吲哚 -2- 甲酰胺和氮杂吲哚 -2- 甲酰胺的被硅烷基团取代 的衍生物、 其制备和其治疗用途 本发明的主题是得自被硅烷基团 (silanyl group) 取代的吲哚 -2- 甲酰胺和氮杂 吲哚 -2- 甲酰胺的化合物， 其对 TRPV1( 或 VR1) 受体呈现出体外和体内拮抗或激动活性。
本发明的第一主题涉及相当于下面的通式 (I) 的化合物。
本发明的另一主题涉及用于制备通式 (I) 的化合物的方法。
本发明的另一主题涉及通式 (I) 的化合物尤其在药物或药物组合物中的用途。
本发明的化合物相当于通式 (I) ：
其中 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 彼此独立地为 C-X 基团或氮原子 ；
X 选自氢原子、 卤素原子或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C3- 亚 烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 氰基、 C1-C6- 烷硫基、 NR1R2、 芳基 -C1-C6- 亚烷基 -O、 芳基、 杂芳基或 -Si(X1) (X2)(X3) 基团 ； 所述 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C3- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷 基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基和 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O- 基团任选地被羟基、 C1-C6- 烷氧基或 NR4R5 基团取代 ； 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代 基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
G1、 G 2、 G3 和 G4 中的一个并且 G1、 G2、 G3 和 G4 中的至多一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2) (X3) 基团的 C-X 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 烷基、 羟基、 芳基或杂芳基 ；
X1、 X2、 X3 的芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
X1、 X 2、 X3 的 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基和 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 烷基任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代 ： 羟基、 C1-C6- 烷氧基、 芳基 -O-、 NR1R2、 芳基或杂芳基， 所述芳 基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷 基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰 基；
X1 和 X2 还可与携带它们的硅原子一起形成 4 ～ 7 元环， 所述 4 ～ 7 元环任选地含 有选自 O、 S 和 N 的杂原子 ；
n 等于 0、 1、 2或3；
Y 为芳基或杂芳基 ； 所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取 代： 卤素原子或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 羟 基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 氰 基、 C1-C6- 烷硫基、 巯基、 -S(O)-C1-C6- 烷基、 -S(O)2-C1-C6- 烷基、 C(O)NR1R2、 SO2NR1R2、 SF5、 硝基、 OCONR1R2、 NR3COR4、 NR3CONR1R2、 NR1R2、 NR3SO2NR1R2、 NR3COR4、 NR3SO2R5、 芳基 -C1-C6- 亚烷 基或芳基 ； 所述芳基和芳基 -C1-C6- 亚烷基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤 素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧 基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
Z1、 Z2、 Z3、 Z4 彼此独立地为氮原子或 C(R6) 基团， 至少一个相当于氮原子并且至少 一个相当于 C(R6) 基团 ； 存在于环中的所述氮原子或所述各氮原子中的一个定义为 1 位的 氮， 其在相对于该参照氮处于 2 位或 4 位的碳原子被氧代 (oxo) 或硫代 (thio) 基团取代时 任选地被 R7 取代 ；
Z为 下式的经由氮原子连接的环状胺 ：其中 ：
A 为任选地被一个或两个 R8 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ；
B 为任选地被一个或两个 R9 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ；
L 为键， 或者硫、 氧或氮原子 ； 所述氮原子任选地被 R10 或 R11 基团取代 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；
或者， 为式 NRaRb 的经由氮原子连接的非环状胺， 其中 Ra 和 Rb 彼此独立地为氢 原子或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 羟基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 C1-C6- 烷基 -C(O)-、 HO-C(O)-C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 烷基 -O-C(O)-C1-C6- 亚烷基、 芳基或杂芳基， Ra 和 Rb 可任选 地被一个或多个可彼此相同或不同的 Rc 基团取代 ；
Rc 为 卤 素 原 子、 或 C1-C6- 烷 基、 C3-C7- 环 烷 基、 C3-C7- 环 烷 基 -C1-C6- 亚 烷 基、 C1-C6- 氟 烷 基、 C1-C6- 烷 氧 基、 C3-C7- 环 烷 基 -C1-C6- 亚 烷 基 -O-、 C1-C6- 氟 烷 氧 基、 C1-C6- 烷硫基、 -S(O)-C1-C6- 烷基、 -S(O)2-C1-C6- 烷基、 氰基、 C(O)NR1R2、 NR1R2、 SO2NR1R2、 NR3COR4、 NR3SO2R5、 OC(O)NR1R2、 NR3COOR5、 NR3CONR1R2、 NR3SO2NR1R2、 羟基、 巯基、 氧代、 硫代、 芳 基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代 基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
R1 和 R2 彼此独立地为氢原子或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚 烷基、 芳基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自
如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ； 或 R1 和 R2 与携带它们的氮 原子一起形成氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂 基、 吗啉基、 硫吗啉基、 哌嗪基或 高哌嗪基， 该基团任选地被 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 芳 基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基或杂芳基取代， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的 取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷 基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
R3 和 R4 彼此独立地为
氢原子或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基 -C1-C6- 亚 烷基、 芳基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤 素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧 基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
或者 R3 和 R4 一起形成 (C2-C5) 亚烷基 ；
或者 R1 和 R3 一起形成 (C2-C5) 亚烷基 ；
R5 为 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基 -C1-C6- 亚烷 基、 芳基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
或者 R3 和 R5 一起形成 (C2-C5) 亚烷基 ；
R6 为氢或卤素原子、 或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟 烷氧基、 C1-C6- 烷硫基、 -S(O)-C1-C6- 烷基、 -S(O)2-C1-C6- 烷基、 羟基、 巯基、 氧代、 硫代、 芳 基、 芳基 -C1-C6- 亚烷基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代 基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
R7 为氢原子、 或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 芳基、 芳基 -C1-C6- 亚烷基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取 代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷 基、 C1-C6- 烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或氰基 ；
定义 R8、 R9 和 R10 使得 ：
两个 R8 基团可一起形成键或 C1-C6- 亚烷基 ；
两个 R9 基团可一起形成键或 C1-C6- 亚烷基 ；
R8 和 R9 可一起形成键或 C1-C6- 亚烷基 ；
R8 和 R10 可一起形成键或 C1-C6- 亚烷基 ；
R9 和 R10 可一起形成键或 C1-C6- 亚烷基 ；
R11 为氢原子、 或 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟 烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 羟基、 C1-C6- 烷基 -CO-、 COOR5， C(O)NR1R2、 芳基 -C1-C6- 亚烷基、 芳基或杂芳基， 所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧 基、 硝基或氰基 ；
R12 为氟原子、 任选地被 R13 基团取代的 C1-C6- 烷基 ； C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷 基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 环烷 -1， 1- 二基、 任选地在氮原子上被 R11 基团取 代的 C3-C7- 杂环烷 -1， 1- 二基 ； C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚 烷基 -O-、 C1-C6- 氟烷氧基、 CO2H、 C(O)O-C1-C6- 烷基、 C(O)NR1R2、 NR1R2、 NR3COR4、 OC(O)NR1R2、 NR3COOR5、 NR3CONR1R2、 羟基、 巯基、 氧代、 硫代、 芳基 -C1-C6- 亚烷基或芳基 ； 所述芳基任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代 ： 卤素、 和 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基、 C3-C7- 环烷 基 -C1-C6- 亚烷基、 C1-C6- 氟烷基、 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C1-C6- 氟烷氧基、 硝基或 氰基 ；
R13 为 C1-C6- 烷氧基、 C3-C7- 环烷氧基、 C3-C7- 环烷基 -C1-C6- 亚烷基 -O-、 C(O)NR1R2、 NR1R2、 NR3COR4、 OC(O)NR1R2、 NR3COOR5 或羟基。
在通式 (I) 的化合物中， 所述氮原子可为氧化形式 (N- 氧化物 )。
作为取代或未取代的胺 Z 的非限制性实例， 可提及甲胺、 乙胺、 2- 甲氧基乙基胺、 2- 羟基乙基胺、 环丙胺、 羟胺、 2-(N， N- 二甲基氨基 ) 乙基胺、 二甲胺、 异丙胺、 N- 乙基甲基 胺、 2， 5- 二甲基吡咯烷、 3- 羟基吡咯烷、 3- 乙氧基吡咯烷、 3， 3- 二氟吡咯烷、 3， 3- 二氟氮杂 环丁烷、 3- 羟基氮杂环丁烷、 脯氨酸、 吖丙啶、 氮杂环丁烷、 吡咯烷、 哌啶、 氮杂 吗啉、 硫吗 啉、 哌嗪、 高哌嗪、 氮杂双环 [3.1.0] 己烷、 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷、 氮杂双环 [3.3.0] 辛烷、 八氢呋喃并吡咯 (octahydrofuropyrrole)、 八氢吡咯并吡咯、 八氢吲哚、 八氢异吲哚、 八氢 吡咯并吡啶、 十氢喹啉、 十氢异喹啉、 十氢萘啶、 八氢吡啶并吡嗪、 氮杂双环 [3.1.1] 庚烷、 二氮杂双环 [2.2.1] 庚烷、 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷、 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷和氮杂双环 [3.3.1] 壬烷。
在本发明的上下文中 ：
- 表述 “Ct-Cz， 其中 t 和 z 可具有 1 ～ 7 的值” 意在表示可含有 t ～ z 个碳原子的 基于碳的链 ； 例如， “C1-C3” 意在表示可含有 1 ～ 3 个碳原子的基于碳的链 ；
- 术语 “烷基” 意在表示 ： 直链或支链饱和脂肪族基团。作为实例， 可提及甲基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基等基团 ；
- 术语 “亚烷基” 意在表示 ： 直链或支链饱和二价烷基， 例如 C1-3- 亚烷基为含有 1 ～ 3 个碳原子的直链或支链二价的基于碳的链， 例如亚甲基、 亚乙基、 1- 甲基亚乙基或亚 丙基 ；
- 术语 “环烷基” 意在表示 ： 环状基于碳的基团。作为实例， 可提及环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等基团 ；
- 术语 “杂环烷基” 意在表示 ： 含有 1 ～ 2 个选自 O、 S 或 N 的杂原子的 3 ～ 7 元环 状基团 ；
- 术语 “环烷 -1， 1- 二基” 或 “杂环烷 -1， 1- 二基” 意在表示 ： 如下类型的基团 ：
其中 D 为环烷基或杂环烷基 ； - 术语 “氟烷基” 意在表示 ： 其中的一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷基 ； - 术语 “烷氧基” 意在表示 ： -O- 烷基， 其中烷基如上面所定义 ； - 术语 “环烷氧基” 意在表示 ： -O- 环烷基， 其中环烷基如上面所定义 ； - 术语 “氟烷氧基” 意在表示 ： 其中的一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷氧基； - 术语 “烷硫基” 意在表示 ： -S- 烷基， 其中烷基如上面所定义 ；
- 术语 “芳基” 意在表示 ： 包含 6 ～ 10 个碳原子的环状芳香基。作为芳基的实例， 可提及苯基或萘基 ；
- 术语 “杂芳基” 意在表示 ： 含有 1 ～ 8 个选自 O、 S 或 N 的杂原子的 5 ～ 14 元芳 族单环、 双环或三环基团。
作为单环杂芳基的实例， 可提及咪唑基、 吡唑基、 噻唑基、 唑基、 异噻唑基、 异唑基、 呋喃基、 噻吩基、 二唑基、 噻二唑基、 三唑基、 四唑基、 吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪 基或三嗪基 ；
作为双环杂芳基的实例， 可提及吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并 唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并噻唑基、 异苯并呋喃基、 异苯并噻唑基、 吡咯并 [2， 3-c] 吡啶基、 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基或喹喔啉基 ；
作为三环杂芳基的实例， 可提及吡啶并 [1， 2-a] 苯并咪唑基、 噻唑并 [1， 2-a] 苯并 咪唑基、 咪唑并 [1， 2-a] 苯并咪唑基、 嘧啶并 [1， 2-a] 苯并咪唑基或吡嗪并 [1， 2-a] 苯并咪 唑基 ；
