm L(Part No.186002978)。所有方法应用 MeCN/H2O 梯 度。H2O 含有 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
试验部分所用的缩略语表 ：
本发明化合物的合成制备 本发明化合物可以根据以下流程图制备。 制备核心中间体 流程图 1
其中 Ar 是 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b ； 并且 Cy1、 L1、 n1、 R2a、 R3b、 R4b 和 R4c 如本文描述。 1.1.1 ： 1-(6- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 乙酯基 - 硫脲 (2)历 经 15 分 钟， 在 冷 却 至 5 ℃ 的 2- 氨 基 -6- 溴 吡 啶 (1)(253.8g， 1.467mol) 的 DCM(2.5L) 溶液中滴加入乙氧基羰基异硫氰酸酯 (173.0mL， 1.467mol)。然后将反应混合 物温至室温 (20 ℃ ) 并且搅拌 16 小时。真空蒸发得到固体， 将其通过过滤收集， 用石油 (3×600mL) 彻底洗涤并且空气干燥， 得到 (2)。将硫脲用于下面的步骤而无需任何纯化。 1 H(400MHz， CDCl3)δ12.03(1H， br s， NH)， 8.81(1H， d， J 7.8Hz， H-3)， 8.15(1H， br s， NH)， 7.60(1H， t， J 8.0Hz， H-4)， 7.32(1H， dd， J 7.7 和 0.6Hz， H-5)， 4.31(2H， q， J 7.1Hz， CH2)， 1.35(3H， t， J 7.1Hz， CH3)。
1.1.2 ： 5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基胺 (3)
在盐酸羟胺 (101.8g， 1.465mol) 的 EtOH/MeOH(1 ∶ 1， 900mL) 悬浮液中加入 N， N- 二异丙基乙基胺 (145.3mL， 0.879mol) 并且将混合物在室温 (20℃ ) 下搅拌 1 小时。然 后加入 1-(6- 溴 - 吡啶 -2- 基 )-3- 乙酯基 - 硫脲 (2)(89.0g， 0.293mol) 并且将混合物缓 慢加热至回流 ( 注意 ： 需要漂白剂洗涤器 (bleachscrubber) 以猝灭 H2S 释放 )。在回流下 3 小时后， 将混合物冷却并且过滤以收集沉淀的固体。通过真空蒸发滤液进一步收集产物， 加入 H2O(250mL) 并且过滤。将合并的固体依次用 H2O(250mL)、 EtOH/MeOH(1 ∶ 1， 250mL) 和 Et2O(250mL) 洗涤， 然后真空干燥， 得到三唑并吡啶衍生物 (3)， 为固体。将化合物用于下面 1 的步骤而无需任何纯化。 H(400MHz， DMSO-d6)δ7.43-7.34(2H， m， 2× 芳族 -H)， 7.24(1H， + dd， J 6.8 和 1.8Hz， 芳族 -H)， 6.30(2H， br， NH2) ； m/z 213/215(1 ∶ 1， M+H ， 100％ )。
1.1.3 ： 进行单酰基化以得到中间体环丙烷甲酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺的方法
在 5 ℃下， 在 2- 氨基 - 三唑并吡啶 (3)(7.10g， 33.3mmol) 的干燥 CH3CN(150mL) 溶液中加入 Et3N(11.6mL， 83.3mmol)， 然后加入环丙烷羰基氯 (83.3mmol)。然后将反应混 合物温至环境温度并且搅拌直至所有原料 (3) 消耗。如果需要， 进一步加入 Et3N(4.64mL， 33.3mmol) 和酰氯 (33.3mmol) 以确保完全反应。将溶剂真空蒸发后， 将产生的残留物 用 7N 甲醇氨溶液 (50mL) 处理并且在环境温度下搅拌 1 小时以水解任何双 - 酰基化的产 物。通过真空除去挥发物将产物分离， 然后用 Et2O(50mL) 研磨。将固体通过过滤收集， 用
H2O(2×50mL)、 丙酮 (50mL) 和 Et2O(50mL) 洗涤， 然后真空干燥， 得到需要的酰基中间体 (4)。
方法 A
1.1.4 ： 通过 Suzuki 偶联制备本发明化合物 (5) ：
将适合的硼酸 (2 当量 ) 加入至溴中间体的 1， 4- 二烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶液中。将K2CO3(2 当量 ) 和 PdCl2dppf(5％ ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在微波中在 140℃ 下加热 30 分钟 ( 该反应也可以通过在油浴中、 在 90℃下、 在 N2 下进行常规加热 16 小时而 进行 )。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过 快速色谱纯化后得到最终的化合物。
方法 B
其中 R4a、 R4b、 R4c、 R3b 和 n1 如本文描述的。 B1 ： 44-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯甲酰氯
在 N2 气氛下， 将 2 滴 DMF 加入至通过方法 A 获得的 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯甲酸 (1 当量 ) 的 DCM 溶液中。然后将草酰氯 (2 当 量 ) 滴加至该产生的溶液中 ( 气体释放 )。将混合物在室温下搅拌 2 小时。通过 LCMS 测定 反应完全后， 将溶剂除去。将粗品酰氯用于下面的步骤而无需进一步纯化。
B2 ： 酰胺形成 ( 通用方法 )
在 N2 气氛下， 将适合的胺 (1.1 当量 ； R2b、 R2c 和 m1 如本文描述的 ) 和 Et3N(5 当量 ) 溶于 DCM 中并且在 0℃下冷却。将溶于 DCM 中的酰氯 (B1， 1 当量 ) 滴加至该溶液中。将反 应在室温下搅拌 3 小时。然后， 反应完成。将化合物用 EtOAc 和水萃取， 用盐水洗涤并且 经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。制备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L(PartNo.186002978)。所有的方 法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 C
其中 R4a、 R4b、 R4c、 R3b 和 n1 如本文描述的。 烷基化反应 ( 通用方法 )在 N2 下， 将通过方法 A 获得的环丙烷甲酸 [5-(4- 羟基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1.1 当量 ) 和 K2CO3(5 当量 )( 或 AgCO3) 溶于 DMF 中并且滴 加入适合的烷基化试剂 (1.1 当量 )。将产生的悬浮液在 50℃下加热 16 小时。然后， 反应 完成。将化合物用 EtOAc 和水萃取， 用盐水洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸 发。 将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。 制备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mmID×100mm L(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 D
偶联反应 ( 通用方法 )其中 R4a、 R4b、 R4c、 R3b 和 n1 如本文描述的并且 L 是 -C( ＝ O)- 或 -SO2-。
在 N2 下， 将通过方法 A 获得的苯胺衍生物 (1 当量 ) 和 Et3N(5 当量 ) 溶于 DCM 中 并且在 0℃下冷却。将溶于 DCM 中的适合的酰氯 ( 对于 A) 或磺酰氯 ( 对于 B)(1.5 当量 ) 滴加至该溶液中。将反应在室温下搅拌 16 小时。然后， 反应完成。将化合物用 EtOAc 和 水萃取， 用盐水洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸发。将最终的化合物通过制 备 HPLC 分离。制备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 E
其中 R4a、 R4b、 R4c、 R3b 和 n1 如本文描述的。 还原性胺化 ( 通用方法 )将适合的醛 (2 当量 )、 通过方法 A 获得的苯胺衍生物 (1 当量 ) 和 Ti(OPr)4 混合 并且在室温下搅拌 3 小时。将混合物在乙醇中稀释并且加入 Na(CN)BH3(1 当量 )。将产生 的溶液在室温下搅拌 16 小时。将混合物在水中稀释并且过滤。将滤液用乙醇洗涤。将合 并的溶剂相真空蒸发。将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。
制 备 HPLC ： Waters XBridge Prep C185μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 F
其中 Ar 是 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b ； 并且 Cy1、 L1、 n1、 R3b、 R4b 和 R4c 如本文描述的。 N-(5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 乙酰胺在 5 ℃下， 在 5- 溴 -2- 氨基 - 三唑并吡啶 (1 当量 ) 的干燥 CH3CN 溶液中加入 Et3N(2.5 当量 )， 然后加入乙酰氯 (2.5 当量 )。然后将反应混合物温至环境温度并且搅拌 直至所有的原料消耗。如果需要， 进一步加入 Et3N(1 当量 ) 和酰氯 (1 当量 ) 以确保完全 反应。然后将溶剂真空蒸发， 将产生的残留物用 7N 甲醇氨溶液处理并且在环境温度下搅拌 (16 小时 ) 以水解任何双 - 酰基化的产物。 通过真空除去挥发物将产物分离， 然后加入水并 且用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经 MgSO4 干燥， 真空蒸发。化合物可以应用而无需进一 步纯化。
Suzuki 反应 ( 通用方法 )
将硼酸 (2 当量 ) 加入至 N-(5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 乙酰 烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(5％ )(dppf ＝胺的 1， 4- 二1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 加入至该溶液中。然后将产生的混合物在微波炉 (CEM discover) 中在密封管中在 140℃下加热 30 分钟。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。 通过制备 HPLC 纯化后得到最终的化合物。 分析 ： Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制 备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 G
Suzuki 反应 ( 通用方法 ) 将适合的硼酸 (2 当量 ) 加入至通过方法 A 获得的环丙烷甲酸 [5-(6- 氯 - 吡 烷/水啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 ) 的 1， 4- 二(5 ∶ 1) 溶液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(5％ )(dppf ＝ 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 加入至该溶液中。然后将产生的混合物在微波炉 (CEMdiscover) 中在密封管中在 140℃下加热 30 分钟。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真 空蒸发。通过制备 HPLC 纯化后得到最终的化合物。分析 ： Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制 备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 H
其中 R4a、 R4b、 R4c、 R3b 和 n1 如本文描述的。芳族亲核取代 ( 通用方法 )
将通过方法 A 获得的氯吡啶衍生物 (1 当量 )、 适合的胺 (1.5 当量 ) 在叔丁醇中 在密封管中混合。将反应在 90℃下加热 24 小时。一旦通过 LCMS 测定所有的 SM 消失， 将 水加入至反应混合物中并且将有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸 发。将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。分析 ： Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
制 备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 I
还原性烷基化 ( 通用方法 )
将适合的胺 (2 当量 )、 通过方法 A 制备的环丙烷甲酸 ( 例如环丙烷甲酸 [5-(4- 甲 酰基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 )(1 当量 ) 和 Ti(OPr)4 混合并 且在室温下搅拌 3 小时。将混合物在乙醇中稀释并且加入 Na(CN)BH3(1 当量 )。将产生的 溶液在室温下搅拌 16 小时。将混合物在水中稀释并且过滤。将固体用乙醇洗涤。将合并 的溶剂相真空蒸发。将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。
方法 J
烷基化反应
在 N2 下， 将 2-(4- 溴甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 (dioxaborolane)(1 当量 ) 和 Et3N(2 当量 )( 或 AgCO3) 溶于 DCM/MeOH(4 ∶ 1 v ∶ v) 中并且滴加入胺 (2 当量 )。将产生的溶液在室温下搅拌 16 小时。然后， 反应完成。将溶剂蒸 发。将化合物用 EtOAc 和水萃取， 用盐水洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸发。 将最终的化合物通过快速色谱分离。
Suzuki 偶联
然后应用方法 A 合成标题化合物。 方法 KK.1 ： 环 丙 烷 甲 酸 (5- 三 甲 基 硅 烷 基 乙 炔 基 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 酰胺
在 脱 气 的 环 丙 烷 甲 酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 酰 胺 (0.36mmol) 的 THF(3.5mL) 溶 液 中 加 入 CuI(0.036mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2(0.036mmol)、
(iPr)2NH(0.137mL) 和 三 甲 基 甲 硅 烷 基 乙 炔 (0.43mmol)。 将 反 应 在 回 流 下 加 热 过 夜 (70℃ )， 然后将溶剂真空除去。将粗品重新溶于乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并且将溶剂真空除去， 得到标题化合物 (95mg， 89％产率 )。不进行进一步 的纯化。
K.2 ： 环丙烷甲酸 (5- 乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺
在室温下， 将 TBAF(0.4mmol) 的 1M THF 溶液加入至环丙烷甲酸 (5- 三甲基硅烷基 乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺 (0.32mmol) 的乙腈 (4mL) 溶液中。将 反应混合物在室温下搅拌直至通过 LCMS 测定所有的原料消失。将反应的溶剂真空除去， 并 且将混合物重新溶于乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤。将有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并且 将溶剂真空除去， 得到纯的产物 (70mg， 97％产率 )。不对产物进行进一步的纯化。
K.3 ： 环加成 ( 通用方法 )
在室温下， 将相应的叠氮衍生物 (0.44mmol) 加入至环丙烷甲酸 (5- 乙炔基 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺 (0.44mmol)、 CuSO4.5H2O(0.022mmol) 和抗坏血酸 钠 (0.044mmol) 的 CHCl3/EtOH/H2O(9 ∶ 1 ∶ 1) 溶液中。将反应混合物在 50℃下加热直至 反应完成 ( 通过 LCMS 监控 )。将粗品混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且将溶剂真空蒸发。将最终的化合物通过制备 HPLC 纯化， 得到预期的化 合物。
方法 L
L.1 ： 亲核芳族取代 ( 通用方法 )
将通过方法 C 制备的环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺 (1 当量 )、 适合的胺 (1.5 当量 ) 在 DMSO 中在密 封管中混合。将反应在 100℃下加热 24 小时。一旦通过 LCMS 测定所有的 SM 消失， 将水加 入至反应混合物中并且将有机物用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。 将最终的化合物通过制备 HPLC 分离。 分析 ： Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。制 备 HPLC ： Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mmL(Part No.186002978)。所有的方法应用 MeCN/H2O 梯度。H2O 包含 0.1％ TFA 或 0.1％ NH3。
方法 M
M.1 ： Suzuki 反应 ( 通用方法 )将 硼 酸 (2 当 量 ) 加 入 至 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 甲 氧 基 )- 苯 烷/水基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺 ( 通过方法 B 制备 ) 的 1.4- 二(5 ∶ 1) 溶液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和 PdCl2dppf(5％ ) 加入至溶液中。然后将产生的混合 物在微波炉中在 140℃下加热 30 分钟 ( 该反应也可以通过在油浴中、 在 90℃下、 在 N2 下进 行常规加热 16 小时而进行 )。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥 并且真空蒸发。通过制备 HPLC 纯化后得到最终的化合物。
方法 O
制备砜的通用方法
其中 R4b、 R4c 和 R3b 如本文描述的。
将 4- 溴苯磺酰氯 1(1.0g， 3.96mmol， 1.0 当量 )、 亚硫酸钠 (0.6g， 4.35mmol， 1.1 当 量 ) 和碳酸氢钠 (1.7g， 79.8mmol， 5.0 当量 ) 的水 (10mL) 溶液加热至 100℃达 4 小时。反 应混合物变为澄清并且在 100℃下加入适合的卤化物 (4.76mmol， 1.2 当量 )。 将混合物在该 温度下搅拌 16 小时。将反应混合物冷却至室温。然后加入另外的水 (50mL) 并且将产生的 水层用二氯甲烷 (3×50mL) 萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥， 过滤并且减压浓缩。将 产生的粗产物通过硅胶色谱纯化， 得到预期的砜。
其中 R4b、 R4c 和 R3b 和 n1 如本文描述的。 在微波容器中， 将根据上述方法获得的砜 (0.84mmol， 1.5 当量 )、 二 ( 频哪醇 ) 烷二硼 (283.0mg， 1.11mmol， 2.0 当量 )、 乙酸钾 (109.0mg ； 1.11mmol， 2.0 当量 ) 的二(2.0mL) 溶液用氩气吹扫 (3 次 )。然后加入 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(20.0mg， 0.03mmol， 0.05 当量 ) 并且将反应混合物再次用氩气吹扫 (3 次 ) 并且加热至 90℃达 20 小时直至在 TLC 上显示反应完成。
然 后， 将 环 丙 烷 甲 酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 酰 胺 (200.0mg， 0.56mmol， 1.0 当量 )、 碳酸氢钠 (233.0mg， 2.78mmol， 5.0 当量 )、 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(20.0mg， 0.03mmol， 0.05 当量 ) 和二烷 / 水 2 ∶ 1(1.5mL)加入至混合物中。然后将反应混合物进行几次 (1-5 次 ) 微波辐射 (P ： 150W， T ＝ 120℃， t ＝ 15 分钟 ) 直至原料 133 完全消耗。将硫酸钠加入至反应混合物中 (2.0g)， 然后用二氯甲 烷 (3.0mL) 稀释后者。通过硅胶色谱纯化 ( 二氯甲烷 / 甲醇， 99 ∶ 1 → 90 ∶ 10)， 然后在 甲醇中研磨收集的化合物， 得到具有满意的 HPLC 纯度的预期产物。
方法 P
烷基化反应
在 0℃下， 将适合的烷基化试剂 (1.5 当量 ) 加入至通过方法 A 获得的乙酰胺衍生 物 (1 当量 ) 和 NaH(2 当量 ) 的 DMF 溶液中。将混合物在室温下搅拌 16 小时。然后在 0℃ 下将溶液稀释在水中并且将溶液用 EtOAc 萃取。将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且将溶剂 真空除去。通过制备 HPLC 分离最终的化合物。
方法 Q
在 N2 下， 将 2-(4- 溴甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 (1 当量 ) 和 K2CO3(2 当量 )( 或 AgCO3) 溶于 DMF 中并且滴加入适合的苯酚 (2 当量 )。将产 生的悬浮液在 50℃下加热 16 小时。然后， 反应完成。将化合物用 EtOAc 和水萃取， 用盐水 洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸发， 无需进一步纯化得到预期的化合物。
通过方法 A 获得标题化合物， 应用上述中间体硼酸酯。 方法 U在室温下， 将 EDCI(1.5 当量 )、 HOBt(1.5 当量 ) 和 Et3N(2 当量 ) 加入至 {4-[2-( 环 丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯基 }- 乙酸的 DCM 溶液中。将 产生的混合物在室温下搅拌 2 小时。 将适合的胺加入至溶液中并且将反应搅拌 16 小时。 将 水加入至反应混合物中， 并且将后者用 EtOAc 萃取。将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且真空 蒸发。通过快速色谱纯化， 得到预期产物。
合成代表性的本发明化合物
化合物 1
通过方法 A 制备该化合物， 应用 1- 甲基 -4-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 哌嗪。
化合物 2
通过方法 A 制备该化合物， 应用 3-(4- 吗啉代甲基 )- 苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐。
化合物 3
通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -5- 硼酸频哪醇酯。 化合物 4 通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 硼酸频哪醇酯。 化合物 5 通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 硼酸频哪醇酯。 化合物 6 通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-(4- 吗啉代 ) 吡啶 -5- 硼酸频哪醇酯。 化合物 7 通过方法 A 制备该化合物， 应用联苯 -4- 硼酸。 化合物 8通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-(4- 吗啉代 ) 嘧啶 -5- 硼酸频哪醇酯。
化合物 9
通过方法 A 制备该化合物， 应用 2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 硼酸频哪醇酯。
化合物 10
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4- 苯甲酰基苯基硼酸。
化合物 11
通过方法 A 制备该化合物， 应用 [4-( 环丙基氨基羰基 ) 苯基 ] 硼酸。
化合物 12
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4- 苄基氧基苯基硼酸。
化合物 13
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4-(N- 环丙基磺酰胺 ) 苯基硼酸频哪醇酯。
化合物 14
通过方法 A 制备该化合物， 应用 3- 苄基氧基苯基硼酸。
化合物 15
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4- 苄基氧基 -3- 氟苯基硼酸。
化合物 16
通过方法 A 制备该化合物， 应用 2- 苄基氧基苯基硼酸。
化合物 17
通过方法 A 制备该化合物， 应用哌啶 -1- 基 -[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 甲酮。
化合物 18
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 )- 苄基 ]- 吗啉。
化合物 19
通过方法 A 制备该化合物， 应用吡咯烷 -1- 基 -[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯基 ]- 甲酮。
化合物 20
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4-(2- 噻吩基 ) 苯基硼酸。
化合物 21
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯甲酰氯。
