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1、10申请公布号CN102101857A43申请公布日20110622CN102101857ACN102101857A21申请号200910242910X22申请日20091217C07D335/06200601A61K31/382200601A61P31/10200601A61P17/0020060171申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市文化路103号申请人四川科伦药业股份有限公司72发明人郭春苏昕刘扬李翠丽梁振孙历梁隆黄耀宗74专利代理机构北京太兆天元知识产权代理有限责任公司11108代理人张韬54发明名称一种抗真菌剂14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物57摘要本发明涉及医。
2、药技术领域，特别是涉及一种14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其盐及其制备方法，其化合物的结构式为还涉及一种以该类化合物或其盐为活性成分的药物。化合物的制备采用取代的4硫色满酮类化合物与三氯氧磷在二甲基甲酰胺中作用得中间体取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物，再与取代的缩氨基硫脲类化合物在有机溶剂中缩合而得到目标化合物。本发明化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书13页CN102101860A1/3页21一种14氯2H苯并。
3、B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其盐，其衍生物的结构式如下其中N02；XO，S；R1，R2，R3，R4H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N取代的氨基；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；R5H原子，卤素原子，烷基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环，脂肪胺及芳胺；R6H原子，烷基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。2如权利要1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩。
4、氨基硫脲，44三氟甲氧基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲氧基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，4苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，4苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3。
5、甲醛缩氨基硫脲，43，4二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42硝基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42硝基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三权利要求书CN102101857AC。
6、N102101860A2/3页3氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，4苯基14。
7、，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，4苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，4二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42硝基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42硝基苯。
8、基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲。3如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。4一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于包含式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其盐作为活性成分。5如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。6如权利要求4或5所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂量含有式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫。
9、脲衍生物或其盐10500MG。7如权利要求6所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂含有式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其盐50300MG。8如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤在冰水浴冷却下将4060体积份的二甲基甲酰胺与2835重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应051小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物A12025重量份，于40下反应610小时，TLC监测反应终点，加入140160体积份的20的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取35次，每次用二氯甲烷1030体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入35。
10、重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2粗品，以95乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2精品24重量份与等摩尔数R6取权利要求书CN102101857ACN102101860A3/3页4代的氨基硫脲类化合物A3及用量为R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2摩尔数的120的酸性催化剂在1050体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至PH3，于50100回流反应512小时，TLC监测反应终点，冷却到。
11、室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物A4粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。9如权利要求8所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤在冰水浴冷却下将50体积份的二甲基甲酰胺与30重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应05小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物A123重量份，于40下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150体积份的20的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入4重量份的无水硫酸。
12、镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2粗品，以95乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2精品3重量份与等摩尔数R6取代的氨基硫脲类化合物A3及用量为化合物A2摩尔数的10的冰乙酸溶于50体积份的无水乙醇中，以盐酸调反应液至PH3，于78回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物A4粗品；以正丁醇为溶剂重结晶。
13、得精品。10如权利要求8或9所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法中所述的酸性催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、BF3、ALCL3、FECL3、SNCL4；醇类溶剂包括C1C4醇溶剂。11如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。12如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。13如权利要求11所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。14如权利要求12所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。15如权利要求4、5或7所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感。