- 术语 “硅烷基 (silanyl)” 意在表示 ： -Si(X1)(X2)(X3) 基团， 其中 X1、 X2 和 X3 如通 式 (I) 中所定义 ；
- 术语 “卤素原子” 意在表示 ： 氟、 氯、 溴或碘 ；
-“氧代” 表示 “＝ O” ；
-“硫代” 表示 “＝ S” 。
式 (I) 的化合物可包含一个或多个非对称碳原子。它们可因此以对映异构体或非 对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物 ( 包括外消旋 混合物 ) 形成本发明的一部分。
式 (I) 的化合物可以碱形式或与酸的加成盐形式存在。这样的加成盐形成本发明 的一部分。
这些盐有利地用可药用的酸制备， 但是可用于例如纯化或分离式 (I) 的化合物的 其它酸的盐也形成本发明的一部分。
通式 (I) 的化合物也可以水合物或溶剂化物形式， 即， 以与一个或多个水分子或 与溶剂缔合或组合的形式存在。这种水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第一个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 中的一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2)(X3) 基团的 C-X 基团 ； G1、 G2、 G3 和 G4 中的其它的为 CH 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基或芳基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第二个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 中的一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2)(X3) 基团的 C-X 基团 ； G1、 G2、 G3 和 G4 中的其它的为 CH 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 环己基或苯基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第三个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
n 等于 1。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第四个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Y 为芳基或杂芳基 ； 所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或 C1-C6- 氟烷基的基团取代。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第五个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Y 为苯基或吡啶基 ； 所述苯基任选地被一个或多个选自氟原子或 CF3 基团的基团 取代。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第六个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 彼此独立地为氮原子或 C(R6) 基团， 一个相当于氮原子并且其它的 相当于 C(R6) 基团 ； R6 为氢原子。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第七个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Z4 为氮原子并且 Z1、 Z2 和 Z3 为 CH 基团。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第八个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
其中 ： A 为任选地被一个或两个 R8 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ； B 为任选地被一个或两个 R9 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ； L 为键， 或者硫、 氧或氮原子 ； 所述氮原子任选地被 R10 或 R11 基团取代 ； 所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；R8、 R9、 R10、 R11 和 R12 如通式 (I) 中所定义。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第九个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
其中 ：
A 为 C1-C7- 亚烷基 ；
B 为 C1-C7- 亚烷基 ；
L 为键， 或者硫、 氧或氮原子 ； 所述氮原子任选地被 R11 基团取代 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；
R11 和 R12 如通式 (I) 中所定义。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十个亚组由符合下列条件 的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：其中 ：
A 为 C1-C7- 亚烷基 ；
B 为 C1-C7- 亚烷基 ；
L 为键 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；
R12 如通式 (I) 中所定义。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十一个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
其中 ： A 为 C1-C3- 亚烷基 ； B 为 C1-C3- 亚烷基 ； L 为键 ； 所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ； R12 为羟基。 在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十二个亚组由符合下列条件的化合物构成 ：
Z 为氮杂环丁烷基或吡咯烷基 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；
R12 为羟基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十三个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
Z 为式 NRaRb 的经由氮原子连接的非环状胺， 其中 Ra 和 Rb 彼此独立地为氢原子或 C1-C6- 烷基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十四个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
Z 为式 NRaRb 的经由氮原子连接的非环状胺， 其中 Ra 和 Rb 彼此独立地为 C1-C6- 烷 基， 更尤其是甲基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十五个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ： 将上面给出的 G1、 G2、 G3 和 G4、 n、 Y、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z 的定义组合。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十六个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 中的一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2)(X3) 基团的 C-X 基团 ； G1、 G2、 G3 和 G4 中的其它的为 CH 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为 C1-C6- 烷基、 C3-C7- 环烷基或芳基 ；
n 等于 1 ；
Y 为芳基或杂芳基 ； 所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素原子或 C1-C6- 氟烷基的基团取代 ；
Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 彼此独立地为氮原子或 C(R6) 基团， 一个相当于氮原子并且其它的 相当于 C(R6) 基团 ； R6 为氢原子 ；
Z为：
下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
其中 ：
A 为 C1-C3- 亚烷基 ；
B 为 C1-C3- 亚烷基 ；
L 为键 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代 ；
R12 为羟基 ；
或者式 NRaRb 的经由氮原子连接的非环状胺， 其中 Ra 和 Rb 彼此独立地为氢原子 或 C1-C6- 烷基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 尤其可提及下列化合物 ：
1.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 (silyl)-1-[(3- 氟
苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
2.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
3.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
4.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
5.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
6.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
7.N-[6-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
8.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 乙基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
9.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 环己基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
10.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
11.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三 氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
12.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 二苯基 ) 甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
13.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
14.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三 氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
15.N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
16.N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
17.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三乙基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
18.N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5- 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 烷 基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
19.N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 环己基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
20.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 苯基二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺21.N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5-( 异 丙 基 ) 二 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
22.N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 甲基 ) 二乙基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十七个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 彼此独立地为 C-X 基团 ；
X 选自氢原子或 -Si(X1)(X2)(X3) 基团 ；
G1、 G 2、 G3 和 G4 中的一个并且 G1、 G2、 G3 和 G4 中的至多一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2) (X3) 基团的 C-X 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为 C1-C6- 烷基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十八个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ： n 等于 1， 并且 Y 为任选地被一个或多个卤素原子、 更尤其是氟原子取代的 芳基、 更尤其是苯基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第十九个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ： Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 彼此独立地为氮原子或 C(R6) 基团， 一个相当于氮原子并且 其它的相当于 C(R6) 基团 ； 其中 R6 为氢原子。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第二十个亚组由符合下列条 件的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
其中 ：
A 为任选地被一个或两个 R8 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ；
B 为任选地被一个或两个 R9 基团取代的 C1-C7- 亚烷基 ；
L 为键， 或者硫、 氧或氮原子 ； 所述氮原子任选地被 R10 或 R11 基团取代 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被一个或多个可彼此相同或不同的 R12 基团取代。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第二十一个亚组由符合下列 条件的化合物构成 ：
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
该环状胺可为氮杂环丁烷基 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被 R12 基团取代 ； R12 为羟基。
在作为本发明主题的通式 (I) 的化合物中， 化合物的第二十二个亚组由符合下列 条件的化合物构成 ：
G1、 G2、 G3 和 G4 彼此独立地为 C-X 基团 ；
X 选自氢原子或 -Si(X1)(X2)(X3) 基团 ；
G1、 G 2、 G3 和 G4 中的一个并且 G1、 G2、 G3 和 G4 中的至多一个为其中 X 为 -Si(X1)(X2) (X3) 基团的 C-X 基团 ；
X1、 X2 和 X3 彼此独立地为 C1-C6- 烷基 ；
n 等于 1 ；
Y 为任选地被一个或多个卤素原子、 更尤其是氟原子取代的芳基、 更尤其是苯基 ；
Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 彼此独立地为氢原子或 C(R6) 基团， 一个相当于氮原子并且其它的 相当于 C(R6) 基团 ； 其中 R6 为氢原子 ；
Z 为下式的经由氮原子连接的环状胺 ：
该环状胺为氮杂环丁烷基 ；
所述环状胺 Z 的碳原子任选地被 R12 基团取代 ； 其中 R12 为羟基。