化合物 22
通过方法 D 制备该化合物， 应用 4- 三氟甲基 - 苯甲酰氯。
化合物 23
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯基 - 乙酰氯。
化合物 24
通过方法 B 制备该化合物， 应用吗啉。
化合物 25
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 氨基 - 吡啶。
化合物 26通过方法 B 制备该化合物， 应用氨基 - 环己烷。 化合物 27 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 叔丁基 - 哌啶。 化合物 28 通过方法 B 制备该化合物， 应用 [1， 4] 二氮杂环庚烷。 化合物 29 通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 氟 - 苄基胺。 化合物 30 通过方法 B 制备该化合物， 应用 N- 甲基苯胺。 化合物 31 通过方法 B 制备该化合物， 应用 (4- 甲氧基 - 苄基 )- 甲基 - 胺。 化合物 32 通过方法 B 制备该化合物， 应用 1- 甲基 - 哌啶 -4- 基胺。 化合物 33 通过方法 D 制备该化合物， 应用 4- 氟 - 磺酰氯。 化合物 34 通过方法 D 制备该化合物， 应用 2- 氟苯甲酰氯。 化合物 35 通过方法 D 制备该化合物， 应用吡嗪 -2- 羰基氯。 化合物 36 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3- 溴甲基 - 吡啶氢溴酸盐。 化合物 37 通过方法 C 制备该化合物， 应用 2- 溴甲基 - 吡啶氢溴酸盐。 化合物 38 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 三氟甲氧基 ) 苄基溴。 化合物 39 通过方法 C 制备该化合物， 应用 ( 溴甲基 ) 环丁烷。 化合物 40 通过方法 C 制备该化合物， 应用碘环戊烷。 化合物 41 通过方法 C 制备该化合物， 应用 ( 溴甲基 ) 环己烷。 化合物 42 通过方法 B 制备该化合物， 应用 C- 吡啶 -3- 基 - 甲基胺。 化合物 43 通过方法 B 制备该化合物， 应用苯胺。 化合物 44 通过方法 D 制备该化合物， 应用苯甲酰氯。 化合物 45 通过方法 D 制备该化合物， 应用环己烷羰基氯。化合物 46 通过方法 A 制备该化合物， 应用 4- 苯氧基苯基硼酸。 化合物 47 通过方法 G 制备该化合物， 应用苯基硼酸。 化合物 48 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 氯甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑。 化合物 49 通过方法 C 制备该化合物， 应用 4-( 氯甲基 )-3， 5- 二甲基异 唑。 化合物 50 通过方法 C 制备该化合物， 应用 5-( 氯甲基 )-1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑。 化合物 51 通过方法 C 制备该化合物， 应用 4-(2- 溴乙基 )-3， 5- 二甲基 -1H- 吡唑。 化合物 52 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 溴甲基 )-5- 甲基异 唑。化合物 53
通过方法 D 制备该化合物， 应用 3- 甲氧基 - 苯甲酰氯。
化合物 54
通过方法 D 制备该化合物， 应用 2- 氟 - 苯基磺酰氯。
化合物 55
通过方法 D 制备该化合物， 应用吡啶 -2- 甲酸 ( 通过草酰氯反应形成酰氯 )。
化合物 56
通过方法 B 制备该化合物， 应用苄基胺。
化合物 57 ： 环丙烷甲酸 [5-(6- 苄基氧基 - 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺
在 0℃和 N2 气氛下， 将苄基醇 (2 当量 ) 的 THF 溶液用在矿物油中的 NaH 60％ (4 当量 ) 处理 30 分钟。然后将通过方法 A 制备的环丙烷甲酸 [5-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺加入至溶液中并且将混合物在 70℃下搅拌 3 小时。 反应完成。将反应混合物用水猝灭并且将化合物用 EtOAc 萃取。将化合物用盐水洗涤， 在 MgSO4 上干燥， 过滤并且浓缩。将化合物在制备 HPLC 上纯化。
化合物 58
通过方法 B 制备该化合物， 应用 1， 2， 3， 4- 四氢 - 异喹啉。
化合物 59 通过方法 D 制备该化合物， 应用环丙烷磺酰氯。 化合物 60 通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 苯氧基 - 乙基胺。 化合物 61 通过方法 H 制备该化合物， 应用吡嗪。 化合物 62 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 氯甲基 )-1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑。 化合物 63 通过方法 C 制备该化合物， 应用 4-( 氯甲基 )-2， 5- 二甲基 -1， 3唑。 化合物 64 通过方法 D 制备该化合物， 应用吡啶 -3- 磺酰氯。 化合物 65 通过方法 D 制备该化合物， 应用 1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 磺酰氯。 化合物 66 将 3- 吡啶硼酸 (1.1 当量 ) 加入至通过方法 A 制备的环丙烷甲酸 [5-(4- 溴 - 苯 烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶液中。将基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺的 1， 4- 二K2CO3(2 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(0.03 当量 )(dppf ＝ 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 加入 至溶液中。 然后将产生的混合物在密封管中在 90℃下加热 16 小时。 加入水并且将溶液用乙 酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过制备 HPLC 纯化后得到最终的化合 物。 分析 ： Waters AcquityUPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
化合物 67
将 1H- 吡 唑 -4- 硼 酸 (1.1 当 量 ) 加 入 至 通 过 方 法 A 制 备 的 环 丙 烷 甲 酸 [5-(4- 溴 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺的 1， 4- 二 烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(0.03 当量 )(dppf ＝ 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在 90 ℃下加热 16 小时。加入 水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过制备 HPLC 纯 化后得到最终的化合物。分析 ： WatersAcquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(PartNo.186002350)。
化合物 68
将 3- 吡啶硼酸 (1.1 当量 ) 加入至通过方法 A 制备的环丙烷甲酸 [5-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺的 1， 4- 二 烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二 液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(0.03 当量 )(dppf ＝ 1， 茂铁 ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在密封管中在 90℃下加热 16 小时。加入水并 且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过制备 HPLC 纯化后 得到最终的化合物。 分析 ： Waters AcquityUPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
化合物 69
通过方法 D 制备该化合物， 应用 2- 甲基 -5- 丙基 -2H- 吡唑 -3- 甲酸， 其首先在草酰氯的存在下反应， 得到酰氯。
化合物 70
通过方法 D 制备该化合物， 应用环丁烷羰基氯。
化合物 71
通过方法 B 制备该化合物， 应用 N- 甲基吡嗪。
化合物 72
通过方法 E 制备该化合物， 应用苯甲醛。
化合物 73
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 乙氧基甲基 - 哌啶。
化合物 74
通过方法 B 制备该化合物， 应用苯基 - 哌啶 -4- 基 - 甲酮
化合物 75
通过方法 B 制备该化合物， 应用 1- 苄基 -[1， 4] 二氮杂环庚烷。
化合物 76
通过方法 D 制备该化合物， 应用 2- 苯基 - 乙磺酰氯。
化合物 77
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯基 - 甲磺酰氯。
化合物 78
通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 氯甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶。
化合物 79
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯基磺酰氯。
化合物 80
通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 吡咯烷 -1- 基 - 乙基胺。
化合物 81
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 吗啉 -4- 基 - 丙基胺。
化合物 82
通过方法 H 制备该化合物， 应用 4- 苯乙基 - 哌啶。
化合物 83
通过方法 H 制备该化合物， 应用 4-(4- 氯 - 苯基 )- 哌啶。
化合物 84
通过方法 H 制备该化合物， 应用 3- 苯基哌啶。
化合物 85
通过方法 D 制备该化合物， 应用 4- 丙基 - 苯磺酰氯。
化合物 86
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-(4- 氯 - 苯基 )- 哌啶。
化合物 87
通过方法 B 制备该化合物， 应用苯乙基胺。
化合物 88
通过方法 D 制备该化合物， 应用 2-(3- 氟 - 苯基 )- 乙磺酰氯。化合物 89 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶。 化合物 90 通过方法 B 制备该化合物， 应用丁基 -(3- 吗啉 -4- 基 - 丙基 )- 胺。 化合物 91 通过方法 C 制备该化合物， 应用 4-( 氯甲基 )-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 噻唑。 化合物 92 通过方法 C 制备该化合物， 应用 4- 乙酰氨基苄基氯。 化合物 93 通过方法 H 制备该化合物， 应用 2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 乙基胺。 化合物 94 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-(2- 哌啶 -4- 基 - 乙基 )- 吗啉。 化合物 95 通过方法 H 制备该化合物， 应用 4-(2- 哌啶 -4- 基 - 乙基 )- 吗啉。 化合物 96 通过方法 B 制备该化合物， 应用甲基 - 苯乙基 - 胺。 化合物 97 通过方法 B 制备该化合物， 应用 2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基胺。 化合物 98 通过方法 C 制备该化合物， 应用 1-(2- 溴 - 乙基 )-1H- 吡唑。 化合物 99 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-( 氯甲基 )-1， 2， 4二唑。 化合物 100 通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 苯氧基乙基胺。 化合物 101 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 哌啶 -4- 基 - 吗啉。 化合物 102 通过方法 B 制备该化合物， 应用 1， 1- 二甲基 -2- 吗啉 -4- 基 - 乙基胺。 化合物 103 通过方法 B 制备该化合物， 应用苄基 - 甲基 - 哌啶 -4- 基 - 胺。 化合物 104 通过方法 H 制备该化合物， 应用苄基胺。 化合物 105 通过方法 B 制备该化合物， 应用 [2-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 甲基 - 胺。 化合物 106 通过方法 B 制备该化合物， 应用 2-(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 )- 乙基胺。 化合物 107 通过方法 A 制备该化合物， 应用 1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 硼酸。 化合物 108通过方法 D 制备该化合物， 应用 3- 苯氧基 - 丙酰氯。
化合物 109
通过方法 D 制备该化合物， 应用 3- 苯基 - 丙酰氯。
化合物 110
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3-( 哌啶 -4- 基氧基 )- 吡啶。
化合物 111
通过方法 B 制备该化合物， 应用苯乙基胺。
化合物 112
通过方法 H 制备该化合物， 应用 4- 苯乙基 - 哌啶。
化合物 113
通过方法 B 制备该化合物， 应用 1-(3- 氯 - 苯基 )- 哌嗪。
化合物 114
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 苯基 - 丙基胺。
化合物 115
通过方法 C 制备该化合物， 应用 1-(2- 溴乙氧基 )-4- 氟苯。
化合物 116
通过方法 C 制备该化合物， 应用 N-( 氯乙酰基 )-3- 氟苯胺。
化合物 117
通过方法 C 制备该化合物， 应用 1-(4- 苄基 - 哌啶 -1- 基 )-2- 氯 - 乙酮。
化合物 118
通过方法 C 制备该化合物， 应用 2- 氯 -N- 甲基 -N- 苯基 - 乙酰胺。
化合物 119
通过方法 B 制备该化合物， 应用 (S)-1- 苄基 - 吡咯烷 -3- 基胺。
化合物 120
通过方法 B 制备该化合物， 应用 (R)-1- 苄基 - 吡咯烷 -3- 基胺。
化合物 121 ： 环丙烷甲酸 [5-(1- 苄基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺
121.1 ： 1- 苄基 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲哚
在 室 温、氩 气 下，在 5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲哚 (2.27mmol ； 1.0 当量 ) 的丙酮 (10.0mL) 溶液中加入苄基溴 (3.18mmol ； 1.4 当量 ) 和碳酸铯 (3.18mmol ； 1.4 当量 )。 将反应混合物在回流下加热 4 小时。 然后将混合 物冷却至室温， 通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液 (100mL) 猝灭并且用二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。将有机层经硫酸钠干燥， 过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过快速硅胶色谱 纯化 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 )， 得到预期的硼酸酯， 为白色固体， 将其用于下面的步骤而无需 进一步纯化。
121.2 ： 环丙烷甲酸 [5-(1- 苄基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 酰胺
然后通过方法 A 合成标题化合物， 应用 1- 苄基 -5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吲哚。
化合物 122
通过方法 D 制备该化合物， 应用 2- 苯氧基 - 乙磺酰氯。
化合物 123
通过方法 H 制备该化合物， 应用苯乙基胺。
化合物 124
通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 吡啶 -3- 基 - 乙基胺。
化合物 125
通过方法 C 制备该化合物， 应用 (4- 吡唑 -1- 基 - 苯基 )- 甲醇的甲磺酸酯衍生物。
化合物 126
通过方法 C 制备该化合物， 应用 [4-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基甲基 )- 苯基 ]- 甲醇的 甲磺酸酯衍生物。
化合物 127
通过方法 C 制备该化合物， 应用 3-(2- 氯 - 乙基 )- 吡啶。
化合物 128
通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并咪唑。
化合物 129
通过方法 A 制备该化合物， 应用 4-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 苯基 ] 吗啉。
化合物 130
通过方法 I 制备该化合物， 应用 N- 甲基 - 吡嗪。
化合物 131
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 哌啶。
化合物 132
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-(4- 氯 - 苯基 )- 哌啶 -4- 醇。
化合物 133
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 邻 - 甲苯基氧基甲基 - 哌啶。
化合物 134
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3， 5- 二甲基哌啶。
化合物 135
通过方法 B 制备该化合物， 应用 N-(4- 哌啶 -1- 基苄基 ) 丙 -2- 胺。
化合物 136
通过方法 B 制备该化合物， 应用丙基 -( 四氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺。
化合物 137
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 氟哌啶。
化合物 138
通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 哌啶 -4- 基 -1H- 吲哚。
化合物 139
通过方法 I 制备该化合物， 应用哌啶。
化合物 140
通过方法 I 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 甲酸酰胺。
化合物 141
通过方法 I 制备该化合物， 应用 1- 哌嗪 -1- 基 - 乙酮。
化合物 142
通过方法 I 制备该化合物， 应用 1- 吡啶 -2- 基 - 哌嗪。
化合物 143
通过方法 I 制备该化合物， 应用 2- 哌嗪 -1- 基 - 嘧啶。
化合物 144
通过方法 B 制备该化合物， 应用 2- 甲基哌啶。
化合物 145
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 甲基哌啶。
化合物 146
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 甲基哌啶。
化合物 147
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 苯乙基 - 哌啶。化合物 148 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 三氟甲基哌啶。 化合物 149 通过方法 B 制备该化合物， 应用 6- 氟 -3- 哌啶 -4- 基 - 苯并 [d] 异 唑。 化合物 150 通过方法 B 制备该化合物， 应用 N’ - 苄基 -N， N- 二甲基乙二胺。 化合物 151 通过方法 B 制备该化合物， 应用 (4- 氟 - 苄基 )-(2- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 )- 胺 化合物 152 通过方法 B 制备该化合物， 应用 1- 哌啶 -4- 基 -1H- 苯并三唑。 化合物 153 通过方法 B 制备该化合物， 应用 (4- 氟 - 苄基 )-( 四氢 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺。 化合物 154 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-[2-(2- 甲基 - 咪唑 -1- 基 )- 乙基 ]- 哌啶。盐酸盐。
化合物 155
通过方法 I 制备该化合物， 应用甲基 - 苯乙基 - 胺。
化合物 156
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 苄基 - 哌啶 -4- 醇。
化合物 157
通过方法 E 制备该化合物， 应用苄基溴。
化 合 物 158 ： N-(5-(4-((1H- 四 唑 -5- 基 ) 甲 基 1H- 四 唑 -5- 基 ) 甲 氧 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺
在 0 ℃、 氮气下， 将环丙烷甲酸 [5-(4- 氰基甲氧基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 )、 叠氮化钠 (2 当量 ) 和氯化铵 (2 当量 ) 的溶液搅拌 30 分钟。然后将混合物在 100 ℃下 16 小时。将反应的粗品用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。 将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且真空干燥。将粗品用 DMSO 稀释并且进行制备 HPLC 纯化 ： TM UPLC 系统 (XBridge PrepC18， 5μm， 19×100mm 柱 ) ； 8 分钟 LC ； 流速 ： 20mL/ 分钟 ； 梯度 ： 30％至 70％在水中的乙腈， 含 0.1％ TFA ； 得到最终的纯产物 (10％产率 )。
化合物 159
通过方法 I 制备该化合物， 应用甲基 -(4- 吡啶 -2- 基 - 苄基 )- 胺。
化合物 160
通过方法 I 制备该化合物， 应用 (1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基甲基 )- 甲基 - 胺。
化合物 161
通过方法 I 制备该化合物， 应用甲基 -(4- 嘧啶 -5- 基 - 苄基 )- 胺。
化合物 162
通过方法 I 制备该化合物， 应用甲基 - 吡啶 -3- 基甲基 - 胺。
化合物 163
通过方法 F 制备该化合物， 应用 2-(4- 苄基氧基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷。
化合物 164
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 三氟甲基哌啶。
化合物 165
通过方法 L 制备该化合物， 应用吗啉。
化合物 166
通过方法 M 制备该化合物， 应用 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑。
化合物 167
通过方法 L 制备该化合物， 应用 N- 甲基吗啉。
化合物 168
通过方法 B 制备该化合物， 应用 4， 4- 二氟 - 哌啶。
化合物 169
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3- 苯基 - 哌啶。
化合物 170
通过方法 E 制备该化合物， 应用 C- 吡啶 -3- 基 - 甲基胺。
化合物 171
通过方法 E 制备该化合物， 应用 C- 吡啶 -2- 基 - 甲基胺。
化合物 172
通过方法 E 制备该化合物， 应用 2- 吡啶 -3- 基 - 乙基胺。
化合物 173
通过方法 E 制备该化合物， 应用 C-(1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 甲基胺。
化合物 174
通过方法 L 制备该化合物， 应用吡咯烷。
化合物 175
通过方法 B 制备该化合物， 应用 3， 3- 二甲基 - 哌啶。
化合物 176 ： N-(5-(4-((6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺
176.1 ： 合成 5-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苯氧 基甲基 ]- 吡啶 -2- 腈
在 室 温、 氩 气 下， 在 在 丙 酮 (250mL) 中 的 4- 羟 基 苯 基 硼 酸 频 哪 醇 酯 (25g ； 0.11mol ； 1.0 当量 ) 中加入 5- 氯甲基 - 吡啶 -2- 腈 (19g ； 0.12mol ； 1.1 当量 ) 和碳酸铯 (73.9g， 0.22mol ； 2 当量 )。 将反应混合物在回流下加热 4 小时。 然后将混合物冷却至室温， 将丙酮蒸发。加入水 (200mL) 并且将产物用 EtOAc(3×200mL) 萃取。将有机层经硫酸镁干 燥， 过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶色谱纯化 ( 石油∶ EtOAc 10 ∶ 1)， 得 到预期的硼酸酯， 为白色固体。
176.2 ： 合成环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氰基 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