14、染药物中的应用。16如权利要求6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。17如权利要求15所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。18如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。权利要求书CN102101857ACN102101860A1/13页5一种抗真菌剂14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物技术领域0001本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的系列化合物或其药学上可接受的盐。背景技术0002真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的。
15、普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。发明内容0003本发明的目的是提供一种14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。0004本发明衍生物的结构式如式I化合物或其药学上可接受的盐。00050006其中0007N020008XO，S0009R1，R2，R3，。
16、R4H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N取代的氨基。0010R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同。0011R5H原子，卤素原子，烷基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环，脂肪胺及芳胺。0012R6H原子，烷基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。按照本发明，在取代基的定义中0013优选的R1，R4为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，乙基。0014更为优选的R1，R4为H原子。说明书CN102101857ACN102101860A2/13页60015优选的R2，R3为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基。0016更为优选的R2，R3为卤素原子，三氟甲基。0。
17、017优选的R5为H原子，甲基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。0018更为优选的R5为H原子，芳基。0019优选的R6为H原子，烷基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。0020更为优选的R6为H原子，芳基。0021按照本发明，特别优选的上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物为002214氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲氧基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲氧基苯基14氯6氟2H苯并BB噻。
18、喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，4苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，4苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，4二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二氯苯基14氯6氟2H苯并B。
19、噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42硝基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42硝基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44三氟甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，44三氟甲氧基苯基14。
20、，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，44甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，4苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，4苯基14，说明书CN102101857ACN102101860A3/13页76，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42，5二氯苯。
21、基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，4二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43，4二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，43，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，43氯4氟苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲，42硝基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲，42硝基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲。0023或本发明的上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫。
22、脲衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。0024本发明药物含有上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其盐作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。0025将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、。
23、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。0026本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式例如静脉内、皮下、腹膜内或局部给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。0027上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物或其盐用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10500MG，优选为50300MG。0028本发明所述的单位。
24、制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。0029本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。0030本发明的式I化合物的制备0031目标化合物的合成路线描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。0032按照本。
25、发明的式I化合物，在下述的目标化合物合成路线中，N02；XO，S；取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6如前面所定义。说明书CN102101857ACN102101860A4/13页800330034目标化合物的合成路线0035将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物A1在二甲基甲酰胺DMF中与三氯氧磷POCL3作用得R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2，取化合物A2与等摩尔数R6取代的氨基硫脲类化合物A3及用量为化合物A2摩尔数的120的酸性催化剂在1050体积份醇类溶剂中，于50100回流反应512小时，析出R1、R2、R3、R4、R5取代的1。
26、4氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物A4。0036本发明的式I化合物的具体制备方法为0037在冰水浴冷却下将4060体积份的二甲基甲酰胺与2835重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应051小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物A12025重量份，于40下反应610小时，TLC监测反应终点，加入140160体积份的20的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取35次，每次用二氯甲烷1030体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入35重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃。
27、3甲醛类化合物A2粗品，以95乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2精品24重量份与等摩尔数R6取代的氨基硫脲类化合物A3及用量为R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2摩尔数的120的酸性催化剂在1050体积份的醇类溶剂中，以盐酸调反应液至PH3，于50100回流反应512小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物A4粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。0038本发明的式I化合物的具体制备方。