在后文中， 术语 “离去基团” 意在表示可以通过异裂键断裂 ( 脱离一对电子 ) 而 容易地从分子上断开的基团。该基团可以由此在例如取代反应中容易地被另一基团代 替。这样的离去基团为， 例如， 卤素或活化羟基例如甲磺酸根、 苯磺酸根、 对甲苯硫酸根、 三 氟甲磺酸根、 醋酸根等。在 “Advances inOrganic Chemistry” ， J.March， 第五版， Wiley Interscience， 2001 中给出了离去基团的例子和制备它们的参考文献。
按照本发明， 通式 (I) 的化合物可以按照通过如下的反应路线 1 说明的方法制备。
按照反应路线 1， 通式 (IV) 的化合物可通过使通式的化合物 (II)( 其中 G1、 G2、 G3 和 G4 如通式 (I) 中所定义并且 B 为 C1-C6- 烷氧基 ) 与通式 (III) 的化合物 ( 其中 Y 和 n 如 通式 (I) 中所定义并且 LG 为离去基团或 LG 为羟基 ) 反应获得。
在反应路线 1 中， 当定义通式 (III) 的化合物使得 n 等于 1、 2 或 3 并且 LG 为离 去基团例如氯、 溴或碘原子时， 通式的化合物 (IV) 的形成反应可以在碱例如氢化钠或碳酸 钾的存在下， 在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜或丙酮中进行 (n ＝ 1 ： Kolasa T.， Bioorg.Med.Chem.1997， 5(3)507， n ＝ 2： Abramovitch R.， Synth.Commun.， 1995， 25(1)， 1)。
当定义通式 (III) 的化合物使得 n 等于 1、 2 或 3 并且 LG 为羟基时， 通式 (IV) 的 化合物可以通过如下获得 ： 使通式 (II) 的化合物与通式 (III) 的化合物在膦例如三苯基膦 和反应物例如偶氮二甲酸二乙酯的存在下、 在于溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中形成的溶 液中反应 (O.Mitsonobu， Synthesis， 1981， 1-28)。
反应路线 1
类似地， 通式 (IV) 的化合物可以通过如下获得 ： 使通式 (II) 的化合物与通式 (III) 的化合物在负载于树脂上的膦和反应物例如偶氮二甲酸二异丙酯的存在下、 在于溶 剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中形成的溶液中反应。
当定义通式 (III) 的化合物使得 n 等于 0 并且 LG 为离去基团例如氯、 溴或碘原子 时， 通式 (IV) 的化合物的形成反应可通过应用和修改由 S.L.Buchwald 等人 (J.Am.Chem. Soc.， 2001， 123， 7727and 2002， 124， 11684) 所描述的方法进行， 该反应优选在惰性气氛下、 在碱性介质例如在三磷酸钾的存在下、 在铜盐例如碘化亚铜 (copper iodide) 的存在下、 任 选地在添加剂例如 N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二胺的存在下、 整个在有机溶剂例如甲苯中 进行。
通式 (IV) 的化合物 ( 其中 B 为 C1-C6- 烷氧基 ) 可以在于溶剂例如乙醇中形成的 溶液中、 通过碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的作用转化为通式 (IV) 的化合物 ( 其中 B 为羟 基 )。通式 (IV) 的化合物 ( 其中 B 为羟基 ) 可以随后在溶剂例如二氯甲烷中、 通过氯化剂 例如亚硫酰氯的作用转化为通式 (IV)( 其中 B 为氯原子 ) 的化合物。
通式 (VI) 的化合物可以随后例如通过如下获得 ： 使如上所述获得的通式 (IV) 的 化合物 ( 其中 B 为氯原子 ) 与通式 (V) 的胺 ( 其中 Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 如通式 (I) 中所定义并
且 W 为卤素例如氯原子 ) 在溶剂例如二氯乙烷、 甲苯或四氢呋喃中反应。
通式 (VI) 的化合物还可以通过如下获得 ： 使如上所述获得通式 (IV) 的化合物 ( 其中 B 为羟基 ) 与通式 (V) 的胺 ( 其中 Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 如通式 (I) 中所定义并且 W 为卤素 原子例如氯原子 ) 在偶联剂例如氰基膦酸二乙酯或 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二 亚胺的存在下、 任选地在碱例如三乙胺的存在下、 在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应。
通式 (I) 的化合物可例如通过如下获得 ： 使如上所述获得的通式的化合物 (IV) ( 其中 B 为氯原子 ) 与通式 (V) 的胺 ( 其中 W ＝ Z 并且 Z、 Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 如通式 (I) 中所 定义 ) 在溶剂例如二氯乙烷、 甲苯或四氢呋喃中反应。
通式的化合物 (I) 还可以通过如下获得 ： 使如上所述获得的通式 (IV) 的化合物 ( 其中 B 为羟基 ) 与通式 (V) 的胺 ( 其中 W ＝ Z 并且 Z、 Z1、 Z2、 Z3 和 Z4 如通式 (I) 中所定 义 ) 在偶联剂例如氰基膦酸二乙酯或 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺的存在 下、 以及任选地在碱例如三乙胺的存在下、 在溶剂例如二甲基甲酰胺中反应。
通式 (I) 的化合物还可以通过如下获得 ： 使通式 (VI) 的化合物在式 Z-H 的胺 ( 其 中 Z 如通式 (I) 中所定义 ) 的存在下、 在没有溶剂的情况下或者在溶剂例如 N- 甲基吡咯 烷酮中反应， 或者应用和修改 S.L.Buchwald 等人 (J.Am.Chem.Soc.， 2001， 123， 7727 and 2002， 124， 11684) 所描述的方法， 该方法优选在惰性气氛中、 在碱性介质中例如在三磷酸钾 的存在下、 在铜盐例如碘化亚铜的存在下、 任选地在添加剂例如 N， N’ - 二甲基环己烷 -1， 2- 二胺的存在下、 整个在有机溶剂例如甲苯中进行， 或者应用和修改由 Hartwig 等人描述 的方法 (Angewandte Chemie， 2005， 44， 1371-1375)， 该方法例如在碱和催化量的基于钯的 催化剂例如二乙酸钯、 以及膦的存在下进行。
当未描述反应路线 1 的通式 (II) 的化合物 ( 其中 G1、 G2、 G3 和 G4 如通式 (I) 中所 定义并且 B 为 C1-C6- 烷氧基 ) 的制备方法时， 它们可以通过例如按照反应路线 2 中说明的 方法获得。
反应路线 2
通式 (II) 的化合物是如下制备的 ： 从通式 (VII) 的被硅烷基团取代的芳族或杂 芳族醛 ( 其中 G1、 G2、 G3 和 G4 如通式 (I) 中所定义 ) 开始， 通过与通式 (VIII) 的叠氮基乙 酸烷基酯 ( 其中 B 为 C1-C6- 烷氧基， 例如叠氮基乙酸乙酯 ) 在碱例如乙醇钠的存在下、 在溶 剂例如乙醇或甲醇中反应， 以产生通式 (IX) 的叠氮基 -2- 肉桂酸烷基酯。随后在溶剂的回 流下， 例如在二甲苯或甲苯中， 通过修改文献 (Hemetsberger et al Monatsh.Chem.， 1969， 100， 1599and 1970， 101， 161 ； P.Roy et al Synthesis.， 2005， 16， 2751-2757 ； R.Guilard et al J. 杂 cyclic.Chem.， 1981， 18， 1365-1377 ； W.Rees et al J.Chem.Soc， perkin trans P.Molina et al J.org.Chem.， 2003， 68(2)， 489-499 ； C.Moody et al 1 1984， 2189-2196 ； J.Chem.Soc.， Perkin Trans.1 1984， 2189-2196 ； J.Sawyer et al J.Med.Chem， 2005， 48， 893-896 ； D.Tanner Synlett 2006， 18， 3140-3144) 中所描述的方案， 将叠氮基 -2- 肉桂酸
烷基酯转化为吲哚酯或氮杂吲哚酯。
或者， 按照反应路线 2， 通式 (II) 的化合物的形成可通过如下达到 ： 按照修改文献 (Tom G.Drivers et al J.Am.Chem.Soc.， 2007， 129， 7500-7501 ； J.Sawyer et al J.Med. Chem， 2005， 48， 893-896) 中所描述的方案， 在铑二聚体络合物的存在下、 在溶剂例如甲苯 中、 在 25℃～ 60℃的温度下， 使通式 (IX) 的叠氮基 -2- 肉桂酸烷基酯分解。
通式的化合物 (II) 的硅烷基团还可以通过如下引入 ： 在乙硅烷例如六甲基乙硅 烷、 催化量的金属络合物 ( 优选钯络合物， 例如四 ( 三苯基膦 ) 合钯 )、 以及碱的存在下， 在 溶剂例如甲苯中， 在 20℃与该溶剂的沸点之间的温度下， 使在会引入硅烷基团的位置上被 卤素例如溴或碘取代的相应的吲哚酯或氮杂吲哚酯反应。
还可以通过如下引入通式 (II) 的化合物的硅烷基团 ： 在硅烷例如三乙基硅烷、 催 化量的金属络合物 ( 优选钯络合物， 例如二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 合钯 )、 以及碱例如三磷酸钾 的存在下， 在溶剂例如 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮中， 在接近 20℃的温度下， 使在会引入硅烷基 团的位置上被卤素例如碘取代的相应的吲哚酯或氮杂吲哚酯反应 ( 修改文献 Yoshinori Yamanoi et al J.org.Chem.， 2005， 70(23)， 9607-9609 以及所引用的参考文献中所描述的 方案 )。
当通式 (VII) 的被硅烷基团取代的芳族或杂芳族醛不能商购时， 它们可从在会引 入硅烷基团的位置例如被卤素原子例如溴或碘取代的相应的芳族或杂芳族醛 ( 优选以缩 醛的形式屏蔽 ) 开始， 例如通过如下获得 ：
- 在催化量的金属络合物 ( 优选钯络合物， 例如四 ( 三苯基膦 ) 合钯 ) 的存在下， 在 没有溶剂的情况下或者在溶剂 ( 优选极性溶剂， 例如六甲基磷酰胺 ) 中， 在碱例如碳酸钾的 存在下， 在 20℃与该溶剂的沸点之间的温度下， 与乙硅烷例如六甲基乙硅烷反应 ( 修改下 列文献中所描述的方案 ： J.Babin et al J.organometal.Chem.， 1993， 446(1-2)， 135-138 ； E.Shirakawa et al Chem.Commun.， 2000， 1895-1896 ； L.Goossen et al Synlett， 2000， 1801-1803 ； H.Matsumoto et al J.organometal.Chem.， 1975， 85， C1 ； FR2677358) ；
- 在强碱例如甲醇钾或甲醇钠的存在下， 在极性溶剂例如六甲基磷酸三酰胺 (HMPT) 中， 在接近 20℃的温度下， 与乙硅烷例如六甲基乙硅烷反应 ( 修改下列文献中所描 述的方案 ： A.I Meyers et al J.org.Chem.， 1977， 42(15)， 2654-2655 ； K.Ishimaru et al heterocycles.， 2001， 55(8)， 1591-1597) ；
- 在催化量的金属络合物 ( 优选钯络合物， 例如二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 合钯 )、 以及 碱例如三磷酸钾的存在下， 在溶剂例如 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮中， 在接近 20℃的温度下， 与硅 烷例如三乙基硅烷反应 ( 修改文献 Yoshinori Yamanoi et alJ.org.Chem.， 2005， 70(23)， 9607-9609 和所引用的参考文献中描述的方法 )。
当按照反应路线 2 的通式 (VII) 的被硅烷基团取代的芳族或杂芳族醛不能商购 时， 它们还可以从在会引入硅烷基团的位置被二卤代的芳族化合物或杂芳族化合物 ( 例如 二溴代衍生物 ) 开始， 通过与有机金属化合物例如正丁基锂进行交换而获得。由此形成的 金属芳族化合物或杂芳族化合物可以随后与有机卤硅烷反应或者通过修改文献中所描述 的方法转化为甲酰化衍生物。该反应优选在 -110 ℃与环境温度之间的低温下， 在溶剂例 如醚或 THF 中进行 ( 修改下列文献中所描述的方法 ： Bao-Hui Ye et al Tetrahedron.， 2003， 59， 3593-3601 ； P.Pierrat et al Synlett 2004， 13， 2319-2322 ； K.T.Warner etalheterocycles 2002， 58， 383 ； D.Deffieux et al J.organometal.Chem.， 1994， 13(6)， 2415-2422 ； WO2005080328 ； S.G.Davies et al J.Chem.Soc， perkin trans 11991， 501 ； G.Queguiner et al J.Org.Chem.， 1981， 46， 4494-4497 ； G.Breton etal.Tetrahedron 2000， 56(10)， 1349-1360 ； S.De Montis et al.Tetrahedron 2004， 60(17)， 3915-3920 ； L.Buchwald et al J.Am.Chem.Soc.， 1998， 120， 4960-4976)。
按照反应路线 3， 通式 (I) 的化合物的 G1、 G2、 G3 或 G4 的硅烷基团还可以通过从通 式的化合物 (X) 开始而引入， 其中 A1、 A2、 A3 和 A4 彼此独立地为 C-X 基团或氮原子 ； X 如通式 (I) 中所定义 ； A1、 A 2、 A3 和 A4 中的一个并且 A1、 A2、 A3 和 A4 中的至多一个为 C-q 基团， 其中 q 为在会引入硅烷基团的位置上的卤素原子， 例如碘或溴。 例如， 该反应可以在硅烷例如三乙 基硅烷、 催化量的金属络合物 ( 优选钯络合物， 例如二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 合钯 )、 以及碱例如 三磷酸钾的存在下， 优选在惰性气氛下， 在溶剂例如 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮中， 在接近 20℃的 温度下进行， 或者通过应用和修改 Yoshinori Yamanoi 等人的 J.org.Chem.， 2005， 70(23)， 9607-9609 以及引用的参考文献所描述的方法进行。
反应路线 3
如上所定义的通式 (X) 的化合物可例如通过如下获得 ： 与上述通式 (I) 的化合物 的制备类似， 或者修改文献 (WO2007010138) 中描述的或者本领域技术人员已知的方案。
通式 (I) 的化合物 ( 其中 Z 为相当于 NH2 基团的非环状胺 NRaRb) 可以按照本 领域技术人员已知的和文献 (Greene， Wuts， Protective groups in organicsynthesis， Wiley-Interscience) 中所描述的条件由通式 (I) 的前体 ( 其中 NRaRb ＝ NH-GP， GP 相当 于保护基团例如乙酰基或叔丁氧基羰基 ) 获得。
通式 (I) 的包含 CO2H 基团的化合物可以按照本领域技术人员已知的和文献 (Greene， Wuts， Protective groups in organic synthesis， Wiley-Interscience) 中所描 述的条件由通式 (I) 的前体 ( 其包含 CO2GP 基团， GP 相当于羧酸 - 保护基团例如甲基或叔 丁基 ) 获得。
通式 (I) 的包含 CH2OH 基团的化合物可以按照本领域技术人员已知的条件由通式 (I) 的包含 CO2 烷基的化合物， 例如， 通过在还原剂例如硼氢化钠的存在下、 在溶剂例如四氢 呋喃中反应而获得。
通 式 (III) 的 化 合 物 能 商 购，描 述 于 文 献 (Carling R.W.et al J.Med. Chem.2004(47)， 1807-1822 或 Russel M.G.N.et al.J.Med.Chem.2005(48)， 1367-1383) 中， 或者可使用本领域技术人员已知的方法得到。
当 没 有 描 述 制 备 通 式 的 化 合 物 (V) 和 其 它 反 应 物 的 方 法 时， 它们能商购或 者 描 述 于 文 献 ( 例 如， WO2005028452、 WO2002048152、 WO2006040522、 WO2004052869、
WO2004062665、 WO2005035526、 WO2004110986、 heterocycles 1977， 6(12)， 1999-2004) 中。
按照其另一方面， 本发明的主题还在于通式 (IVa)、 (IVb)、 (IVc)、 (IVd)、 (IVe) 和 (IVf) 的化合物。这些化合物用作用于合成式 (I) 的化合物的中间体。
酸 (IVa)、 (IVb)、 (IVc)、 (IVd)、 (IVe) 和 (IVf) 按照实施例 1、 3、 5、 10、 13 和 15 中 所描述的方法制备。
下列实施例描述按照本发明的许多化合物的制备。这些实施例不是限制性的， 仅 仅说明本发明。举例说明的化合物的编号请参考在表 1 中给出的那些。元素微量分析、 LC-MS( 液相色谱 - 质谱联用 ) 分析、 IR 光谱或 NMR 谱确认所获得的化合物的结构。
实施例 1( 化合物 1)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
1.1 2- 叠氮基 -3-(4- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯
将 1.26g(54.96mmol) 钠和 30ml 无水乙醇引入到装有磁力搅拌器并保持在氮气气 氛下的 100ml 圆底烧瓶中。在环境温度下搅拌该反应混合物直至获得均匀溶液。将含有 16.83ml(54.96mmol) 叠氮基乙酸乙酯 (34％， 在 CH2Cl2 中 ) 和 5g(27.48mmol)4- 三甲基硅 烷基苯甲醛的 5ml 乙醇溶液逐滴加到该溶液中， 冷却至 -10℃。随后将该反应混合物在 0℃ 下搅拌 4 小时。通过在剧烈搅拌下添加 100ml 氯化铵溶液 (30％水溶液 ) 使反应介质水解。 用 50ml 乙酸乙酯萃取产物三次。用 20ml 水洗涤合并的有机相两次， 用硫酸钠干燥并减压 浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物， 用庚烷和二氯甲烷的混合物进行洗脱。分离 出 4.96g 黄色的油状物形式的预期产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.6(d， 2H) ； 7.35(d， 2H) ； 6.7(s， 1H) ； 4.1(q， 2H) ； 1.1(t， 3H) ； 0(s， 9H)。
1.2 6- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
将 0.17g(0.16mmol) 七氟丁酸二铑二聚体络合物添加到保持在惰性气氛下的 1.0g(3.14mmol) 在步骤 1.1 中获得的 2- 叠氮基 -3-(4- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯 在 20ml 无水甲苯中的溶液中。然后在 70℃下搅拌反应混合物 12 小时。在回到环境温度之
后， 通过硅胶过滤反应混合物， 用乙酸乙酯进行洗脱。随后减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱 法纯化残余物， 用庚烷和二氯甲烷的混合物进行洗脱。分离出 0.61g 米色粉末形式的预期 产物。
Mp ＝ 127-129℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 11.7(s， 1H) ； 7.41(dd， 1H) ； 7.39(d， 1H) ； 6.97(dd， 1H) ； 6.88(d， 1H) ； 4.1(q， 2H) ； 1.1(t， 3H) ； 0.0(s， 9H)。
1.3. 6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
将 0.9g(3.44mmol) 按 照 步 骤 1.2 中 所 描 述 的 方 案 获 得 的 6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 5ml 无水 DMF 中的溶液逐滴添加到保持在惰性气氛下的 0.15g(3.79mmol) 氢化钠在 5ml 无水 DMF 中的悬浮液 (60％ ) 中。在环境温度下搅拌反应 混合物 2 小时。随后在环境温度下逐滴添加 0.82g(4.13mmol)3- 氟苄基溴。然后在环境温 度下搅拌反应混合物 20 小时， 然后用 100ml 水和醚的混合物 (1/1) 稀释。通过沉降分离所 得的混合物并用 30ml 醚萃取水相。用水洗涤合并的有机相三次， 用硫酸钠干燥， 过滤并减 压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物， 用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分 离出 0.89g 预期产物。
Mp ＝ 87-88℃ 1
H NMR(DMSO D 6 ) ，δ (ppm) ： 7.65(m ， 1H) ； 7.35(s ， 1H) ； 7.32-7.1(m ， 3H) ； 6.9-6.6(m， 3H) ； 5.80(s， 2H) ； 4.25(q， 2H) ； 1.3(t， 3H) ； 0.2(s， 9H)。
1.4 6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化合物 IVa)
将 0.85g(2.30mmol) 在步骤 1.3 中获得的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 15ml 乙醇中的溶液和 5ml 1N 氢氧化钠在回流下搅拌 4 小时。 在这段时间之后， 减压浓缩反应混合物， 然后吸收 (take up) 在 50ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸而在 pH 1 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然后减压干燥。由此分离 出 0.65g 预期产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。
Mp ＝ 189-191℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 13.1( 宽峰， 1H) ； 7.7(m， 2H) ； 7.3(m， 3H) ； 7.1(m， 1H) ； 6.9(m， 2H) ； 5.9(s， 2H) ； 0.35(s， 9H)。
1.5 2-( 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5- 硝基吡啶
将 4.7g(80.76mmol) 氮杂环丁烷逐滴添加到在 20℃下搅拌的 27.9g(0.201mol) 碳 酸钾和 11g(67.3mmol)2- 氯 -5- 硝基吡啶在 100ml 二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将混合物 在 20℃下搅拌 5 分钟， 然后在 70℃下搅拌 6 小时。在这段时间之后， 将悬浮液倒入 300ml 水和 300ml 乙酸乙酯的混合物中。分离出水相， 然后用 200ml 乙酸乙酯萃取。合并有机相， 用 250ml 水洗涤三次， 然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。获得 11.7g 固体形式的预期产物。
Mp ＝ 132-134℃ 1
H NMR(CDCl3)， δ(ppm) ： 8.92(d， 1H) ； 8.09(dxd， 1H) ； 6.07(d， 1H) ； 4.12(m， 4H) ； 2.46( 五重峰， 2H)。
1.6 3- 氨基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶
将 11.5g(64.18mmol) 在先前的步骤中制备的 2-( 氮杂环丁烷 -1- 基 )-5- 硝基吡 啶和 1g Pd/C(10％ ) 在 400ml 乙醇中的悬浮液在 20℃下在 5 个大气压的氢气气氛下剧烈搅拌 4 小时。在这段时间之后， 通过硅藻土缓冲垫过滤混合物， 然后减压浓缩。由此获得 9.3g 预期产物， 该产物在随后的合成中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.57(d， 1H) ； 6.92(dxd， 1H) ； 6.2(d， 1H) ； 4.46( 宽峰， 2H) ； 3.78(m， 4H) ； 2.25( 五重峰， 2H)。
1.7 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 1)
向 在 20 ℃ 下 搅 拌 的 在 惰 性 气 氛 下 的 0.2g(0.59mmol) 在 步 骤 1.4 中 制 备 的 6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 在 5ml DMF 中 的 溶 液 中 添 加 114mg(0.59mmol)N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N’ - 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (EDAC) 和 81mg(0.59mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌 15 分钟。将 131mg(0.88mmol) 在步骤 1.6 中制备的 3- 氨基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶添加到反应 混合物中。在 20℃下搅拌 16 小时之后， 将反应混合物倒入 30ml 饱和 NaHCO3 水溶液和 30ml 乙酸乙酯中。通过沉降分离所得的混合物并用 20ml 乙酸乙酯萃取水相。将合并的水相用 30ml 水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产物， 用 二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。 在减压蒸发溶剂之后获得的固体物用异丙醚在回流下 洗涤， 在热的条件下过滤， 然后减压干燥。由此分离出 170mg 预期产物。 Mp ＝ 208-210℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.28(d， 1H) ； 7.75(dd， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.58(s， 1H) ； 7.2(m， 3H) ； 7.0-6.8(m， 3H) ； 6.3(d， 1H) ； 5.8(s， 2H) ； 3.8(t， 4H) ； 2.2(m， 2H) ； 0.15(s， 9H)。
实施例 2( 化合物 2)
N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
2.1 2-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 )-5- 硝基吡啶
将 0.311g(2.84mmol)3- 羟基氮杂环丁烷盐酸盐、 0.3g(1.89mmol)2- 氯 -5- 硝基 吡啶和 0.41ml(2.84mmol) 三乙胺在 10ml 二甲基甲酰胺中的混合物在 100℃下加热过夜。 在这段时间之后， 将悬浮液倒入 30ml 水和 30ml 乙酸乙酯的混合物中。分离出水相， 然后用 20ml 乙酸乙酯萃取。合并有机相， 用 25ml 水洗涤三次， 然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。由 此获得 0.34g 固体形式的预期产物， 其将在后续的合成中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 8.95(s， 1H) ； 8.21(dxd， 1H) ； 6.41(d， 1H) ； 5.85(d， 1H) ； 4.62(m， 1H) ； 4.37(m， 2H) ； 3.9(m， 2H)。
2.2 3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶
将 0.34g(1.74mmol) 在先前步骤中制备的 2-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 )-5- 硝 基吡啶和 9mg Pd/C(10％ ) 在 10ml 乙醇中的悬浮液在 5 个大气压的氢气气氛中在 20℃下 剧烈搅拌 4 小时。在这段时间之后， 将混合物通过硅藻土缓冲垫过滤， 然后减压浓缩。通过 硅胶柱色谱法纯化所得产物， 用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。由此获得 0.1g 预期产 物， 其将在后续合成中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.58(s， 1H) ； 6.91(d， 1H) ； 6.22(d， 1H) ； 5.48( 宽 峰， 1H) ； 4.48( 宽峰， 3H) ； 3.98(m， 2H) ； 3.49(m， 2H)。
2.3 N-[6-(3- 羟 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 2)
向 在 惰 性 气 氛 下 的 在 20 ℃ 下 搅 拌 的 0.2g(0.59mmol) 在 步 骤 1.4 中 制 备 的 6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 在 5ml DMF 中 的 溶 液 中 添 加 114mg(0.59mmol)N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N’ - 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (EDAC) 和 81mg(0.59mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT)。在环境温度下搅拌反应混合物 15 分钟。随后将 145mg(0.88mmol) 在步骤 2.2 中制备的 3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶添加 到反应混合物中。在 20℃下搅拌 20 小时之后， 将反应混合物倒入 30ml 饱和 NaHCO3 水溶液 和 30ml 乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并用 20ml 乙酸乙酯萃取水相。 将合并的有机相用 30ml 水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯 化所获得的产物， 用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。用异丙醚对在减压蒸发溶剂之后 获得的固体物进行重结晶。由此分离出 175mg 的预期产物。
Mp ＝ 188-189℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.15(s， 1H) ； 8.25(d， 1H) ； 7.7(dd， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.55(s ， 1H) ； 7.3-7.18(m ， 3H) ； 7.0-6.75(m ， 3H) ； 6.3(d， 1H) ； 5.85(s ， 2H) ； 5.5(d ， 1H) ； 4.45(m， 1H) ； 4.0(m， 2H) ； 3.5(m， 2H) ； 0.15(s， 9H)。
实施例 3( 化合物 3)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
3.1 1- 溴 -3- 三甲基硅烷基苯
用 30 分钟在搅拌下向冷却至 -78 ℃并保持在氮气气氛下的 10g(42.39mmol)1， 3- 二 溴 苯 在 80ml 无 水 Et2O 中 的 溶 液 中 逐 滴 添 加 26.49ml(42.39mmol)BuLi(1.5M/ 己 烷 ) 溶液。在 -78℃下再搅拌 30 分钟之后， 向反应混合物中逐滴引入 5.96ml(46.63mmol) TMSCl。在该温度下保持搅拌 90 分钟， 随后通过添加 15ml 水使反应混合物水解。用乙酸乙 酯 (3×50ml) 萃取产物。将合并的有机相用饱和 NaCl 水溶液 (2×25ml) 萃取， 用 Na2SO4 干 燥， 过滤并减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化反应粗产物， 用庚烷进行洗脱， 以分离出 9.3g 无色油状物形式的预期的 1- 溴 -3- 三甲基硅烷基苯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 5.75(s， 1H)， 7.46(m， 1H)， 7.4(m， 1H)， 7.22(t， 1H)， 0.2(s， 9H)。
3.2 3- 三甲基硅烷基苯甲醛
在搅拌下并且用 30 分钟向冷却至 0 ℃并且保持在氮气气氛下的 5g(21.89mmol) 按照步骤 3.1 中所描述的方案制备的 1- 溴 -3- 三甲基硅烷基苯在 40ml 无水 Et2O 中的溶 液中逐滴添加 16.36ml(26.18mmol)BuLi(1.6N/ 己烷 )。该搅拌在 0℃下再继续进行 30 分 钟， 然后在环境温度下保持 90 分钟。随后向反应混合物中引入稀释在 17ml 无水 Et2O 中的 2.69ml(34.91mmol)DMF。在环境温度下搅拌 3 小时之后， 通过连续添加 10ml 浓 HCl 溶液 和 100ml 水使反应混合物在 0℃下水解。用 3×50ml CH2Cl2 萃取产物。将合并的有机相用 100ml 水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并减压蒸发。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗 产物， 用 10 ～ 20％的 CH2Cl2 的庚烷溶液的梯度进行洗脱， 以得到 1.82g 黄色油状物形式的 预期的 3- 三甲基硅烷基苯甲醛。28102143956 A CN 102143963
1说明书20/38 页H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.01(s， 1H) ； 8.0(s， 1H) ； 7.85(d， 1H) ； 7.8(d， 1H) ； 7.5(dd， 1H)0.3(s， 9H)
3.3 2- 叠氮基 -3-(3- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯
向保持在氮气气氛下并且冷却至 -10℃的 2g(87.5mmol) 钠在 30ml 无水 EtOH 中的 溶液中逐滴添加稀释在 3ml EtOH 中的 31.4ml(87.5mmol) 叠氮基乙酸乙酯 (34％， 在 CH2Cl2 中 ) 和 3.9g(21.87mmol) 按照步骤 3.2 中所描述的程序制备的 3- 三甲基硅烷基苯甲醛的 混合物。将反应混合物在 0℃下搅拌 4 小时。随后通过在剧烈搅拌下添加 100ml NH4Cl 水 溶液 (30％ ) 而使该反应混合物水解。用 3×50ml EtOAc 萃取水相。将合并的有机相用水 洗涤， 用 Na2SO4 干燥并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法纯化反应粗产物， 用庚烷和 CH2Cl2 的等 度混合物 (isocratic mixture)(80/20) 进行洗脱。由此分离出 1.7g 黄色油状物形式的预 期的 2- 叠氮基 -3-(3- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.9(d， 1H) ； 7.8(s， 1H) ； 7.4(d， 1H) ； 7.3(dd， 1H) ； 6.9(s， 1H) ； 4.2(q， 2H) ； 1.2(t， 3H) ； 0.15(s， 9H)。 +