将 5-[4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 苯 氧 基 甲 基 ]- 吡啶 -2- 腈 (10g， 0.03mol， 1.1 当量 ) 加入至环丙烷甲酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1，
5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺 (7.6g， 0.027mol) 的 1， 4- 二烷 / 水 (4 ∶ 1 ； 70mL) 溶液中。将 烷真空K2CO3(7.45， 0.054mol， 2 当量 ) 和 PdCl2dppf(5％ ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在 油浴中、 在 90℃、 N2 下加热 4 至 16 小时直至完成 ( 通过 LCMS 监控 )。将 1， 4- 二 除去， 并且加入水 /EtOAc 并且将固体过滤。将获得的固体溶于甲醇 /DCM 中， 经 MgSO4 干燥 并且通过快速色谱纯化， 用纯 EtOAc 洗脱后得到最终的化合物。
化合物 177
通过方法 D 制备该化合物， 应用 1- 氰基 - 环丙烷羰基氯。
化合物 178
通过方法 M 制备该化合物， 应用 1- 甲基 -4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑。
化合物 179 ： 环丙烷甲酸 {5-[1-(3- 苯基 - 丙酰基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
179.1 ： 3- 苯基 -1-[5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吲哚 -1- 基 ]- 丙 -1- 酮
在 室 温、氩 气 下，在 5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吲哚 (2.27mmol ； 1.0 当量 ) 的 DMF(10.0mL) 溶液中加入 3- 苯基 - 丙酰氯 (3.18mmol ； 1.4 当量 ) 和氢化钠 (3.18mmol ； 1.4 当量 )。将反应混合物在 60℃下加热 16 小时。将混合物冷却至室温并且通过加入水 (100mL) 猝灭并且用二氯甲烷 (2×100mL) 萃 取。将有机层经硫酸钠干燥， 过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶快速色谱纯 化 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 )， 得到预期的硼酸酯， 为白色固体， 将其用于下面的步骤而无需进 一步纯化。
179.2 ： 环丙烷甲酸 {5-[1-(3- 苯基 - 丙酰基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺通过方法 A 制备标题化合物， 应用 3- 苯基 -1-[5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吲哚 -1- 基 ]- 丙 -1- 酮。
化合物 180
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯磺酰氯。
化合物 181
181.1 ： 制备苯乙基氨基 - 乙腈
将氯 - 乙腈 (1.5 当量 ) 加入至苯乙基胺 (1 当量 ) 和 K2CO3(2 当量 ) 的 CH3CN 溶液 中。将混合物在 60℃下搅拌 4 小时。反应完成后， 将混合物过滤并且将滤液减压浓缩。通 过快速色谱纯化， 得到预期的化合物。
181.2 ： 应用方法 B 制备化合物 181， 应用苯乙基氨基 - 乙腈。
化合物 182
通过方法 E 制备该化合物， 应用 3- 溴甲基 - 吡啶。
化合物 183 ： 环丙烷甲酸 (5-{4-[6-(2H- 四唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基甲氧基 ]- 苯
基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺
将环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氰基 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺 (143mg， 0.35mmol， 1 当量 )、 叠氮化钠 (46mg， 0.7mmol， 2 当量 )、 氯化铵 (38mg， 0.7mmol， 2 当量 ) 溶液在 0℃、 氮气下搅拌 30 分钟。然后将混合物在 100℃ 下 16 小时。将反应的粗品用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且真空干燥。将粗品用 DMSO 稀释并且进行制备 HPLC 纯化 ： UPLC 系统 (XBridgeTM PrepC18， 5μm， 19×100mm 柱 ) ； 8 分钟 LC ； 流速 ： 20mL/ 分钟 ； 梯度 ： 30 ％至 70 ％在水中的乙腈， 含 0.1％ TFA ； 得到最终的纯产物 (9mg， 6％产率 )。
化合物 184
通过方法 D 制备该化合物， 应用苯基 - 甲磺酰氯。
化合物 185 ： 环丙烷甲酸 [5-(1- 吡啶 -3- 基甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺
185.1 ： 3-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡唑 -1- 基 甲基 ]- 吡啶
在 室 温、氩 气 下，在 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (2.27mmol ； 1.0 当量 ) 的丙酮 (10.0mL) 溶液中加入 3- 氯甲基 - 吡啶 盐酸盐 (3.18mmol ； 1.4 当量 ) 和碳酸铯 (2.8 当量 )。将反应混合物在回流下加热 4 小时。 然后将混合物冷却至室温， 通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液 (100mL) 猝灭并且用二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。将有机层经硫酸钠干燥， 过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅 胶快速色谱纯化 ( 二氯甲烷 / 乙酸乙酯 )， 得到预期的硼酸酯， 为白色固体， 将其用于下面的 步骤而无需进一步纯化。
185.2 ： 环丙烷甲酸 [5-(1- 吡啶 -3- 基甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并
[1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺
通过方法 A 制备标题化合物， 应用 3-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂 环戊烷 -2- 基 )- 吡唑 -1- 基甲基 ]- 吡啶。
化合物 186 ： 环丙烷甲酸 {5-[1-(3- 苯基 - 丙酰基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
186.1 ： 3- 苯基 -1-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡 唑 -1- 基 ]- 丙 -1- 酮
在 室 温、氩 气 下，在 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (2.27mmol ； 1.0 当量 ) 的 DMF(10.0mL) 溶液中加入 3- 苯基 - 丙酰氯 (3.18mmol ； 1.4 当量 ) 和氢化钠 (3.18mmol ； 1.4 当量 )。将反应混合物在 60℃下加热。将 混合物冷却至室温并且通过加入水 (100mL) 猝灭并且用二氯甲烷 (2×100mL) 萃取。将有 机层经硫酸钠干燥， 过滤并且浓缩至干燥。将产生的残留物通过硅胶快速色谱纯化 ( 二氯 甲烷 / 乙酸乙酯 )， 得到预期的硼酸酯， 为白色固体， 将其用于下面的步骤而无需进一步纯 化。
186.2 ： 环丙烷甲酸 {5-[1-(3- 苯基 - 丙酰基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
通过方法 A 制备标题化合物， 应用 3- 苯基 -1-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 吡唑 -1- 基 ]- 丙 -1- 酮。
化合物 187
通过方法 K 制备该化合物， 应用叠氮基甲基 - 苯。
化合物 188
通过方法 K 制备该化合物， 应用 5- 叠氮基甲基 -2- 三氟甲基 - 吡啶。
化合物 189
通过方法 C 制备该化合物， 应用 1- 吡啶 -2- 基 - 乙醇的甲磺酸酯衍生物。
化合物 190
通过方法 C 制备该化合物， 应用 6- 羟基甲基 - 烟酸甲酯的甲磺酸酯衍生物。
化合物 191
通过方法 D 制备该化合物， 应用环丙烷磺酰氯。
化 合 物 192 ： 5-{4-[2-( 环 丙 烷 羰 基 - 氨 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苯氧基甲基 }- 吡啶 -2- 甲酸酰胺
在 10℃下， 在环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氰基 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺 (30mg， 0.073mmol， 1 当量 ) 和 K2CO3(10mg， 0.073mmol， 1 当量 ) 的 DMSO(0.2mL) 溶液中滴加入 30％ H2O2(17μL， 0.146mmol， 2 当量 )。将混合物在 室温下搅拌 4 小时后， 将混合物用 DMSO 稀释并且过滤。将滤液进行制备 HPLC 纯化 ： UPLC TM 系统 (XBridge Prep C18， 5μm， 19×100mm 柱 ) ； 8 分钟 LC ； 流速 ： 20mL/ 分钟 ； 梯度 ： 30％至 70％在水中的乙腈， 含 0.1％ TFA ； 分离最终的产物 (25mg， 81％产率 )。
化合物 193
通过方法 K 制备该化合物， 应用 2- 叠氮基甲基 - 吡啶。
化合物 194
通过方法 O 制备该化合物， 应用 2- 溴甲基 - 吡啶。
化合物 195
通过方法 O 制备该化合物， 应用 3- 溴甲基 - 吡啶。
化合物 196
通过方法 C 制备该化合物， 应用 3- 氯甲基 - 吡啶 1- 氧化物。
化合物 197
通过方法 C 制备该化合物， 应用 5- 氯甲基 -2- 甲基 - 吡啶。
化合物 198
通过方法 C 制备该化合物， 应用 2- 氯 -5- 氯甲基 - 吡啶。
化合物 199 通过方法 C 制备该化合物， 应用 3- 氯甲基 -1- 甲基 -1H-[1， 2， 4] 三唑。 化合物 200在 N2 下， 将 2-(4- 溴甲基 - 苯基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊 烷 (1 当量 ) 和 DIPEA(2 当量 ) 溶于 DCM/MeOH(5 ∶ 1 v ∶ v) 中并且分批加入硫代吗啉 1， 1- 二氧化物 (2 当量 )。将产生的溶液在室温下搅拌 16 小时。然后， 反应完成。将溶剂蒸 发。将化合物用 EtOAc 和水萃取， 用盐水洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且蒸发。 将最终的化合物分离而无需进一步纯化。
Suzuki 偶联
将 4-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苄基 ]- 硫代 吗啉 -1， 1- 二氧化物 (1.1 当量 ) 加入至环丙烷甲酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 酰胺的 1， 4- 二 烷 / 水 (4 ∶ 1) 溶液中。 将 K2CO3(2 当量 ) 和 PdCl2dppf(0.03当量 ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在油浴中、 在 90℃、 N2 下加热 16 小时。加入水 并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过快速色谱纯化后 得到最终的化合物。
化合物 200 的可选择的途径 ：
将 4-( 羟基甲基 ) 苯基硼酸 (1.1 当量 ) 加入至环丙烷甲酸 (5- 溴 -[1， 2， 4] 三唑 烷 / 水 (4 ∶ 1) 溶液中。将 K2CO3(2 当量 ) 和82并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺的 1， 4- 二102105471 A CN 102105474说明书75/266 页PdCl2dppf(0.03 当量 ) 加入至溶液中。然后将产生的混合物在油浴中、 在 90℃、 N2 下加热 16 小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。应用 产生的混合物而无需进一步纯化。
在环丙烷甲酸 [5-(4- 羟基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰 胺 (1.0 当量 ) 的氯仿溶液中缓慢加入三溴化磷 (1.0 当量 )。将反应混合物在室温下搅拌 20 小时， 用冰和水 (20mL) 猝灭并且用二氯甲烷萃取。将有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并且浓 缩至干燥。将产生的白色残留物在二氯甲烷 / 乙醚 2 ∶ 1(20mL) 中研磨， 得到预期的产物， 为白色固体。
在 N2 下， 将 环 丙 烷 甲 酸 [5-(4- 溴 甲 基 - 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 ) 和 DIPEA(2 当量 ) 溶于 DCM/MeOH(5 ∶ 1 v ∶ v) 中并且滴加入 硫代吗啉 1， 1- 二氧化物 (1.1 当量 )。将产生的溶液在室温下搅拌 16 小时。然后， 反应完 成。将溶剂蒸发。将化合物溶于 DCM 中， 用水洗涤并且经 MgSO4 干燥。将有机层过滤并且 蒸发。通过柱色谱应用 EtOAc 将最终的化合物分离， 得到预期的产物。
化合物 201
通过方法 C 制备该化合物， 应用 4-(2- 氯 - 乙基 )-3， 5- 二甲基 - 异 化合物 202 通过方法 P 制备该化合物， 应用 3- 溴甲基 - 吡啶。 化合物 203唑。通过方法 B 制备该化合物， 应用 6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺。 化合物 204 通过方法 B 制备该化合物， 应用 6- 吗啉 -4- 基 - 吡啶 -3- 基胺。 化合物 205 通过方法 B 制备该化合物， 应用 6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基胺。化合物 206
通过方法 B 制备该化合物， 应用吡啶 -3- 基胺。
[1000] 化合物 207
[1001] 通过方法 B 制备该化合物， 应用硫代吗啉 1， 1- 二氧化物。
[1002] 化合物 208
[1003] 通过方法 P 制备该化合物， 应用 3- 溴甲基 - 吡啶。
[1004] 化合物 209
[1005] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 羟基哌啶。
[1006] 化合物 210
[1007] 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 腈。
[1008] 化合物 211 ： 环丙烷甲酸 {5-[4-(2- 吡啶 -2- 基 - 乙基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
[1009] 将 叔 丁 醇 钾 (1.3 当 量 ) 加 入 至 冰 冷 的 2-[( 三 苯 基 -λ5- 磷 烷 基 (phosphanyl))- 甲基 ]- 吡啶 (1.1 当量 ) 的 THF(10mL/mmol) 溶液中。将产生的混合物在 0℃下搅拌 30 分钟， 然在室温下再搅拌 30 分钟。将环丙烷甲酸 [8-(4- 甲酰基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 ) 的 THF(10mL/mmol) 溶液滴加至反应混 合物中。保持搅拌 8 小时。然后将反应用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且真空除去。将固体用甲醇洗涤， 得到标题化合物， 69％产率。
[1011] 将环丙烷甲酸 {5-[4-((E)-2- 吡啶 -3- 基 - 乙烯基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺 (320mg， 0.84mol) 溶于 10mL MeOH 中。加入 Pd/C(50mg) 并且将反 应在 H2、 正常压力下放置。将反应搅拌 2 小时。将反应混合物通过 过滤。将有机 溶剂在压力下除去。将 NaHCO3 饱和溶液加入至产生的混合物中。将化合物用 EtOAc 萃取。 将有机相经 MgSO4 干燥， 过滤并且真空除去， 得到标题化合物， 100％产率。
[1012] 化合物 212
[1013] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 氯 -2- 氟 - 苯基胺。
[1014] 化合物 213
[1015] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3， 3- 二甲基 - 吗啉。
[1016] 化合物 214
[1017] 通过方法 J 制备该化合物， 应用顺式 -2， 6- 二甲基 - 吗啉。
[1018] 化合物 215
[1010] 通过方法 B 制备该化合物， 应用顺式 -2， 6- 二甲基 - 吗啉。 化合物 216 通过方法 B 制备该化合物， 应用 3， 3- 二甲基 - 吗啉。 化合物 217 通过方法 B 制备该化合物， 应用 (1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚烷。 化合物 218 通过方法 B 制备该化合物， 应用 5- 环丙基 -2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。 化合物 219 通过方法 B 制备该化合物， 应用吗啉 -4- 基 - 哌啶 -4- 基 - 甲酮。 化合物 220 通过方法 B 制备该化合物， 应用 1- 哌嗪 -1- 基 - 乙酮。 化合物 221 通过方法 B 制备该化合物， 应用哒嗪 -3- 基胺。 化合物 222 通过方法 J 制备该化合物， 应用哒嗪 -3- 基胺。 化合物 223 通过方法 J 制备该化合物， 应用吡啶 -3- 基胺。 化合物 224 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (4- 氨基 - 苯基 )- 乙腈。 化合物 225 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (2- 氨基 - 苯基 )- 乙腈。 化合物 226 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (4- 氨基 - 苯基 )- 乙腈。 化合物 227 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 氨基 - 苯甲酰胺。 化合物 228 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3- 氨基 - 苯甲酰胺。 化合物 229 通过方法 J 制备该化合物， 应用嘧啶 -2- 基胺。 化合物 230 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (1S， 4S)-2- 氧杂 -5- 氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚烷。 化合物 231 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 苯基 - 吗啉。 化合物 232 通过方法 J 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 腈。 化合物 233 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 氟哌啶。 化合物 234 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4， 4- 二氟哌啶。化合物 235
[1059] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基胺。
[1060] 化合物 236
[1061] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基胺。
[1062] 化合物 237
[1063] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 6- 吗啉 -4- 基 - 吡啶 -3- 基胺。
[1064] 化合物 238
[1065] 通过方法 Q 制备该化合物， 应用苯酚。
[1066] 化合物 239 ： 环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
[1067] 将 4-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -[1， 3， 2] 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )- 苄 腈 (1.1 当 量 ) 加入至通过方法 A 制备的环丙烷甲酸 [5-(4- 溴 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡
[1068] 啶 -2- 基 ]- 酰 胺 的 1， 4- 二烷 / 水 (5 ∶ 1) 溶 液 中。 将 K2CO3(2 当 量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(0.03 当量 )(dppf ＝ 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ) 加入至该溶液中。然后将产生 的混合物在密封管中在 90℃下加热 16 小时。加入水并且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机 层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发。通过制备 HPLC 纯化后得到最终的化合物。分析 ： Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm， 2.1mm ID×50mm L(Part No.186002350)。
[1069] 化合物 240
[1070] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 三氟甲基哌啶。
[1071] 化合物 241
[1072] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 1-(2， 2， 2- 三氟 - 乙基 )- 哌嗪。 化合物 242 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 羟基 - 哌啶。 化合物 243 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 哌啶 -4- 基 - 丙 -2- 醇。 化合物 244 通过方法 J 制备该化合物， 应用吡啶 -2- 基胺。 化合物 245 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2， 4- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基胺。 化合物 246通过方法 J 制备该化合物， 应用 2， 6- 二氟 - 苯基胺。 化合物 247 通过方法 J 制备该化合物， 应用二乙基 - 哌啶 -4- 基 - 胺。 化合物 248 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基胺。 化合物 249 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3- 氨基 -4- 甲基 - 苯甲酰胺。 化合物 250 通过方法 J 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 基 - 甲醇。 化合物 251 通过方法 Q 制备该化合物， 应用 3- 羟基 - 苯甲酰胺。 化合物 252 通过方法 J 制备该化合物， 应用二乙基 - 吡咯烷 -3- 基 - 胺。 化合物 253 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (1R， 4R)-2- 乙基 -2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚烷。
[1097] 化合物 254 ： 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氧代 - 吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
[1099] 254.1 ： 4-[4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )- 苄基 ]- 吗啉 -3- 酮
[1100] 将 NaH(81mg， 3 当量 ) 加入至吗啉 -3- 酮的 DCM 溶液中。将 2-(4- 溴甲基 - 苯 基 )-4， 4， 5， 5- 四甲基 -[1， 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷加入至产生的溶液中并且将反应在室温下搅拌 16 小时。将 DCM 蒸发， 然后加入水。将溶液用 EtOAc 萃取。将有机层经 MgSO4 干燥 并且真空蒸发， 得到标题产物， 将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
[1102] 254.2 ： 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氧代 - 吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺
[1103] 然后通过方法 A 合成标题化合物。 化合物 255 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3- 氨基 -4- 甲氧基 - 苯甲酰胺。 化合物 256 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 氟 -6- 甲基 - 吡啶 -3- 基胺。 化合物 257 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3， 5- 二氟 - 吡啶 -2- 基胺。 化合物 258 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 氨基 -3- 氟 - 苄腈。 化合物 259 通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 氟 -4- 甲基 - 苯基胺。 化合物 260 通过方法 J 制备该化合物， 应用吡咯烷。 化合物 261 通过方法 J 制备该化合物， 应用苯胺。 化合物 262 通过方法 J 制备该化合物， 应用 N- 甲基 -N- 吡咯烷 -3- 基 - 乙酰胺。 化合物 263 通过方法 J 制备该化合物， 应用二甲基 - 吡咯烷 -3- 基 - 胺。 化合物 264 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3， 3- 二氟 - 吡咯烷。 化合物 265 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4-( 氮杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苄腈。 化合物 266 通过方法 U 制备该化合物， 应用哌啶。 化合物 267 通过方法 U 制备该化合物， 应用硫代吗啉 1， 1- 二氧化物。化合物 268 ：在 50 ℃下， 将环丙烷甲酸 [5-(4- 氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 )、 CDI(1.1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 在 DCM 中一起混合 1 小时。 将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于 DMF 中。 将 N- 甲基 - 吡嗪加入至获得的混合物中。 将 溶液在 50℃下搅拌 18 小时。反应完成后， 加入水并且将有机相用 EtOAc 萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发， 得到标题产物， 将其通过快速色谱纯化。
[1133] 化合物 269将吗啉 (1 当量 )、 CDI(1.1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 在 THF 中在回流下一起混合 18 小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于乙腈中。将碘甲烷加入至产生的溶液中。将 反应在室温下搅拌 18 小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于 DMF 中。将环丙烷甲酸 [5-(4- 氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 加入至溶液中， 然后将该溶液在室温下搅拌 18 小时。加入水并且将溶液用 EtOAc 萃 取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发， 得到标题产物， 将其通过快速色谱纯化。
[1137] 化合物 268
[1138] 通过方法 V 制备该化合物， 应用环丁烷羰基氯。
[1139] 化合物 269
[1140] 通过方法 B 制备该化合物， 应用二甲基 - 哌啶 -3- 基 - 胺。
[1136] 化合物 270 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -3- 醇。 化合物 271 通过方法 B 制备该化合物， 应用 3， 3- 二氟 - 吡咯烷。 化合物 272 通过方法 V 制备该化合物， 应用环丙烷羰基氯。 化合物 273 通过方法 B 制备该化合物， 应用 (1， 1- 二氧代 - 四氢噻吩 -3- 基 )- 甲基 - 胺。 化合物 274 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 甲酸酰胺。 化合物 275 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -2- 甲酸酰胺。 化合物 276 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -3- 基 - 甲醇。 化合物 277 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌嗪 -2- 酮。 化合物 278 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4-( 氮杂环丁烷 -3- 基氧基 )- 苄腈。 化合物 279 通过方法 J 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 基 - 氨基甲酸叔丁酯。 化合物 280 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 三氟甲基 - 哌啶。 化合物 281 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 甲氧基 - 哌啶。 化合物 282 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 乙氧基 - 哌啶。 化合物 283 通过方法 J 制备该化合物， 应用 N- 氮杂环丁烷 -3- 基 -N- 甲基 - 乙酰胺。 化合物 284将通过方法 A 制备的粗品环丙烷甲酸 [5-(4- 溴 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1.0 当量 ) 与 4-( 氮杂环丁烷 -3- 基氧基甲基 )- 苄腈 (1.2 当量 ) 和叔
[1171] 丁醇钾 (2.0 当量 ) 在干燥的 1， 4- 二 拌。然后用注射器将在干燥的 1， 4- 二烷 (1mL) 中一起混合。将混合物在 80℃、 氮气下搅 烷 (1mL) 中的 Pd(OAc)2(0.1 当量 ) 和 BINAP(0.1当量 ) 加入至反应混合物中。将反应搅拌过夜。LCMS 显示预期产物的存在。将混合物过滤 并且进行制备 HPLC 纯化， 得到纯产物。
[1172] 化合物 285 通过方法 B 制备该化合物， 应用二乙基 - 吡咯烷 -3- 基 - 胺。 化合物 286 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 苯基 - 哌啶 -4- 醇。 化合物 287 通过方法 B 制备该化合物， 应用 N- 氮杂环丁烷 -3- 基 - 乙酰胺。 化合物 288将通过方法 A 制备的粗品环丙烷甲酸 [5-(4- 溴 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1.0 当量 ) 与氮杂环丁烷 -3- 腈 (1.2 当量 ) 和叔丁醇钾 (2.0 当量 )
[1180] 在干燥的 1， 4- 二 将在干燥的 1， 4- 二烷 (1mL) 中一起混合。将混合物在 80℃、 氮气下搅拌。然后用注射器 烷 (1mL) 中的 Pd(OAc)2(0.1 当量 ) 和 BINAP(0.1 当量 ) 加入至反应混合物中。将反应搅拌过夜。LCMS 显示预期产物的存在。将混合物过滤并且进行制备 HPLC 纯化， 得到纯产物。
[1181] 化合物 289
[1182] 通过方法 B 制备该化合物， 应用二甲基 - 吡咯烷 -3- 基 - 胺。
[1183] 化合物 290
[1184] 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -1- 基 - 哌啶 -3- 基 - 甲酮。
[1185] 化合物 291
[1186] 通过方法 J 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 基 - 二甲基 - 胺。
[1187] 化合物 292
[1188] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 3-( 哌啶 -4- 基甲氧基 )- 吡啶。
[1189] 化合物 293
[1190] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 甲氧基 - 哌啶。
[1191] 化合物 294
[1192] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 乙氧基 - 哌啶。
[1193] 化合物 295
[1194] 通过方法 B 制备该化合物， 应用哌啶 -3- 甲酸二乙基酰胺。
[1195] 化合物 296
[1196] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 N- 哌啶 -3- 基 - 乙酰胺。
[1197] 化合物 297
[1198] 通过方法 P 制备该化合物， 应用 5- 氯甲基 - 吡啶 -2- 腈。
[1199] 化合物 298
[1200] 通过方法 J 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 基甲基 - 二甲基 - 胺。
[1201] 化合物 299
[1202] 通过方法 J 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 甲酸二甲基酰胺。
[1203] 化合物 300
[1204] 通过方法 J 制备该化合物， 应用 4- 哌啶 -4- 基 - 吗啉。
[1205] 化合物 301
[1206] 通过方法 Q 制备该化合物， 应用 (4- 羟基 - 苯基 )- 乙腈。
[1207] 化合物 302
[1208] 通过方法 J 制备该化合物， 应用异唑 -3- 基胺。化合物 303 通过方法 J 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 腈。 化合物 304 通过方法 J 制备该化合物， 应用 1， 1- 二氧代 - 四氢噻吩 -3- 基胺。 化合物 305 通过方法 J 制备该化合物， 应用 (S)- 吡咯烷 -3- 醇。 化合物 306通过方法 J 制备该化合物， 应用 2- 氨基 - 苯甲酰胺。 化合物 307 通过方法制备该化合物， 应用 (R)- 吡咯烷 -3- 醇。 化合物 308在 50 ℃下， 将环丙烷甲酸 [5-(4- 氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 )、 CDI(1.1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 在 DCM 中一起混合 1 小时。 将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于 DMF 中。 将 N- 甲基 - 吡嗪加入至获得的混合物中。 将 溶液在 50℃下搅拌 18 小时。反应完成后， 加入水并且将有机相用 EtOAc 萃取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发， 得到标题产物， 将其通过快速色谱纯化。
[1222] 化合物 309
[1221] 将吗啉 (1 当量 )、 CDI(1.1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 在 THF 中在回流下一起混合 18 小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于乙腈中。将碘甲烷加入至产生的溶液中。将 反应在室温下搅拌 18 小时。将溶剂蒸发并且将产生的混合物溶于 DMF 中。将环丙烷甲酸 [5-(4- 氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺 (1 当量 ) 和 Et3N(2.5 当量 ) 加入至溶液中， 然后将该溶液在室温下搅拌 18 小时。加入水并且将溶液用 EtOAc 萃 取。将有机层经 MgSO4 干燥并且真空蒸发， 得到标题产物， 将其通过快速色谱纯化。
[1225] 化合物 310
[1226] 通过方法 J 制备该化合物， 应用哌啶 -4- 基 - 氨基甲酸叔丁酯。
[1224] 化合物 311 通过方法 J 制备该化合物， 应用哌嗪 -2- 酮。 化合物 312 通过方法 J 制备该化合物， 应用环丙基胺。 化合物 313 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3- 羟基 - 哌啶。 化合物 314 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3， 3- 二甲基氮杂环丁烷。 化合物 315 通过方法 J 制备该化合物， 应用 3， 4- 二氟 - 氮杂环丁烷。 化合物 316 通过方法 U 制备该化合物， 应用吡啶 -3- 基胺。 化合物 317 通过方法 U 制备该化合物， 应用 3， 3- 二氟 - 氮杂环丁烷。 化合物 318 通过方法 U 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷。 化合物 319 通过方法 U 制备该化合物， 应用 4- 三氟甲基 - 哌啶。 化合物 320 通过方法 U 制备该化合物， 应用 4， 5- 二甲基哌啶。 化合物 321 通过方法 U 制备该化合物， 应用 3- 甲氧基 - 氮杂环丁烷。 化合物 322 通过方法 U 制备该化合物， 应用 N- 氮杂环丁烷 -3- 基 - 乙酰胺。 化合物 323 通过方法 U 制备该化合物， 应用 N- 哌啶 -4- 基 - 乙酰胺。 化合物 324 通过方法 U 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 甲酸二甲基酰胺。 化合物 325 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4-( 氮杂环丁烷 -3- 基氧基甲基 )- 苄腈。 化合物 326 通过方法 B 制备该化合物， 应用 4- 氮杂环丁烷 -3- 基 - 吗啉。 化合物 327 通过方法 B 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 基 - 二甲基 - 胺。 化合物 328 通过方法 B 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 腈。 化合物 329 通过方法 B 制备该化合物， 应用氮杂环丁烷 -3- 基甲基 - 二甲基 - 胺。 化合物 330通过方法 B 制备该化合物， 应用 3， 3- 二甲基 - 氮杂环丁烷。
[1267] 化合物 331
[1268] 通过方法 B 制备该化合物， 应用 1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基胺。
[1269] 已经或可以根据本文描述的合成方法制备的示例性化合物列于下表 I。某些本发 明的代表性化合物的 NMR 光谱数据列于表 II。
[1270] 表I
[1271] 表 II ： 代表性的本发明化合物的 NMR 数据
[1358] 生物学实施例
[1386] 实施例 1- 体外分析
[1387] 实施例 1.1 ： JAK1 抑制分析
[1388] 重组人 JAK1 催化域 ( 氨基酸 850-1154 ； 目录号 08-144) 购自 CarnaBiosciences。 将 10ng 的 JAK1 与 12.5μg polyGT 底物 (Sigma， 目录号 P0275) 在含有或不含有 5μL 含试 验化合物或介质 (DMSO， 1％终浓度 ) 的激酶反应缓冲液 (15mM Tris-HCl pH 7.5、 1mM DTT、 2μM 非放射性 ATP、 0.25μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare， 目 0.01％吐温 -20、 10mMMgCl2、 录号 AH9968) 终浓度 ) 中， 总体积 25μL， 在聚丙烯 96- 孔板 (Greiner， V- 底 ) 中温育。在 30℃下 45 分钟后， 通过加入 25μL/ 孔的 150mM 磷酸终止反应。应用细胞收集器 (Perkin Elmer) 将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的 (75mM 磷酸 )96 孔滤板 (Perkin Elmer， 目录号 6005177) 中。将板用 300μL/ 孔的 75mM 磷酸溶液洗涤 6 次， 并且将板的底部密封。 加入 40μL/ 孔的 Microscint-20， 将板的上部密封， 并且应用 Topcount(Perkin Elmer) 进 行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的 cpm 减去在阳性对照抑制剂 (10μM 星形 孢菌素 ) 的存在下获得的每分钟计数 (cpm) 而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按 如下测定的 ：
[1389] 抑制百分数＝ (( 在试验化合物的存在下样品测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的 样品测得的 cpm)/( 在介质的存在下测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的样品测得的 cpm)) ＊ 100％。
[1390] 制备化合物的剂量稀释系列， 能够测试 JAK1 分析中剂量 - 响应效果， 并且计算每 种化合物的 IC50。每种化合物通常在终浓度为 1％的 DMSO 中在浓度为 20μM， 随后 1/3 系 列稀释， 8 个点 (20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM) 进行试验。 当化合 物系列的能力增加时， 制备更多的稀释液和 / 或降低最高浓度 ( 例如 5μM、 1μM)。
[1391] 半定量得分 ：
[1392] * ＞ 1000nM
[1393] **501-1000nM
[1394] ***101-500nM
[1395] **** ＜ 100nM
[1396] 表 III ： 化合物的 JAK1IC50 值
[1385] 化合物编号 JAK1207102105471 A CN 102105474 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 17 18 19 20 21 22 23 24 25说明书*** *** *** ** * * **** * * **** *** **** **** *** **** **** **** **** *** **** *** **** *** ****200/266 页208102105471 A CN 102105474 26 27 28 29
[1398] 说明书*** *** *** ****201/266 页化合物编号 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47JAK1 **** **** ** **** *** *** **** **** *** **** **** **** *** *** ** *** **** ***209102105471 A CN 102105474 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57
[1399] 说明书**** **** **** **** **** *** **** *** **** ****202/266 页化合物编号 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69JAK1 **** **** **** * **** *** **** *** **** *** *** ***210102105471 A CN 102105474 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 85 86 87 88 89 90 92 93 94 95
[1400] 说明书*** **** **** *** **** **** **** **** **** **** *** *** **** **** **** **** **** **** **** *** *** *203/266 页化合物编号JAK1211102105471 A CN 102105474 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119说明书**** **** **** **** **** *** *** * **** *** **** **** **** **** *** **** * **** **** **** **** * **** ****204/266 页212102105471 A CN 102105474 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129
[1401] 说明书**** **** **** **** **** **** *** *** ** *205/266 页化合物编号 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141JAK1 * *** *** *** **** *** *** **** **** ** *** ***213102105471 A CN 102105474 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163
[1402] 说明书*** *** **** **** **** *** **** *** **** *** *** *** *** * **** **** *** *** *** ** * ****206/266 页化合物编号JAK1214102105471 A CN 102105474 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 187 188说明书**** *** **** *** **** **** ** *** ** * * **** **** **** **** **** *** *** **** **** * **** ** *207/266 页215102105471 A CN 102105474 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198
[1403] 说明书**** **** * **** * *** *** **** **** ****208/266 页化合物编号 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210JAK1 **** **** **** **** **** **** *** **** **** **** **** ****216102105471 A CN 102105474 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232
[1404] 说明书**** **** *** *** **** *** *** *** * *** **** **** **** **** **** **** **** **** **** *** **** ****209/266 页化合物编号JAK1217102105471 A CN 102105474 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 266 267 268 269 270 271说明书**** **** **** **** *** **** **** **** **** *** *** **** **** **** * *** **** *** **** **** **** *** **** ****210/266 页218102105471 A CN 102105474 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281
[1405] 说明书**** **** *** **** **** **** **** *** **** ****211/266 页化合物编号 282 283 284 285 286 287 288 289 290 292 293 294JAK1 *** * **** *** *** **** **** **** *** **** **** ***219102105471 A CN 102105474 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307
[1406] 说明书*** *** **** * ** * **** **** **** **** *** **** ***212/266 页化合物编号 308 309 310 311 312 313 314 315 316JAK1 *** *** **** *** *** **** *** *** ****220102105471 A CN 102105474 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331
[1407] 说明书**** *** **** *** **** * ** * **** *** *** **** *** **** ***213/266 页实施例 1.2 ： JAK2 抑制分析
[1408] 重组人 JAK2 催化域 ( 氨基酸 808-1132 ； 目录号 PV4210) 购自 Invitrogen。将 0.025mU 的 JAK2 与 2.5μg polyGT 底物 (Sigma 目录号 P0275) 在含有或不含有 5μL 含试 验化合物或介质 (DMSO， 1％终浓度 ) 的激酶反应缓冲液 (5mM MOPS pH 7.5、 9mM MgAc、 0.3mM EDTA、 0.06％ Brij 和 0.6mM DTT、 1μM 非放射性 ATP、 0.25μCi 33P-γ-ATP(GEHealthcare， 目录号 AH9968) 终浓度 ) 中， 总体积 25μL， 在聚丙烯 96- 孔板 (Greiner， V- 底 ) 中温育。 在 30℃下 90 分钟后， 通过加入 25μL/ 孔的 150mM 磷酸终止反应。 应用细胞收集器 (Perkin Elmer) 将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的 (75mM 磷酸 )96 孔滤板 (Perkin Elmer， 目录号 6005177) 中。将板用 300μL/ 孔的 75mM 磷酸溶液洗涤 6 次， 并且将板的底部密封。 加入 40μL/ 孔的 Microscint-20， 将板的上部密封， 并且应用 Topcount(PerkinElmer) 进行 读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的 cpm 减去在阳性对照抑制剂 (10μM 星形孢 菌素 ) 的存在下获得的每分钟计数 (cpm) 而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如 下测定的 ：
