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CDK 调节剂
    发明领域 本发明涉及某些化合物。具体来说， 本发明涉及可用作调节剂、 更具体为 CDK 调节 剂的化合物。
     发明背景
     CDK( 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 ) 包 括 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7、 CDK8 和 / 或 CDK9。 CDK9( 周期蛋白依赖性激酶 9) 是 cdc2 相关性丝氨酸 - 苏氨酸激酶蛋白， 似乎与其周期蛋白 T 家族的配偶体 (T1、 T2a 和 T2b) 一起参与几种生理过程的调控。此外， 已经显示 CDK8/ 周 期蛋白 C、 CDK1/ 周期蛋白 B 以及 CDK2/ 周期蛋白 E 在体外对羧基末端结构域进行磷酸化。 与大多数 cdc2 类激酶不同， CDK9 的活性不受细胞周期调控。CDK9 优选在细胞周期调控之 外的过程、 例如几种细胞类型 ( 例如单核细胞和淋巴细胞 ) 的分化中发挥作用， 从而暗示它 可能对各种分化途径执行功能性控制。已经显示， 催化蛋白与其调控亚基周期蛋白 T 的复 合， 引起了与正性转录延伸因子 B(P-TEFB) 复合物相关的激酶活性。它特异性地引起 RNA 聚合酶 II(RNAP II) 的最大亚基的 C- 末端结构域 (CTD) 中 2 位丝氨酸残基的磷酸化， 暗示 其通过促进延伸也在转录过程中具有活性， 并在暴露于各种胁迫后上调。 CDK9( 周期蛋白依 赖性激酶 9， 也称为 C-2K、 PITALRE 和 CDC2L4) 已被克隆， 并在后来作图于染色体 9q34.1， 这 是与几种恶性肿瘤中的异常状况和等位基因缺失相关的区域 (Best 等， Biochem.Biophys. Res.Commun.， 1995， 208， 562-568 ； Bullrich 等， Cancer Res.， 1995， 55， 1199-1205 ； Grana 等， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 1994， 91， 3834-3838)。编码 CDK9 的核酸序列已公开在 美国专利 No.6,162,612 和相应的 PCT 公布 WO 96/28555(Giordano， 2000 ； Giordano， 1996) 中， 并对其提出权利要求。
     CDK9 是正性延伸因子 B(P-TEFb) 的催化亚基， 该转录因子刺激 RNA 聚合酶 II 延伸 (Mancebo 等， Genes Dev.， 1997， 11， 2633-2644 ； Zhu 等， Genes Dev.， 1997， 11， 2622-2632)。 CDK9 还起到 TAK(Tat 相关性激酶 ) 的催化亚基的作用， 所述激酶结合 1 型和 2 型人类免疫 缺陷病毒 (HIV)(Yang 等， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 1997， 94， 12331-12336)。因为 Tat 和 TAK 对于 HIV 的有效复制是必需的， 因此 CDK9 表达的调控对于病毒致病机理来说可能 是至关重要的 (Liu 和 Rice， Gene， 2000， 252， 51-59)。此外， 在活化的 T 淋巴细胞和前单核 细胞系中 CDK9 的功能被诱导， 表明 CDK9 可能在正常的淋巴细胞和单核细胞 / 巨噬细胞生 理中发挥作用。因此， CDK9 表达的调控可能也对免疫细胞功能具有重要作用 (Garriga 等， Oncogene， 1998， 17， 3093-3102 ； Liu 和 Rice， Gene， 2000， 252， 51-59)。
     为了治疗 CDK 介导的病症例如 CDK9 介导的疾病， 对于 CDK 例如 CDK9 的抑制剂仍 存在需求。
     发明内容
     本发明的一个方面涉及一种或多种在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐。
     本发明的另一方面涉及药物组合物， 其包含在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。
     本发明的另一方面涉及在细胞中调节 CDK 的方法， 其包含将希望在其中抑制 CDK 的细胞与在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用 盐相接触。
     本发明的另一方面涉及在细胞中调节 CDK 的方法， 其包含将希望在其中抑制 CDK 的细胞与药物组合物相接触， 所述药物组合物包含在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。
     本发明的另一方面涉及在细胞中抑制 CDK 的方法， 其包含将希望在其中抑制 CDK 的细胞与在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用 盐相接触。
     本发明的另一方面涉及在细胞中抑制 CDK 的方法， 其包含将希望在其中抑制 CDK 的细胞与药物组合物相接触， 所述药物组合物包含在说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。
     本发明的另一方面涉及治疗本文所公开的涉及 CDK 的疾病或病症之一的方法， 所 述方法包括向需要治疗的动物施用说明书中描述的式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 任选与本文所公开的一种或多种其他治疗剂或疗法组合。
     正如下文中所述， 化合物、 其药物组合物及其使用方法存在许多不同方面， 并且每 个方面对于本发明的范围来说不构成限制。本文中使用的过渡性术语 “包含” 与 “包括” 、 “含有” 或 “特征为” 同义， 是包含性的或开放性的， 并且不排除附加的、 未列举的要素或方法 步骤。 具体实施方式
     本文公开了式 I 的化合物 ：
     式I
     或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 选自 H、 卤素、 -NR4R5、 -(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被氨基、 羟基、 烷氧基或芳基 -(C1-C3) 烷基取代的杂芳基、 任选被羟基、 氨基取代的 5-6 元杂环烷基、 8 9 被羟基或 (CH2)0-3-NR R 取代的炔基、 被 -CF3 或氰基取代的苯基、 被羟基取代的烷基和 Rxa ；
     R2， 当 A 是 CR2 时， 选自 H、 卤素、 烷基、 -NR8R9、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 二烷基氨基烷 1 2 氧基和苯基 ； 或 R 和 R 与它们所连接的原子共同形成杂环烷基或杂芳基， 其中杂环烷基或 杂芳基各自任选被芳基烷基或芳基烷氧基烷氧基取代 ；
     R3 是 5-9 元杂芳基或苯基， 其中 5-9 元杂芳基或苯基各自任选被 1 或 2 个取代基 取代， 所述取代基独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基、 氨基羰基和卤素 ； 2
     A 选自 N 和 CR ；
     B 选自 N、 CH 和 CRxb ；
     D 选自 H 或 OH ；
     R4 选自 H、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷 基氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被 羟基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和 羟烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     R5 选自任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷基 氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被羟 基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳 基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和羟 烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成杂环烷基或杂芳基， 其中杂芳基任 选被 1-3 个选自烷基、 卤代烷氧基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氨基烷基、 氨基烷基氨 8 9 基、 二烷基氨基烷基、 羟基、 羟烷基、 -CF3、 烷基羰基氨基、 -C(O)-N(R )R 和 -S(O2)-NH2 的 取代基取代， 并且杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的取代基取代 ： 卤素、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷 氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 氧基、 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷 9 基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷 8 9 10 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨 8 9 6 7 基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R8)R9、 烷 基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 烷氧 基羰基和氨基烷基 ；
     任选被取代的杂环烷基不能被一个以上选自以下的基团取代 ： 任选被烷 基 取 代 的 -(CH2)0-3- 杂 环 烷 基、＝ N(H)-OH、 -S(O2)-NH2、氧 基、 -N(Boc) 烷 基、任 选 9 被 -C(O)OR 或 -NH2 取 代 的 螺 杂 环 烷 基、 -(C1-C3) 烷 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基，
     并且任选被取代的杂芳基不能被一个以上烷基氨基、 二烷基氨基、 氨基烷基、 氨基 8 9 烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷基羰基氨基、 -C(O)-N(R )R 和 -S(O2)-NH2 取代 ； 6
     R 选自 H 和烷基 ；
     R7 选自 H、 羟烷基、 烷基氨基烷基羰基、 二烷基氨基烷基羰基和任选被 1-3 个卤素 取代的烷基 ；
     R8 选自 H 和烷基 ；
     R9 选自 H 和烷基 ；
     R10 选自 H、 卤素和烷基 ； xa
     R 选自卤素、 芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选被选自氨基、 氨基羰基、 烷基氨基羰基、 烷基羰基氨基、 二烷基氨基羰基、 烷基、 卤烷基、 -S(O2)-NH2 和羟烷基的基团取代 ； Rxb 是芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基各自任选被选自氨基、 卤素、 烷基、 羟 xc 烷基和 -S(O2)-N(H)-(CH2)0-3-R 的基团取代 ； 并且 xc
     R 选自 H、 OH、 芳基和 NH2， 3
     只有 (1) 当 R 是嘧啶 -2- 胺或任选被胺基团取代的噻唑时， 或 (2) 当 A 是 CR2 并 且 R2 是 -NR4R5、 氨基、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 二烷基氨基烷氧基或苯基时， R1 能是 H 或卤素。
     式 I 的化合物的另一个实施方案涉及式 IA 或式 IB 的化合物 ：
     式 IA 式 IB
     或其可药用盐， 其中 1
     R 选自 H、 卤素、 -NR4R5、 -(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被氨基、 羟基、 烷氧基或芳基 -(C1-C3) 烷基取代的杂芳基、 任选被羟基、 氨基取代的 5-6 元杂环烷基、 8 9 被羟基或 (CH2)0-3-NR R 取代的炔基、 被 -CF3 或氰基取代的苯基、 被羟基取代的烷基 ； 2 2 8 9
     R， 当 A 是 CR 时， 选自 H、 卤素、 烷基、 -NR R 、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 二烷基氨基烷 氧基和苯基 ；
     或 R1 和 R2 与它们所连接的原子共同形成杂环烷基或杂芳基， 其中杂环烷基或杂芳 基各自任选被芳基烷基或芳基烷氧基烷氧基取代 ；
     R3 是 5-9 元杂芳基或苯基， 其中 5-9 元杂芳基或苯基各自任选被 1 或 2 个取代基 取代， 所述取代基独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基、 氨基羰基和卤素 ； 2
     A 选自 N 和 CR ；
     B 独立地选自 N 和 CH ；
     R4 选自 H、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷 基氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被 羟基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和 羟烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     R5 选自任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷基 氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被羟 基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳 基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和羟 烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成杂环烷基或杂芳基， 其中杂芳基任 选被 1-3 个选自烷基、 卤代烷氧基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 氨基烷基、 氨基烷基氨 8 9 基、 二烷基氨基烷基、 羟基、 羟烷基、 -CF3、 烷基羰基氨基、 -C(O)-N(R )R 和 -S(O2)-NH2 的 取代基取代， 并且杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的取代基取代 ： 卤素、 任
     选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷 氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 氧基、 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷 9 基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷 8 9 10 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨 8 9 6 7 基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R8)R9、 烷 基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 烷氧 基羰基和氨基烷基 ；
     任选被取代的杂环烷基不能被一个以上选自以下的基团取代 ： 任选被烷 基 取 代 的 -(CH2)0-3- 杂 环 烷 基、＝ N(H)-OH、 -S(O2)-NH2、氧 基、 -N(Boc) 烷 基、任 选 9 被 -C(O)OR 或 -NH2 取 代 的 螺 杂 环 烷 基、 -(C1-C3) 烷 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -2C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基，
     并且任选被取代的杂芳基不能被一个以上烷基氨基、 二烷基氨基、 氨基烷基、 氨基 8 9 烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷基羰基氨基、 -C(O)-N(R )R 和 -S(O2)-NH2 取代 ； 6
     R 选自 H 和烷基 ；