MS ： [MH] ＝ 289。
3.4 5- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
向 保 持 在 惰 性 气 氛 下 的 1.7g(5.90mmol) 按 照 步 骤 3.3 中 所 描 述 的 程 序 制 备 的 2- 叠氮基 -3-(3- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯在 25ml 无水甲苯中的溶液中添加 0.62g(0.59mmol) 七氟丁酸二铑 (II) 二聚体络合物。将反应混合物在 40℃下搅拌 7 小时。 向反应混合物中添加第二部分的 0.62g(0.59mmol) 七氟丁酸二铑 (II) 二聚体络合物， 同时 保持搅拌并且在 40℃下加热又 1 小时。 在回到环境温度之后， 用硅胶过滤反应混合物， 用甲 苯进行洗脱。 随后减压浓缩滤液。 将获得的呈绿色的固体物在最小量的庚烷中研磨几次， 直 至获得白色粉末。对该白色粉末进行减压干燥以得到 0.87g 白色粉末形式的预期的 5- 三 甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。
Mp ＝ 114-115℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 11.7(s， 1H) ； 7.7(s， 1H) ； 7.35(d， 1H) ； 7.25(d， 1H) ； 7.0(s， 1H) ； 4.2(q， 2H) ； 1.2(t， 3H) ； 0.15(s， 9H)。
LC-MS ： 260([M-H]-， Rt ＝ 5.05 分钟 )。
3.5 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的 0.4g(1.53mmol) 按照步骤 3.4 中所描述的 方案获得的 5- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯和 0.64g(4.59mmol) 碳酸钾在 15ml 无水乙腈中的悬浮液中缓慢地添加 0.32g(1.68mmol)3- 氟苄基溴和 100mg(0.31mmol) 溴化 四丁基铵。将反应混合物在回流下搅拌 2 小时。在这段时间之后， 将冷却的悬浮液过滤通 过玻璃料 (frit) 并用乙腈进行漂洗。通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发滤液 之后获得的反应粗产物， 用 5 ～ 15％的醚的庚烷溶液的梯度进行洗脱。 由此分离出 0.5g 预 期的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。
Mp ＝ 80-82℃ 1
H NMR(CDCl3)， δ(ppm) ： 7.9(s， 1H) ； 7.5-7.1(m， 4H) ； 6.9(m， 2H) ； 6.75(m， 1H) ； 5.8(s， 2H) ； 4.3(q， 2H) ； 1.35(t， 3H) ； 0.3(s， 9H)。
LC-MS ： 370([M+H]+， Rt ＝ 6.22 分钟 )。3.6 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化合物 IVb)
将 0.6g(1.62mmol) 在步骤 3.5 中获得的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 10ml 无水甲醇和 2.44ml 1N 氢氧化钾中的溶液在回流下搅拌 4 小时。在这段时间之后， 减压浓缩反应混合物， 然后吸收在 50ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 1 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然后减压干燥。由此获得 0.53g 预期的产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。
Mp ＝ 177-178℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 13.1( 宽峰， 1H) ； 7.9(s， 1H) ； 7.4(d， 1H) ； 7.4(m， 3H) ； 7.1(m， 1H) ； 6.85(m， 2H) ； 5.9(s， 2H) ； 0.3(s， 9H)。
3.7 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 3)
向在惰性气氛下在 20 ℃下搅拌的 0.16g(0.47mmol) 按照步骤 3.6 中所描述的 方案制备的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸在 10mlDMF 中 的溶液添加 98mg(0.51mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC) 和 69mg(0.51mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBt)。将反应混合物在环境温度下搅拌 15 分钟。随后 向反应混合物中添加 84mg(0.56mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶。在 20℃下搅拌 16 小时之后， 将反应混合物倒入 30ml 饱和 NaHCO3 水溶液和 30mlEtOAc 的混合物中。用 20ml EtOAc 萃取水相。将合并的有机相用 3×30ml 水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 然后减压浓缩。 将在减压蒸发溶剂之后获得的固体物用异丙醚在回 流下洗涤， 在热的条件下过滤， 然后减压干燥。由此分离出 75mg 预期的产物。
Mp ＝ 212-213℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.1(s， 1H) ； 8.2(s， 1H) ； 7.75(s， 1H) ； 7.7(d， 1H) ； 7.4(d， 1H) ； 7.3(s， 1H) ； 7.35(d， 1H) ； 7.2(q， 1H) ； 6.9(t， 1H) ； 6.8(d， 1H) ； 6.75(d， 1H) ； 6.25(d， 1H) ； 5.8(s， 2H) ； 3.8(t， 4H) ； 2.2(m， 2H) ； 0.15(s， 9H)
LC-MS ： 473([M+H]+， Rt ＝ 1.28 分钟 )。
实施例 4( 化合物 4)
N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
向在惰性气氛下在 20 ℃下搅拌的 0.2g(0.59mmol) 按照步骤 3.6 中所描述的方 案制备的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸在 6mlDMF 中的溶 液中添加 123mg(0.64mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 87mg(0.64mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌 15 分钟。随后 向反应混合物中添加 145mg(0.88mmol) 在步骤 2.2 中制备的 3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 吡啶。在 20℃下搅拌 16 小时之后， 将反应混合物倒入 30ml 饱和 NaHCO3 水溶液 和 30ml 乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并用 20ml 乙酸乙酯萃取水相。 将合并的有机相用 30ml 水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯 化所获得的产物， 用二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗脱。用异丙醚对在减压蒸发溶剂之后 获得的固体物进行重结晶。由此分离出 200mg 预期的产物。
Mp ＝ 207-208℃30102143956 A CN 102143963
1说明书22/38 页H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.1(s， 1H) ； 8.2(s， 1H) ； 7.72(s， 1H) ； 7.7(d， 1H) ； 7.4(d ， 1H) ； 7.25(m ， 2H) ； 7.2(m ， 1H) ； 6.9(m ， 1H) ； 6.8(m ， 2H) ； 6.3(d ， 1H) ； 5.8(s ， 2H) ； 5.5(d， 1H) ； 4.4(m， 1H) ； 4.0(m， 2H) ； 3.5(m， 2H) ； 0.2(s， 9H)
LC-MS ： 489([M+H]+， Rt ＝ 1.25 分钟 )。
实施例 5( 化合物 5)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
5.1 7- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在顶上安装有冷凝器和滴液漏斗并且保持在惰性气氛下的三颈烧瓶中， 使 70ml 二甲苯回流。随后逐滴添加 0.7g(2.42mmol) 按照步骤 3.3 中所描述的程序制备的 2- 叠氮 基 -3-(3- 三甲基硅烷基苯基 ) 丙烯酸乙酯在 1ml 二甲苯中的溶液。将反应混合物在搅拌 下再回流 1 小时。在回到环境温度之后， 通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发溶 剂之后获得的反应粗产物， 用 0 ～ 20％的乙醚在庚烷中的溶液的梯度进行洗脱。由此分离 出两种区域异构 (regioisomeric) 产物 ： 170mg 白色粉末形式的 5- 三甲基硅烷基 -1H- 吲 哚 -2- 羧酸乙酯和 150mg 油状物形式的预期的 7- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.8(s， 1H) ； 7.7(d， 1H) ； 7.4(d， 1H) ； 7.2(s， 1H) ； 7.1(m， 1H) ； 4.3(q， 2H) ； 1.3(t， 3H) ； 0.4(s， 9H)。
LC-MS ： 260([M-H]-， Rt ＝ 5.48 分钟 )。
5.2 7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的 0.75g(2.87mmol) 按照步骤 5.1 中所描述的 方案获得的 7- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯和 1.18g(8.61mmol) 碳酸钾在 50ml 无水乙腈中的悬浮液中缓慢添加 0.42ml(3.44mmol)3- 氟苄基溴。将反应混合物在回流下 搅拌 18 小时。在这段时间之后， 将冷却的悬浮液过滤通过玻璃料， 然后用乙腈漂洗。通过 在硅胶柱上的快速色谱法纯化在蒸发滤液之后获得的反应粗产物， 用 10 ～ 50％的二氯甲 烷的庚烷溶液的梯度进行洗脱。由此分离出 0.67g 预期的 7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.8(d， 1H) ； 7.5(d， 1H) ； 7.2(m， 2H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.35(m， 2H) ； 5.9(s， 2H) ； 4.1(q， 2H) ； 1.1(t， 3H) ； 0.2(s， 9H)。
LC-MS ： 370([M+H]+， Rt ＝ 6.15 分钟 )。
5.3 7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化合物 IVc)
向 0.5g(1.35mmol) 在 步 骤 5.2 中 获 得 的 7- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 在 30ml 甲 醇、 水 和 二 氧 六 环 的 混 合 物 (v/v/v) 中 添 加 0.23g(4.06mmol) 氢氧化钾。在回流下搅拌 3 小时之后， 将反应混合物减压浓缩 1/3， 然后 吸收在 10ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 1 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水 洗涤， 然后减压干燥。由此分离出 0.37g 预期的产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 12.6( 宽峰， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.2(s， 1H) ； 7.0(m， 2H) ； 6.75(m， 1H) ； 6.2(m， 1H) ； 6.1(d， 1H) ； 5.8(s， 2H) ； 0.05(s， 9H)。
LC-MS ： 342([M+H]+， Rt ＝ 1.48 分钟 )。
5.4 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 5)
向在惰性气氛下在 20 ℃下搅拌的 0.5g(1.46mmol) 按照步骤 5.3 中所描述的方 案制备的 7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸在 10mlDMF 中的 溶液添加 0.28g(1.46mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC) 和 0.2g(1.46mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBt)。 将反应混合物在环境温度下搅拌 20 分钟。 随后向 反应混合物中添加 0.33g(2.20mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶。在 20℃下搅拌 18 小时之后， 将反应混合物倒入 30ml 饱和 NaHCO3 水溶液和 30mlEtOAc 的混合物中。 用 20ml EtOAc 萃取水相。 将合并的有机相用 3×30ml 水 洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 然后减压浓缩。 通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化在减压蒸发溶剂之 后获得的固体物， 用 2 ～ 10％的 MeOH 的 CH2Cl2 溶液的梯度进行洗脱。 随后使分离出的产物 沉淀， 然后用己烷和异丙醚的混合物在回流下洗涤， 在热的条件下过滤， 然后减压干燥。由 此分离出 147mg 预期的产物。
Mp ＝ 160-162℃ 1
H NMR(DMSO D 6) ， δ (ppm) ： 9.9(s ， 1H) ； 8.0(s ， 1H) ； 7.7(d ， 1H) ； 7.5(d ， 1H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.2(s， 1H) ； 7.0(m， 2H) ； 6.8(m， 1H) ； 6.25(d， 1H) ； 6.15(m， 2H) ； 5.8(s， 2H) ； 3.7(t， 4H) ； 2.1(m， 2H) ； 0.15(s， 9H)。 LC-MS ： 473([M+H]+， Rt ＝ 1.25 分钟 )。
实施例 6( 化合物 6)
N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 6)
按照与步骤 5.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 6 ： 在 5ml 二甲基甲酰 胺中， 在 87mg(0.44mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 61mg(0.44mmol)1- 羟 基 苯 并 三 唑 (HOBT) 的 存 在 下， 使 0.15g(0.44mmol) 按 照 步 骤 5.3 中所描述的方案制备的 7- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸与 109mg(0.66mmol) 按 照 步 骤 2.2 中 所 描 述 的 方 案 制 备 的 3- 氨 基 -6-(3- 羟 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡啶反应。由此获得 27mg 预期的产物。 1
H NMR(DMSO D 6) ， δ (ppm) ： 9.9(s ， 1H) ； 8.0(s ， 1H) ； 7.7(d ， 1H) ； 7.5(d ， 1H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.2(s， 1H) ； 7.0(m， 2H) ； 6.8(m， 1H) ； 6.25(d， 1H) ； 6.15(m， 2H) ； 5.8(s， 2H) ； 5.5(d， 1H) ； 4.4(m， 1H) ； 4.0(m， 2H) ； 3.5(m， 2H) ； 0.15(s， 9H)。
LC-MS ： 489([M+H]+， Rt ＝ 1.3 分钟 )。
Mp ＝ 215-217℃ .