[1409] 抑制百分数＝ (( 在试验化合物的存在下样品测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的 样品测得的 cpm)/( 在介质的存在下测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的样品测得的 cpm))＊ 100％。
[1410] 制备化合物的剂量稀释系列， 能够测试 JAK2 分析中剂量 - 响应效果， 并且计算每 种化合物的 IC50。每种化合物通常在终浓度为 1％的 DMSO 中在浓度为 20μM， 随后 1/3 系 列稀释， 8 个点 (20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM) 进行试验。 当化合 物系列的能力增加时， 制备更多的稀释液和 / 或降低最高浓度 ( 例如 5μM、 1μM)。
[1411] 半定量得分 ：
[1412] # ＞ 1000nM
[1413] ##501-1000nM
[1414] ###101-500nM
[1415] #### ＜ 100nM
[1416] 表 IV ： 化合物的 JAK2IC50 值
[1417] 化合物编号 1 3 7 10 12 13 14 15 17 18 19
[1418] 化合物编号 20 21 22 JAK2 ## ### ### JAK2 ## # ### ### #### #### ## #### ### # ###### ### ### ### ## # ### ####化合物编号 31 32 33 36 37 39 40 41 46 48 49 50 51 52JAK2 ### # #### #### #### #### #### ### ### ### ### #### #### ####223102105471 A CN 102105474 54 56 57 58 59 60 62 66 71 72 74 75 76 77 78 85 87 88 90 92
[1420] 说明书#### ### #### ### #### #### #### ### ## #### ### ### #### ### #### ### #### ### ## ###216/266 页化合物编号 96 97JAK2 #### ####### #### #### ### #### #### #### ### ### ### ### ### #### #### #### #### ### #### #### ### #### ### #### ###### ## ### #### #### ### ### ####化合物编号 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225JAK2 #### ### ### ### ### ## ### # ## ### ### ## #### ######## #### #### #### ### ### ### #### #### ### #### ## #### ### #### ### ## ## #### ####化合物编号 246 247JAK2 #### #### ### ## ### ## ## ## ### #### #### ### ### ### ### ### ### ### ### ### ### # ### #### ####### ## ### ### ### ### # ####化合物编号 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 292 293 294 295JAK2 # # # ## # ## ## ### ## # ### # # #229102105471 A CN 102105474 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307
[1424] 说明##书222/266 页#### # # # #### #### ### #### # #### #化合物编号 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317JAK2 # ## # ### ### ### # ### ### ####230102105471 A CN 102105474 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331
[1425] 说明书### ### ### ### # ## # ### # # #### # ### ####223/266 页实施例 1.3 ： JAK3 抑制分析
[1426] 重组人 JAK3 催化域 ( 氨基酸 781-1124 ； 目录号 PV3855) 购自 Invitrogen。将 0.025mU 的 JAK3 与 2.5μg polyGT 底 物 (Sigma， 目 录 号 P0275) 在 含 有 或 不 含 有 5μL 含试验化合物或介质 (DMSO， 1 ％终浓度 ) 的激酶反应缓冲液 (25mM Tris pH 7.5、 0.5mM EGTA、 0.5mM Na3VO4、 5mMb- 磷 酸 甘 油 酯、 0.01 ％ Triton X-100、 1μM 非 放 射 性 ATP、 0.25μCi33P-γ-ATP(GE Healthcare， 目录号 AH9968) 终浓度 ) 中， 总体积 25μL， 在聚丙 烯 96- 孔板 (Greiner， V- 底 ) 中温育。在 30℃下 105 分钟后， 通过加入 25μL/ 孔的 150mM 磷酸终止反应。应用细胞收集器 (Perkin Elmer) 将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤 的 (75mM 磷酸 )96 孔滤板 (PerkinElmer， 目录号 6005177) 中。将板用 300μL/ 孔的 75mM 磷酸溶液洗涤 6 次， 并且将板的底部密封。加入 40μL/ 孔的 Microscint-20， 将板的上部 密封， 并且应用 Topcount(Perkin Elmer) 进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得 的 cpm 减去在阳性对照抑制剂 (10μM 星形孢菌素 ) 的存在下获得的每分钟计数 (cpm) 而 计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按如下测定的 ：
[1427] 抑制百分数＝ (( 在试验化合物的存在下样品测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的 样品测得的 cpm)/( 在介质的存在下测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的样品测得的 cpm)) ＊ 100％。制备化合物的剂量稀释系列， 能够测试 JAK3 分析中剂量 - 响应效果， 并且计算每 种化合物的 IC50。每种化合物通常在终浓度为 1％的 DMSO 中在浓度为 20μM， 随后 1/3 系 列稀释， 8 个点 (20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM) 进行试验。 当化合 物系列的能力增加时， 制备更多的稀释液和 / 或降低最高浓度 ( 例如 5μM、 1μM)。
[1429] 半定量得分 ：
[1430] + ＞ 1000nM
[1431] ++501-1000nM
[1432] +++101-500nM
[1433] ++++ ＜ 100nM
[1434] N/A- 未获得
[1435] 表V： 化合物的 JAK3IC50 值
[1436] 化合物编号 1 3 10 12 13 15 17 18 19 29
[1437] 化合物编号 30 33 36 37 JAK3 + + +++ ++ JAK3 + + + ++++ + +++ + + + +232102105471 A CN 102105474 39 40 42 43 46 48
[1438] 说明+ ++ + + + +书225/266 页化合物编号 49 50 51 52 54 56 57 58 59 60 62 66 71 72 74 75JAK3 + +++ ++ ++ + + ++ + + +++ +++ + + ++ + ++++ + +++ + +++ + + ++ + +++ + +++ + + + + ++ ++化合物编号 114 116 119 121JAK3 + ++ + ++234102105471 A CN 102105474 125 156 163 176 189 192 200 215 234 240 271 302 306 317 319 325 328 330
[1440] 说明书++++ +++ +++ ++++ ++ +++ +++ ++++ +++ ++ +++ +++ ++++ + +++ ++ +++ +++227/266 页实施例 1.4 ： TYK2 抑制分析
[1441] 重组人 TYK2 催化域 ( 氨基酸 871-1187 ； 目录号 08-147) 购自 Carnabiosciences。 将 5ng 的 TYK2 与 12.5μg polyGT 底物 (Sigma， 目录号 P0275) 在含有或不含有 5μL 含试 验化合物或介质 (DMSO， 1％终浓度 ) 的激酶反应缓冲液 (25mM Hepes pH 7.5、 100mM NaCl、 0.2mM Na3VO4、 0.1％ NP-40、 0.1μM 非放射性 ATP、 0.125μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare， 目录号 AH9968) 终浓度 ) 中， 总体积 25μL， 在聚丙烯 96- 孔板 (Greiner， V- 底 ) 中温育。 在 30℃下 90 分钟后， 通过加入 25μL/ 孔的 150mM 磷酸终止反应。 应用细胞收集器 (Perkin Elmer) 将所有终止的激酶反应转移至预先洗涤的 (75mM 磷酸 )96 孔滤板 (Perkin Elmer， 目录号 6005177) 中。将板用 300μL/ 孔的 75mM 磷酸溶液洗涤 6 次， 并且将板的底部密封。 加入 40μL/ 孔的 Microscint-20， 将板的上部密封， 并且应用 Topcount(Perkin Elmer) 进行读数。激酶活性是通过在介质的存在下获得的 cpm 减去在阳性对照抑制剂 (10μM 星形 孢菌素 ) 的存在下获得的每分钟计数 (cpm) 而计算的。试验化合物抑制该活性的能力是按 如下测定的 ：
[1442] 抑制百分数＝ (( 在试验化合物的存在下样品测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的 样品测得的 cpm)/( 在介质的存在下测得的 cpm- 含有阳性对照抑制剂的样品测得的 cpm)) ＊ 100％。
[1443] 制备化合物的剂量稀释系列， 能够测试 TYK2 分析中剂量 - 响应效果， 并且计算每 种化合物的 IC50。每种化合物通常在终浓度为 1％的 DMSO 中在浓度为 20μM， 随后 1/3 系 列稀释， 8 个点 (20μM-6.67μM-2.22μM-740nM-247nM-82nM-27nM-9nM) 进行试验。 当化合 物系列的能力增加时， 制备更多的稀释液和 / 或降低最高浓度 ( 例如 5μM、 1μM)。
[1444] 半定量得分 ：
[1445] - ＞ 1000nM
[1446] --501-1000nM
[1447] ---101-500nM
[1448] ---- ＜ 100nM
[1449] N/A- 未获得
[1450] 表 VI ： 化合物的 TYK2IC50 值
[1451] 化合物编号 1 13 15 17 18 33 36 37 39 40 41 42 TYK2 ---------236102105471 A CN 102105474 43 46 48 49 50 51 52 54 56
[1452] 说明-书229/266 页-----化合物编号 57 58 59 60 62 66 109 111 116 119 121 156 163TYK2 -------237102105471 A CN 102105474 176 271 302 306 317 319
[1453] 说明书-----------------230/266 页实施例 2 ： 细胞分析
[1454] 实施例 2.1 ： JAK-STAT 信号传导分析 ：
[1455] 将 HeLa 细胞维持在含有 10％热灭活的胎牛血清、 100U/mL 青霉素和 100μg/mL 链 霉素的 Dulbecco 改良的 Eagle 培养基 (DMEM) 中。将 Hela 细胞在 70％汇合下用于转染。 在 96- 孔板中将 87μL 细胞培养基中 20,000 个细胞短暂地每孔用 40ng pSTAT1(2)- 荧光 素酶报道分子 (Panomics)、 8ng 的 LacZ 报道分子 ( 作为内对照报道分子 ) 和 52ng 的 pBSK， 应用 0.32μLJet-PEI(Polyplus) 作为转染试剂进行转染。在 37 ℃、 10 ％ CO2 下温育过夜 后， 除去转染培养基。加入 75μL 的 DMEM+1.5％热灭活胎牛血清。加入 15μL 6.7× 浓度 的化合物达 60 分钟， 然后加入 10μL 33ng/mL 终浓度的人 OSM(Peprotech)。
[1456] 所有化合物一式两份进行试验， 在终浓度 0.2％ DMSO 中， 起始 20μM， 随后 1/3 系 列稀释， 总共 8 个剂量 (20μM-6.6μM-2.2μM-740nM-250nM-82nM-27nM-9nM)。
[1457] 在 37 ℃、 10 ％ CO2 下温育过夜后， 将细胞在 100μL 裂解缓冲液 / 孔 (PBS、 0.9mM CaCl2、 0.5mM MgCl2、 5％海藻糖、 0.025％ Tergitol NP9、 0.15％ BSA) 中裂解。
[1458] 通过加入 180μLβGal 溶液 (30μL ONPG 4mg/mL+150μLβ- 半乳糖苷酶缓冲液 (0.06M Na2HPO4、 0.04M NaH2PO4、 1mM MgCl2))， 20 分钟后读取 40μL 细胞裂解液的 β- 半乳 糖苷酶活性。通过加入 50μL Na2CO3 1M 终止反应。吸光度是在 405nm 处读取的。
[1459] 荧光素酶活性是应用 40μL 细胞裂解液加 40μL如厂商 (PerkinElmer) 所描述的在 Envision(Perkin Elmer) 上进行测量的。
[1460] 将 10μM 的全 -JAK 抑制剂用作阳性对照 (100％抑制 )。0.5％ DMSO 用作阴性对 照 (0％抑制 )。阳性和阴性对照用于计算 z’ 和 ‘抑制百分数’ (PIN) 值。 抑制百分数＝ (( 在介质的存在下测得的荧光 - 在试验化合物的存在下样品测得 的荧光 )/( 在介质的存在下测得的荧光 - 不含触发物样品测得的荧光 )) ＊ 100％。
[1462] PIN 值是剂量 - 响应中试验化合物绘制的， 并且获得 EC50 值。
[1463] 表 VII ： 化合物的 STAT 信号传导 EC50 值
[1464] * ＞ 1000nM
[1465] **501-1000nM
[1466] ***101-500nM
[1467] ****1-100nM
[1461] 238102105471 A CN 102105474说化合物编号 7 10 12 13 14 15 17 18明书EC50 * * *** * * *** * *231/266 页
[1469] 化合物编号 19 20 21 22 23 25 26 27
[1470] 化合物编号 28 29 30 EC50 * *** ** EC50 * ** * * * * * *239102105471 A CN 102105474 31 33 36 37 39 40 41 46 48 49 50 51 52 54 56 57 58 59 60 62 64 66 71 72说明* *书232/266 页*** ** * *** ** * * * * *** ** * * * * * *** * * * * *240102105471 A CN 102105474 74 75 76
[1471] 说明* *书233/266 页**化合物编号 77 78 79 85 87 88 89 90 92 96 97 98 99 100 104 106 107 108 109EC50 * * * * *** * * * * * *** * *** * * *** * ** **241102105471 A CN 102105474 111 113 114 115 116 118 119 120 121 122 123
[1472] 说明书** * * * * * * * ** * *234/266 页化合物编号 124 125 134 137 138 144 145 146 148 150 156EC50 * * ** ** *** * ** * * * ***242102105471 A CN 102105474 157 163 164 166 168 169 175 176 177 178 179 182 183 189 190 192 196 197 198
[1473] 说明* * * * * *书235/266 页** *** * * * * * *** * *** * *** ***化合物编号 199 200 201EC50 * ** ***243102105471 A CN 102105474 202 203 204 206 207 208 209 210 211 212 215 221 222 223 224 225 226 227 228 229 231 232 233 234说明* * * * * * * *书236/266 页** *** *** * * * *** *** *** * ** ** * * * **244102105471 A CN 102105474 235 236 238
[1474] 说明*书237/266 页** **化合物编号 239 240 241 244 245 246 249 266 267EC50 * *** ** ** *** *** * ** * *268 * 269 * 270 *** 271 * 272 * 273245102105471 A CN 102105474说275明*书238/266 页* 276 * 277 * 278 ** 280 * 281 * 284 * 287
[1475] 化合物编号 EC50 * 288 * 289 * 292 * 293 * 297 *** 301246102105471 A CN 102105474说302明书***239/266 页** 303 * 304 *** 306 * 310 * 313 * 316 ** 317 ** 319 * 321 325 326 327 328 329 330
[1476] ** * * ** * ****实施例 2.2 ： OSM/IL-1β 信号传导分析
[1477] OSM 和 IL-1β 表现出协同上调人软骨肉瘤细胞系 SW1353 中的 MMP13 水平。将细 胞以 15,000 个细胞 / 孔接种在具有体积为 120μL 的含有 10％ (v/v)FBS 和 1％青霉素 / 链霉素 (InVitrogen) 的 DMEM(Invitrogen) 的 96- 孔板中， 在 37℃、 5％ CO2 下温育。在用15μL OSM 和 IL-1β 浓度达 25ng/mL OSM 和 1ng/mL IL-1β 触发前， 将细胞与 15μL 在 含有 2％ DMSO 的 M199 中的化合物预温育 1 小时， 并且触发 48 小时后在条件培养基中测量 MMP13 水平。MMP13 活性是应用抗体捕获活性分析来测量的。对于这个目的， 将 384- 孔板 (NUNC， 460518， MaxiSorb 黑色 ) 用 35μL 的 1.5μg/mL 抗人 MMP13 抗体 (R & D Systems， MAB511) 溶液在 4℃下包被 24 小时。用 PBS+0.05％吐温洗涤孔 2 次后， 将剩余的结合位点 用 100μL 在 PBS 中的 5％脱脂奶粉 (Santa Cruz， sc-2325， Blotto) 在 4℃下封闭 24 小时。 接着， 将孔用 PBS+0.05％吐温洗涤 2 次， 并且加入在 100- 倍稀释的封闭缓冲液中的 35μL 1/10 稀释的含 MMP13 的培养上清液， 并且在室温下温育 4 小时。接着， 将孔用 PBS+0.05 ％ 吐温洗涤 2 次， 随后通过加入 35μL 1.5mM 4- 氨基苯基醋酸汞 (APMA)(Sigma， A9563) 溶 液并且在 37℃下温育 1 小时进行 MMP13 活化。将孔再次用 PBS+0.05％吐温洗涤， 并且加入 35μLMMP13 底物 (Biomol， P-126， OmniMMP 荧光底物 )。在 37℃下温育 24 小时后， 转化底 物的荧光是在 Perkin Elmer Wallac EnVision 2102 多标记读数器 ( 激发波长 ： 320nm， 发 射波长 ： 405nm) 中测量的。
[1478] 抑制百分数＝ (( 在介质的存在下测得的荧光 - 在试验化合物的存在下样品测得 的荧光 )/( 在介质的存在下测得的荧光 - 不含触发物样品测得的荧光 )) ＊ 100％。
[1479] * ＞ 1000nM
[1480] **501-1000nM
[1481] ***1-500nM
[1482] 表 VIII ： 化合物的 MMP13EC50 值
[1483] 化合物编号 7 10 12 13 15 17 18 19 21 22 EC50 * * * * * * * * * *248102105471 A CN 102105474 23 24 25
[1484] 说明书* * *241/266 页化合物编号 26 27 28 29 30 31 32 33 36 37 39 40 41
[1485] 化合物编号 46 48 49 50EC50 * * * * * * * * ** * * *** **EC50 * * * *249102105471 A CN 102105474 51 52 54 56 57 58 59 60 62 64 66 71 72 74 75 76 77 78 79 85 87 88 89 90说明书* * * * * ** * ** * * * * ** * ** *** *** ** ** * ** * * *242/266 页250102105471 A CN 102105474 92 96 97 98 99 100
[1486] 说明书* * ** * *** *243/266 页化合物编号 104 106 107 108 109 111 113 114 115 116 118 119 120 121 122 123EC50 * *** * ** ** * * ** * * * * * * * *251102105471 A CN 102105474 124 125 134 137 138 144 145 146 148 150 163 164 166 168 169 175 176 177
[1487] 说明* * * * * * * * * * * * * * *书244/266 页*** *** *化合物编号 178 182 183 189EC50 * * * *252102105471 A CN 102105474 190 192 196 197 198 199 200 201 202 207 208 209 210 211 212 215 221 222 223 224 225 226 227 228说明书* ** * * * * * ** * * * * *** ** *** * * * * * *** ** ** ***245/266 页253102105471 A CN 102105474 229 231 233
[1488] 说明书** *** **246/266 页化合物编号 234 236 238 240 241 244 245 246 266 267 270 271 273 275 276 280 287 289 292EC50 *** *** * * * ** * ** * * * ** * * * * * * *254102105471 A CN 102105474 297 301 302 304 306 316 317 319 325 328 330
[1489] 说明书* * * * ** * * * ** * **247/266 页实施例 2.3 ： PBL 增殖分析
[1490] 将人外周血淋巴细胞 (PBL) 用 IL-2 刺激并且应用 BrdU 掺入分析测量增殖。首 先， 将 PBL 用 PHA 刺激 72 小时以诱导 IL-2 受体， 固定 24 小时以终止细胞增殖， 随后用 IL-2 再刺激 72 小时 ( 包括 24 小时 BrdU 标记 )。将细胞与试验化合物预温育 1 小时， 然后加入 IL-2。将细胞在含 10％ (v/v)FBS 的 RPMI 1640 中培养。
[1491] 实施例 3 ： 体内模型
[1492] 实施例 3.1 ： CIA 模型
[1493] 3.1.1 ： 材料
[1494] 完全 Freund 佐剂 (CFA) 和不完全 Freund 佐剂 (IFA) 购自 Difco。II 型牛胶原 (CII)、 脂多糖 (LPS) 和 Enbrel 分别购自 Chondrex(Isle d’ Abeau， 法国 )、 Sigma(P4252， L’ Isle d’ Abeau， 法国 )、 Whyett(25mg 注射器， 法国 )Acros Organics(Palo Alto， CA)。所 用的所有其它试剂是试剂级并且所有溶剂是分析级。
[1495] 3.1.2 ： 动物
[1496] 黑色刺鼠 ( 雄性， 7-8 周龄 ) 从 Harlan Laboratories(Maison-Alfort， 法国 ) 获 得。将大鼠进行 12 小时的明 / 暗周期 (0700-1900)。温度维持在 22℃， 并且食物和水是无 限制提供的。
[1497] 3.1.3 ： 胶原诱导的关节炎 (CIA)
[1498] 试验前一天， 用 0.05M 乙酸配制 CII 溶液 (2mg/mL) 并且在 4 ℃下贮存。仅在免 疫前， 将等体积的佐剂 (IFA) 和 CII 通过匀化器在预冷的玻璃瓶中、 在冰水浴中混合。如 果没有形成乳状液， 需要另外的佐剂和延长匀化。第一天在每只大鼠的尾巴根部皮内注 射 0.2mL 乳状液， 第 9 天进行第二次加强剂量皮内注射 (2mg/mL 的 CII 溶液在 CFA 0.1mL盐水中 )。该免疫方法是由公开的方法 (Sims 等人， (2004)Targeting osteoclasts with zoledronicacid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis( 用唑来 膦酸靶向破骨细胞防止胶原诱导的关节炎中骨破坏 )， Arthritis Rheum.502338-2346 ； Jou 等人， 2005) 改良的。
[1499] 3.1.4 ： 研究设计
[1500] 试验化合物的治疗效果是在大鼠 CIA 模型中试验的。将大鼠随机分入平等的组 中， 并且每组包括 10 只大鼠。将所有大鼠在第 1 天免疫并且在第 9 天加强剂量。治疗剂量 从第 16 天持续到第 30 天。阴性对照组是用介质 (MC 0.5％ ) 处理的， 并且阳性对照组是 用 Enbrel(10mg/kg， 3× 周， 皮下注射 ) 处理。感兴趣的化合物典型地在 3 个剂量下试验， 例如口服 3、 10、 30mg/kg。
[1501] 3.1.5 ： 关节炎的临床评价