     R7 选自 H、 羟烷基、 烷基氨基烷基羰基、 二烷基氨基烷基羰基和任选被 1-3 个卤素 取代的烷基 ；
     R8 选自 H 和烷基 ；
     R9 选自 H 和烷基 ；
     R10 选自 H、 卤素和烷基 ； xa
     R 选自卤素、 芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基任选被选自氨基、 氨基羰基、 烷基氨基羰基、 烷基羰基氨基、 二烷基氨基羰基、 烷基、 卤烷基、 -S(O2)-NH2 和羟烷基的基团 取代 ；
     Rxb 是芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基各自任选被选自氨基、 卤素、 烷基、 羟 xc 烷基和 -S(O2)-N(H)-(CH2)0-3-R 的基团取代 ； 并且 xc
     R 选自 H、 OH、 芳基和 NH2， 3
     只有 (1) 当 R 是嘧啶 -2- 胺或任选被胺基团取代的噻唑时， 或 (2) 当 A 是 CR2 并 且 R2 是 -NR4R5、 氨基、 烷氧基、 烷氧基烷氧基、 二烷基氨基烷氧基或苯基时， R1 能是 H 或卤素。
     另 一 个 实 施 方 案 涉 及 式 I 或 IA 的 化 合 物 或 其 可 药 用 盐，其 中 R1 选 自 -NR4R5、 -(C1-C4) 烷 基 -NR8R9、 -O-(C1-C4) 烷 基 -NR8R9、 任 选 被 氨 基、 羟 基、 烷氧基或 芳基 -(C1-C3) 烷基取代的杂芳基、 任选被羟基、 氨基取代的 5-6 元杂环烷基、 被羟基或 8 9 (CH2)0-3-NR R 取代的炔基、 被 -CF3 或氰基取代的苯基和被羟基取代的烷基， 其中 R4、 R5、 R8 和 R9 如上述任一实施方案中所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1 4 5 8 9
     R 选自 -NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被氨基、 羟基、 烷 氧基或芳基 -(C1-C3) 烷基取代的杂芳基、 任选被羟基、 氨基取代的 5-6 元杂环烷基， 以及苯 4 5 8 9 基， 其中 R 、 R、 R 和 R 如上述任一实施方案中所定义 ； 并且 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自烷氧基、羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1 4 5 8 9
     R 选自 NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被苯甲基取代的 三唑基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 1H- 吲哚基、 任选被氨基或甲氧基取代的吡啶基、 吡唑 基、 任选被氨基取代的嘧啶基、 任选被羟基和氨基取代的 5-6 元杂环烷基 ； 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷 基氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被 羟基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和 羟烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     R5 选自任选被 1、 2 或 3 个独立地选自羟基、 氨基、 卤素、 烷氧基、 烷基氨基、 二烷基 氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、 烷氧基羰基、 烷氧基烷基、 氧基、 -CN、 任选被羟 基取代的二烷基氨基羰基烷基、 任选被胺基团取代的环烷基、 任选被胺基团取代的芳基、 芳 基烷基、 任选被烷基取代的杂芳基烷基、 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 羟基、 氨基和羟 烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成杂芳基或杂环烷基， 其中杂芳基选自 (1) 异二氢吲哚基、 (2) 任选被羟基取代的 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基和 (3) 任选被羟烷基 取代的二氢吲哚基， 并且其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上所定义。另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 1 4 5 8 9
     R 选自 NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被苯甲基取代的 三唑基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 1H- 吲哚基、 任选被氨基或甲氧基取代的吡啶基、 吡唑 基、 任选被氨基取代的嘧啶基、 任选被羟基和氨基取代的 5-6 元杂环烷基 ； 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基丙基、 苯乙基、 二甲基氨基乙基、 甲氧基甲基、 任选被甲基取代的哌啶基、 环戊基、 二甲基氨基羰基甲基、 乙基吡咯烷基甲基、 哌啶基乙基、 甲基氨基乙基、 氨基乙基、 吡咯烷基乙基、 2- 丙烷 -1， 3 二醇、 苯基、 羧甲基、 二 甲基氨基丙基、 二甲基氨基丙烷 -2- 基、 二甲基氨基丙烷 -1- 醇 -2- 基、 甲基氨基丙基、 氨基 环己基、 甲氧基乙基、 (2R)- 吡咯烷基甲基、 (2S)- 吡咯烷基甲基、 二甲基氨基乙基、 任选被 甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨 基乙基、 二甲基氨基、 2- 氨基 -3- 羟丙基氨基甲酸 (R)- 苯甲酯和甲氧基甲基 ； 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基丙基、 苯乙基、 二甲基氨基乙 基、 甲氧基甲基、 任选被甲基取代的哌啶基、 环戊基、 二甲基氨基羰基甲基、 乙基吡咯烷基甲 基、 哌啶基乙基、 甲基氨基乙基、 氨基乙基、 吡咯烷基乙基、 2- 丙烷 -1， 3 二醇、 苯基、 羧甲基、 二甲基氨基丙基、 二甲基氨基丙烷 -2- 基、 二甲基氨基丙烷 -1- 醇 -2- 基、 甲基氨基丙基、 氨 基环己基、 甲氧基乙基、 (2R)- 吡咯烷基甲基、 (2S)- 吡咯烷基甲基、 二甲基氨基乙基、 任选 被甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基 氨基乙基、 二甲基氨基、 2- 氨基 -3- 羟丙基氨基甲酸 (R)- 苯甲酯和甲氧基甲基 ； 4 5
     或 R 和 R 与它们二者所连接的氮共同形成杂芳基或杂环烷基， 其中杂芳基选自 (1) 异二氢吲哚基、 (2) 任选被羟基取代的 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基和 (3) 任选被羟烷基 取代的二氢吲哚基， 并且其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R6)R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1 4 5 8 9
     R 是 -NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 或 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9 ； 并且 4 5 8 9
     R、 R、 R 和 R 如上 5 所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1 4 5 4 5
     R 是 -NR R ， 其中 R 和 R 如上述任一实施方案中所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是杂环烷基， 其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1 4 5 8 9
     R 选自 NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被苯甲基取代的 三唑基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 1H- 吲哚基、 任选被氨基或甲氧基取代的吡啶基、 吡唑 基、 任选被氨基取代的嘧啶基、 任选被羟基和氨基取代的 5-6 元杂环烷基 ； 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 甲基、 乙基和丙基 ； 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基丙基、 苯乙基、 二甲基氨基乙 基、 甲氧基甲基、 任选被甲基取代的哌啶基、 环戊基、 二甲基氨基羰基甲基、 乙基吡咯烷基甲 基、 哌啶基乙基、 甲基氨基乙基、 氨基乙基、 吡咯烷基乙基、 2- 丙烷 -1， 3 二醇、 苯基、 羧甲基、二甲基氨基丙基、 二甲基氨基丙烷 -2- 基、 二甲基氨基丙烷 -1- 醇 -2- 基、 甲基氨基丙基、 氨 基环己基、 甲氧基乙基、 (2R)- 吡咯烷基甲基、 (2S)- 吡咯烷基甲基、 二甲基氨基乙基、 任选 被甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基 氨基乙基、 二甲基氨基、 2- 氨基 -3- 羟丙基氨基甲酸 (R)- 苯甲酯和甲氧基甲基 ； 4 5
     或 R 和 R 与它们二者所连接的氮共同形成杂芳基或杂环烷基， 其中杂芳基选自 (1) 异二氢吲哚基、 (2) 任选被羟基取代的 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基和 (3) 任选被羟烷基 取代的二氢吲哚基， 并且其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上所定义。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是杂环烷基， 其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 (1S， 4S)-2， 5- 二 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6)R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上所定义。
     其他实施方案涉及具有式 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的式 I 化合物或其可药用盐 ：
     其中 R4 和 R5 如上述任一实施方案中所定义。
     当本说明书中任何实施方案指称式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合 物时， 这意味着该实施方案包括了单独的每个式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 或彼 此之间的任何组合。当本说明书中任何实施方案指称式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物时， 这意味着该实施方案包括了单独的每个式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 或彼此之间的任何组合。例如， 当本说明书中任何实施方案指称式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物时， 这意味着该实施方案包括了单独的每个 式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII)， 这可以被解释为包含仅仅具有式 (I) 的化合 物， 或仅仅具有式 (II) 的化合物， 或仅仅具有式 (III) 的化合物， 或仅仅具有式 (IV) 的化 合物， 或仅仅具有式 (V) 的化合物， 或仅仅具有式 (VI) 的化合物， 或仅仅具有式 (VII) 的化 合物， 或式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 中任何两个的组合， 或式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 中任何三个的组合， 或式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 中任何四个的组合， 或式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 中任何五个
     的组合， 或式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 中任何六个的组合， 或所有的式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 和 (VII)。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 案中，
     R4 选自 H、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基丙基、 苯乙基、 二甲基氨基乙基、 甲氧基甲基、 任选被甲基取代的哌啶基、 环戊基、 二甲基氨基羰基甲基、 乙基吡咯烷基甲基、 哌啶基乙基、 甲基氨基乙基、 氨基乙基、 吡咯烷基乙基、 2- 丙烷 -1， 3 二醇、 苯基、 羧甲基、 二 甲基氨基丙基、 二甲基氨基丙烷 -2- 基、 二甲基氨基丙烷 -1- 醇 -2- 基、 甲基氨基丙基、 氨基 环己基、 甲氧基乙基、 (2R)- 吡咯烷基甲基、 (2S)- 吡咯烷基甲基、 二甲基氨基乙基、 任选被 甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨 基乙基、 二甲基氨基、 2- 氨基 -3- 羟丙基氨基甲酸 (R)- 苯甲酯和甲氧基甲基 ； 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 丙基、 2- 甲基丙基、 苯乙基、 二甲基氨基乙 基、 甲氧基甲基、 任选被甲基取代的哌啶基、 环戊基、 二甲基氨基羰基甲基、 乙基吡咯烷基甲 基、 哌啶基乙基、 甲基氨基乙基、 氨基乙基、 吡咯烷基乙基、 2- 丙烷 -1， 3 二醇、 苯基、 羧甲基、 二甲基氨基丙基、 二甲基氨基丙烷 -2- 基、 二甲基氨基丙烷 -1- 醇 -2- 基、 甲基氨基丙基、 氨 基环己基、 甲氧基乙基、 (2R)- 吡咯烷基甲基、 (2S)- 吡咯烷基甲基、 二甲基氨基乙基、 任选 被甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基 氨基乙基、 二甲基氨基、 2- 氨基 -3- 羟丙基氨基甲酸 (R)- 苯甲酯和甲氧基甲基 ； 4 5
     或 R 和 R 与它们二者所连接的氮共同形成杂芳基或杂环烷基， 其中杂芳基选自 (1) 异二氢吲哚基、 (2) 任选被羟基取代的 1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基和 (3) 任选被羟烷基 取代的二氢吲哚基， 并且其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六 氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 基、 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯 并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡 咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以 下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任 选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 8 9 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 -NR R 取代的杂芳基、 -(CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上 选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 9 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被 6 7 8 9 烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选 被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且R6、 R7、 R8、 R9 和 R10 如上述任一实施方案中所定义。 在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方案中， R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成杂环烷基， 其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪基、 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二 氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选被 1-3 个卤素取 代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任 9 选 被 -C(O)OR 或 -NH2 取 代 的 螺 杂 环 烷 基、 -(C1-C3) 烷 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳 基 -R 、 烷 基 羰 基 氨 基、 烷 氧 基 烷 基 羰 基 氨 基、 任 8 9 6 7 8 9 选 被 -NR R 取 代 的 杂 芳 基、 -(CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷 基 -C(O)N(H)( 烷 基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如上述任一实施方案中所定义。