实施例 7( 化合物 7)
N-[6-( 二 甲 基 氨 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 5.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 7 ： 在 10ml 二甲基甲酰 胺中， 在 185mg(0.97mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 131mg(0.97mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 0.3g(0.88mmol) 按照步骤步骤 3.6 中所描述的方案制备的 5- 三甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸与 181mg(1.32mmol)3- 氨基 -6-( 二甲基氨基 ) 吡啶反应。 通过硅胶柱色谱法纯化所获得的产
物， 用二氯甲烷和丙酮的混合物进行洗脱。用异丙醇重结晶在减压蒸发溶剂之后获得的固 体物。由此分离出 200mg 预期的产物。
Mp ＝ 204-205℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.4(s， 1H) ； 7.9(m， 2H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.4(m ， 2H) ； 7.3(m ， 1H) ； 7.0(m ， 1H) ； 6.9(m ， 2H) ； 6.65(d ， 1H) ； 5.9(s ， 2H) ； 3.0(s ， 6H) ； 0.25(s， 9H)。
LC-MS ： 461([M-H]-， Rt ＝ 1.3 分钟 )。
实施例 8( 化合物 8)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 乙基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
8.1 5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在 0℃下向保持在惰性气氛下的 0.26g(6.63mmol) 氢化钠 (60％ ) 在 10ml 无水 DMF 中的悬浮液中逐滴添加 2.0g(6.03mmol)5- 碘 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 ( 根据文献 Synthetic Communications(2003)33(14)， 2423-2427 中所描述的方案获得 ) 在 10ml 无水 DMF 中的溶 液。 将反应混合物在环境温度下搅拌 1 小时。 随后在 0℃下逐滴添加 1.37g(7.24mmol)3- 氟 苄基溴。随后在环境温度下搅拌反应混合物 18 小时， 然后用水和乙酸乙酯的 200ml 混合物 (1/1) 进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并用 2×30ml 乙酸乙酯萃取水相。将合并的 有机相用水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 过滤并且减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法纯化所得的油 状物， 用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出 1.87g 预期的产物。 H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 8.15(s， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.5(d， 1H) ； 7.35(s， 1H) ； 7.3(m， 1H) ； 7.1(m， 1H) ； 6.85(m， 2H) ； 5.9(s， 2H) ； 4.3(q， 2H) ； 1.3(t， 3H)。
LC-MS ： 424([M+H]+， Rt ＝ 1.65)。
8.2 5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸
在回流下搅拌 1.00g(2.36mmol) 在步骤 8.1 中获得的 5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯和 0.4g(7.09mmol) 氢氧化钾在 30ml 甲醇、 二氧六环和水的混 合物 (v/v/v) 中的溶液 3 小时。在这段时间之后， 减压浓缩反应混合物， 然后吸收在 10ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 1 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然后减 压干燥。由此分离出 0.69g 预期产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 13.2( 宽峰， 1H) ； 8.1(s， 1H) ； 7.5(d， 1H) ； 7.4(d， 1H) ； 7.25(m， 2H) ； 7.0(m， 1H) ； 6.8(m， 2H) ； 5.8(s， 2H)。
LC-MS ： 394([M-H]-， Rt ＝ 3.5)。
8.3 N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
向 在 惰 性 气 氛 下 在 20 ℃ 下 搅 拌 的 0.6g(1.52mmol) 在 步 骤 8.2 中 制 备 的 5- 碘 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 在 15ml DMF 中 的 溶 液 添 加 0.29g(1.52mmol)N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N’ - 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (EDAC) 和 0.2g(1.52mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT)。 将反应混合物在环境温度下搅拌 20 分钟。 随后向 反应混合物中添加 0.25g(1.67mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-( 氮
1杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶。在 20℃下搅拌 18 小时之后， 将反应混合物倒入 50ml 水和 50ml 乙酸乙酯的混合物中。 通过沉降分离所得的混合物并用 20ml 乙酸乙酯萃取水相。 将合并的有 机相用 30ml 水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 然后减压浓缩。随后使分离出的产物沉淀， 然后用 异丙醚在回流下洗涤， 在热的条件下过滤， 然后减压干燥。由此分离出 0.47g 预期的产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.3(s， 1H) ； 8.35(s， 1H) ； 8.2(s， 1H) ； 7.85(d， 1H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.45(d， 1H) ； 7.3(m， 2H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.9(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五重峰， 2H)。
LC-MS ： 527([M+H]+， Rt ＝ 5.07)。
8.4 N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5-( 乙 基 ) 二 甲 基 硅 烷 基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 8)
向保持在惰性气氛下的 0.15g(0.28mmol) 按照步骤 8.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲 酰胺和 0.18g(0.85mmol) 三磷酸钾在 2ml 无水 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中的悬浮液添 加 27mg(0.31mmol)( 乙基 ) 二甲基硅烷和 15mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁基膦 ) 合钯。然 后在环境温度下在惰性气氛下搅拌反应混合物 6 小时， 然后用 40ml 水和乙酸乙酯的混合物 (1/1) 进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并用 2×10ml 乙酸乙酯萃取水相。将合并的 有机相用硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。 通过硅胶柱色谱法纯化所得的油状物， 用庚烷和乙 酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出 108mg 预期的产物。
Mp ＝ 188-189℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.4(s， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.35(m， 3H) ； 7.1(m， 1H) ； 6.9(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五 重 峰， 2H) ； 0.95(t， 3H) ； 0.75(q， 2H) ； 0.3(s， 6H)。
LC-MS ： 487([M+H]+， Rt ＝ 1.37)。
实施例 9( 化合物 9)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 环己基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 9)
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 9 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.18g(0.85mmol) 三磷酸钾和 15mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁 基膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.28mmol) 按照步骤 8.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 44mg(0.31mmol)( 环己基 ) 二甲基硅烷反应。由此获得 93mg 白色固体形式的预期产物。
Mp ＝ 202-203℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.4(s， 1H) ； 7.8(m， 2H) ； 7.5(d， 1H) ； 7.35(m， 3H) ； 7.0(m， 1H) ； 6.9(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五 重 峰， 2H) ； 1.65(m， 5H) ； 1.3-0.7(m， 6H) ； 0.25(s， 6H)。
LC-MS ： 541([M+H]+， Rt ＝ 1.56)。
实施例 10( 化合物 10)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
10.1 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯 在环境温度下向保持在惰性气氛下的 0.5g(1.91mmol) 根据步骤 1.2 中所描述 的方案获得的 6- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 8ml 无水甲苯中的溶液添加 0.52ml(3.83mmol)3-( 三氟甲基 ) 苯基甲醇和 0.92g(3.83mmol)( 氰基亚甲基 ) 三丁基正膦 (CMBP)。将反应混合物在 110℃下搅拌 15 小时并浓缩至干燥。随后连续几轮的在硅胶柱上 的快速色谱法纯化反应粗产物， 得到 0.72g 油状物形式的 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.49-7.45(m， 2H) ； 7.36-7.33(m， 2H) ； 7.25(t， 1H) ； 7.12(s， 1H) ； 7.04-7.00(m， 2H) ； 5.73(s， 2H) ； 4.04(q， 2H) ； 1.03(t， 3H) ； 0.00(s， 9H)。
LC-MS ： 420([M+H]+， Rt ＝ 3.57)。
10.2 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化 合物 IVd)
向 0.31g(0.73mmol) 在步骤 10.1 中获得的 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 10ml 乙醇中的溶液添加 0.125g(2.18mmol) 氢氧化 钾在 1ml 水中的溶液。 在 85℃下搅拌两小时之后， 将反应混合物减压浓缩， 然后吸收在 10ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 5 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然后减 压干燥。由此分离出 0.24g 预期的产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 13.2( 宽峰， 1H) ； 7.7(m， 2H) ； 7.6(m， 2H) ； 7.5(m， 1H) ； 7.3(m， 3H) ； 6.0(s， 2H) ； 1.2(s， 9H)。
10.3 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 10)
按照与步骤 8.3 中所述类似的方法通过如下制备化合物 10 ： 在 2ml 二甲基甲酰 胺中， 在 59mg(0.31mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 45mg(0.31mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 0.11g(0.28mmol) 按照步骤 10.2 中 所描述的方案制备的 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 与 46mg(0.31mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶反应。
Mp ＝ 167-168℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.35(d， 1H) ； 7.85(dd， 1H) ； 7.7(m， 2H) ； 7.65(s， 1H) ； 7.6(m， 1H) ； 7.5(t， 1H) ； 7.45(m， 1H) ； 7.35(s， 1H) ； 7.25(d， 1H) ； 6.4(d， 1H) ； 6.0(s， 2H) ； 3.95(t， 4H) ； 2.3(m， 2H) ； 0.2(s， 9H)。
LC-MS ： 523([M+H]+， Rt ＝ 1.42 分钟 )。
实施例 11( 化合物 11)
N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 11)
按 照 与 步 骤 8.3 中 所 述 类 似 的 方 法 通 过 如 下 制 备 化 合 物 11 ： 在 2ml 二 甲 基 甲 酰 胺 中， 在 59mg(0.31mmol)N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N’ - 乙 基 碳 二 亚 胺 (EDAC) 和 45mg(0.31mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 0.11g(0.28mmol) 按照步骤 10.2 中 所描述的方案制备的 6- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧
酸与按照步骤 2.2 中所描述的方案制备的 51mg(0.31mmol)3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 0.21g 预期的产物。
Mp ＝ 183-184℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.3(s， 1H) ； 8.4(d， 1H) ； 7.85(m， 1H) ； 7.7(m， 2H) ； 7.65(s， 1H) ； 7.6(m， 1H) ； 7.5(t， 1H) ； 7.45(m， 1H) ； 7.35(s， 1H) ； 7.25(d， 1H) ； 6.4(d， 1H) ； 6.0(s， 2H) ； 5.6(d， 1H) ； 4.6(m， 1H) ； 4.15(m， 2H) ； 3.65(m， 2H) ； 0.25(s， 9H)。
LC-MS ： 539([M+H]+， Rt ＝ 1.37 分钟 )。
实施例 12( 化合物 12)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 二苯基 ) 甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 12 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.18g(0.84mmol) 三磷酸钾和 15mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁 基膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.28mmol) 按照步骤 8.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 167mg(0.84mmol) 二苯基甲基硅烷反应。获得 19mg 预期的产物。
Mp ＝ 98-100℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.4(s， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.65-7.25(m， 14H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.95(m， 4H) ； 2.3(m， 2H) ； 0.9(s， 3H)。
LC-MS ： 597([M+H]+， Rt ＝ 1.51)。
实施例 13( 化合物 13)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 13)