28、法优选为0039在冰水浴冷却下将50体积份的二甲基甲酰胺与30重量份的三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应05小时，加入R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物A123重量份，于40下反应8小时，TLC监测反应终点，加入150体积份的20的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20体积份，合并二氯甲烷萃取液，加入4重量份的无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合物A2粗品，以95乙醇重结晶得精品；取R1、R2、R3、R4、R5取代的4氯2H苯并B噻喃3甲醛类化合。
29、物A2精品3重量份与等摩尔数R6取代的氨基硫脲类化合物A3及用量为化合物A2摩尔数的10的冰乙酸溶于50体积份的无水乙醇中，以盐酸调反应液至PH3，于78回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，用10体积份的说明书CN102101857ACN102101860A5/13页9无水乙醇淋洗，干燥得R1、R2、R3、R4、R5取代的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物A4粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品。0040上述制备方法中所述的酸性催化剂包括质子酸盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；BF3、ALCL3、FECL3、SNCL4等LEWIS酸，醇类溶剂包括。
30、C1C4醇溶剂。0041上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。0042本发明所述的重量份与体积份的关系是G与ML的关系。0043有关研究成果表明真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。缩氨基硫脲是目前所报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的常见结构，对真菌和寄生虫的半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性。本发明所涉及的14氯2H。
31、苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物的结构系根据药物化学中的拼合原理而得到的，本发明人对14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。由于按照本发明的上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲化合物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。0044下面实验例或实施例用于进一步说明但不限于本发明。00。
32、45实验例10046二倍浓度稀释法对本发明的上式I的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物的抗真菌活性进行了体外评价。0047实验方法00481产孢丝状真菌药敏试验方法0049参照美国国家临床实验室标准化委员会NCCLS公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂PDA培养基，而未用RPMI16400050抗真菌药物稀释液的制备00511使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂PDA培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；00522真菌接种液的制。
33、备大多数真菌必须在35用马铃薯葡萄糖琼脂PDA培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有001ML吐温20的085盐水1ML，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌的A值光密度值调整至009011；根霉菌A值调整至015017；将此接种液按150稀释后得到2倍终浓度的接种悬液，其浓度为041045104CFU/ML。说明书CN102101857ACN102101860A6/13页1000533孵育所有的96孔板在35静置孵育；根霉菌2126小时后判读MIC最低抑菌浓度，曲霉菌在4650小时判读MIC。00542酵母样真菌药敏试验方法0055参照美国国家临床实验室标准化委员会NCCLS公布。
34、的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用沙保罗葡萄糖琼脂SDA培养基，而未用RPMI164000561抗真菌药物稀释液的制备1用13100MM的无菌试管进行试验；2对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂SDA培养基液体培养基和受试菌株而不含抗真菌药物；00572菌接种液的制备1所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂SDA培养基培养基上转种2次，以确保其纯度和生长力，培养温度自始至终应为35。2应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1MM的菌落5个，将其用085的盐水制成悬液。3将其浓度调至11065106细胞/ML。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂SDA培养基，培养基稀释2000倍，其最终菌浓度为051。
35、0325103细胞/ML。00583液体培养基的接种将01ML的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13100MM试管中，在生长对照管中，仅加入01ML的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将09ML的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释111倍。00594培养将试管在35有氧环境中培养4650小时不要摇动，而新生隐球菌则需培养7074小时，才能观测结果。0060本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表2。00610062说明书CN102101857ACN102101860A7/13页110063说明书CN1021。
36、01857ACN102101860A8/13页120064由表2数据可知本发明所涉及的14氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲衍生物124对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性，其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与阳性对照药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑的活性接近。0065下述实施例均能实现上述实验例的效果。具体实施方式0066实施例142甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0067步骤14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛的制备0068在冰水浴冷却下将50ML二甲基甲酰胺与306G三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应05小时，加入取代的6，8二氯4硫色满酮233G，于4。
37、0下反应8小时，TLC监说明书CN102101857ACN102101860A9/13页13测反应终点，加入150ML20的醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20ML，合并萃取液，加入4G无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得固体为4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛粗品，以95乙醇重结晶得精品，得量227G，收率81，MP128129LCMSM/Z278MH，1HNMR300HZ，DMSOD6308S，2H，CH2，786787M，1H，ARH，788789M，1H，ARH，1019S，1H，CHO。0069步骤242甲基苯。
38、基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0070将上述步骤1制得的4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，42甲基苯基氨基脲17G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，于78回流反应6小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得42甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量33G，收率78，MP270271，LCMSM/Z427MH，1HNMR300HZ，DMSOD6224S，3H，CH3，421S，2H，CH2，709712T，1H，ARH，718721T，1H。