     权利要求 11 的式 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物， 其中 ： 4 5
     R 和 R 与它们二者所连接的氮共同形成杂环烷基， 其中杂环烷基选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 (4aR， 8aR)- 八氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪基、 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -5(1H)- 基、 噻唑烷基、 四氢 -3aH[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯基、 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基、 1， 4- 二 氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基， 其中杂环烷基 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的取代基取代 ： 卤素、 任选被 1-3 个卤素取代的烷基、 羧基烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 任选被 1-3 个卤素取代的烷氧基、 任选 被 1-3 个卤素取 代的烷氧基烷基、 任选被烷基取代的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任 9 选 被 -C(O)OR 或 -NH2 取 代 的 螺 杂 环 烷 基、 -(C1-C3) 烷 基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷 8 9 10 基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR R 、 -C(O)- 芳 基 -R 、 烷 基 羰 基 氨 基、 烷 氧 基 烷 基 羰 基 氨 基、 任 8 9 6 7 8 9 选 被 -NR R 取 代 的 杂 芳 基、 -(CH2)0-3-N(R )R 、 -C(O)-N(R )R 、 烷 基 -C(O)N(H)( 烷 基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、 烷氧基羰基和氨基烷基，
     条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上选自以下的基团取代 ： 任选被烷基取代 9 的 -(CH2)0-3- 杂环烷基、 ＝ N(H)-OH、 -N(Boc) 烷基、 任选被 -C(O)OR 或 -NH2 取代的螺杂环 烷基、 -(C1-C3) 烷基 -O-C(O)-C(H)(NH2)-(C1-C3) 烷基、 -(CH2)0-3-O-C(O)-NR8R9、 -C(O)- 芳 10 基 -R 、 烷基羰基氨基、 烷氧基烷基羰基氨基、 任选被烷基取代的杂芳基、 (CH2)0-3-N(R6) R7、 -C(O)-N(R8)R9、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 任选被 1 或 2 个选自卤素和烷基的基团 取代的芳基烷基、 以及烷氧基羰基 ； 并且 6 7 8 9 10
     R、 R、 R、 R 和 R 如权利要求 1 中所定义。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 案中，
     R4 是 H ； 并且 5
     R 选自任选被 1-2 个选自卤素、 羟甲基和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基氨基、 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 吡咯烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 吡啶基 (C1-C3) 烷基氨基、 -(C1-C3) 烷基 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 任选被羟甲基取代的 -(C1-C3) 二烷基氨基 (C1-C3) 烷基氨基， 或 4 5
     R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被 1、 2 或 3 个选自以下的基团取代 ： 任选被 1-3 个选自卤素和羟基 的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基、 羟基、 羟烷基、 烷基氨基、 甲氧基、 氨基羰基、 胺、 氨基烷基、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基、 二甲基氨基乙氧基和甲氧基甲基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施 4 5 方案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自以下的一个基团取代的吡咯烷 基： (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨基、 (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (2R)- 羟甲基、 (2S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (3S)- 羟基、 (2R)- 羟基、 (2S)- 羟基、 (2R)- 氨基羰基、 (2S)- 氨 基羰基、 (2R)- 甲氧基、 (2S)- 甲氧基、 (3R)- 氟、 (3S)- 氟、 (3R)- 甲氧基、 (3S)- 甲氧基、 (2R)- 氟、 (2S)- 氟、 氟代乙基、 (2S)- 甲氧基甲基、 (2R)- 甲氧基甲基、 氨基甲基、 (3S)- 羟乙 基氨基、 (3R)- 羟基和 (3S)- 羟基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基的基团， 其中 哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基 和甲氧基甲基的 1、 2 或 3 个基团取代。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基的基团， 其中 哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基 和甲氧基甲基的 1、 2 或 3 个基团取代。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基的基团， 其中 哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基 和甲氧基甲基的 1、 2 或 3 个基团取代。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨 基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的哌啶基。在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨 基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的哌啶基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自甲基、 羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲 基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吗啉基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨 基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吗啉基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨 基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨 基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自 (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨基、 (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (2S)- 甲氧基甲基、 氨基和 (3S)- 羟 基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物或其可药用盐的其他实施方 4 5 案中， R 和 R 与它们所连接的氮原子共同形成任选被选自 (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨基、 (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (2S)- 甲氧基甲基、 氨基和 (3S)- 羟 基的一个基团取代的吡咯烷基。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 选自任选被 1-2 个选自卤素、 羟甲基和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基氨基、 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 吡咯烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 吡啶基 (C1-C3) 烷基氨基、 -(C1-C3) 烷基 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 任选被羟甲基取代的 -(C1-C3) 二烷基氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 哌啶 基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自以下的 1、 2 或 3 个基团 取代 ： 任选被选自卤素和羟基的 1-3 个取代基取代的 -(C1-C3) 烷基、 羟基、 羟烷基、 烷基氨 基、 甲氧基、 氨基羰基、 胺、 氨基烷基、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基、 二甲基氨基乙氧基和 甲氧基甲基。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 选自任选被 1-2 个选自卤素、 羟甲基和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基氨基、 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 吡咯烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 吡啶基 (C1-C3) 烷基氨基、 -(C1-C3) 烷基 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 任选被羟甲基取代的 -(C1-C3) 二烷基氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 哌啶 基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自以下的 1、 2 或 3 个基团 取代 ： 任选被选自卤素和羟基的 1-3 个取代基取代的 -(C1-C3) 烷基、 羟基、 羟烷基、 烷基氨4基、 甲氧基、 氨基羰基、 胺、 氨基烷基、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基、 二甲基氨基乙氧基和 甲氧基甲基。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被选自以 下的 1、 2 或 3 个基团取代 ： 任选被选自卤素和羟基的 1-3 个取代基取代的 -(C1-C3) 烷基、 羟 基、 羟烷基、 烷基氨基、 甲氧基、 氨基羰基、 胺、 氨基烷基、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基、 二 甲基氨基乙氧基和甲氧基甲基。
     另一个实施方案涉及式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 1 4 5 8 9
     R 选自 NR R 、 -(C1-C4) 烷基 -NR R 、 -O-(C1-C4) 烷基 -NR8R9、 任选被苯甲基取代的 三唑基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 1H- 吲哚基、 任选被氨基或甲氧基取代的吡啶基、 吡唑 基、 任选被氨基取代的嘧啶基、 任选被羟基和氨基取代的 5-6 元杂环烷基 ； 并且 4 5 8 9
     R、 R、 R 和 R 如本文所述任一实施方案中所定义。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是任选被 1 或 2 个选自甲基、 乙基、 羟基、 任选被卤素取代的苯基羰基、 胺、 羟甲 基、 氨基甲基、 羟乙基、 异丙基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代的哌啶基。 另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是任选被 1 或 2 个选自甲氧基甲基、 氨基、 羟甲基、 羟基、 卤素、 氨基羰基、 甲氧 基、 氟代乙基、 氨基甲基和羟乙基氨基的基团取代的吡咯烷基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是任选被 1 或 2 个选自甲基、 乙基、 羟基、 任选被卤素取代的苯基羰基、 胺、 羟甲 基、 氨基甲基、 羟乙基、 异丙基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代的哌啶基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 是任选被选自以下的一个基团取代的吡咯烷基 ： (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨 基、 (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (2R)- 羟甲基、 (2S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (3S)- 羟基、 (2R)- 羟基、 (2S)- 羟基、 (2R)- 氨基羰基、 (2S)- 氨基羰基、 (2R)- 甲氧基、 (2S)- 甲氧基、 (3R)- 氟、 (3S)- 氟、 (3R)- 甲氧基、 (3S)- 甲氧基、 (2R)- 氟、 (2S)- 氟、 氟代 乙基、 (2S)- 甲氧基甲基、 (2R)- 甲氧基甲基、 氨基甲基、 (3S)- 羟乙基氨基、 (3R)- 羟基和 (3S)- 羟基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被 1、 2或 3 个选自以下的基团取代 ： 任选被 1-3 个选自卤素和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基、 羟 基、 羟烷基、 烷基氨基、 甲氧基、 氨基羰基、 胺、 氨基烷基、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基、 二 甲基氨基乙氧基和甲氧基甲基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ； B 是 CH ； 并且 1 R 是任选被 1 或 2 个选自甲基、 乙基、 羟基、 任选被卤素取代的苯基羰基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 羟乙基、 异丙基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代的哌啶基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 是任选被 1 或 2 个选自甲氧基甲基、 氨基、 羟甲基、 羟基、 卤素、 氨基羰基、 甲氧 基、 氟代乙基、 氨基甲基和羟乙基氨基的基团取代的吡咯烷基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 是任选被 1 或 2 个选自甲基、 乙基、 羟基、 任选被卤素取代的苯基羰基、 胺、 羟甲 基、 氨基甲基、 羟乙基、 异丙基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代的哌啶基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 是任选被选自以下的一个基团取代的吡咯烷基 ： (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨 基、 (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (2R)- 羟甲基、 (2S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (3S)- 羟基、 (2R)- 羟基、 (2S)- 羟基、 (2R)- 氨基羰基、 (2S)- 氨基羰基、 (2R)- 甲氧基、 (2S)- 甲氧基、 (3R)- 氟、 (3S)- 氟、 (3R)- 甲氧基、 (3S)- 甲氧基、 (2R)- 氟、 (2S)- 氟、 氟代 乙基、 (2S)- 甲氧基甲基、 (2R)- 甲氧基甲基、 氨基甲基、 (3S)- 羟乙基氨基、 (3R)- 羟基和 (3S)- 羟基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ： 1