13.1 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙 酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的 0.49g(1.87mmol) 按照步骤 3.4 中所描述 的方案获得的 5- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 8ml 无水甲苯中的溶液添加 0.51ml(3.749mmol)3-( 三氟甲基 ) 苯基甲醇和 0.9g(3.749mmol)( 氰基亚甲基 ) 三丁基正 膦 (CMBP)。将反应混合物在 110℃下搅拌 15 小时， 然后浓缩至干燥。随后通过在硅胶柱上 的快速色谱法纯化反应粗产物， 用己烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱， 得到 0.73g 预期的 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 7.90(s， 1H) ； 7.62-7.57(m， 2H) ； 7.51-7.43(m， 3H) ； 7.40(s， 1H) ； 7.17(d， 1H) ； 5.92(s， 2H) ； 4.28(q， 2H) ； 1.26(t， 3H) ； 0.27(s， 9H)。
LC-MS ： 420([M+H]+， Rt ＝ 3.62)。
13.2 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化 合物 IVe)
向 0.31g(0.73mmol) 在步骤 13.1 中获得的 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 10ml 乙醇中的溶液添加 0.125g(2.18mmol) 氢氧化 钾在 1ml 水中的溶液。 在 85℃下搅拌两小时之后， 将反应混合物减压浓缩， 然后吸收在 10ml水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 5 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然后减 压干燥。由此分离出 0.22g 预期的产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 12.9( 宽峰， 1H) ； 7.8(s， 1H) ； 7.5(m， 2H) ； 7.4(m， 2H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.2(s， 1H) ； 7.1(d， 1H) ； 5.85(s， 2H) ； 1.2(s， 9H)。
13.3 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 13)
按照与步骤 8.3 中所述类似的方法通过如下制备化合物 13 ： 在 6ml 二甲基甲酰 胺中， 在 57mg(0.30mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 43mg(0.30mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 0.105g(0.27mmol) 按照步骤 13.2 中 所描述的方案制备的 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 与 44mg(0.30mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 95mg 预期的产物。
Mp ＝ 199-200℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.3(s， 1H) ； 7.9(s， 1H) ； 7.8(d， 1H) ； 7.55(m ， 3H) ； 7.5(m ， 1H) ； 7.4(m ， 2H) ； 7.3(d ， 1H) ； 6.3(d ， 1H) ； 5.9(s ， 2H) ； 3.9(t ， 4H) ； 2.3( 五重峰， 2H) ； 0.25(s， 9H)。
LC-MS ： 523([M+H]+， Rt ＝ 1.50 分钟 )。
实施例 14( 化合物 14)
N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟 甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 14)
按照与步骤 8.3 中所述类似的方法通过如下制备化合物 14 ： 在 6ml 二甲基甲酰 胺中， 在 54mg(0.28mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 41mg(0.28mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 0.1g(0.26mmol) 按照步骤 13.2 中 所描述的方案制备的 5- 三甲基硅烷基 -1-[[(3- 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧 酸与 46mg(0.28mmol) 按照步骤 2.2 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 100mg 预期的产物。
Mp ＝ 217-218℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.2(d， 1H) ； 7.75(s， 1H) ； 7.7(dd， 1H) ； 7.45-7.35(m， 4H) ； 7.5(m， 1H) ； 7.3(m， 2H) ； 7.2(m， 1H) ； 6.3(d， 1H) ； 5.85(s， 2H) ； 5.45(d， 1H) ； 4.4(m， 1H) ； 4.0(m， 2H) ； 3.55(m， 2H) ； 0.0(s， 9H)。
LC-MS ： 539([M+H]+， Rt ＝ 1.40 分钟 )。
实施例 15( 化合物 15)
N-[6-(3- 羟 基 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 15)
15.1. 6- 三甲基硅烷基 -1-[(4- 吡啶基 ) 甲基 )]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在环境温度下向保持在惰性气氛下的 0.5g(1.91mmol) 按照步骤 1.2 中所描述 的方案获得的 6- 三甲基硅烷基 -1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯在 8ml 无水甲苯中的溶液添加 0.42g(3.82mmol)4- 吡啶基甲醇和 0.92g(3.826mmol)( 氰基亚甲基 ) 三丁基正膦 (CMBP)。 将反应混合物在 110℃下搅拌 15 小时， 然后浓缩至干燥。随后通过在硅胶柱上的快速色谱法纯化反应粗产物， 用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱， 得到 0.644g 黄色固体形式的预 期的 6- 三甲基硅烷基 -1-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 8.2(d， 2H) ； 7.49(d， 1H) ； 7.42(s， 1H) ； 7.15(s， 1H) ； 7.05(d， 1H) ； 6.70(d， 2H) ； 5.68(s， 2H) ； 4.01(q， 2H) ； 1.01(t， 3H) ； 0.00(s， 9H)。
LC-MS ： 353([M+H]+， Rt ＝ 2.63)。
15.2 6- 三甲基硅烷基 -1-[(4- 吡啶基 ) 甲基 )]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 ( 化合物 IVf)
向 0.22g(0.62mmol) 在 步 骤 15.1 中 获 得 的 0.22g(0.62mmol)6- 三 甲 基 硅 烷 基 -1-[(4- 吡 啶 基 ) 甲 基 )]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 在 10ml 乙 醇 中 的 溶 液 添 加 0.11g(1.87mmol) 氢氧化钾在 1ml 水中的溶液。在 85℃下搅拌两小时之后， 将反应混合物 减压浓缩， 然后吸收在 10ml 水中。通过连续添加 1N 盐酸在 pH 5 下酸化介质。通过过滤收 取沉淀物， 用水洗涤， 然后减压干燥。由此分离出 0.19g 预期的产物， 该产物在随后的步骤 中原样使用。 1
H NMR(DMSO D 6) ， δ (ppm) ： 8.2(d ， 2H) ； 7.4(d ， 1H) ； 7.3(s ， 1H) ； 7.0(d ， 1H) ； 6.9(s， 1H) ； 6.8(d， 2H) ； 5.8(s， 2H) ； 0.95(s， 9H)。 15.3 N-[6-(3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[( 吡 啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 15)
按照与步骤 8.3 中所述类似的方法通过如下制备化合物 15 ： 在 2ml 二甲基甲酰 胺中， 在 61mg(0.32mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 46mg(0.32mmol)1- 羟 基 苯 并 三 唑 (HOBT) 的 存 在 下， 使 94mg(0.29mmol) 按 照 步 骤 15.2 中所描述的方案制备的 6- 三甲基硅烷基 -1-[(4- 吡啶基 ) 甲基 )]-1H- 吲哚 -2- 羧酸 与 53mg(0.32mmol) 按照步骤 2.2 中所描述的方案制备的 3- 氨基 -6-(3- 羟基氮杂环丁 烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 80mg 预期的产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.45(d， 2H) ； 8.35(s， 1H) ； 7.85(d， 1H) ； 7.75(d， 1H) ； 7.6(s， 1H) ； 7.45(s， 1H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.0(d， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.95(s， 2H) ； 5.6(d， 1H) ； 4.6(m， 1H) ； 4.15(m， 2H) ； 3.65(m， 2H) ； 0.25(s， 9H)。
LC-MS ： 472([M+H]+， Rt ＝ 0.91 分钟 )。
实施例 16( 化合物 16)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-6- 三甲基硅烷基 -1-[( 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 8.3 中所述类似的方法通过如下制备化合物 16 ： 在 2ml 二甲基甲酰 胺中， 在 62mg(0.32mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 47mg(0.32mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT) 的存在下， 使 95mg(0.29mmol) 按照步骤 15.2 中 所描述的方案制备的 6- 三甲基硅烷基 -1-[(4- 吡啶基 ) 甲基 )]-1H- 吲哚 -2- 羧酸与 48mg(0.32mmol)3- 氨基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 95mg 预期的产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.5(d， 2H) ； 8.35(s， 1H) ； 7.85(d， 1H) ； 7.75(d， 1H) ； 7.6(s， 1H) ； 7.45(s， 1H) ； 7.3(d， 1H) ； 7.0(d， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.95(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五重峰， 2H) ； 0.25(s， 9H)。
LC-MS ： 456([M+H]+， Rt ＝ 0.95 分钟 )。实施例 17( 化合物 17)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三乙基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
17.1 5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯
在 0 ℃ 下 向 保 持 在 惰 性 气 氛 下 的 0.96g(24.24mmol) 氢 化 钠 (60 ％ ) 在 15ml 无 水 DMF 中 的 悬 浮 液 逐 滴 添 加 5.0g(18.65mmol)5- 溴 -1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 乙 酯 在 25ml 无 水 DMF 中 的 溶 液。 在 环 境 温 度 下 搅 拌 反 应 混 合 物 1 小 时。 随 后 在 0 ℃ 下 逐 滴 添 加 4.23g(2.75mmol)3- 氟苄基溴。然后在环境温度下搅拌反应混合物 18 小时， 然后用 200ml 水和乙酸乙酯的混合物 (1/1) 进行稀释。通过沉降分离所得的混合物并且用 2×30ml 乙酸 乙酯萃取水相。将合并的有机相用水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩。通过硅胶 柱色谱法纯化所得的油状物， 用庚烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。分离出 5.76g 预期的 产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 8.0(s， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.45(d， 1H) ； 7.35(s， 1H) ； 7.3(m， 1H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.85(m， 2H) ； 5.9(s， 2H) ； 4.3(q， 2H) ； 1.3(t， 3H)。
LC-MS ： 376([M+H]+， Rt ＝ 11.8)。
17.2 5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸
在回流下搅拌 1.5g(3.99mmol) 在步骤 17.1 中获得的 5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 羧酸乙酯和 0.67g(11.96mmol) 氢氧化钾在 45ml 甲醇、 二氧六环和水的 混合物 (v/v/v) 中的溶液 3 小时。在这段时间之后， 将反应混合物减压浓缩， 然后吸收在 10ml 水中， 通过连续添加 1N 盐酸在 pH 1 下酸化介质。通过过滤收取沉淀物， 用水洗涤， 然 后减压干燥。由此分离出 1.17g 的预期产物， 该产物在随后的步骤中原样使用。
LC-MS ： 346([M-H]-， Rt ＝ 3.37 分钟 )。
17.3 N-[6-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ]-5- 溴 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
向 在 惰 性 气 氛 下 在 20 ℃ 下 搅 拌 的 1.4g(4.02mmol) 在 步 骤 17.2 中 制 备 的 5- 溴 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 在 20ml DMF 中 的 溶 液 添 加 0.77g(4.02mmol)N-(3- 二 甲 基 氨 基 丙 基 )-N’ - 乙 基 碳 二 亚 胺 盐 酸 盐 (EDAC) 和 0.54g(4.02mmol)1- 羟基苯并三唑 (HOBT)。将反应混合物在环境温度下搅拌 20 分钟。 随后向反应混合物中添加 0.66g(4.42mmol) 按照步骤 1.6 中所描述的方案制备的 3- 氨 基 -6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶。在 20℃下搅拌 18 小时之后， 将反应混合物倒入 50ml 水 与 50ml 乙酸乙酯的混合物中。通过沉降分离所得的混合物并且用 20ml 水萃取水相。将合 并的有机相用 30ml 水洗涤三次， 用硫酸钠干燥， 然后减压浓缩。随后使所分离的产物沉淀， 然后用异丙醚在回流下洗涤， 在热的条件下过滤， 然后减压干燥。由此分离出 11.46g 预期 的产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.4(s， 1H) ； 8.38(d， 1H) ； 8.0(d， 1H) ； 7.85(dd， 1H) ； 7.6(d， 1H) ； 7.45-7.25(m， 3H) ； 7.05(dt， 1H) ； 6.9(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五重峰， 2H)。
LC-MS ： 479([M+H]+， Rt ＝ 1.39 分钟 )。
17.4 N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 三乙基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 17)
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 17 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.2g(0.94mmol) 三磷酸钾和 16mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁基 膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.31mmol) 按照步骤 17.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 110mg(0.93mmol) 三乙基硅烷反应。获得 26mg 预期的产物。
Mp ＝ 166-168℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.4(d， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.35(m， 3H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五 重 峰， 2H) ； 1.65(m， 5H) ； 0.95(m， 9H) ； 0.8(m， 6H)。