[1502] 关节炎是根据 Khachigian 2006 ； Lin 等人， 2007 和 Nishida 等人， 2004 的方法 评分的。四爪各自的肿胀是根据如下关节炎评分来排列的 ： 0- 没有症状 ； 1- 轻度， 但是一 种类型的关节 ( 例如踝或腕 ) 出现明显的发红和肿胀， 或者明显的发红和肿胀限于单个指 ( 趾 )， 不管受侵袭指 ( 趾 ) 的数目 ； 2- 两种或多种类型的关节出现中度发红和肿胀 ； 3- 整 个爪 ( 包括指 ( 趾 )) 出现严重发红和肿胀 ； 4- 最重发炎的肢， 涉及多个关节 ( 每只动物最 高累积的临床关节炎得分为 16)(Nishida 等人， 2004)。
[1503] 3.1.6 ： 关节炎发作后的体重变化 (％ )
[1504] 在 临 床 上， 体 重 减 轻 与 关 节 炎 相 关 (Shelton 等 人， 2005 ； Argiles 等 人， 1998 ； Rall， 2004 ； Walsmith 等人， 2004)。因此， 关节炎发作后体重变化可以用作非特异性端点， 用于评价大鼠模型中的治疗效果。关节炎发作后体重变化 (％ ) 是按如下计算的 ：
[1505] 3.1.7 ： 放射学
[1508] 拍摄每只个体动物的后爪的 X- 射线照片。随机盲选的身份号分配给每张照片， 并且骨侵蚀的严重度是通过两种独立的记分排列的， 应用放射学 Larsen 记分系统如下 ： 0- 正常， 具有完整的骨轮廓和正常的关节间隙 ； 1- 轻度异常， 任何一个或两个外部跖骨显 示出轻度骨侵蚀 ； 2- 明显的早期异常， 任何 3 至 5 个外部跖骨显示出骨侵蚀 ； 3- 中度破坏 性异常， 所有外部跖骨以及任何一个或两个内部跖骨显示出明显的骨侵蚀 ； 4- 严重破坏性 异常， 所有跖骨显示出明显的骨侵蚀并且至少一个内部跖关节完全侵蚀， 留下部分保留的 某些骨关节轮廓 ； 5- 残毁性异常， 没有骨质轮廓。该记分系统是由 Salvemini 等人， 2001 ； Bush 等人， 2002 ； Sims 等人， 2004 ； Jou 等人， 2005 改良的。
[1507] 3.1.8 ： 组织学放射学分析后， 将小鼠的后爪固定在 10％磷酸盐缓冲福尔马林 (pH 7.4) 中， 为了 精细的组织学， 用快速骨脱钙剂脱钙 (Laboratories Eurobio) 并且包埋在石蜡中。为了确 保广泛评价关节炎关节， 切割至少 4 个系列切片 (5μm 厚 )， 并且每个系列的切片两端之间 是 100μm。将切片用苏木精和伊红 (H & E) 染色。滑液炎症以及骨和软骨损伤的组织学检 测是双盲进行的。在每个爪中， 用 4- 点等级评价 4 个参数。这些参数是细胞渗透、 血管翳 严重性、 软骨侵蚀和骨侵蚀。评分是如下进行的 ： 1- 正常， 2- 轻度， 3- 中度， 4- 显著。将这 4 个评分相加并且表示为另一个得分， 即 ‘RA 总得分’ 。
[1511] 3.1.9 ： 跟骨 ( 足跟骨 ) 的微 - 计算机体层摄影术 (μCT) 分析 ：
[1512] RA 中观察到的骨退化特别是出现在骨皮质中， 并且可以通过 μCT 分析来显示 (Sims NA 等人， 2004 ； Oste L 等人， ECTC Montreal 2007)。扫描和跟骨的 3D 体积重建后， 以每个片层出现的分散目标的数目测量骨退化， 所述的片层是在垂直于骨纵轴方向在硅中 分离的。 骨退化的越多， 测量到的分散目标越多。 分析了 1000 个片层， 沿根骨均匀分布 ( 间 隔约 10.8μm)。
[1513] 3.1.10 ： 结果
[1514] 以下化合物在大鼠 CIA 研究中完成的所有示值读数中是有效的， 在多个示值读数 中具有统计学显著性 ： 18、 37、 145、 176、 200、 215 和 330。
[1515] 实施例 3.2 ： 脓毒性休克模型
[1516] 注射脂多糖 (LPS) 诱导可溶性肿瘤坏死因子 (TNF-α) 快速释放入外周。该模型 用于体内分析 TNF 释放的有希望的阻断剂。
[1517] 将每组 6 只 BALB/cJ 雌性小鼠 (20g) 在设定的剂量下口服处理一次。30 分钟后， 腹膜内注射 LPS(15μg/kg ； 大肠杆菌血清型 0111 ： B4)。90 分钟后， 将小鼠安乐死并且采 血。用可商购获得的 ELISA 试剂盒测量循环 TNF-α 水平。将地塞米松 (5μg/kg) 用作参 考抗炎化合物。所选的化合物是在一个或多个剂量下试验的， 例如口服 3 和 / 或 10 和 / 或 30mg/kg。
[1518] 在口服 30mg/kg 下以下化合物在 TNF 释放中表现出统计学显著性降低 ( ＞ 50％ ) ： 12、 18、 36、 37、 52、 60、 74、 125、 148、 176、 197、 200、 207、 208、 215 和 229。
[1519] 实施例 3.3 ： MAB 模型
[1520] MAB 模型提供快速评价治疗对 RA- 样炎性响应的调节 (Kachigian LM.Nature Protocols(2006)2512-2516 ： Collagen antibody-induced arthritis( 胶原抗体诱导的关 节炎 ))。将 DBA/J 小鼠静脉内注射直接对抗胶原 II 的 mAbs 的混合剂。1 天后， 开始用化 合物处理 ( 介质 ： 10％ (v/v)HPβCD)。3 天后， 小鼠接受腹膜内注射 LPS(50μg/ 小鼠 )， 导 致炎症的快速发作。继续化合物处理， 直至 mAB 注射后 10 天。通过测量爪肿胀并且记录每 只爪的临床得分来指示炎症。四肢的累积临床关节炎得分表示炎症的严重性。评分系统应 用于各肢， 应用 0-4 的等级， 4 表示最严重的炎症。
[1521] 0 无症状
[1522] 1 轻度， 但是一种类型的关节 ( 例如踝或腕 ) 出现明显的发红和肿胀，
[1523] 2或者明显的发红和肿胀限于单个指 ( 趾 )， 不管受侵袭指 ( 趾 ) 的数 目 两种或多种类型的关节出现中度发红和肿胀3 整个爪 ( 包括指 ( 趾 )) 出现严重发红和肿胀
[1527] 4 最重发炎的肢， 涉及多个关节
[1528] 以 30mg/kg 口服给药， 以下化合物降低临床得分， 在 30mg/kg 下具有统计学显著 性， 并且在 30mg/kg 剂量下显著降低炎症 ： 36、 37、 176。
[1529] 实施例 3.4 ： 肿瘤学模型
[1530] Wernig 等人， Cancer Cell 13， 311， 2008 和 Geron 等人， Cancer Cell 13， 321， 2008 描述了用于确证小分子对 JAK2- 驱动的骨髓增殖性疾病的作用的体外和体内模型。
[1531] 实施例 3.5 ： 小鼠 IBD 模型
[1532] Wirtz 等人， 2007 描述了用于确证小分子对 IBD 的作用的体外和体内模型。
[1533] 实施例 3.6 ： 小鼠哮喘模型
[1534] Nials 等人， 2008 ； Ip 等人， 2006 ； Pernis 等人， 2002 ； Kudlacz 等人， 2008 描述了用 于确证小分子对哮喘的作用的体外和体内模型。
[1535] 实施例 4 ： 毒性、 DMPK 和安全性模型
[1536] 实施例 4.1 ： 热力学溶解度
[1537] 在室温下， 在玻璃瓶中将 1mg/mL 的试验化合物溶液配制在 0.2M 磷酸盐缓冲液 pH 7.4 或 0.1M 柠檬酸盐缓冲液 pH 3.0 中。
[1538] 在室温下， 将样品在旋转驱动器 STR 4(Stuart Scientific， Bibby) 中以 3.0 速度 旋转 24 小时。
[1539] 24 小时后， 将 800μL 样品转移至 eppendorf 管中并且以 14000rpm 离心 5 分钟。 然后将 200μL 样品上清液转移至 MultiscreenR 溶解度板 (Millipore， MSSLBPC50) 中， 并 且将上清液通过多头抽真空装置过滤 (10-12” Hg) 至干净的 Greiner 聚丙烯 V 底 96- 孔板 ( 目录号 651201) 中。将 5μL 滤液稀释在 95μL(F20) 的所用的相同缓冲液中， 以在包含标 准曲线的板中温育 (Greiner， 目录号 651201)。
[1540] 化合物的标准曲线新配制在 DMSO 中， 从 10mM DMSO 储备液开始， 以因子 2 稀释在 DMSO(5000μM) 中， 然后进一步稀释在 DMSO 中， 至多 19.5μM。 然后将 3μL 由 5000μM 产生 的稀释系列转移至 97μL 乙腈 - 缓冲液混合物 (50/50) 中。终浓度范围是 2.5 至 150μM。
[1541] 将板用密封材料 (MA96RD-04S， www.kinesis.co.uk) 密封， 并且将样品在室温下、 在 LCMS(ZQ 1525， Waters) 上、 在优化条件下测量， 应用 Quanoptimize 测量分子的适合质 量。
[1542] 将样品在流速为 1mL/ 分钟的 LCMS 上分析。溶剂 A 是 15mM 氨并且溶剂 B 是乙腈。 样品在 Waters 的 XBridge C18 3.5μM(2.1×30mm) 柱上、 在正离子喷雾法下运行。溶剂梯 度是 2 分钟的总运行时间， 并且范围为 5％ B 至 95％ B。
[1543] 峰面积是用 Masslynx 软件包分析的， 并且将样品的峰面积对标准曲线作图以获 得化合物的溶解度。
[1544] 溶解度值以 μM 或 μg/mL 报告。
[1545] 实施例 4.2 ： 水溶解度 从 10mM 在 DMSO 中的储备液开始， 在 DMSO 中制备化合物的系列稀释。将稀释系列 转移至 96NUNC Maxisorb 板 F 底 ( 目录号 442404) 中， 并且在室温下加入 0.2M 磷酸盐缓冲 液 pH 7.4 或 0.1M 柠檬酸盐缓冲液 pH3.0。
[1546] 终浓度范围为 200μM 至 2.5μM， 5 个等比稀释步骤。 最终的 DMSO 浓度不超过 2％。 在每个 96- 孔板的角落点中加入 200μM 芘， 并且用作显微镜上校准 Z 轴的参考点。
[1548] 将分析板密封并且在 37℃下温育 1 小时， 同时以 230rpm 振摇。 然后将板在白光显 微镜下扫描， 得到每个浓度沉淀物的单独图片。 将沉淀物分析并且转换成数值， 将其绘制成 图。化合物出现完全溶解的第一个浓度是报告的浓度， 但是真实的浓度位于该浓度与一个 更高的稀释步骤的浓度之间。
[1549] 溶解度值以 μg/mL 报告。
[1550] 实施例 4.3 ： 血浆蛋白结合 ( 平衡透析 )
[1551] 将 10mM 化合物的 DMSO 储备液以因子 5 稀释在 DMSO 中。将该溶液进一步稀释在 新鲜解冻的人、 大鼠、 小鼠或狗血浆 (BioReclamation INC) 中， 终浓度为 10μM， 并且最终 DMSO 浓度为 0.5％ (5.5μL 在 1094.5μL 血浆中， 在 PP-Masterblock 96- 孔 (Greiner， 目 录号 780285) 中 )。
[1552] 制备含嵌入物的 Pierce Red Device 板 (ThermoScientific， 目录号 89809)， 并且 在缓冲液槽中装入 750μL PBS 并且在血浆槽中装入 500μL 加标血浆。将板在 37℃下温 育 4 小时并且以 230rpm 振摇。温育后， 将两个槽中 120μL 转移至 96- 孔圆底、 PP 深孔板 (Nunc， 目录号 278743) 的 360μL 乙腈中并且用铝铂盖密封。将样品混合并且在冰上放置 30 分钟。然后将该板在 4℃下以 1200rcf 离心 30 分钟， 并且将上清液转移至 96- 孔 v 底 PP 板 (Greiner， 651201) 中， 用于 LCMS 分析。
[1553] 将该板用 www.kinesis.co.uk 的密封材料 (MA96RD-04S) 密封， 并且将样品在室温 下、 在 LCMS(ZQ 1525， Waters) 上、 在优化条件下测定， 应用 Quanoptimize 测量分子的适合 质量。
[1554] 将样品在流速为 1mL/ 分钟的 LCMS 上分析。溶剂 A 是 15mM 氨并且溶剂 B 是乙腈。 样品在 Waters 的 XBridge C183.5μM(2.1×30mm) 柱上、 在正离子喷雾法下运行。溶剂梯 度是 2 分钟的总运行时间， 并且范围为 5％ B 至 95％ B。
[1555] 缓冲液槽和血浆槽中化合物的峰面积被认为是 100％化合物。结合血浆的百分数 由这些结果产生并且报告给 LIMS， 作为结合血浆的百分数。
[1556] PBS 中最终试验浓度的化合物的溶解度是通过显微镜检查的， 以确定是否观察到 沉淀。
[1557] 实施例 4.4 ： QT 延长的易感性
[1558] QT 延长的可能性是在 hERG 膜片钳分析中评价的。
[1559] 4.4.1 ： 常规完整细胞膜片钳
[1560] 完整细胞的膜片钳记录是应用 Pulse v8.77 软件 (HEKA) 控制的 EPC10 放大器进 行的。串联电阻典型地小于 10MΩ 并且补偿大于 60％， 记录没有漏减。电极是 GC150TF 吸 管式玻璃 (Harvard) 制成的， 电阻为 2 至 3MΩ。
[1561] 外部浴溶液包含 ： 135mM NaCl、 5mM KCl、 1.8mM CaCl2、 5mM 葡萄糖、 10mM HEPES， pH 7.4。 内部贴片吸管溶液包含 ： 100mM Kgluconate、 20mM KCl、 1mMCaCl2、 1mM MgCl2、 5mM Na2ATP、 2mM 谷胱甘肽、 11mM EGTA、 10mM HEPES， pH 7.2。
[1563] 药物是应用生物学 MEV-9/EVH-9 快速灌流系统灌注的。
[1562] 所有的记录是在稳定表达 hERG 通道的 HEK293 细胞上进行的。细胞是在应用两 根铂棒 (Goodfellow) 固定在记录槽中的 12mm 圆形盖玻片 ( 德国玻璃， Bellco) 上培养的。 hERG 电流是应用激活脉冲诱发的 ： +40mV 达 1000ms， 随后是尾电流脉冲 ： -50mV 达 2000ms， 保持电位是 -80mV。每隔 20 秒应用一次脉冲， 并且所有试验是在室温下进行的。
[1565] 4.4.2 ： 数据分析
[1566] 计算每个试验化合物的 IC50 和 IC20 值。 计算相关治疗剂量下获得的试验化合物的 IC20 和未结合 Cmax 浓度之间的倍数差异， 其通过大鼠 CIA 模型中获得的结果测定的。
[1567] 对于浓度响应曲线， 峰尾电流振幅是在电压阶跃至 -50mV 期间测量的。浓度响应 数据的曲线拟合是应用下面等式进行的 ：
[1568] y ＝ a+[(b-a)/(1+10^((logc-x)d)]
[1569] 其中 a 是最小响应， b 是最大响应并且 d 是 Hill 斜率， 该等式可以用于计算 IC50( 其 中 y ＝ 50 并且 c 是 IC50 值 ) 和 IC20( 其中 y ＝ 20 并且 c 是 IC20 值 )。 Software Inc.) 软件用于曲线拟合。
[1570] 100 倍或更大的差异表示 QT 延长的较低的可能性。 实施例 4.5 ： 微粒体的稳定性将 DMSO 中的 10mM 化合物的储备液在 96 深孔板 (Greiner， 目录号 780285) 中、 在 182mM 磷酸盐缓冲液 pH 7.4 中稀释 1000 倍， 并且在 37℃下预温育。
[1573] 将 40μL 去 离 子 水 加 入 至 聚 丙 烯 Matrix 2D 条 形 码 标 记 的 存 储 管 (Thermo Scientific) 的孔中， 并且在 37℃下预温育。
[1574] 将葡萄糖 -6- 磷酸 - 脱氢酶 (G6PDH) 工作储备液配制在 182mM 磷酸盐缓冲液 pH 7.4 中， 并且在应用前放置在冰上。将包含 MgCl2、 葡萄糖 -6- 磷酸和 NADP+ 的辅因子配制 在去离子水中， 并且在应用前放置在冰上。
[1575] 配制包含感兴趣物种 ( 人、 小鼠、 大鼠、 狗 ) 的肝微粒体 (Xenotech)、 先前描述的 G6PDH 和辅因子的最终工作溶液， 并且将该混合物在室温下温育不超过 20 分钟。
[1576] 将 30μL 预热的化合物稀释液加入至 Matrix 管的 40μL 预热的水中， 并且加入 30μL 微粒体混合物。最终反应浓度是 3μM 化合物、 1mg 微粒体、 0.4U/mL GDPDH、 3.3mM MgCl2、 3.3mM 葡萄糖 -6- 磷酸和 1.3mMNADP+。
[1577] 为了测量时间零点的剩余化合物百分数， 在加入微粒体混合物前向孔中加入 MeOH 或 ACN(1 ∶ 1)。将板用 Matrix Sepra sealsTM(Matrix， 目录号 4464) 密封并且震摇数秒， 确保所有组分完全混合。
[1578] 将 没 有 终 止 的 样 品 在 37 ℃、 300rpm 下 温 育， 并 且 温 育 1 小 时 后， 用 MeOH 或 ACN(1 ∶ 1) 终止反应。
[1579] 终止反应后， 将样品混合并且在冰上放置 30 分钟以沉淀蛋白质。然后将板在 4℃ 下以 1200rcf 离心 30 分钟， 并且将上清液转移至 96- 孔 v 底 PP 板 (Greiner， 651201) 中用 于 LCMS 分析。
[1580] 将这些板用 www.kinesis.co.uk 的密封材料 (MA96RD-04S) 密封， 并且将样品在室 温下、 在 LCMS(ZQ 1525， Waters) 上、 在优化条件下测定， 应用 Quanoptimize 测量母分子的 适合的质量。
[1581] 将样品在流速为 1mL/ 分钟的 LCMS 上分析。溶剂 A 是 15mM 氨并且溶剂 B 是甲醇或乙腈， 这取决于所用的终止溶液。样品在 Waters 的 XBridge C18 3.5μM(2.1×30mm) 柱 上、 在正离子喷雾法下运行。溶剂梯度是 2 分钟的总运行时间， 并且范围为 5％ B 至 95％ B。
[1582] 时间 0 点的母化合物的峰面积被认为是 100％剩余。1 小时温育后剩余百分数是 从时间 0 点计算的， 并且计算成剩余百分数。缓冲液中最终试验浓度的化合物的溶解度是 通过显微镜检查的， 并且报告结果。
[1583] 微粒体稳定性的数据表示为 60 分钟后剩余化合物总量的百分数。
[1584] *0-25
[1585] **26-50
[1586] ***51-75
[1587] 表 IX ： 化合物的微粒体稳定性
[1588] 化合物编号 7 10 11 12 13 15 17 18 19 21 23 25 29 30 33 36 人 (％ ) ** **** **** *** *** ** **** **** **** *** * * *** * **** * 大鼠 (％ ) ** ** **** **** **** * ** ** *** **** ** * ** * ** ***261102105471 A CN 102105474 37 39 40 41 42 43 46 48 49 50 51 52 54 56 57
[1589] 化合物编号 58 59 60 62 64 66 71说明书*** ** * ** **** **** * *** * * * * *** * **254/266 页*** ** * ** *** **** * *** * ** * * **** **** **人 (％ ) * **** ** ** **** **** *大鼠 (％ ) * *** * * *** * ****262102105471 A CN 102105474 72 74 75 76 77 78 85 87 88 89 90 92 96 97 98 99 100 104 106 107 108 109 111 113说* * * * ** **** * * * *** ** ** * * ** ** * * * * * * ** **明书* **** * * ** **** * * * * ** * * ** ** * * * * * * * ** ***255/266 页263102105471 A CN 102105474 114 115 116
[1590] 化合物编号 118 119 120 121 122 123 124 125 134 137 138 144 145 148 150 156 157 163 164说* *** ***明书* ** *256/266 页人 (％ ) * * * * * * * *** *** *** ** ** *** *** *** ** * *** **大鼠 (％ ) * ** * * * * * **** ** **** *** * * ** * ** * ** **264102105471 A CN 102105474 166 168 169 175 176 177 178 179 182 189 190 192 196 197 198
[1591] 化合物编号 199 200 201 202 203 204 206说明书* *** * * **** **** ** * * ** * **** **** *** ***257/266 页*** **** * * **** **** * * * ** * **** **** ** ***人 (％ ) **** **** * * * * ****大鼠 (％ ) **** *** * * *** * ***265102105471 A CN 102105474 207 208 209 210 211 212 215 224 225 226 227 228 229 233 234 236 240 241 244 245 246 266 267 271说明书**** **** **** **** * ** **** * * * **** ** *** ** ** * *** **** * * * **** **** ****258/266 页**** *** **** **** * *** **** * * * ** ** *** *** ** * ** *** * * * * **** ****266102105471 A CN 102105474 273 280 297
[1592] 化合物编号 301 302 304 306 316 317 319 325 328 330 331
[1593] 说明书**** ** ****259/266 页**** *** N/A人 (％ ) N/A *** N/A *** *** **** * *** **** **** *大鼠 (％ ) * *** **** ** **** *** * *** **** **** *实施例 4.6 ： Caco2 渗透率
[1594] 双向 Caco-2 分析是如下面描述而进行的。Caco-2 细胞取自欧洲细胞培养物保藏 中心 (ECACC， 目录号 86010202)， 并且在 24- 孔 Transwell 板 (Fisher TKT-545-020B) 中 21 天细胞培养后应用。 将 2×105 个细胞 / 孔接种在含有 DMEM+GlutaMAXI+1％ NEAA+10％ FBS(FetalClone II)+1％ Pen/Strep 的平面培养基中。培养基每隔 2-3 天更换。
[1596] 将试验和参考化合物 ( 普萘洛尔和罗丹明 123 或长春碱， 均购自 Sigma) 配制在含 有 25mM HEPES(pH 7.4) 的 Hanks 平衡盐溶液中， 并且在浓度为 10μM( 最终 DMSO 浓度为 0.25％ ) 下加入至 Transwell 板装置的顶端槽 (125μL) 或底外侧槽 (600μL) 中。
[1597] 将 50μM 荧光黄 (Sigma) 加入至所有孔的供体缓冲液中， 通过监测荧光黄渗透来 评价细胞层的完整性。由于荧光黄 (LY) 不能自由透过脂类屏障， 高度的 LY 转运表示细胞 层较差的完整性。
[1598] 在 37℃下温育 1 小时， 同时以 150rpm 在定轨摇床上震摇后， 从顶端槽 (A) 和底部 槽 (B) 中各取出 70μL， 并且在 96 孔板中加入至 100μL 含有分析内标 (0.5μM 卡马西平 )
[1595] 的 50 ∶ 50 乙腈∶水溶液中。
[1599] 荧光黄是在包含取自底外侧和顶侧的 150μL 液体的干净 96 孔板中用 Spectramax Gemini XS(Ex 426nm 并且 Em 538nm) 测量的。
[1600] 样品中化合物的浓度是通过高效液相色谱 / 质谱 (LC-MS/MS) 测量的。
[1601] 表观渗透率 (Papp) 值是通过下面关系式计算的 ：
[1602] Papp ＝ [ 化 合 物 ] 受 体 最 终 ×V 受 体 /([ 化 合 物 ] 供 体 最 初 ×V 供 体 )/T 温 育 ×V 供 体 / 表 面 积 ×60×10-6cm/s
[1603] V ＝槽的体积
[1604] Tinc ＝温育时间
[1605] 表面积＝ 0.33cm2
[1606] 流出比， 作为顶端细胞表面主动流出的一个指标， 是应用 Papp B ＞ A/Papp A ＞ B 的 比值计算的。
[1607] 应用下面分析验收标准 ：
[1608] 普萘洛尔 ： Papp(A ＞ B) 值≥ 20(×10-6cm/s)
[1609] 罗丹明 123 或长春碱 ： Papp(A ＞ B) 值＜ 5(×10-6cm/s) 并且流出比≥ 5。
[1610] 荧光黄渗透率 ： ≤ 100nm/s
[1611] 表X： 化合物的 Papp 和流出值
[1612] 实施例 4.7 ： 啮齿类的药物动力学研究
[1615] 3.1.3 ： 药物动力学研究
[1616] 对于静脉内途经， 将化合物配制在 PEG200/ 生理盐水或 PEG400/DMSO/ 生理盐水混 合物中， 并且对于口服途经， 将化合物配制在 0.5％甲基纤维素或 10-30％羟丙基 -β- 环糊 精 pH 3 或 pH 7.4 中。将试验化合物以 5-10mg/kg 单独食管管饲法口服给药， 和以 1mg/kg 经尾静脉推注静脉内给药。每组包括 3 只大鼠。血样是用插管的大鼠经颈静脉或用肝素锂 作为抗凝剂在后眼眶窦里、 在下面范围内的时间点下采集 ： 0.05 至 8 小时 ( 静脉内途经 ) 和 0.25 至 6 小时或 24 小时 ( 口服途经 )。将全血样品以 5000rpm 离心 10 分钟， 并且将产生 的血浆样品在 -20℃下保存等待分析。
[1617] 3.1.4 ： 血浆中化合物水平的定量
[1618] 每个试验化合物的血浆浓度是通过 LC-MS/MS 方法测定的， 其中质谱在正离子电 喷雾模式下操作。
[1619] 3.1.5 ： 药物动力学参数的测定
[1614] 药物动力学参数是应用(United States) 计算的。实施例 4.8 ： 7- 天大鼠毒性研究
[1622] 试验化合物的 7- 天口服毒性研究是在 Sprague-Dawley 雄性大鼠中进行的， 以评 价它们中毒的可能性和毒物动力学， 日剂量为 100、 300 和 500mg/kg/ 天， 管饲法， 恒定剂 量 - 体积为 5mL/kg/ 天。
[1623] 将试验化合物配制在纯水中的 30％ (v/v)HPβCD 中。对于毒物动力学， 每组包括 5 只主要的雄性大鼠和 3 只随伴动物。 第 4 组以相同的频率、 剂量体积和通过相同的施用途 径仅给在水中的 30％ (v/v)HPβCD 并且用作介质对照组。
[1624] 该研究的目的是测量不产生可鉴别的副作用事件 ( 没有可观察的副作用水 平 -NOAEL) 的最小剂量。
[1625] 本领域技术人员公认上述描述本质上是示例性的和说明性的， 用于说明本发明及 其优选的实施方案。通过常规试验， 技术人员将意识到所做的没有脱离本发明的精神的修改和变化是显而易见的。 因此， 本发明旨在不通过以上描述进行定义， 而是通过以下权利要 求和它们的等同描述进行定义。
[1626] 参考文献
[1627] Choy EH， Panayi GS.(2001).N Engl J Med.344 ： 907-16.
[1628] Chubinskaya S 和 Kuettner KE(2003).Regulation of osteogenicproteins by chondrocytes( 软 骨 细 胞 对 成 骨 蛋 白 的 调 节 ).The internationaljournal of biochemistry & cell biology 35(9)1323-1340.