     R 选自任选被 1-2 个选自卤素、 羟甲基和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基氨基、 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 吡咯烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 吡啶基 (C1-C3) 烷基氨基、 -(C1-C3) 烷基 氨基 (C1-C3) 烷基氨基和任选被羟甲基取代的 (-C1-C3) 二烷基氨基 (C1-C3) 烷基氨基。
     另一个实施方案涉及式 IA 的化合物或其可药用盐， 其中 ：
     A 是 CH ；
     B 是 CH ； 并且 1
     R 选自任选被 1-2 个选自卤素、 羟甲基和羟基的取代基取代的 -(C1-C3) 烷基氨基、 氨基 (C1-C3) 烷基氨基、 吡咯烷基 (C1-C4) 烷基氨基、 吡啶基 (C1-C3) 烷基氨基、 -(C1-C3) 烷基 氨基 (C1-C3) 烷基氨基和任选被羟甲基取代的 (-C1-C3) 二烷基氨基 (C1-C3) 烷基氨基。
     另一个实施方案涉及式 IB 的化合物， 其中 Xa
     R 是吡啶基、 1H- 异吲哚基、 卤素、 任选被胺基团取代的苯基、 羟烷基、 氨基羰基、 二烷基氨基羰基、 -S(O)2-NH2 和烷基羰基氨基 ； Xb
     R 选 自 (1) 任 选 被 卤 素 或 胺 取 代 的 吡 啶， (2) 任 选 被 胺 或 二 烷 基 氨 基 烷 基 羰 基 氨 基 烷 基 氨 基 取 代 的 嘧 啶 基， (3) 任 选 被 -S(O)2-N(H)-(C1-C3) 烷 基 -OH、 -S(O)2-N(H)-(C1-C3) 烷基 - 苯基或羟烷基取代的苯基， (4)1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 啶、 咪唑基、 -S(O)2-N(H)-(C1-C3) 烷基 -OH 和咪唑基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 N 并且 B 是 CH。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH 并且 B 是 N。在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH 并且 B 是 CH。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 N 并且 B 是 N。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 2 4 5 4 5 R 选自 -NR R 、 氨基和苯基， 其中 R 和 R 如本说明书中所公开的任一实施方案中所定义。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 2 4 5 4 5 R 是 -NR R ， 其中 R 和 R 如本说明书中所公开的任一实施方案中所定义。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 2 R 是氨基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 2 R 是苯基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 选 自 -NR4R5、 氨基和苯基， 其中 4 5
     -NR R 如本说明书中所公开的任一实施方案中所定义。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是卤素。
     在 式 I 或 IA 的 化 合 物 或 其 可 药 用 盐 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A 是 CH， 并 且 R1 是 -NR4R5， 其中 R4 和 R5 如本说明书中所公开的任一实施方案中所定义。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是氨基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是苯基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是任选 被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基的取代基取代的杂环 烷基， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基 取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 2 R 是任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基的取代基取代 的杂环烷基， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧 基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CR2， R2 是 H， 并且 R1 选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被 1、 2 或 3 个选自羟基、 甲基、 乙 基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被 1、 2 或 3 个选自甲基、 乙基、 羟 基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CR2， R2 是 H， 并且 R1 选自哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基， 其中哌啶基、 吗啉基和吡咯烷基任选被 1、 2 或 3 个选自羟基、 甲基、 乙 基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的基团取代。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 是任选被选 自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的哌啶基。 在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的哌啶基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 是任选被选 自甲基、 羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代 的吗啉基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是任选被选自羟基、 甲基、 乙基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吗啉基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， R1 是 H， 并且 R2 是任选被选自甲基、 乙 基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是任选被选自甲基、 乙基、 羟基、 胺、 羟甲基、 氨基甲基、 二甲基氨基和甲氧基甲基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 是任选被选 自 (2R)- 甲氧基甲基、 (3R)- 氨基、 (2S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (2S)- 甲氧基甲基、 氨基和 (3S)- 羟基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 I 或 IA 的化合物的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是任选被选自 (2R)- 甲 氧基甲基、 (3R)- 氨基， (3S)- 氨基、 (3R)- 羟甲基、 (3S)- 羟甲基、 (3R)- 羟基、 (2S)- 甲氧基 甲基、 氨基和 (3S)- 羟基的一个基团取代的吡咯烷基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是选自 吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基的杂环烷基， 其 中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷 基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷 基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或 烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 是选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 R1 是选 自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基的杂环烷 基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自甲基、 乙基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羟乙基、 甲 氧基、 氧基甲基、 甲基羰基氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 烷基羰基氨基、 甲基羰 基甲基氨基、 苯基、 乙氧基羰基和氨基甲基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上甲基羰基 氨基、 甲基羰基甲基氨基、 苯基或乙氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 是 H， A 是 CR2， 并且 R2 是选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷基和 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自甲基、 乙基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羟乙基、 甲氧基、 氧基甲基、 甲基羰基氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 烷基羰基氨基、 甲基 羰基甲基氨基、 苯基、 乙氧基羰基和氨基甲基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上甲基羰 基氨基、 甲基羰基甲基氨基、 苯基或乙氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被 1 或 2 个独 立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基和氨基羰基的取代基取代的吡啶或嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R1 或 R2 之一是 H， 并且 1 2 4 5 4 5 剩余的 R 或 R 各自独立地选自 H、 卤素、 -NR R 、 氨基和苯基， 其中 R 和 R 如本说明书中所 公开的任一实施方案中所定义。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被卤素取代的 吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被烷氧基取代 的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被羟基取代的 吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被甲基取代的 吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被氨基羰基取 代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺基团取代 的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和烷氧基 取代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和羟基取 代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和甲基取 代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和卤素取 代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和氨基羰 基取代的吡啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺基团取代 的吡啶或嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺基团取代 的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺基团取代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被卤素取代的嘧啶。 在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被烷氧基取代 的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被羟基取代的 嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被甲基取代的 嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被氨基羰基取 代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺基团取代 的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和烷氧基 取代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和羟基取 代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和甲基取 代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和卤素取 代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是任选被胺和氨基羰 基取代的嘧啶。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是