39、，ARH，723725D，J39HZ，1H，ARH，744745D，J39HZ，1H，ARH，707S，1H，ARH，708S，1H，ARH，825S，1H，CH，871S，1H，NH，1121S，1H，NH。0071实施例242甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基硫脲的制备0072将实施例1中步骤1制得的4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，42甲基苯基氨基硫脲18G，溶于100ML无水乙醇中，滴加冰醋酸005ML，78回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量37G，收率834，MP2。
40、84286，LCMSM/Z443MH，1HNMR300HZ，DMSOD6235S，3H，CH3，345S，2H，CH2，689702T，1H，ARH，708711T，1H，ARH，716725D，J39HZ，1H，ARH，734755D，J39HZ，1H，ARH，707S，1H，ARH，708S，1H，ARH，825S，1H，CH，871S，1H，NH，1121S，1H，NH。0073实施例343，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0074将实施例1中步骤1制得的4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，43，5二氯苯基氨基脲22G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸。
41、005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应7小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得43，5二氯苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量37G，收率77，MP307308，LCMSM/Z480MH，1HNMR300HZ，DMSOD6426S，2H，CH2，726S，1H，ARH，772S，1H，ARH，773S，1H，ARH，781S，1H，ARH，781S，1H，ARH，829S，1H，CH，922S，1H，NH，1147S，1H，NH。0075实施例443，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃。
42、3甲醛缩氨基脲的制备说明书CN102101857ACN102101860A10/13页140076将实施例1中步骤1制得的4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，43，4二甲基苯基氨基脲18G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应5小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得43，4二甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量31G，收率70，MP282283，LCMSM/Z439MH，1HNMR300HZ，DMSOD6217S，3H，CH3，220S，3H，CH。
43、3，426S，2H，CH2，705706D，J42HZ，1H，ARH，733734D，J09HZ，1H，ARH，736S，1H，ARH，747S，1H，ARH，770S，1H，ARH，825S，1H，CH，883S，1H，NH，1115S，1H，NH。0077实施例542三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0078将实施例1中步骤1制得的4，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，42三氟甲基苯基氨基脲22G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应4小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥。
44、得42三氟甲基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量32G，收率67，MP267269，LCMSM/Z480MH，1HNMR300HZ，DMSOD6411S，2H，CH2，739742T，1H，ARH，770772T，1H，ARH，772S，1H，ARH，773S，1H，ARH，774775D，J39HZ，1H，ARH，788794D，J74HZ，1H，ARH828S，1H，CH，886S，1H，NH，1145S，1H，NH。0079实施例644甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0080将实施例1中步骤1制得的4，6，8。
45、三氯2H苯并B噻喃3甲醛28G，44甲氧基苯基氨基脲18G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应3小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得44甲氧基苯基14，6，8三氯2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量35G，收率79，MP274275，LCMSM/Z443MH，1HNMR300HZ，DMSOD6373S，3H，CH3，426S，2H，CH2，685690D，J45HZ，2H，ARH，747749D，J45HZ，2H，ARH，769S，1H，ARH，770S，1H，ARH，82。
46、5S，1H，CH，888S，1H，NH，1114S，1H，NH。0081实施例742甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0082步骤14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛的制备0083在冰水浴冷却下将50ML二甲基甲酰胺与306G三氯氧磷混合均匀，升到室温搅拌反应05小时，加入取代的6氟4硫色满酮20G，于室温下反应9小时，TLC监测反应终点，加入150ML20醋酸钠溶液，静止分层，水层用二氯甲烷萃取4次，每次用二氯甲烷20ML，合并萃取液，加入5G无水硫酸镁干燥萃取液中可能夹带的微量水分，干燥过夜后，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得固体为4氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛粗品，以95乙醇重结晶。
47、得精品，得量173G，收率76，MP9092，LCMSM/Z228MH，说明书CN102101857ACN102101860A11/13页151HNMR300HZ，DMSOD6372S，2H，CH2，726S，1H，ARH，743744D，J39HZ，1H，ARH，783784D，J39HZ，1H，ARH，1030S，1H，CHO。0084步骤242甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0085将上述步骤1制得的4氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛23G，42甲基苯基氨基脲17G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应6小时，TLC监测反应终点，。
48、冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得42甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量31G，收率82，MP248250，LCMSM/Z375MH，1HNMR300HZ，DMSOD6224S，3H，CH3，413S，2H，CH2，708710D，J36HZ，1H，ARH，711S，1H，ARH，717718D，J39HZ，1H，ARH，723724D，J39HZ，1H，ARH，745746T，1H，ARH，746747T，1H，ARH，751753D，J39HZ，1H，ARH，827S，1H，CH，869S，1H，NH，1114S，1H。
49、，NH。0086实施例843，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲的制备0087将实施例7中步骤1制得的4氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛23G，43，5二氯苯基氨基脲22G，溶于50ML无水乙醇中，滴加浓盐酸005ML，以盐酸调反应液PH3，78回流反应8小时，TLC监测反应终点，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ML无水乙醇淋洗，干燥得43，5二氯苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3甲醛缩氨基脲粗品；以正丁醇为溶剂重结晶得精品，得量29G，收率674，MP289290，LCMSM/Z430MH，1HNMR300HZ，DMSOD6417S，2H，CH2，748749D，J27HZ，1H，ARH，749750D，J27HZ，1H，ARH，752S，1H，ARH，753S，1H，ARH，781S，1H，ARH，782S，1H，ARH，833S，1H，CH，917S，1H，NH，1137S，1H，NH。0088实施例943，4二甲基苯基14氯6氟2H苯并B噻喃3。