[1629] Clegg DO 等 人 (2006)N Engl J Med.2006 354 ： 795-808.Glucosamine ， c h o n d r o i t i n s u l f a t e ，a n d t h e t w o i n c o m b i n a t i o n f o r p a i n f u l kneeosteoarthritis( 葡糖胺、 硫酸软骨素和两者的组合用于疼痛的膝骨关节炎 ).
[1630] Firestein GS.(2003).Nature.423 ： 356-61.
[1631] Kachigian LM.(2006)Collagen antibody-induced arthritis( 胶原抗体诱导的 关节炎 )， Nature Protocols 2512-2516 ：
[1632] Lee DM， Weinblatt ME(2001).Lancet.358 ： 903-11.
[1633] Legendre F， Dudhia J， Pujol J-P， Bogdanowicz P.(2003)JAK/STATbut not ERK1/ERK2 pathway mediates interleuking(IL)-6/soluble IL-6Rdown-regulation of type II collagen ，aggrecan core ，and link proteintranscription in articular chondrocytes(JAK/STAT 而 不 是 ERK1/ERK2 途 径 介 导 白 介 素 (IL)-6/ 可 溶 性 IL-6R 下调关节软骨细胞中的 II 型胶原、 聚集蛋白聚糖核和连接蛋白转录 ).J Biol Chem.278(5)2903-2912.
[1634] Li WQ ，Dehnade F ，Zafarullah M.(2001)Oncostatin M-inducedmatrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 genesexpression in chondrocytes requires janus kinase/STAT signaling pathway( 软骨细胞中制癌蛋 白 M 诱导的基质金属蛋白酶和金属蛋白酶 -3 基因表达的组织抑制剂需要 janus 激酶 /STAT 信号传导途径 ).(2001)J Immunol166 ： 3491-3498.
[1635] O’ Dell JR.(2004)Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis( 类风 湿性关节炎的治疗策略 ).N Engl J Med.350(25) ： 2591-602.
[1636] Osaki M， Tan L， Choy BK， Yoshida Y， Cheah KSE， Auron PE， Goldring MB.(2003) The TATA-conatining core promoter of the type IIcollagen gene(COL2A1)is the target of interferon-gamma-mediatedinhibition in human chondrocytes ： requirement for STAT1alpha， JAK1and JAK2( 人软骨细胞中 II 型胶原基因 (COL2A1) 的含 TATA 核心启动子是干扰素 -γ- 介导的抑制的靶标 ： 需要 STAT1α、 JAK1 和 JAK2).BiochemJ 369 ： 103-115.
[1637] Oste L 等人， ECTC Montreal 2007 ： A high throughput method ofmeasuring bone architectural disturbance in a murine CIA model bymicro-CT morphometry( 通 过微 -CT 形态计量法测量鼠 CIA 模型中骨建筑分布的高通量方法 ).
[1638] Otero M， Lago R， Lago F， Gomez Reino JJ， Gualillo O.(2005)Signalling pathway involved in nitric oxide synthase type II activation inchondrocytes ： synergistic effect of leptin with interleukin-1( 涉及软骨细胞中一氧化氮合成酶II 活化的信号传导途径 ： 瘦素和白介素 -1 的协同效应 ).Arthritis Research & Therapy 7： R581-R591.
[1639] Rodig SJ， Meraz MA， White JM， Lampe PA， Riley JK， Arthur CD， King KL， Sheehan KCF， Yin L， Pennica D， Johnson EM， Schreiber RD.(1998)Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory andnonredundant roles of the jaks in cytokine-induced biologic responses(Jak1 基因的断裂表明 jak 在细胞因子诱导的生物学响应中的强制性 和非冗余的作用 )Cell 93 ： 373-383.
[1640] Sims NA 等人， (2004)Targeting osteoclasts with zoledronic acidprevents bone destruction in collagen-induced arthritis( 用唑来膦酸靶向破骨细胞防止胶原 诱导的关节炎中骨破坏 )， Arthritis Rheum.50 2338-2346 ：
[1641] Smolen JS， Steiner G.(2003).Nat Rev Drug Discov.2 ： 473-88.
[1642] Wernig 等人 (2008)Efficacy of TG101348， a selective JAK2 inhibitor， in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera( 选择性 JAK2 抑制剂， 用于治疗鼠模型的 JAK2V617F- 诱导的真性红细胞增多症 )， Cancer Ceu 13(4)， 311-320
[1643] Geron 等 人 (2008)Selective inhibition of JAK2-driven erythroiddifferentiation of polycythemia vera progenitors( 选择性抑制真性红细胞 增多症前体的 JAK2- 驱动的红细胞分化 )Cancer Ceu 13(4)， 321-30
[1644] Wieland HA， Michaelis M， Kirschbaum BJ， Rudolphi KA.(2005).NatRev Drug Discov.4 ： 331-44.Osteoarthritis-an untreatable disease ？ ( 骨关节炎 - 不治之症？ )
[1645] Wirtz 等人 (2007)Mouse Models of Inflammatory Bowel Disease( 炎性肠病的 小鼠模型 )， Advanced Drug Delivery Reviews， 2007， 1073-1083 ：
[1646] Tam， L.， McGlynn， L.M.， Traynor， P.， Mukherjee， R.， Bartlett， J.M.S.， Edwards， J.(2007)British Journal of Cancer， 97， 378-383
[1647] Constantinescu 等人， 2007， Trends in Biochemical Sciences 33(3) ： 122-131
[1648] Tetsuji Naka， Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Kishimoto， ArthritisRes 2002， 4(suppl 3) ： S233-S242
[1649] O’ Shea， J.J.， Pesu， M.， Borie， D.C.， Changelian， P.S.， Nature Reviews， 2004， 555-564
[1650] Nials 等 人 (2008)Mouse Models of Allergic Asthma ： Acute andChronic Allergen Challenge( 过敏性哮喘的小鼠模型 ： 急性和慢性变应原攻击 )， Disease Models & Mechanisms， 213-220.
[1651] Ip 等 人 (2006)Interleukin(IL)-4 and IL-13 up-regulate monocytechemoattractant protein-1 expression in humah bronchial epithelial cells ： involvement of p38 mitogen-activated protein kinase ， extracellularsignal-regulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminalkinase 1/2 signalling pathways( 白介素 (IL)-4 和 IL-13 上调人支气管上 皮细胞中单核细胞化学趋化蛋白质 -1 表达 ： 涉及 p38 分裂原活化的蛋白激酶、 胞外信号调 节激酶 1/2 和 Janus 激酶 -2， 但不是 c-Jun NH2- 末端激酶 1/2 信号传导途径 )， Clin.Exp.Immun， 162-172.
[1652] Pernis 等人 (2002)JAK-STAT signaling in asthma( 哮喘中 JAK-STAT 信号传导 ) J.Clin.Invest.1279.
[1653] Kudlacz 等 人 (2008)The JAK-3 inhibitor CP-690550 is a potentanti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia( 在肺 嗜酸粒细胞增多的鼠模型中 JAK-3 抑制剂 CP-690550 是有效的抗炎剂 )， Eur J Pharmaco 154-161.
[1654] Mullighan CG， Zhang J， Harvey RC， Collins-Underwood JR， Schulman BA， Phillips LA， Tasian SK， Loh ML， Su X， Liu W， Devidas M， Atlas SR， Chen I-M， Clifford RJ， Gerhard DS， Carroll WL， Reaman GH， Smith M， Downing JR， Hunger SP Willmane CL ； (2009)JAK mutationsin high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia( 高危幼 年急性淋巴细胞白血病中 JAK 突变 )， PNAS May 22.[Epub ahead of print]
[1655] Argiles JM， Lopez-Soriano FJ.(1998)Catabolic proinflammatorycytokines. Curr Opin Clin Nutr Metab Care( 分解代谢促炎细胞因子 ).1 ： 245-51.
[1656] Bush KA ， Farmer KM ， Walker JS ， Kirkham BW.(2002)Reduction ofjoint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatmentwith interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein( 在白介素 -17 受体 IgG1 Fc 融合蛋 白治疗大鼠佐剂性关节炎中关节炎症和骨质侵蚀的减少 ).Arthritis Rheum.46 ： 802-5.
[1657] Jou IM， Shiau AL， Chen SY， Wang CR， Shieh DB， Tsai CS， Wu CL.(2005) Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy incollagen-induced arthritis( 凝血酶敏感蛋白 1 作为胶原诱导的关节炎中的有效基因治疗策略 ).Arthritis Rheum.52 ： 339-44.
[1658] Nishida K ，Komiyama T ，Miyazawa S ，Shen ZN ，Furumatsu T ，Doi H ， Yoshida A， Yamana J， Yamamura M， Ninomiya Y， Inoue H， Asahara H.(2004)Histone deacetylase inhibitor suppression of autoantibody-mediatedarthritis in mice via regulation of p16INK4a and p21(WAF1/Cip1)expression( 组蛋白脱乙酰基酶抑 制剂通过调节 p16INK4a 和 p21(WAF1/Cip1) 的表达来抑制小鼠中自身抗体介导的关节 炎 ).ArthritisRheum.10 ： 3365-76.
[1659] Rall LC， Roubenoff R.(2004)Rheumatoid cachexia ： metabolicabnormalities， mechanisms and interventions( 类风湿恶病质 ： 代谢异常、 机制和干预 ).Rheumatology ； 10 ： 1219-23.
[1660] Salvemini D， Mazzon E， Dugo L， Serraino I， De Sarro A， Caputi AP， Cuzzocrea S.(2001)Amelioration of joint disease in a rat model ofcollagen-induced arthritis by M40403， a superoxide dismutase mimetic( 通过 M40403， 超氧化物歧化酶 模拟物， 改善胶原诱导的关节炎大鼠模型中的关节病 ).Arthritis Rheum.44 ： 2909-21.
[1661] Shelton DL， Zeller J， Ho WH， Pons J， Rosenthal A.(2005)Nervegrowth factor mediates hyperalgesia and cachexia in auto-immunearthritis( 神经生长因子介导自 身免疫关节炎中的痛觉过敏和恶病质 ).Pain.116 ： 8-16.
[1662] Sims NA， Green JR， Glatt M， Schlict S， Martin TJ， Gillespie MT， RomasE.(2004)Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bonedestruction in collagen-induced arthritis( 用唑来膦酸靶向破骨细胞防止胶原诱导的关节炎中的骨破 坏 ).Arthritis Rheum.， 50 ： 2338-46.
[1663] W a l s m i t h J ，A b a d L ，K e h a y i a s J ，R o u b e n o f f R . ( 2 0 0 4 ) T u m o r necrosisfactor-alpha production is associated with less body cell mass in womenwith rheumatoid arthritis( 肿瘤坏死因子 -α 的产生与患有类风湿性关节炎女性 中较少体细胞质量相关 ).J Rheumatol. ； 31 ： 23-9.
[1664] Khachigian， L.M.Collagen antibody-induced arthritis( 胶原抗体诱导的关节 炎 ).(2006)Nature Protocols 1， 2512-6.
[1665] Lin HS， Hu CY， Chan HY， Liew YY， Huang HP， Lepescheux L， Bastianelli E， Baron R， Rawadi G， Clément-Lacroix P.(2007)Anti-rheumatic activities of histone deacetylase(HDAC)inhibitors in vivoin collagen-induced arthritis in rodents( 在 啮齿类胶原诱导的关节炎中组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂的体内抗风湿性活性 ).Br J Pharmacol.Apr ； 150(7) ： 829-31.
[1666] 将本说明书中引用的所有出版物 ( 包括但不限于专利和专利申请 ) 并入本文作为 参考， 如同每个单独的出版物都特别并且单独表示并入本文作为参考， 如同已经进行全部 描述。
[1667] 根据上面的描述， 本发明的组合物和方法中多种修改和变化将对本领域技术人员 而言是显而易见的。附加的权利要求范围内出现的所有这些修改旨在包括在其中。
[1668] 应当理解的是因素 ( 例如不同化合物的差别的细胞渗透能力 ) 可以归因于体外生 物化学和细胞分析中化合物活性的差异。
[1669] 本申请书中给出和设定的本发明化合物的至少某些化学名称可以通过应用可商 购获得的化学命名软件程序根据自动的基础而产生的， 并且还没有独立地查证。执行这项 功能的代表性的程序包括 Open Eye Software， Inc. 销售的 Lexichem 命名工具和 MDL， Inc. 销售的 Autonom Software 工具。在其中化学名和描述的结构不同的情况下， 将控制所描述 的结构。
[1670] 本文所示的化学结构是应用或/DRAW 制作的。本文结构中碳、 氧或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子。其中结构中存在手性中心但 对于该手性中心没有显示特别的立体化学的， 该结构包括与手性结构相关的两个对映异构 体。274102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书1/23 页1. 式 I 化合物或其可药用盐其中 Cy1 选自芳基和杂芳基 ； L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)24a 4a 4a 、 -N(R )CO-、 -CH2-N(R )- 或 -N(R )SO2- ； 1 每个 R 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或未取代的 酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 取代的或未取代的 氨基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨基磺酰基、 磺酸基、 磺酸酯基、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素和羟 基； 取代的 C1-C6 烷基、 酰基、 取代的酰基、 取代的或未取代 每个 R3a 独立地选自 C1-C6 烷基、 的酰基氨基、 取代的或未取代的 C1-C6 烷氧基、 取代的或未取代的酰氨基、 烷氧基羰基、 取代 的烷氧基羰基、 芳基烷基氧基、 取代的芳基烷基氧基、 取代的或未取代的氨基、 芳基、 取代的 芳基、 芳基烷基、 取代的硫烷基、 取代的亚磺酰基、 取代的磺酰基、 取代的或未取代的氨基磺 酰基、 磺酸基、 磺酸酯基、 叠氮基、 羧基、 氰基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未 取代的 4-7 元杂环烷基、 卤素、 取代的或未取代的杂芳基、 羟基、 硝基和硫羟基 ； 2a R 选自取代的或未取代的 C1-C6 烷基和取代的或未取代的 C3-C7 环烷基 ； R3b 独立地选自取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取 3b 代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元杂芳基 ； 或者 R 独立地选自 O-R3c、 NH-R3c、 CO-R3c 和 CON(R4a)-R3c ； 并且 R3c 独立地选自取代的 C1-C6 烷基、 取代的或未取代的芳基、 取代 的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基、 取代的或未取代的 5-10 元 杂芳基 ； 每个 R4a、 R4b 和 R4c 独立地选自 H、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的酰基 ； m1 是 0、 1或2； m2 是 0、 1、 2或3； 并且 n1 是 0、 1、 2、 3或4； 条件是 i) 当 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -CH2-N(R4a)-、 -CON(R4a)- 或 -SO2N(R4a)- 并且 R3b 不是环烷 基、 芳基或 5-10 元杂芳基时， n1 是 1、 2、 3或4； ii) 当 Cy1 是 Ph， L1 是键， n1 是 0 并且 R3b 是 -OR3c 时， R3c 不是 Me 或 CF3 ； 其用于治疗和 / 或预防涉及软骨退化、 骨和 / 或关节退化的疾病， 例如骨关节炎 ； 和 / 或涉及炎症或免疫响应的病症， 例如克隆病、 类风湿性关节炎、 银屑病、 过敏性气道疾病 ( 例如哮喘、 鼻炎 )、 幼年特发性关节炎、 结肠炎、 炎性肠病、 内毒素驱动的疾病状态 ( 例如心 脏搭桥手术后的并发症或由于例如慢性心力衰竭引起的慢性内毒素状态 )、 涉及软骨更新275102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书2/23 页损伤的疾病 ( 例如涉及软骨细胞合成代谢兴奋的疾病 )、 先天软骨畸形、 与 IL6 分泌过多相 关的疾病和移植排斥 ( 例如器官移植排斥 ) 或增殖性疾病。 2. 权利要求 1 的化合物或可药用盐， 其中 L1 选自单键、 -O-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -N(R4a)-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a)CO- 或 -N(R4a)SO2-。 3. 权利要求 1 的化合物或可药用盐， 其中 R4a 选自 H、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C7 环烷基或取代的 C3-C7 环烷基。 4. 权利要求 3 的化合物或可药用盐， 其中 R4b 和 R4c 是 H 或 Me。 5. 权利要求 1 的化合物， 其中 m1 是 0。 6. 权利要求 1 的化合物， 其中 m1 是 1 或 2 ； 并且每个 R1 独立地选自 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基和卤素。 7. 权利要求 1 的化合物， 其中 m1 是 1 或 2 ； 并且每个 R1 独立地选自 Me、 CF3、 Cl 和 F。 2a 8. 权利要求 1 的化合物， 其中 R 是取代的或未取代的 C1-C6 烷基。 9. 权利要求 1 的化合物， 其中 R2a 是取代的或未取代的 C3-C7 环烷基。 10. 权利要求 1 的化合物， 其中 R2a 是环丙基、 环丁基或环戊基。 4b 4c 11. 权利要求 1 的化合物， 其中 R 和 R 独立地选自 H 和 Me。 12. 权利要求 1 的化合物， 其中化合物是式 II ：其中 Cy1、 L1、 R3a、 R3b、 m2 和 n1 如权利要求 1。 13. 权利要求 1 至 12 中任意一项的化合物， 其中 Cy1 是苯基 ； 并且 m2 是 0。 14. 权利要求 1 至 12 中任意一项的化合物， 其中 Cy1 是苯基 ； m2 是 1、 2或3； 并且每个 3a R 独立地是 C1-C6 烷基、 C1-C6 卤代烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素。 15. 权利要求 1 至 12 中任意一项的化合物， 其中 Cy1 是苯基 ； m2 是 1、 2或3； 并且每个 3a R 独立地是 Cl、 F、 Me、 Et、 OMe、 CF3、 CONH2、 CONMe2、 CONHMe、 CN、 NHCOMe、 COOH、 OH 或 COOEt。 16. 权利要求 1 至 12 中任意一项的化合物， 其中 Cy1 是取代的或未取代的吡啶基、 取代 的或未取代的吡咯基、 取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的咪唑基、 取代的或未取 代的三唑基、 取代的或未取代的 喃基、 取代的或未取代的苯并二 唑基、 取代的或未取代的噻唑基、 取代的或未取代的吲 烷基、 取代的或未取代的苯并 唑基、 取代的或未取代 哚基、 取代的或未取代的吲唑基、 取代的或未取代的苯并咪唑基、 取代的或未取代的苯并呋 的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基 ； 并且 m2 是 0。 17. 权利要求 1 的化合物， 其中化合物是式 III ：276102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书3/23 页其中 L1、 R3b 和 n1 如权利要求 1。 18. 权利要求 1 至 17 中任意一项的化合物， 其中 R3b 是取代的或未取代的芳基、 取代的 或未取代的杂芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基或者取代的或未取代的 4-7 元杂环烷 基。 19. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4 ； 并且 R3b 是取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代 的杂芳基、 取代的或未取代的 C3-C7 环烷基、 取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基。 20. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的 C3-C7 环烷基。 SO2- 和 -N(R4a)CO- ； 21. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -SO2N(R4a)-、 4a 4a 3b N(R )SO2- 和 -N(R )CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R 是取代的或未取代的环丙基、 取代的 或未取代的环丁基、 取代的或未取代的环己基或者取代的或未取代的环戊基。 22. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的芳基或者取代的或未 取代的杂芳基。 23. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4 ； 并且 R3b 是取代的或未取代的 Ph、 取代的或未取代的 吡啶基、 取代的或未取代的吡咯基、 取代的或未取代的吡唑基、 取代的或未取代的咪唑基、 取代的或未取代的三唑基、 取代的或未取代的四唑基、 取代的或未取代的 或未取代的 唑基、 取代的 二唑基、 取代的或未取代的噻唑基、 取代的或未取代的噻吩基、 取代的或未 烷基、 取代的或未取代的苯并 唑基、 取代的取代的吲哚基、 取代的或未取代的吲唑基、 取代的或未取代的苯并咪唑基、 取代的或未取代 的苯并呋喃基、 取代的或未取代的苯并二 或未取代的喹啉基或者取代的或未取代的异喹啉基。 24. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4； 并且 R3b 是取代的或未取代的 4-7- 元杂环烷基， 条 件是 ： 当杂环通过杂原子连接并且 L1 是 -O-、 -N(R4a)-、 -SO2N(R4a)- 和 -CON(R4a)- 时， n1 不是 0 或 1。277102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书4/23 页25. 权 利 要 求 1 至 17 中 任 意 一 项 的 化 合 物， 其 中 L1 选 自 单 键、 -O-、 -N(R4a)-、 -C(O)-、 -C[ ＝ N(R4a)]-、 -CON(R4a)-、 -SO2N(R4a)-、 -S(O)2-、 -N(R4a) SO2- 和 -N(R4a)CO- ； n1 是 0、 1、 2、 3或4 ； 并且 R3b 是哌啶基、 吗啉基、 哌嗪基、 高哌嗪基或吡咯 烷基， 它们每个可以是未取代的或者被 C1-C6 烷基、 酰基、 苯基或 OH 取代， 条件是 ： 4a 4a 当杂环通过杂原子连接并且 L1 是 -O-、 -N(R )-、 -SO2N(R )- 和 -CON(R4a)- 时， n1 不是 0 或 1。 26. 权利要求 17 至 25 中任意一项的化合物， 其中 R4a 是 H、 取代的或未取代的 C1-C4 烷 基、 取代的或未取代的 C1-C4 烷氧基。 27. 权利要求 26 的化合物， 其中 R4a 是 H。 28. 权利要求 17 至 25 中任意一项的化合物， 其中 R4a 是 -(CH2)n2-R6a ； 其中 n2 是 0、 1或 2； 并且 R6a 是 H、 CN、 NMe2 或四氢呋喃基。 29. 权利要求 17 至 25 中任意一项的化合物， 其中 R4a 是 -CH(CH3)-(CH2)n2-R6a ； 其中 n2 6a 是 0 或 1 并且 R 是 H 或 OMe。 30. 权利要求 17 至 25 中任意一项的化合物， 其中 R3b 是 OPh 或 O-(4-F-Ph)。 31. 权利要求 17 至 25 中任意一项的化合物， 其中 R3b 是 CO-R3c 并且 R3c 是 ：32. 权利要求 17 的化合物， 其中 -Ph-L1-(CH2)n1-R3b 选自 ：其中 n2 是 n1 ； 并且 R3b 和 n1 如权利要求 1 ； 并且 Cy3 是取代的或未取代的含 N 的 4-7- 元 杂环烷基。 33. 权利要求 17 的化合物， 其中 R3b 选自 ：278102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书5/23 页其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 芳基、 5-10 元杂芳基、 C3-C6 环烷基、 4-7 元杂环烷基 ； 并且 m5 是 0、 1 或 2。 3b 34. 权利要求 17 的化合物， 其中 R 选自 ：其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 氧代、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 C1-C4 烷基、 芳基、 5-10 元杂芳基、 C3-C6 环烷基、 4-7 元杂环烷基 ； 并且 m5 是 0、 1 或 2。 35. 权利要求 32 的化合物， 其中 Cy3 选自 ：其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 氧代、 CF3 或 Ph ； R5b 是 H、 C1-C4 烷基、 芳基、 杂芳 5c 基、 C3-C6 环烷基、 4-7 元杂环烷基 ； R 是 H、 C1-C4 烷基 ； m5 是 0、 1或2； 并且 n5 是 0、 1 或 2。279102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书6/23 页36. 权利要求 32 的化合物， 其中 Cy3 选自 ：其中每个 R5a 独立地是 C1-C4 烷基、 卤素、 CF3 或苯基 ； R5b 是 H、 芳基、 5-10 元杂芳基、 C3-C6 5c 环烷基、 4-7 元杂环烷基 ； R 是 H、 C1-C4 烷基 ； m5 是 0、 1或2； 并且 n5 是 0、 1 或 2。 37. 权利要求 1 的化合物， 其中该化合物选自 ： N-(5-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(3-( 吗啉代甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6- 吗啉代吡啶 -3- 基 )-[1， N-(5-( 联苯 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(2- 吗啉代嘧啶 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4- 苯甲酰基苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 环丙基苯甲酰胺， N-(5-(4-( 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(N- 环丙基氨磺酰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(3-( 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 苄基氧基 )-3- 氟苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， N-(5-(2-( 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吗啉代甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吡咯烷 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰280102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书7/23 页胺， N-(5-(4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 苯甲酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(2- 苯基乙酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， N-(5-(4-( 吗啉 -4- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲 酰胺， N- 环己基 -4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4- 叔丁基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-(1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(3- 氟苄基 ) 苯甲酰 胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基 -N- 苯基苯甲 酰胺， 4-(2-( 环 丙 烷 酰 胺 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 )-N-(4- 甲 氧 基 苄 基 )-N- 甲基苯甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4- 氟苯基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-2- 氟苯甲酰 N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 酰 胺， N-(5-(4-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 环丁基甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 环戊基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 环己基甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基甲基 )281102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书8/23 页苯甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 苯基苯甲酰胺， N-(5-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲 酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 环己烷酰胺， N-(5-(4- 苯氧基苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6- 苯基吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((3， 5- 二甲基异 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2-(3， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙基二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((5- 甲 基 异 唑 -3- 基 ) 甲 氧 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-3- 甲氧基苯 甲酰胺， N-(5-(4-(2- 氟苯基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 吡啶酰胺， N- 苄基 -4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(6-( 苄基氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， N-(5-(4-(1， 2， 3， 4- 四 氢 异 喹 啉 -2- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 环丙烷亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2- 苯氧基乙基 ) 苯 甲酰胺， N-(5-(6-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-((1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((2， 5- 二甲基 唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -3- 亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺，282102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书9/23 页N-(5-(4-(1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， N-(5-(2， 3’ - 联吡啶 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 )-1- 甲基 -3- 丙 基 -1H- 吡唑 -5- 酰胺， N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 环丁烷酰胺， N-(5-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-( 苄基氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-( 乙 氧 基 甲 基 ) 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4- 苯甲酰基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4- 苄基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2- 苯基乙基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-( 苯基甲基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 苯基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(3- 吗啉代丙基 ) 苯 甲酰胺， N-(5-(6-(4- 苯乙基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-(4-(4- 氯 苯 基 ) 哌 啶 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-(3- 苯基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4- 丙基苯基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(4- 氯苯基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )283102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书10/23 页环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 苯乙基苯甲酰胺， N-(5-(4-(2-(3- 氟 苯 基 ) 乙 基 亚 磺 酰 氨 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(2- 氟 -4-( 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N- 丁基 -4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(3- 吗啉代 丙基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-((2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4- 乙酰氨基苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(6-(2-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(2- 吗 啉 代 乙 基 ) 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(2-(4-(2- 吗啉代乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 