     其中 R6 和 R7 各选自 H 和烷基。 在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是
     其中 R6 和 R7 各选自 H 和烷基。 在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R3 是在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R4 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取 代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R4 选自 H、 丙基、 1- 甲基 乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ；
     A 和 B 独立地选自 N 和 CH ；
     R4 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的 取代基取代的杂环烷基 ： 烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 杂环烷基不 被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 CR ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、
     烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的 取代基取代的杂环烷基 ： 烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 杂环烷基不 被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 N 或 CR ；
     A 和 B 独立地选自 N 和 CH ；
     当 R2 存在时 R2 是 H ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 CR ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 CR ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自甲基、 乙基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羟乙基、 甲氧基、 甲氧基甲基、 甲基羰基氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 烷基羰基氨基、 甲 基羰基甲基氨基、 苯基、 乙氧基羰基和氨基甲基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上甲基 羰基氨基、 甲基羰基甲基氨基、 苯基或乙氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ；
     A 是 CH ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧 基烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 并且 5
     R 选自烷基、 羟烷基、 二羟烷基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 二烷基氨基烷基、 烷氧基 烷基和任选被 1、 2 或 3 个烷基取代的杂环烷基 ； 4
     或 R 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自甲基、 乙基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羟乙基、 甲氧基、 甲氧基甲基、 甲基羰基氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 烷基羰基氨基、 甲基羰基甲基氨基、 苯基、 乙氧基羰基和氨基甲基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上甲基 羰基氨基、 甲基羰基甲基氨基、 苯基或乙氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 3
     R 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ；
     A 是 CH ；
     B 是 N 或 CH ；
     R4 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的 取代基取代的杂环烷基 ： 烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 杂环烷基不 被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 CR ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的 取代基取代的杂环烷基 ： 烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷基羰基氨基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和氨基烷基， 杂环烷基不 被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ；
     A 是 CH ；
     B 是 N 或 CH ；R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 N 或 CR ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 H ；
     R2 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ； 2
     A 是 CR ；B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代， 杂环烷基不被一个以上烷基羰基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基或烷氧基羰基取代。
     在式 I 或 IA 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中 ：
     R1 是 -NR4R5、 氨基或苯基 ；
     A 是 CH ；
     B 是 N 或 CH ；
     R3 是苯基、 吡啶或嘧啶， 其中苯基、 吡啶或嘧啶任选被 1 或 2 个独立地选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 胺、 烷基和氨基羰基的取代基取代 ； 4
     R 选自 H、 丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯 烷基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基 氨基和甲氧基甲基 ； 并且 5
     R 选自丙基、 1- 甲基乙基、 甲基、 乙基、 二甲基氨基乙基、 任选被甲基取代的吡咯烷 基、 丙烷 -1， 3- 二醇、 羟甲基、 羟乙基、 氨基甲基、 二甲基氨基甲基羰基氨基乙基、 二甲基氨 基和甲氧基甲基 ；
     或 R4 和 R5 与它们二者所连接的氮共同形成选自吗啉基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷 基、 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基、 六氢吡咯并 [3， 4-c] 吡咯 -2(1H)- 基、 氮杂环庚烷 基、 1， 4- 二氮杂环庚烷基、 (1S， 4S)-2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚基和氮杂环丁烷基的杂环 烷基， 其中杂环烷基任选被 1、 2 或 3 个独立地选自烷基、 氨基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧基 烷基、 烷基羰基氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-、 芳基、 烷氧基羰基和 氨基烷基的取代基取代。
     上面公开的所有式 I 的化合物， 包括每个 R1、 R2、 R 3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 A、 B、 xa xb xc 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 D、 R 、 R 和 R 的任何公开的可选方面或实施方案与 R 、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R、 R 、 A、 xa xb xc B、 D、 R 、 R 和 R 的任何其他公开的可选方面或实施方案的组合， 以及任何这种组合的任 何可药用盐和立体异构体。
     上面公开的所有式 IA 的化合物， 包括每个 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7、 R8、 R9、 R10、 A和B的任何公开的可选方面或实施方案与 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R 7、 R8、 R9、 R10、 A 和 B 的任何其他 公开的可选方面或实施方案的组合， 以及任何这种组合的任何可药用盐和立体异构体。
     本发明的另一方面涉及式 IC 的化合物 ：
     或其可药用盐， 其中 10
     R 是烷氧基 ；
     R11 是 5-9 元杂芳基或苯基， 其中 5-9 元杂芳基或苯基各自任选被 1 或 2 个独立地 选自胺基团、 烷氧基、 羟基、 烷基、 氨基羰基和卤素的取代基取代 ； 并且
     D 和 E 独立地选自 N 和 CH， D 和 E 二者不都是氮。
     在另一个实施方案中， 式 IC 的化合物选自以下化合物或其可药用盐之一 ：
     4- 氯 -6-[4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4- 甲氧基 -3-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ；
     2- 氟 -5-[4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 苯胺 ；
     4′ - 氯 -4- 甲氧基 -1H， 1′ H-3， 5′ - 二吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 ；
     4- 甲氧基 -3- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 ；
     4-[4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ；
     4- 甲氧基 -3- 吡啶 -3- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 ；
     4-[4- 甲氧基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ； 和
     4-[4-( 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ]-6- 甲基嘧啶 -2- 胺。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， D 是 N， 并且 E 是 CH。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， D 是 CH， 并且 E 是 N。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 CH， 并且 B 是 CH。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， A 是 N， 并且 B 是 N。 11
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R 是任选被 1 或 2 个选自 卤素和烷基的基团取代的吡啶。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R11 是任选被 1 或 2 个选自 卤素和烷基的基团取代的嘧啶。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R11 是被 1 或 2 个选自卤素 和烷基的基团取代的吡啶。
     在式 IC 的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中， R11 是任选被 1 或 2 个选自 卤素和烷基的基团取代的吡咯并 [2， 3-b] 吡啶。
     上面公开的所有式 IC 的化合物， 包括每个 R11、 D 和 E 的任何公开的可选方面或实 11 施方案与 R 、 D 和 E 的任何其他公开的可选方面或实施方案的组合， 以及任何这种组合的任
     何可药用盐和立体异构体。
     其他实施方案包括任何表 1A、 表 1B 和表 1C 中在上述式 (I)、 (IB)、 (IC)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)、 (VI) 或 (VII) 的化合物的任何实施方案的范围内的任何化合物， 或其可 药用盐。
     表 1A
     表 1B
     表 1C
     表 IA、 IB 和 IC 中的化合物各具有低于 6,000nM 的 CDK9 或 CDK8 IC50 值。另一个 实施方案涉及表 IA 和 IB 中 CDK9 IC50 值小于 1,000nM 的化合物。另一个实施方案涉及表 IA 和 IB 中 CDK9 IC50 值小于 500nM 的化合物。另一个实施方案涉及表 IA 和 IB 中 CDK9IC50 值小于 100nM 的化合物。另一个实施方案涉及表 IA 和 IB 中 CDK9 IC50 值小于 50nM 的化合 物。另一个实施方案涉及表 IA 和 IB 中 CDK9 IC50 值小于 25nM 的化合物。另一个实施方案 涉及表 IA 和 IB 中 CDK9 IC50 值小于 10nM 的化合物。
     其它实施方案涉及来自表 IA 的、 属于上述式 I、 IA、 IB、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的 任一项实施方案范围内的化合物。
     其他实施方案涉及来自表 IC 的、 属于上述式 I、 IA、 IB、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的 任一项实施方案范围内的化合物。
     其他实施方案涉及来自表 IB 的、 属于上述式 IC 的任一项实施方案范围内的化合 物。
     在其他实施方案中， 式 I 化合物选自以下化合物之一或其可药用盐 ：
     4-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 甲基丙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     4-[4-( 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ；
     4- 甲氧基 -6-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     2-{1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 乙醇 ；
     N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N， N′， N′ - 三甲 基乙烷 -1， 2- 二胺 ；
     4-{4-[2-( 氨 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     {1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 甲醇 ；
     4-(4- 吡咯烷 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(1- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -5(1H)- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ；