LC-MS ： 515([M+H]+， Rt ＝ 1.55)。
实施例 18( 化合物 18)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 叔丁基 ( 二甲基 ) 硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 18 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.2g(0.94mmol) 三磷酸钾和 16mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁基 膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.31mmol) 按照步骤 17.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 108mg(0.93mmol) 叔丁基二甲基硅烷反应。获得 28mg 预期的产物。
Mp ＝ 110-112℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.4(d， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.4-7.3(m， 3H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(t， 4H) ； 2.3( 五 重 峰， 2H) ； 0.9(s， 9H) ； 0.3(s， 6H)。
LC-MS ： 515([M+H]+， Rt ＝ 1.53)。
实施例 19( 化合物 19)
N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 环己基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
19.1 N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲 哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 5.4 中所述类似的方法通过如下制备该化合物 ： 在 5ml 二甲基甲 酰胺中， 在 145mg(0.76mmol)N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDAC) 和 105mg(0.76mmol)1- 羟 基 苯 并 三 唑 (HOBT) 的 存 在 下， 使 0.3g(0.76mmol) 按 照 步 骤 8.2 中 所 描 述 的 方 案 制 备 的 5- 碘 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -2- 羧 酸 与 148mg(0.91mmol)3- 氨基 -6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶反应。获得 290mg 预期的产物。 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.3(s， 1H) ； 8.4(d， 1H) ； 8.15(s， 1H) ； 7.85(dd， 1H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.45(d， 1H) ； 7.3(m， 2H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.45(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.4(m， 4H) ； 1.9(m， 4H)。
LC-MS ： 541([M+H]+， Rt ＝ 1.25)。
19.2 N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 环己基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 19)
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备该化合物 19 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.18g(0.83mmol) 三磷酸钾和 14mg(0.027mmol) 二 ( 三 - 叔 丁 基 膦 ) 合 钯 的 存 在 下， 使 0.15g(0.28mmol) 按 照 步 骤 19.1 中 所 描 述 的 方 案 制 备 的 N-[6-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 与 120mg(0.83mmol) 环己基二甲基硅烷反应。获得 41mg 预期的产物。
Mp ＝ 192-194℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.4(d， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(d， 1H) ； 7.4-7.3(m， 3H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.45(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.4(m， 4H) ； 2.0(m， 4H) ； 1.7(m， 4H) ； 1.15(m， 6H) ； 0.8(m， 1H) ； 0.3(s， 6H)。
LC-MS ： 555([M+H]+， Rt ＝ 1.64)。
实施例 20( 化合物 20)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 苯基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟苯 基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺 ( 化合物 20)
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 20 ： 在 3ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.30g(1.42mmol) 三磷酸钾和 24mg(0.05mmol) 二 ( 三 - 叔丁 基膦 ) 合钯的存在下， 使 0.25g(0.28mmol) 按照步骤 8.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 碘 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 71mg(0.52mmol) 苯基二甲基硅烷反应。获得 140mg 白色固体形式的预期产物。
Mp ＝ 200-202℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.4(s， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(m， 3H) ； 7.45-7.25(m， 6H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.95(t， 4H) ； 2.3( 五 重峰， 2H) ； 0.6(s， 6H)。
LC-MS ： 535([M+H]+， Rt ＝ 1.44)。
实施例 21( 化合物 21)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 异丙基 ) 二甲基硅烷基 -1-[(3- 氟 苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 21 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.2g(0.94mmol) 三磷酸钾和 16mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁基 膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.31mmol) 按照步骤 17.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 95mg(0.93mmol) 二甲基 ( 异丙基 ) 硅烷反应。获得 23mg 预期的产物。
Mp ＝ 179-180℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.25(s， 1H) ； 8.35(s， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(m， 1H) ； 7.3(m， 3H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(m， 4H) ； 2.3(m， 2H) ； 0.9(m， 7H) ； 0.3(s， 6H)。
LC-MS ： 501([M+H]+， Rt ＝ 1.49)。
实施例 22( 化合物 22)
N-[6-( 氮杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5-( 甲基 ) 二乙基硅烷基 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺
按照与步骤 8.4 中所述类似的方法通过如下制备化合物 22 ： 在 2ml 无水 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 (NMP) 中， 在 0.2g(0.94mmol) 三磷酸钾和 16mg(0.03mmol) 二 ( 三 - 叔丁基 膦 ) 合钯的存在下， 使 0.15g(0.31mmol) 按照步骤 17.3 中所描述的方案制备的 N-[6-( 氮 杂环丁烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-5- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -2- 甲酰胺与 95mg(0.93mmol) 二乙基 ( 甲基 ) 硅烷反应。获得 13mg 预期的产物。
Mp ＝ 171-173℃ 1
H NMR(DMSO D6)， δ(ppm) ： 10.2(s， 1H) ； 8.35(s， 1H) ； 7.85(m， 2H) ； 7.55(m， 1H) ； 7.35(m， 3H) ； 7.05(m， 1H) ； 6.95(m， 2H) ； 6.4(d， 1H) ； 5.9(s， 2H) ； 3.9(m， 4H) ； 2.3(m， 2H) ； 0.95(m， 6H) ； 0.8(m， 4H) ； 0.25(s， 3H)。
LC-MS ： 501([M+H]+， Rt ＝ 1.50)。
下表 1 说明按照本发明的通式 (I) 的一些化合物的化学结构和物理性质。
在该表中 ：
- 通式 (I) 的化合物定义为 n 等于 1 ；
-“Mp(℃ ) 或 [MH]+” 这列相应地给出了产物的熔点 ( 单位为摄氏度 (℃ )) 或它 们在 LC-MS 中的质量峰 ； 用于测定表 1 的化合物 15 和 16 的质量峰的液相色谱法如下 ：
装置 ： UPLC/TOF
流动相 ： A ＝ H2O+0.05％ TFA 并且 B ＝ ACN+0.035％ TFA
梯度 3 分钟 ： 至： 98％ A T1.6 至 T2.1 分钟 ： 100％ B T2.5 至 T3 分钟 ： 98％ A
流速 ： 1.0ml/min-T°柱子＝ 40℃ - 注射 2μL
柱子为 Acquity BEH C18(50×2.1mm ； 1.7μm)
- 各化合物为游离碱的形式 ；
-“CH3” 相当于甲基， “Et” 相当于乙基，
“cHex” 相当于环己基， “tertBu” 相当于叔丁基， “Ph” 相当于苯基， “iPr” 相当于 异丙基。
表1
对本发明的化合物进行体外和体内药理学试验， 其说明它们作为具有治疗活性的 物质的价值。
本发明的化合物还具有水溶性特性， 这促进在体内的良好活性。
辣椒碱在大鼠 DRG 上所引起电流的抑制试验
- 大鼠背根神经节 (DRG) 细胞的原始培养物 ：
DRG 神经元天然地表达 TRPV1 受体。
新出生大鼠 DRG 的原始培养物是由 1 天大的大鼠幼崽制备的。简要地说， 解剖之 后， 将神经节胰蛋白酶化， 并通过受控的研磨来机械性地分离细胞。将细胞再悬浮在 Eagle 基础培养基中 ( 含有 10 ％胎儿小牛血清， 25mMKCl， 2mM 谷氨酰胺， 100μg/ml 庆大霉素和 50ng/ml NGF)， 然后沉积到涂覆有层粘连蛋白的盖玻片上 ( 每个盖玻片上 0.2×106 个细 胞 )， 然后将该盖玻片放入 Corning 12 孔盘中。在 37℃下、 在含有 5％ CO2 和 95％空气的 湿润氛围中培养细胞。在置于培养基之后 48 小时， 加入胞嘧啶 β-D- 阿拉伯糖苷 (1μM)， 以便防止非神经元细胞的生长。培养 7-10 天之后， 将盖玻片转移到实验舱中， 进行膜片钳 研究。
- 电生理学 ：
将含有细胞制品的测定舱 ( 体积 800μl) 置于倒装显微镜 (OlympusIMT2)( 配备 Hoffman 光学系统 (Modulation Contrast， New York)) 的平台上， 以 400 倍的放大倍数进行 观察。借助于溶液分配器 ( 具有 8 个入口并且其唯一的出口由聚乙烯管 ( 孔径 500μm) 组 成并置于距离研究细胞至少 3mm 处 )， 通过重力连续地灌入 (2.5ml/min) 舱中。 应用膜片钳 技术的 “全细胞” 模式。借助于 3D 压电式微型机械手 (Burleigh， PC1000)， 将硼硅酸玻璃滴 管 ( 电阻 5-10MOhm) 移近细胞。用 Axopatch 1D 扩大器 (Axon Instruments， Foster City，
California， 与通过 Pclamp8 软件控制的 PC(Axon Instrument) 连接 ) 记录总电流 ( 膜电 位固定在 -60mV)。将电流图记录在纸上， 同时进行数字化 ( 取样频率 15 至 25Hz)， 并在 PC 的硬盘驱动器上获得。
在 DRG 细胞 ( 电压固定在 -70mV) 上应用微摩尔的辣椒碱溶液， 引起进入正离子电 流。为了将受体的去敏作用减到最小， 在两次应用辣椒碱之间 1 分钟的最小时期进行观察。 在对照期 ( 单独辣椒碱反应的稳定化 ) 之后， 以给定的浓度 (10nM 或 0.1nM 的浓度 ) 单独 应用试验化合物 4 ～ 5 分钟的时间， 在此期间， 进行一些辣椒碱 + 化合物试验 ( 获得最大抑 制 )。结果用对照辣椒碱反应的％抑制来表示。
对于本发明的最具活性的化合物 ( 以 10nM 至 0.1nM 的浓度进行试验 )， 辣椒碱反 应 (1μM) 的抑制百分数在 20％和 100％之间 ( 见表 2 中的实例 )。
因此， 本发明的化合物是 TRPV1 型受体的有效体外拮抗剂。
表2
化合物编号 2 3
在 DRG 小块中的％抑制 84％ (1nM) 95％ (10nM)这些试验的结果表明本发明的最具活性的化合物妨碍由 TRPV1 受体的刺激所诱 导的效果。
本发明的化合物可因此用于制备药物， 尤其用于制备用于预防或治疗与 TRPV1 型 受体有关的病理的药物。
因而， 按照其另一方面， 本发明的主题是包含式 (I) 的化合物、 或所述化合物的可 药用盐、 或者水合物或溶剂化物的药物。
这些药物可用于治疗， 尤其是预防和治疗疼痛和炎症， 慢性疼痛， 神经性疼痛 ( 损 伤相关的疼痛， 糖尿病性疼痛， 代谢性疼痛， 感染相关的疼痛或毒性疼痛， 或抗癌剂或医原 性治疗引起的疼痛 )， ( 骨 ) 关节炎疼痛， 风湿性疼痛， 肌纤维痛， 背痛， 癌症相关的疼痛， 面 神经痛， 头痛， 偏头痛， 牙疼痛， 灼伤性疼痛， 晒斑疼痛， 兽咬伤或虫咬疼痛， 疱疹后神经痛， 肌肉疼痛， 压迫神经 ( 中枢和 / 或周围神经 ) 造成的疼痛， 脊柱和 / 或脑外伤造成的疼痛， ( 脊髓和 / 或脑 ) 局部缺血造成的疼痛， 神经变性性疼痛， ( 脊髓和 / 或脑 ) 出血性中风和 中风后疼痛。
本发明的化合物可以用于制备用于预防和 / 或治疗泌尿科病症， 例如， 膀胱机能 亢进， 膀胱反射过强， 膀胱不稳定， 失禁， 尿急迫， 尿失禁， 膀胱炎， 肾绞痛， 骨盆超敏反应和 骨盆疼痛的药物。
本发明的化合物可以用于制备用于预防和 / 或治疗妇科病症， 例如， 外阴痛 (vulvodynia)， 与输卵管炎或痛经有关的疼痛的药物。 这些产品也可以用于制备用于预防和 / 或治疗胃肠道病症， 例如， 胃 - 食道回流病 症， 胃溃疡， 十二指肠溃疡， 机能性消化不良， 大肠炎， IBS， 克罗恩病 (Crohn’ s disease)， 胰 腺炎， 食管炎或胆绞痛的药物。
本发明的化合物也可以用于制备用于预防和 / 或治疗代谢失调例如糖尿病的药物。 类似地， 本发明的产品可以用于预防和 / 或治疗呼吸障碍， 例如， 哮喘， 咳嗽， COPD， 支气管收缩和炎症性病症。这些产品也可以用于预防和 / 或治疗牛皮癣， 瘙痒， 皮肤、 眼睛或粘膜刺激， 疱疹和带状疮疹。
本发明的化合物也可以用于制备用于治疗抑郁症的药物。
本发明的化合物也可以用于治疗中枢神经系统疾病， 例如多发性脑硬化。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症。
按照其另一方面， 本发明涉及药物组合物， 其包含作为活性成分的按照本发明的 化合物。 这些药物组合物含有有效量的至少一种按照本发明的化合物或所述化合物的可药 用盐、 水合物或溶剂化物， 以及至少一种可药用赋形剂。
按照药物形式和目标给药方法、 从本领域技术人员已知的常见赋形剂中选择所述 赋形剂。
在 本 发 明 的 用 于 口 服， 舌 下， 皮 下， 肌 注， 静 脉 内， 表 面 局 部 (topical)， 局部 (local)， 气管内， 鼻内， 透皮或直肠给药的药物组合物中， 上式 (I) 的活性成分或者其任选 的盐、 溶剂化物或水合物可以以与常规药物赋形剂的混合物形式的单位给药形式给予动物 和人， 用于预防或治疗上述病症或疾病。
合适的单位给药形式包括 ： 口服形式， 例如片剂、 软或硬胶囊、 粉剂、 颗粒剂和口服 液剂或混悬剂， 舌下、 口腔、 气管内、 眼内和鼻内给药形式， 吸入给药形式， 表面局部形式， 透 皮形式， 皮下形式， 肌注或静脉内给药形式， 直肠给药形式和植入物。 对于表面局部应用， 按 照本发明的化合物可以以乳膏剂、 凝胶剂、 软膏剂或洗剂形式使用。
作为实例， 片剂形式的按照本发明化合物的单位给药形式可包含下列组份 ：
按照本发明的化合物 50.0mg
甘露糖醇 223.75mg
交联羧甲纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟基丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
所述单位剂型每天每 kg 体重给予 0.001 至 30mg 活性成分， 按照盖仑剂型。
可能有更高或更低剂量是合适的具体情况 ： 这种剂量不背离本发明的范围。按照 通常实践， 按照给药方法、 所述患者的重量和反应， 由医生确定适合于每个患者的剂量。
按照其另一方面， 本发明还涉及治疗如上所述病变的方法， 该方法包括 ： 给予患者 有效量的按照本发明的化合物、 或者其可药用盐、 水合物或溶剂化物。
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