甲基 -N- 苯乙基苯 甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯 乙基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((1， 2， 4二 唑 -3- 基 ) 甲 氧 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -N-(2- 苯氧基乙 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4- 吗啉代哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2- 甲基 -1- 吗啉代 丙 -2- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4-( 苄基 ( 甲基 ) 氨基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-( 苄基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(3， 4- 二甲氧基苯乙 基 )-N- 甲基苯甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2-(1- 苯基 -1H- 吡284102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书11/23 页唑 -4- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(3- 苯氧基丙酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-(3- 苯基丙酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， N-(5-(4-(4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-3- 氟 -N- 苯乙基苯甲 酰胺， N-(5-(2-(4- 苯乙基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(3- 氯苯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(3- 苯基丙基 ) 苯甲 酰胺， N-(5-(4-(2-(4- 氟苯氧基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-(2-(3- 氟苯基氨基 )-2- 氧代乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2- 氧 代 -2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙 氧 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2-( 甲基 ( 苯基 ) 氨基 )-2- 氧代乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， (S)-N-(1- 苄基吡咯烷 -3- 基 )-4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ) 苯甲酰胺， (R)-N-(1- 苄基吡咯烷 -3- 基 )-4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(1- 苄基 -1H- 吲哚 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2- 苯氧基乙基亚磺酰氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-( 苯乙基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺，285102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书12/23 页N-(5-(4-(2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4- 吗啉代苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(2- 甲 氧 基 苯 基 ) 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(4- 氯苯基 )-4- 羟基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-( 邻 - 甲苯基氧基甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(3， 5- 二甲基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 异丙基 -N-(4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苄基 ) 苯甲酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 丙基 -N-(( 四氢呋 喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4- 氟哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-(4-(1H- 吲 哚 -2- 基 ) 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰 胺， 1-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苄基 ) 哌啶 -4- 酰胺， N-(5-(4-((4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((4-( 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((4-( 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(2- 甲基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-(3- 甲基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-(4- 甲基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-(4- 苯乙基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环286102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书13/23 页丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4-(6- 氟苯并 [d] 异 唑 -3- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N- 苄基 -4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(2-( 二甲 基氨基 ) 乙基 ) 苯甲酰胺， 4-(2-( 环 丙 烷 酰 胺 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 )-N-(4- 氟 苄 基 )-N-(1- 甲氧基丙 -2- 基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-(4-(1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N-(4- 氟苄基 )-N-(( 四 氢呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰胺， N-(5-(4-( 亚氨基 (4-(2-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(( 甲基 (2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4- 苄 基 -4- 羟 基 哌 啶 -1- 羰 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 苄基 ( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷 酰胺， N-(5-(4-((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 1H- 四唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(( 甲基 (4-( 吡啶 -2- 基 ) 苄基 ) 氨基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((((1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 氨基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 2， 4] 三唑并 [1， N-(5-(4-(( 甲基 (4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苄基 ) 氨基 ) 甲基 ) 苯基 )-[1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 甲基 ( 吡啶 -3- 基甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 苄基氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酰胺， N-(5-(4-(3-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((6- 吗 啉 代 吡 啶 -3- 基 ) 甲 氧 基 ) 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((6-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲 氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1，287102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书14/23 页5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(4， 4- 二氟哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-(3- 苯基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(6-( 吡啶 -3- 基甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-( 吡啶 -2- 基甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-(2-( 吡 啶 -3- 基 ) 乙 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-((1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(3， 3- 二甲基哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-((6- 氰基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 1- 氰基 -N-(4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-((6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(1-(3- 苯基丙酰基 )-1H- 吲哚 -5- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 N-(5-(6-( 苯基亚磺酰氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 丙烷酰胺， N-( 氰基甲基 )-4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 )-N- 苯 乙基苯甲酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -3- 基甲基氨基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(4-((6-(1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 1H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲 氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(6-( 苯基甲基亚磺酰氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(1-(3- 苯基丙酰基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺，288102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书15/23 页N-(5-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙 烷酰胺， N-(5-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-(1-( 吡啶 -2- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， 6-((4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基环丙烷酰胺 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 烟酸甲酯， N-(5-(6-( 环丙烷亚磺酰氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， 5-((4-(2-( 环丙烷酰胺基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯基环丙烷酰胺 基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶酰胺， N-(5-(1-( 吡 啶 -2- 基 甲 基 )-1H-1， 2， 3- 三 唑 -4- 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ) 环丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -2- 基甲基磺酰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺， N-(5-(4-( 吡啶 -3- 基甲基磺酰基 ) 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ) 环 丙烷酰胺。 38. 权利要求 1 的化合物， 其中该化合物选自 ： 环丙烷甲酸 {5-[4-(1- 羟基 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 甲基 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 环丙烷甲酸 {5-[4-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(1- 甲基 -1H-[1， 2， 4] 三唑 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(1， 1- 二氧代 - 硫代吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(3， 5- 二甲基 - 异 唑 -4- 基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-( 乙酰基 - 吡啶 -3- 基甲基 - 氨基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N-(6- 甲氧基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯甲酰胺， 4-[2-( 环 丙 烷 羰 基 - 氨 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]-N-(6- 吗 啉 -4- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯甲酰胺， 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N-[6-(4- 甲基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 苯甲酰胺，289102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书16/23 页4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N- 吡啶 -3- 基 - 苯 甲酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(1， 1- 二氧代 - 硫代吗啉 -4- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-( 乙酰基 - 吡啶 -2- 基甲基 - 氨基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 羟基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 氰基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-(2- 吡 啶 -2- 基 - 乙 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(4- 氯 -2- 氟 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二甲基 - 吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-((2R， 6S)-2， 6- 二甲基 - 吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(2， 6- 二甲基 - 吗啉 -4- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二甲基 - 吗啉 -4- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-((1S， 4S)-2- 氧 杂 -5- 氮 杂 - 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -5- 羰 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N-(5- 环丙基 -2- 甲 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 苯甲酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[4-( 吗啉 -4- 羰基 )- 哌啶 -1- 羰基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 乙酰基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N- 哒嗪 -3- 基 - 苯 甲酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-( 哒 嗪 -3- 基 氨 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-( 吡 啶 -3- 基 氨 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(4- 氰基甲基 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2- 氰基甲基 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1，290102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书17/23 页5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2- 氟 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 )- 酰胺， 4-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基氨基 }- 苯 甲酰胺， 3-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基氨基 }- 苯 甲酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-( 嘧 啶 -2- 基 氨 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(1S， 4S)-1-(2- 氧杂 -5- 氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -5- 基 ) 甲基 ]- 苯 基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-(2- 苯 基 - 吗 啉 -4- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰 胺 2- 苯 基 - 吗 啉 -4- 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 氰基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 氟 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4， 4- 二氟 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 [5-(4-{[6-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基氨基 ]- 甲基 }- 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 2， 4] 三 环丙烷甲酸 (5-{4-[(6- 吗啉 -4- 基 - 吡啶 -3- 基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 [5-(4- 苯氧基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-(6- 氰 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 三氟甲基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[4-(2， 2， 2- 三氟 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 羟基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[4-(1- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )- 哌啶 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 {5-[4-( 吡 啶 -2- 基 氨 基 甲 基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺，291102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书18/23 页环丙烷甲酸 (5-{4-[(2， 4- 二氟 -3- 甲氧基 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2， 6- 二氟 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 二乙基氨基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2- 氟 -5- 三氟甲基 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 3-{4-[2-( 环 丙 烷 羰 基 - 氨 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄 基 氨 基 }-4- 甲基 - 苯甲酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 羟基甲基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 3-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基氧基 }- 苯 甲酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二乙基氨基 - 吡咯烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-((1R， 4R)-5- 乙基 -2， 5- 二氮杂 - 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基甲基 )- 苯 基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氧代 - 吗啉 -4- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 3-{4-[2-( 环 丙 烷 羰 基 - 氨 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄 基 氨 基 }-4- 甲氧基 - 苯甲酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2- 氟 -6- 甲基 - 吡啶 -3- 基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 5- 二氟 - 吡啶 -2- 基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 环丙烷甲酸 (5-{4-[(3， [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(2- 氟 -4- 甲基 - 苯基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环 丙 烷 甲 酸 [5-(4- 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 - 苯 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 ]- 酰胺， 环丙烷甲酸 [5-(4- 苯基氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰 胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-( 乙酰基 - 甲基 - 氨基 )- 吡咯烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二氟 - 吡咯烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a]292102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书19/23 页吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-(4- 氰基 - 苯氧基甲基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(2- 氧代 -2- 哌啶 -1- 基 - 乙基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(1， 1- 二氧代 - 硫代吗啉 -4- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丁烷甲酸 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 羟基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二氟 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基 酰胺， 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N-(1， 1- 二氧代 - 四 氢噻吩 -3- 基 )-N- 甲基 - 苯甲酰胺， 1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯甲酰基 }- 哌 啶 -4- 甲酸酰胺， 1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯甲酰基 }- 哌 啶 -2- 甲酸酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 羟基甲基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-(4- 氰基 - 苯氧基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， (1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基 }- 氮杂 环丁烷 -3- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氟 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 乙氧基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-( 乙酰基 - 甲基 - 氨基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺，293102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书20/23 页环丙烷甲酸 (5-{4-[3-(4- 氰基 - 苄基氧基 )- 氮杂环丁烷 -1- 基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二乙基氨基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 羟基 -4- 苯基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 乙酰基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氰基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-( 哌啶 -1- 羰基 )- 哌啶 -1- 羰基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[4-( 吡啶 -3- 基氧基甲基 )- 哌啶 -1- 羰基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 甲氧基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 乙氧基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯甲酰基 }- 哌 啶 -3- 甲酸二乙基酰胺， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 乙酰基氨基 - 哌啶 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[ 乙酰基 -(6- 氰基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 氨基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基 }- 氮杂 环丁烷 -3- 甲酸二甲基酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 吗啉 -4- 基 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑 并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(4- 氰基甲基 - 苯氧基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-( 异 唑 -3- 基氨基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氰基 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1，294102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书21/23 页5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[(1， 1- 二氧代 - 四氢 - 噻吩 -3- 基氨基 )- 甲基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-((S)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 2-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基氨基 }- 苯 甲酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-((R)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 甲 酸 4-[2-( 环 丙 烷 羰 基 - 氨 基 )-[1， 2， 4] 三 唑 并 [1， 5-a] 吡 啶 -5- 基 ]- 苄基酰胺， 吗啉 -4- 甲酸 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄 基酰胺， (1-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苄基 }- 哌 啶 -4- 基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氧代 - 哌嗪 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 [5-(4- 环丙基氨基甲基 - 苯基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 ]- 酰 胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 羟基 - 哌啶 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡 啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二氟 - 氮杂环丁烷 -1- 基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 4] 三唑并 [1， 5-a] 环丙烷甲酸 {5-[4-( 吡啶 -3- 基氨基甲酰基甲基 )- 苯基 ]-[1， 2， 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(3， 3- 二氟 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(2- 氮杂环丁烷 -1- 基 -2- 氧代 - 乙基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2- 氧代 -2-(4- 三氟甲基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(3， 5- 二甲基 - 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(3- 甲氧基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(3- 乙酰基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯 基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺，295102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书22/23 页环丙烷甲酸 (5-{4-[2-(4- 乙酰基氨基 - 哌啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 1-(2-{4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]- 苯基 }- 乙 酰基 )- 氮杂环丁烷 -3- 甲酸二甲基酰胺， 环丙烷甲酸 (5-{4-[3-(4- 氰基 - 苄基氧基 )- 氮杂环丁烷 -1- 羰基 ]- 苯基 }-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 )- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 吗啉 -4- 基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 氰基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3- 二甲基氨基甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三 唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 环丙烷甲酸 {5-[4-(3， 3- 二甲基 - 氮杂环丁烷 -1- 羰基 )- 苯基 ]-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -2- 基 }- 酰胺， 4-[2-( 环丙烷羰基 - 氨基 )-[1， 2， 4] 三唑并 [1， 5-a] 吡啶 -5- 基 ]-N-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -3- 基 )- 苯甲酰胺。 39. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中疾病涉及炎症。 40. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中疾病是涉及免疫响应的病症或自身免 疫疾病。 41. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中疾病涉及软骨更新损伤。 42. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中疾病是增殖性疾病。 43. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中病症是先天软骨畸形。 其中疾病与 IL6 分泌过多相关。 44. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 45. 权利要求 1 至 38 中任意一项的化合物， 其中病症是移植排斥。 46. 式 X 或 XI 化合物 ：其中 R3b 是取代的或未取代的 4-7 元杂环烷基 ； 条件是当化合物是式 X 时， 杂环烷基环 不是未取代的吗啉 -1- 基。 47. 权利要求 46 的化合物， 其中 R3b 是未取代的氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪 基、 氮杂 基、 吡咯烷酮基、 吡喃基、 二氢噻吩基、 二氢吡喃基、 二氢呋喃基、 二氢噻唑基、 四296102105471 A CN 102105474按照条约第19条修改的权利要求书23/23 页氢呋喃基、 四氢噻吩基、 二烷基、 四氢吡喃基、 咪唑啉基、 咪唑烷酮基、 唑啉基、 噻唑啉基、 2- 吡唑啉基、 吡唑烷基、 硫代吗啉基 -S- 氧化物和硫代吗啉基 -S， S- 二氧化物、 哌啶酮 基或哌嗪酮基。 48. 权利要求 46 的化合物， 其中 R3b 是未取代的氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯烷 -1- 基、 哌 啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 硫代吗啉 -1- 基 -S， S- 二氧化物、 哌嗪 -1- 基或氮杂3b-1- 基。49. 权利要求 46 的化合物， 其中 R 是氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂 -1- 基 ； 其被一个或多个选自下列的基团取代 ： C1-C4 烷 基、 C1-C4 卤代烷基、 氰基、 氨基、 二烷基氨基、 二烷基氨基甲基、 羟基、 卤素、 酰基、 酰基氨基、 C1-C4 羟基烷基、 C1-C4 烷氧基、 酰胺基和 C1-C4 二烷基酰胺基。 50. 权利要求 46 的化合物， 其中 R3b 是氮杂环丁烷 -1- 基、 吡咯烷 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 吗啉 -1- 基、 哌嗪 -1- 基或氮杂 -1- 基 ； 其被以下基团取代 ： Me、 CF3、 F、 Cl、 二氟、 二甲基、 羟基、 氰基、 二甲基氨基、 二甲基氨基甲基、 羟基甲基、 酰胺基、 N， N- 二甲基酰胺基、 甲氧基、 乙氧基或 2， 2， 2， - 三氟乙基。297