     4-{4-[3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸乙 酯；
     4-(4- 吗啉 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-{4-[(3S)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-c] 吡 咯 -2(1H)- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 醇 ；
     4-[4-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N- 甲 基 -N-(1- 甲 基 乙 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     4-(5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(3- 氨基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺 ；
     4-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     N-{1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 基 }-N- 甲基乙酰胺 ；
     4- 甲 基 -6-[4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-[2-( 甲氧基 ) 乙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 ；
     4-{4-[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 氨基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(3， 4， 5- 三甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     6-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     N-{1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 乙酰胺 ；
     4-(4-{(2R)-2-[( 甲 氧 基 ) 甲 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(4-( 哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺 ；
     4-[4-(3- 氨基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N- 甲 基 -N-(2- 苯 乙 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 ；
     (R)-(1-(3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 甲醇 ；
     4-[4-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     (3R)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 醇 ；
     4-{4-[3-( 二甲基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     (3S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 醇 ；
     4-(4- 氮杂环庚 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     4-{4-[3-( 甲氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-{4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 ；
     4-(4-((1S， 4S)-5- 甲基 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     N- 甲基 -4-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     5-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺 ；
     4-(4-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-(4-{(2S)-2-[( 甲 氧 基 ) 甲 基 ] 吡 咯 烷 -1- 基 }-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(3， 4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-(4- 哌嗪 -1- 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ；
     {(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 甲醇 ；
     4-[4-( 二甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 醇 ；
     4-[4-( 二甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚 ；
     4-[4-( 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-[4-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     4-[4-(3， 3- 二甲基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 ；
     4-{4-[(3S)-3- 氟吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 ；
     1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -4- 醇 ；
     N′ -[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N， N- 二甲基乙 烷 -1， 2- 二胺 ；
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺 ；
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 ； 以及
     2-{[3-(2- 氨基嘧啶 -4。
     本发明的另一方面涉及药物组合物， 其包含式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。
     本发明的另一方面涉及在细胞中调节 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 的方法， 包含将需要在其中抑制 CDK9 的细胞与式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的 化合物或其可药用盐相接触。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及在细胞中抑制 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 的方法， 包含将需要在其中抑制 CDK9 的细胞与药物组合物相接触， 所述药物组合物包含式I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐以及可药用载体、 赋形剂或稀 释剂。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐。在本实施方案中可以治疗的疾病或病症的非限制性的实例包 括癌症例如淋巴瘤 ( 特别是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 Burkitts 淋巴瘤和套细胞淋巴瘤 )、 多 发性骨髓瘤、 乳腺癌、 小细胞肺癌和食管癌。在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症 包括与 HIV 转录和 HTLV1( 二者都需要 CDK9) 相关的疾病或病症， 例如 HIV 和 HTLV 相关性 白血病。 在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括炎性疾病例如类风湿关节炎、 多 发性脑硬化、 其他自体免疫疾病和移植排斥。 在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症 包括心脏肥大。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用药物组合物， 所述药物组合物包含式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或 稀释剂。在本实施方案中可以治疗的疾病或病症的非限制性的实例包括癌症例如淋巴瘤 ( 特别是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 Burkitts 淋巴瘤和套细胞淋巴瘤 )、 多发性骨髓瘤、 乳腺 癌、 小细胞肺癌和食管癌。在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括与 HIV 转录和 HTLV1( 二者都需要 CDK9) 相关的疾病或病症， 例如 HIV 和 HTLV 相关性白血病。在另一个实 施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括炎性疾病例如类风湿关节炎、 多发性脑硬化、 其他自 体免疫疾病和移植排斥。在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括心脏肥大。在 这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或 VII 的化合物或其可药用盐， 并与放射疗法和 / 或一种或多种选自以下的治疗性药剂组合 ： 喜树碱、 拓扑替康、 9- 硝基喜树碱、 9- 氨基喜树碱、 Karenitecin、 伊立替康、 依托泊苷、 磷酸 依托泊苷、 替尼泊苷、 安吖啶、 雷佐生、 右雷佐生、 氮芥、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 美法仑、 塞替派、 三亚胺醌、 三亚乙基蜜胺、 雷帕霉素、 二脱水半乳糖醇、 二溴卫矛醇、 白消 安、 硫酸二甲酯、 氯乙基亚硝基脲、 BCNU、 CCNU、 甲基 -CCNU、 链脲佐菌素、 氯脲菌素、 泼尼莫司 汀、 雌莫司汀、 丙卡巴肼、 达卡巴嗪、 六甲基甲基密胺、 五甲基密胺、 替莫唑胺、 顺铂、 卡铂、 奥 沙利铂、 博来霉素、 放线菌素 D、 光辉霉素、 丝裂霉素 C、 柔红霉素、 多柔比星、 表柔比星、 依达 比星、 甲氨蝶呤、 依达曲沙、 甲氧苄啶、 诺拉曲特、 雷替曲塞、 羟基脲、 5- 氟尿嘧啶、 替加氟、 卡 培他滨、 氟铁龙、 恩尿嘧啶、 ara-C、 5- 氮杂胞苷、 吉西他滨、 巯基嘌呤、 硫鸟嘌呤、 喷司他丁、 反义 DNA、 反义 RNA、 反义 DNA/RNA 杂合体、 核酶、 紫外线辐射、 长春新碱、 长春碱、 紫杉醇、 多 西他赛、 L- 天冬酰胺酶、 激酶抑制剂、 伊马替尼、 米托坦、 氨鲁米特、 己烯雌酚、 炔雌醇、 他莫 昔芬、 阿那曲唑、 丙酸睾酮、 氟甲睾酮、 氟他胺、 亮丙瑞林、 强的松、 己酸羟孕酮、 醋酸甲羟孕 酮、 醋酸甲地孕酮、 α- 干扰素和白介素。在更具体实施方案中， 组合是与雷帕霉素的组合。 在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 I、 IA、 IB、 IC、 II、 III、 IV、 V、 VI 或VII 的化合物或其可药用盐， 并与诱导凋亡的药剂组合， 例如常用化疗药剂例如紫杉烷类和 铂类、 TNF 相关药剂 (TRAIL)、 硼替佐米和 TKI。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及药物组合物， 其包含式 IC 的化合物或其可药用盐， 以及可 药用载体、 赋形剂或稀释剂。
     本发明的另一方面涉及在细胞中抑制 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 的方法， 其包含将需要在其中抑制 CDK 的细胞与式 IC 的化合物或其可药用盐相接触。在这 种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及在细胞中抑制 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 的方法， 其包含将需要在其中抑制 CDK9 的细胞与药物组合物相接触， 所述药物组合物包含 式 IC 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。在这种情况的另一个实 施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 IC 的化合物或其可药用盐。在本实 施方案中可以治疗的疾病或病症的非限制性的实例包括癌症例如淋巴瘤 ( 特别是慢性淋 巴细胞性淋巴瘤、 Burkitts 淋巴瘤和套细胞淋巴瘤 )、 多发性骨髓瘤、 乳腺癌、 小细胞肺癌 和食管癌。在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括与 HIV 转录和 HTLV1( 二者都 需要 CDK9) 相关的疾病或病症， 例如 HIV 和 HTLV 相关性白血病。在另一个实施方案中， 可 以治疗的疾病或病症包括炎性疾病例如类风湿关节炎、 多发性脑硬化、 其他自体免疫疾病 和移植排斥。在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括心脏肥大。在这种情况的 另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的 疾病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用药物组合物， 所述药物组合物包含 式 IC 的化合物或其可药用盐， 以及可药用载体、 赋形剂或稀释剂。在本实施方案中可以治 疗的疾病或病症的非限制性的实例包括癌症例如淋巴瘤 ( 特别是慢性淋巴细胞性淋巴瘤、 Burkitts 淋巴瘤和套细胞淋巴瘤 )、 多发性骨髓瘤、 乳腺癌、 小细胞肺癌和食管癌。在另一 个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括与 HIV 转录和 HTLV1( 二者都需要 CDK9) 相关的 疾病或病症， 例如 HIV 和 HTLV 相关性白血病。 在另一个实施方案中， 可以治疗的疾病或病症 包括炎性疾病例如类风湿关节炎、 多发性脑硬化、 其他自体免疫疾病和移植排斥。 在另一个 实施方案中， 可以治疗的疾病或病症包括心脏肥大。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的 疾病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 IC 的化合物或其可药用盐， 并与 放射疗法和 / 或一种或多种选自以下的治疗性药剂组合 ： 喜树碱、 拓扑替康、 9- 硝基喜树 碱、 9- 氨基喜树碱、 Karenitecin、 伊立替康、 依托泊苷、 磷酸依托泊苷、 替尼泊苷、 安吖啶、 雷佐生、 右雷佐生、 氮芥、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 苯丁酸氮芥、 美法仑、 塞替派、 三亚胺醌、 三 亚乙基蜜胺、 雷帕霉素、 二脱水半乳糖醇、 二溴卫矛醇、 白消安、 硫酸二甲酯、 氯乙基亚硝基 脲、 BCNU、 CCNU、 甲基 -CCNU、 链脲佐菌素、 氯脲菌素、 泼尼莫司汀、 雌莫司汀、 丙卡巴肼、 达 卡巴嗪、 六甲基甲基密胺、 五甲基密胺、 替莫唑胺、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 博来霉素、 放线菌素 D、 光辉霉素、 丝裂霉素 C、 柔红霉素、 多柔比星、 表柔比星、 依达比星、 甲氨蝶呤、 依达曲 沙、 甲氧苄啶、 诺拉曲特、 雷替曲塞、 羟基脲、 5- 氟尿嘧啶、 替加氟、 卡培他滨、 氟铁龙、 恩尿嘧 啶、 ara-C、 5- 氮杂胞苷、 吉西他滨、 巯基嘌呤、 硫鸟嘌呤、 喷司他丁、 反义 DNA、 反义 RNA、 反义 DNA/RNA 杂合体、 核酶、 紫外线辐射、 长春新碱、 长春碱、 紫杉醇、 多西他赛、 L- 天冬酰胺酶、 激酶抑制剂、 伊马替尼、 米托坦、 氨鲁米特、 己烯雌酚、 炔雌醇、 他莫昔芬、 阿那曲唑、 丙酸睾 酮、 氟甲睾酮、 氟他胺、 亮丙瑞林、 强的松、 己酸羟孕酮、 醋酸甲羟孕酮、 醋酸甲地孕酮、 α- 干 扰素和白介素。在更具体实施方案中， 组合是与雷帕霉素的组合。在这种情况的另一个实 施方案中， CDK 是 CDK9。
     本发明的另一方面涉及与 CDK( 即 CDK1、 CDK2、 CDK4、 CDK7 和 / 或 CDK9) 相关的疾 病或病症的治疗方法， 其包含向需要治疗的患者施用式 IC 的化合物或其可药用盐， 并与诱 导凋亡的药剂组合， 例如常用化疗药剂例如紫杉烷类和铂类、 TNF 相关药剂 (TRAIL)、 硼替 佐米和 TKI。在这种情况的另一个实施方案中， CDK 是 CDK9。
     在本文中， 下列缩写和术语具有所标明的意义 ：
     缩写 Ac Br ℃ cCBZ D Dd Dt DIPEA DMF DMSO EI Et G 意义 乙酰基 广泛 摄氏度 环 苄氧基羰基＝苯甲氧基羰基 双重线 双重双重线 双重三重线 N， N- 二异丙基乙基胺 N， N- 二甲基甲酰胺 二甲亚砜 电子碰撞电离 乙基 克气相色谱 小时 乙酸 羟基苯并三唑 高压液相色谱 升 摩尔或摩尔浓度 多重线 甲基 甲磺酰基 毫克 兆赫 ( 频率 ) 分钟 毫升 毫摩尔浓度 意义 毫摩尔 摩尔 质谱分析 甲基叔丁基醚 当量或当量浓度 N- 溴琥珀酰亚胺 N- 氯琥珀酰亚胺 纳摩尔浓度N- 甲基氧化吗啉 核磁共振波谱术 聚乙二醇 聚谷氨酰胺酪氨酸 苯基 苯酚 五氟苯酚 五氟吡啶 吡啶对甲苯磺酸盐 吡啶 溴 - 三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 四重线 室温 饱和的 单线态 仲 叔 三重线 叔丁基二甲基甲硅烷基 三乙基甲硅烷基 三氟乙酸 意义 四氢呋喃 原甲酸三甲酯三甲基甲硅烷基 对甲苯磺酰基 三苯甲基 微升 微摩尔或微摩尔浓度当用于本说明书中时， 下列单次和词组一般打算具有下面提出的意义， 除非在使 用它们的上下文中标明不是如此或它们被明确规定意指其他意义。
     符号 “-” 是指单键， “＝” 是指双键， “≡” 是指三键， 是指单键或双键。当 基团被描绘成从其母式上除去时， 将在理论上被切开的键的末端使用 符号， 以便将 基团与其母结构式分开。
     当描绘或描述化学结构时， 除非专门陈述， 否则假设所有碳都具有氢取代以符合 四价。例如， 在下面示意图左手一侧的结构中， 存在 9 个暗含的氢。该 9 个氢描绘在右手的 结构中。有时， 结构中的具体原子被描述在具有一个或多个氢取代 ( 明确定义的氢 ) 的文 本式中， 例如 -CH2CH2-。本领域的普通技术人员将会了解， 上述的描述技术在化学技术领域 中是常用的， 以对复杂结构提供简明和简化的描述。
     如果基团 “R” 被描绘成 “漂浮” 在环系统上， 例如在下式中所示 ：
     那么， 除非另有定义， 否则取代基 “R” 可以位于环系统的任何原子上， 假设从一个 环原子上取代了描绘的、 暗含的或明确定义的氢， 只要形成稳定结构即可。
     如果基团 “R” 被描绘成漂浮在稠合环系统上， 例如在下式中所示 ：
     那么， 除非另有定义， 否则取代基 “R” 可以位于稠合环系统的任何原子上， 假设从 一个环原子上取代了描绘的氢 ( 例如上式中的 -NH-)、 暗含的氢 ( 例如上式中没有显示但被 理解为存在的氢 ) 或明确定义的氢 ( 例如在上式中 “X” 等于＝ CH-)， 只要形成稳定结构即
     可。在描绘的实例中， “R” 基团可以位于稠合环系统的 5 元环或 6 元环上。在上述的式中， 当例如 y 是 2 时， 两个 “R” 可以位于环系统的任何两个原子上， 同样假设各自取代环中描绘 的、 暗含的或明确定义的氢。
     当 “R” 被描绘成存在于含有饱和碳的环系统上， 例如在下式中时 ：
     其中在本实例中， “y” 可以是 1 以上， 假设各自取代环上当前描绘、 暗含或明确定 义的氢 ； 其次， 除非另有定义， 否则当得到的结构稳定时， 两个 “R” 可以位于同一个碳上。一 个简单实例是当 R 为甲基时， 在所描绘的环的碳 (“环形” 碳 ) 上可以存在偕二甲基。在 另一个实例中， 同一个碳上的两个 R、 包括碳， 可以形成环， 从而产生具有所描绘的环的螺环 (“螺环基” ) 结构， 例如下式 ：
     “施用” 及其变体 ( 例如 “施用” 化合物 ) 在指称本发明的化合物 ( 即本文所述的 式 I 化合物 ) 时， 是指将化合物或化合物的药物前体导入需要治疗的动物系统。当本发明 的化合物或其药物前体与一种或多种其他活性因素 ( 例如外科手术、 辐射和化疗等 ) 组合 提供时， “施用” 及其变体各自理解为包括了同时和相继导入化合物或其药物前体和其他因 素。
     “烷基” 意图涵盖大小为具有 12 个碳的分子 (C1-C12) 烷基， 其可以是直链或支链 的。例如， “C6 烷基” 可以是指正己基、 异己基、 环丁基乙基等。烷基打算包括大小从 1-6 个 碳的短链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基等。 当指称具有特定碳原子数的烷基残基时， 打算涵盖所有具有该碳原子数的几何异构体 ； 因 此， 例如， “丁基” 或 “C4 烷基” 打算包括正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基 ； 此外， 例如 “丙基” 或 “C3 烷基” 各自包含正丙基和异丙基。
     -(C1-C6) 烷基是长度为 1 到 6 个碳原子的烷基亚类， 并可以是直链或支链的。
     -(C1-C3) 烷基是长度为 1 到 3 个碳原子的烷基亚类， 并可以是直链或支链的。
     “烯基” 是指在两个碳之间包含至少一个双键的烷基。烯基的非限制性实例包括乙 烯基、 烯丙基、 异戊二烯基等。
     “炔基” 是指在两个碳之间包含至少一个三键的烷基。
     “环烷基” 是指含有约 3 到约 14 个碳原子的非芳香族单环或多环环系统。单环环 烷基的非限制性实例包括环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基等。多环环烷基的非限制性实例 包括 1- 十氢萘、 降冰片基、 金刚烷基等。环烷基可以是稠合或桥接环系统或螺环系统。
     “-(C3-C6) 环烷基” 是指包含 3 到 6 个碳原子的非芳香族单环环系统的环烷基亚类。
     “亚烷基” 是指仅由碳和氢原子构成、 不含不饱和性并具有 1 到 10 个碳原子的直链 或支链二价基团， 例如亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 正亚丁基等。亚烷基是烷基的一个亚类， 是 指与烷基相同的残基， 但具有两个连接点， 并且具体来说是完全饱和的。 亚烷基的实例包括 亚乙基 (-CH2CH2-)、 亚丙基 (-CH2CH2CH2-)、 二甲基亚丙基 (-CH2C(CH3)2CH2-) 和环己基亚丙基
     (-CH2CH2CH(C6H13))。
     “烷氧” 或 “烷氧基” 都是指 -O- 烷基基团， 其中术语 “烷基” 如上所定义。烷氧基 的非限制性实例包括甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基等。
     “-(C1-C6) 烷氧基”是烷氧基的一个亚类， 是指基团 -O-(C1-C6) 烷基， 其中术语 “(C1-C6) 烷基” 如上所定义。
     “-(C1-C3) 烷氧基”是烷氧基的一个亚类， 是指基团 -O-(C1-C3) 烷基， 其中术语 “(C1-C3) 烷基” 如上所定义。
     “芳基” 是指单价的 6 元到 10 元单环或多环， 其中单环是芳香环， 并且多环中至少 一个环是芳香环。只含有一个芳香环的多环意图涵盖在芳基的定义内。芳基的代表性的非 限制性实例包括苯基、 萘基等。
     “芳基烷基” 是指其中如上定义的芳基组成部分通过一个烷基连接到母结构上的 残基， 其中烷基部分如上所定义。实例包括苯甲基、 苯乙基、 苯乙烯基、 苯基烯丙基等。基团 的 “烷基” 部分可以是 1 到 10 个碳。
     “-(C1-C6) 烷基芳基” 是芳基烷基的一个亚类， 其中组成部分通过 “-(C1-C6) 亚烷 基” 连接到母结构上。实例包括苯甲基、 苯乙基等。
     正如本技术领域的普通专业人员所认识到的， 在某些实例中， 芳香环上的两个相 邻基团可以稠合在一起形成环结构。稠合的环结构可以包含杂原子， 并可以任选被一个或 多个基团取代。此外， 应该指出， 这种稠合的基团的饱和碳 ( 即饱和的环结构 ) 可以含有两 个取代基。
     “烷基 -C(O)N(H)( 烷基 )-” 是指单价基团， 其中该基团的氮原子连接到母基团上， 其中连接点用该基团右手侧上的短线表示， 并且烷基部分具有与上文中定义的术语 “烷基” 相同的意义。
     “稠合的多环” 或 “稠合的环系统” 是指含有桥接或稠合的环的多环环系统 ； 也就是 说， 其中两个环在其环结构中具有一个以上共用原子。 在这种用法中， 稠合的多环和稠合的 环系统包括非芳香族和芳香族系统。 典型但不是必需的， 稠合的多环共用一组邻位原子， 例 如萘或 1， 2， 3， 4- 四氢萘。根据本定义， 螺环系统不是稠合的多环， 但是本文公开的化合物 的稠合的多环环系统可以本身具有通过稠合多环的单个环原子与其相连的螺环。
     “卤素” 或 “卤素” 二者都是指氟、 氯、 溴或碘。
     “杂原子” 是指 O、 S、 N 或 P。
     “杂环烷基” 是指稳定的 4-12 元单环或多环， 其中至少一个环含有至少一个杂原 子， 并且其中没有芳香环。 杂环烷基打算包括多环， 其中一个环包含杂原子而另一个环不含 杂原子。杂环烷基的非限制性实例包括哌啶基、 哌嗪基、 呋喃基、 吡咯烷基、 吗啉基。
     “(4-6 元 ) 杂环烷基” 是杂环烷基的一个亚类， 是指含有至少一个杂原子的稳定的 4-6 元单环， 并且其中没有芳香环。
     “杂环烷基烷基” 是指本文中定义的杂环烷基通过 “烷基” 与母结构相连， 其中烷基 部分如上所定义。
     “氨基” 是指 -NH2。
     “烷基氨基” 是指 -NH( 烷基 )， 其中 “烷基” 如上所定义， 并且其中母结构连接到氮 原子上。“二烷基氨基” 是指 -N( 烷基 )2， 其中 “烷基” 如上所定义， 并且其中母结构连接到 氮原子上。
     “二烷基氨基烷基” 是指 -( 烷基 )N( 烷基 )2， 其中 “烷基” 如上所定义。
     “氨基烷基” 是指 -( 烷基 )NH2， 其中 “烷基” 如上所定义， 并且其中母结构连接到烷 基上。氨基可以在烷基上任何点处连接。
     “杂芳基” 是指 5 到 12 元的单环芳香族杂环基 ( 其中杂环基如上所定义 ) 或二环杂 环基环系统 ( 其中二环系统中至少一个环是芳香环 )， 其中单环和二环系统中的至少一个 环包含一个、 两个、 三个、 四个或五个选自氮、 氧、 磷和硫的杂原子。含有杂原子的环可以是 芳香族或非芳香族的。 代表性实例包括吡啶基、 咪唑基、 嘧啶基、 吡唑基、 三唑基、 吡嗪基、 四 唑基、 呋喃基、 噻嗯基、 异噁唑基、 噻唑基、 噁唑基、 异噻唑基、 吡咯基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲 哚基、 苯并咪唑基、 苯并噁二唑基、 苯并呋喃基、 噌啉基、 吲唑基、 中氮茚基、 酞嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 异吲哚基、 蝶啶基、 嘌呤基、 噁二唑基、 三唑基、 噻二唑基、 噻二唑基、 呋咱基、 苯并呋 咱基、 苯并硫代苯基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 萘啶基和呋喃并吡啶 基。稠合、 桥接和螺合的组成部分也包含在本定义的范围内。
     “5-6 元杂芳基” 是指 5 到 6 元芳香族杂环基环系统， 其中单环和二环系统中的至 少一个环包含一个、 两个、 三个或四个选自氮、 氧、 磷和硫的杂原子。 代表性的实例包括吡啶 基、 咪唑基、 嘧啶基、 吡唑基、 三唑基、 吡嗪基、 四唑基、 呋喃基、 噻嗯基、 异噁唑基、 噻唑基、 噁 唑基、 异噻唑基和吡咯基。
     “羰基” 是指基团 “-C(O)-” ， 其是二价的。
     “氨基羰基” 是指基团 “-C(O)-NH2” ， 其中母结构连接到羰基上。
     “烷氧基羰基” 是指基团 “-C(O) 烷氧基” ， 其中烷氧基如上所定义， 并且母结构连接 到羰基上。非限制性的实例包括 -C(O)-OC(CH3)3。
     “羟烷基” 是指其中母结构连接到烷基上、 羟基连接到烷基上的基团， 并且烷基部 分具有与本文中定义的术语 “烷基” 相同的意义。
     “二羟烷基” 是指其中母结构连接到烷基上、 并且两个羟基连接到烷基上的基团， 其中烷基部分如上文的术语 “烷基” 中所定义。
     “烷基羰基氨基” 是指基团 “烷基 -C(O)-NH-” ， 其中母结构连接到氨基 (-NH-) 上， 并且烷基部分具有与上文中定义的术语 “烷基” 相同的意义。
     在对于单价取代基例如 -CH3、 -NH2 或 -OH 存在连接点的情况下， 不需要标出连接点 的位置。也就是说， -CH3 与 CH3 具有相同意义， -NH2 与 NH2 具有相同意义， -OH 与 OH 具有相 同意义。
     在表 1 中， 对于该表中列出的任何化合物来说， 当对于氧或氮似乎存在空化合价 时， 其中所指结构需要用氢填充空化合价， 对于每种这样的情况， 假定失去的化合价被氢填 充。
     当基团被称为 “-(C1-C6) 烷基杂环基” 时， 杂环基通过烷基与母结构相连。
     “羟烷基” 是指 - 烷基 -OH， 其中烷基如上文中所定义。
     “任选的” 或 “任选地” 是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生， 并且该 描述包括了所述事件或情况发生时的情况及其不发生时的情况。 本技术领域的普通专业人 员将会理解， 对于任何被描述为含有一个或多个任选取代基的分子来说， 只意味着包含在空间上可实现和 / 或在合成上可行的化合物。 “任选取代的” 是指取代的或未取代的， 并且 除非另有指明， 否则指称术语中所有随后的修饰语。 因此， 例如， 在术语 “任选取代的芳基烷 基” 中， 分子的 “烷基” 部分和 “芳基” 部分二者都可以是取代或未取代的。
     除非另有指明， 否则术语 “任选取代的” 适用于紧随其后的化学组成部分。例如， 如果变量基团 ( 例如 R) 被定义为芳基、 任选取代的烷基或环烷基， 那么只有烷基是任选取 代的。
     “饱和的桥接环系统” 是指非芳香族的二环或多环环系统。这样的系统在其核心结 构中可以包含分离的或共轭的不饱和性， 但是不含芳香环或杂芳环 ( 但是可以在其上具有 芳香族取代 )。 例如六氢 - 呋喃并 [3， 2-b] 呋喃、 2， 3， 3a， 4， 7， 7a- 六氢 -1H- 茚、 7- 氮杂 - 双 环 [2.2.1]- 庚烷和 1， 2， 3， 4， 4a， 5， 8， 8a- 八氢萘都包含在 “饱和的桥接环系统” 类别中。
     “螺环基” 或 “螺环” 是指源自于另一个环的特定环形碳的环。例如， 如下图所示， 饱和的桥接环系统 ( 环 B 和 B’ ) 的环原子、 而不是桥接头原子， 可以是饱和的桥接环系统和 与其相连的螺环基 ( 环 A) 之间的共用原子。螺环基可以是碳环或杂脂环的。
     本发明的某些化合物在离开芳香族杂环基系统处可以具有亚氨基、 氨基、 氧代或 羟基取代基。出于本发明的目的， 应该理解这些亚氨基、 氨基、 氧代或羟基取代基可以以它 们相应的互变异构形式存在， 即分别为氨基、 亚氨基、 羟基或氧代。
     出于本发明的目的， “哺乳动物” 包括人类 ( 包括接受治疗的患者 ) 和其他哺乳动 物。因此， 方法适用于人类治疗和兽医应用两方面。在优选实施方案中， 哺乳动物是患者， 更优选情况下， 哺乳动物时人类。
     “治疗有效量” 是指本发明的化合物当施用于患者时改善了疾病症状的量。构成 “治疗有效量” 的本发明的化合物的量， 随着化合物、 疾病状态及其严重性、 待治疗患者的年 龄等而变化。 治疗有效量通常可以由本技术领域的普通技术人员根据他们的知识和本发明 内容来确定。
     化合物的 “可药用盐” 是指母体化合物的可药用的并具有所需药理活性的盐。 应该 理解， 可药用盐是无毒性的。关于适合的可药用盐的其他信息可以在 《Remington 药物学》 th ( 第 17 版 )(Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 17 ed.， Mack Publishing Company， Easton， PA， 1985， 其在此引为参考 ) 或 S.M.Berge 等的 “可药用盐类” (Pharmaceutical Salts， J.Pharm.Sci.， 1977 ； 66 ： 1-19) 中发现， 二者在此引为参考。
     可药用酸加成盐的实例包括与下列酸形成的盐 ： 无机酸例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等 ； 以及有机酸例如乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 己酸、 环戊基丙酸、 羟基乙酸、 丙酮 酸、 乳酸、 草酰乙酸、 马来酸、 丙二酸、 琥珀酸、 延胡索酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 3-(4- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 1， 2- 二乙磺酸、 2- 羟基乙磺酸、 苯 磺酸、 4- 氯苯磺酸、 2- 萘磺酸、 4- 甲苯磺酸、 樟脑磺酸、 葡庚糖酸、 4， 4’ - 亚甲基二 -(3- 羟 基 -2- 烯 -1- 羧酸 )、 3- 苯基丙酸、 三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、 月桂基硫酸、 葡萄糖酸、 谷氨
     酸、 羟基萘甲酸、 水杨酸、 硬脂酸、 黏糠酸、 对甲苯磺酸和水杨酸等。
     可药用碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 锌、 铜、 锰、 铝盐等取代时所形成的盐。优选的盐是铵、 钾、 钠、 钙和镁 盐。 源自于可药用无毒有机碱的盐包括但不限于伯、 仲和叔胺、 取代的胺包括天然存在的取 代胺、 环胺和碱性离子交换树脂的盐。 有机碱的实例包括异丙基胺、 三甲基胺、 二乙基胺、 三 乙基胺、 三丙基胺、 乙醇胺、 2- 二甲基氨基乙醇、 2- 二乙基氨基乙醇、 二环己基胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 咖啡因、 普鲁卡因、 海巴明、 胆碱、 甜菜碱、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡萄糖 胺、 可碱、 嘌呤、 哌嗪、 哌啶、 N- 乙基哌啶、 缓血酸胺、 N- 甲基葡萄糖胺、 多胺树脂等。示例性 的有机碱是异丙基胺、 二乙基胺、 乙醇胺、 三甲基胺、 环己基胺、 胆碱和咖啡因。
     本文公开的所有化合物， 无论在说明书中是否陈述了这些化合物可以作为它们的 可药用盐存在， 都包括它们的游离碱形式或其可药用盐。
     “药物前体” 是指在体内通过例如在血液中水解被转化 ( 典型快速地 ) 而产生上 述式的母体化合物的化合物。常见的实例包括但不限于具有带羧酸组成部分的活性形式 的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的可药用酯的实例包括但不限于烷酯 ( 例如 与约 1 到约 6 个碳的烷基 )， 其中烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括环烷酯和芳基 烷酯， 例如但不限于苯甲酯。本发明的化合物的可药用酰胺的实例包括但不限于伯酰胺、 仲酰胺和叔烷基酰胺 ( 例如与约 1 到约 6 个碳的烷基 )。本发明的化合物的酰胺和酯可以 按照常规方法制备。药物前体的详尽讨论提供在 T.Higuchi 和 V.Stella 的 “作为新的递 送系统的药物前体” (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)， A.C.S. 系列专题论文集 (A.C.S.Symposium Series) 的第 14 卷， 以及 《药物设计中的生物可逆载体》 (Bioreversible Carriers in Drug Design， Edward B.Roche 主编， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987) 中， 二者在此为所有目的引为参考。
     “代谢物”是指化合物或其盐通过在动物或人体中的代谢或生物转化而产生 的分解或末端产物 ； 例如， 通过例如氧化、 还原或水解生物转化成更具极性分子， 或转化 成 缀 合 物 ( 关于生 物转化 的讨论， 参见 Goodman 和 Gilman， 《治 疗 学的药 理 基础》 (The Pharmacological Basis of Therapeutics) 第 八 版， Pergamon Press， Gilman 等 主 编， 1990)。 在本文中使用时， 本发明的化合物或其盐的代谢物可以是化合物在体内的生物活性 形式。在一个实例中， 可以使用药物前体， 使得生物活性形式代谢物在体内释放。在另一个 实例中， 生物活性代谢物是偶然发现的， 也就是说， 没有进行本身药物前体设计。本技术领 域的专业人员根据本发明可以知道本发明化合物的代谢物活性的测定方法。
     本发明的化合物还包括式 I 化合物的 N- 氧化物衍生物和保护的衍生物。例如， 当 式 I 化合物含有可氧化的氮原子时， 氮原子可以通过本技术领域公知的方法转变成 N- 氧化 物。当式 I 化合物含有基团例如羟基、 羧基、 巯基或任何含有氮原子的基团时， 这些基团可 以用适合的 “保护基团” 或 “保护性基团” 进行保护。 适合的保护性基团的详尽的名单可以在 T.W.Greene 的 《有机合成中的保护性基团》 (Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons， Inc.1991) 中发现， 其公开内容在此以其全文引为参考。式 I 化合物 的被保护的衍生物可以通过本技术领域公知的方法制备。
     本文中使用的疾病、 障碍或综合征的 “治疗 (Treating)” 或 “治疗 (treatment)” ， 包括 (i) 防止疾病、 障碍或综合征在人类中发生， 也就是使疾病、 障碍或综合征的临床症状不在可能暴露于疾病、 障碍或综合征或对其易感、 但是还没有经历或显示出疾病、 障碍或综 合征的症状的动物中发生 ； (ii) 抑制疾病、 障碍或综合征， 即制止其发展 ； 以及 (iii) 缓解 疾病、 障碍或综合征， 也就是使疾病、 障碍或综合征复原。 正如本技术领域中公知的， 可能需 要根据系统或局部投送、 年龄、 体重、 总体健康、 性别、 饮食、 施用时间、 药物相互作用和病症 的严重性进行调整， 并且这可以由本技术领域的普通专业人员使用常规实验来确定。
     本技术领域的普通专业人员将会理解， 某些结晶的蛋白 - 配体复合物、 特别是 CDK9- 配体复合物及其相应的 x- 射线结构坐标， 可用于揭示新的结构信息， 用于理解本文 所描述的激酶的生物活性。 此外， 上面提到的蛋白的关键结构特点、 特别是配体结合位点的 形状， 可用于激酶的选择性调节剂的设计或鉴定方法以及具有相似特点的其他蛋白结构的 解析方法中。这种具有本发明的化合物作为其配体组分的蛋白 - 配体复合物， 是本发明的 一个方面。
     此外， 本技术领域的专业人员将会认识到， 这种适合的 x- 射线质量的晶体， 可用 作能够结合并调节激酶活性的候选药剂的鉴定方法的一部分。这样的方法可以具有下列 方面的特征 ： a) 将定义了构象中激酶的配体结合结构域的信息 ( 例如通过从上述适合的 x- 射线质量的晶体获得的 x- 射线结构坐标所确定的 ) 导入适合的计算机程序， 其中计算 机程序产生配体结合结构域的三维结构模型， b) 将候选药剂的三维结构模型导入计算机程 序， c) 将候选药剂模型叠加在配体结合结构域模型上， 以及 d) 评估候选药剂模型是否在空 间上拟合到配体结合结构域中。方面 a-d 不是必需以上面提到的次序进行。这种方法可能 还需要 ： 使用三维结构模型进行合理药物设计， 并且与计算机模拟相结合来选择潜在候选 药剂。
     此外， 本技术领域的专业人员将会认识到， 这样的方法可能还需要 ： 在用于激酶调 节的生物活性分析中使用由此确定的在空间上拟合到配体结合结构域中的候选药剂， 以及 确定所述候选药剂是否在分析中调节了激酶活性。 这样的方法也包括向患有可以通过激酶 调节治疗的病症、 例如上面描述的病症的哺乳动物， 施用已被确定调节激酶活性的候选药 剂。
     此外， 本技术领域的专业人员将会认识到， 本文公开的化合物可用于评估测试药 剂与包含激酶的配体结合结构域的分子或分子复合物结合的能力的方法中。 这样的方法可 以具有下列方面的特征 ： a) 使用从适合的 x- 射线质量的激酶晶体获得的结构坐标产生激 酶结合口袋的计算机模型， b) 使用计算算法执行测试药剂与结合口袋的计算机模型之间的 拟合运算， 以及 c) 分析拟合运算的结果以对测试药剂与结合口袋的计算机模型之间的结 合进行定量。
     施用概述
     在某些其他优选实施方案中， 施用优选可以通过口服途径进行。本发明的化合物 或其可药用盐以纯的形式或在适合的药物组合物中的施用， 可以通过任何可接受的施用方 式或用于类似用途的试剂进行。因此， 施用可以是例如口部、 鼻部、 肠胃外 ( 静脉内、 肌肉内 或皮下 )、 表面、 透皮、 阴道内、 膀胱内、 脑池内或直肠内， 以固体、 半固体、 冷冻干燥粉末或液 体剂型形式施用， 例如片剂、 栓剂、 丸剂、 软质弹性或硬质明胶胶囊、 粉末、 溶液、 悬液或气溶 胶等， 优选采用适合于单次施用精确剂量的单位剂量形式。
     组合物将包含常规药物载体或赋形剂以及作为活性药剂的本发明的化合物， 此外， 还可以包含载体和佐剂等。
     佐剂包括防腐剂、 润湿剂、 悬浮剂、 甜味剂、 调味剂、 增香剂、 乳化剂和分散剂。 通过 各种抗细菌和抗真菌剂可以确保阻止微生物的活动， 例如对羟苯甲酸酯、 氯代丁醇、 苯酚、 山梨酸等。也可能需要包含等渗剂， 例如糖类、 氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的试剂例 如单硬脂酸铝和明胶， 来产生可注射药物形式的延长的吸收。
     如果需要， 本发明的化合物的药物组合物也可以包含少量辅助物质， 例如润湿剂 或乳化剂、 pH 缓冲剂、 抗氧化剂等， 例如柠檬酸、 失水山梨糖醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸 酯、 二丁基羟基甲苯等。
     剂型的选择取决于各种不同因素， 例如药物施用方式 ( 例如对于口服施用来说， 优选的是片剂、 丸剂或胶囊形式的剂型 ) 和药物物质的生物可利用性。最近， 基于可以通 过增加表面积、 即减小粒子尺寸增加生物可利用性的原理， 已经开发了特别是用于显示出 不良生物可利用性的药物的药物剂型。例如， 美国专利 No.4,107,288 描述了粒子尺寸范 围为 10 到 1,000nm 的药物剂型， 其中活性材料承载于大分子的交联基质上。美国专利 No.5,145,684 描述了一种药物剂型的生产， 其中将药物物质在表面改性剂的存在下粉碎成 纳粒 ( 平均粒径为 400nm)， 然后分散在液体介质中， 得到表现出相当高的生物可利用性的 药物剂型。
     适合于肠胃外注射的组合物可以包含生理可接受的无菌水性或非水性溶液、 分散 相、 悬液或乳液， 以及用于在无菌可注射溶液或分散相中重构的无菌粉末。 适合的水性和非 水性载体、 稀释剂、 溶剂或介质的实例包括水、 乙醇、 多元醇 ( 丙二醇、 聚乙二醇、 甘油等 )、 其适合的混合物、 植物油 ( 例如橄榄油 ) 和可注射有机酯例如油酸乙酯。可以通过使用包 衣例如卵磷脂、 在分散相的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂， 来维持适合 的流动性。
     一种优选的施用途径是口服， 使用常规的每日剂量方式， 其可以根据待治疗的疾 病状态的严重性程度进行调整。
     用于口服施用的固体剂型包括胶囊、 片剂、 丸剂、 粉末和颗粒剂。在这样的固体剂 型中， 活性化合物与至少一种常用惰性赋形剂 ( 或载体 ) 例如柠檬酸钠或磷酸二钙或下列 物质混合 ： (a) 填充剂或增量剂， 例如淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸， (b) 黏合 剂， 例如纤维素衍生物、 淀粉、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶， (c) 保湿 剂， 例如甘油， (d) 崩解剂， 例如琼脂、 碳酸钙、 土豆或木薯淀粉、 藻酸、 交联羧甲基纤维素钠、 复合硅酸盐和碳酸钠， (e) 溶液阻滞剂， 例如石蜡， (f) 吸收加速剂， 例如季铵化合物， (g) 润 湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸镁等， (h) 吸附剂， 例如高岭土和膨润土， 以及 (i) 润滑剂， 例如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 月桂基硫酸钠， 或其混合物。 在胶囊、 片剂和丸剂的情况下， 剂型也可以包含缓冲剂。
     如上所述的固体剂型可以制备有包衣和壳， 例如肠溶包衣和本技术领域公知的其 他包衣和壳。 它们可以包含平静剂， 也可以是这样的组合物， 即它们在肠道的某些部分中以 延迟方式释放活性化合物或多种化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。 如果适合的话， 活性化合物也可以与一种或多种上面提到的赋形剂处于微包胶形式中。
     用于口服施用的液体剂型包括可药用乳液、 溶液、 悬液、 糖浆和酏剂。这样的剂型 通过将本发明的化合物或其可药用盐和任选的药物佐剂溶解、 分散在下述物质中来制备 ：介质， 例如水、 盐水、 葡萄糖水、 甘油、 乙醇等 ； 增溶剂和乳化剂， 例如乙醇、 异丙醇、 碳酸乙 酯、 乙酸乙酯、 苯甲醇、 苯甲酸苯甲酯、 丙二醇、 1， 3- 丁二醇、 二甲基甲酰胺 ； 油类， 特别是棉 籽油、 花生油、 玉米胚芽油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油、 甘油、 四氢糠醇、 聚乙二醇和失水山梨 糖醇的脂肪酸酯 ； 或这些物质的混合物等， 从而形成溶液或悬液。
     悬液除了活性化合物之外， 可以包含悬浮剂例如乙酸异硬脂酯、 聚氧乙烯山梨糖 醇和失水山梨糖醇酯、 微晶体纤维素、 氢氧化铝氧化物、 膨润土、 琼脂和黄蓍树胶， 或这些物 质的混合物等。
     用于直肠施用的组合物是例如栓剂， 其可以通过将本发明的化合物与例如适合的 无刺激性赋形剂或载体例如可脂、 聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备， 其在常温下是固体， 但 在体温下是液体， 并且因此在适合的体腔中融化并在其中释放出活性组分。
     用于本发明的化合物的表面施用的剂型包括软膏、 粉末、 喷剂和吸入剂。 将活性组 分在无菌条件下与生理可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂、 缓冲剂或推进剂混合。 眼部剂型、 眼药膏、 粉末和溶液也考虑到用于本发明的化合物。
     可以使用压缩气体将本发明的化合物以气溶胶形式分散。 适用于此目的的惰性气 体是氮气、 二氧化碳等。
     一般来说， 取决于所打算的施用方式， 可药用组合物将包含约 1％到约 99％重量 比的本发明的化合物或其可药用盐， 以及 99％到 1％重量比的适合的药物赋形剂。在一个 实例中， 组合物将包含约 5％到约 75％重量比的本发明的化合物或其可药用盐， 剩余部分 是适合的药物赋形剂。
     制备这些剂型的实际方法对于本技术领域的专业人员来说是已知的或将是显然 的； 例如参见 《Remington 药物学》 第 18 版 (Remington′ s Pharmaceutical Sciences， 18th Ed.， (Mack Publishing Company， Easton， Pa.， 1990))。在任何情况下， 待施用的组合物包 含对于本发明讲述的疾病状态的治疗来说治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐。
     本发明的化合物或其可药用盐以治疗有效量施用， 所述治疗有效量将根据各种不 同因素而变， 这些因素包括所使用的具体化合物的活性、 化合物的代谢稳定性和作用时间 长度、 年龄、 体重、 总体健康、 性别、 饮食、 施用方式和时间、 排泄速率、 药物组合、 具体疾病状 态的严重性和宿主正在进行的治疗。本发明的化合物可以以每天约 0.1 到约 1,000mg 的剂 量水平施用于患者。例如， 对于体重约 70 公斤的正常成年人来说， 剂量在每天每公斤体重 约 0.01 到约 100mg 的范围内。但是， 使用的具体剂量可以变化。例如， 剂量可以取决于众 多因素， 包括患者的要求、 待治疗病症的严重性和正使用的化合物的药理活性。 对于本技术 领域的普通专业人员来说， 为具体患者确定最适剂量是众所周知的。
     组合物将包括常规的药物载体或赋形剂以及作为活性药剂的本发明的化合物， 并 且此外可以包括其他药剂和制药剂。 本发明中化合物的组合物可以与通常施用于进行癌症 治疗的患者的抗癌药和 / 或其他药剂组合使用， 例如外科、 放疗和 / 或化疗药剂。在癌症治 疗中可用于与式 I 化合物组合施用的化疗药剂包括烷基化药剂、 含铂药剂。
     如果配制成固定剂量， 这种组合的产物使用上述剂量范围内的本发明的化合物以 及批准的剂量范围内的其他药物活性药剂。 可选地， 当组合制剂不适合时， 本发明的化合物 可以与已知的可药用药剂相继使用。
     下面的实施例和图式描述了本文公开的化合物的通用合成过程。 本文公开的化合物的合成不限于这些实施例和图式。 本技术领域的专业人员将会了解其他过程可用于合成 本文公开的化合物， 并且实施例和图式中描述的过程仅仅是这样的过程中的一个。在下面 的描述中， 本技术领域的专业人员将会认识到， 为了合成本发明内容范围内的特定化合物， 可以改变具体的反应条件、 添加的反应物、 溶剂和反应温度。
     合成过程
     本文公开的化合物或其可药用盐， 在其结构中可以具有不对称碳原子、 氧化的硫 原子或季铵化氮原子。
     如上所述， 所有本文公开的化合物都包括它们的游离碱形式或其可药用盐， 不论 在说明书中是否陈述这些化合物能够作为其可药用盐存在。 因此， 例如， 对于任何给定的式 I 化合物的实施方案 ( 包括与化合物自身或其使用方法相关的实施方案 ) 来说， 该实施方案 包括其游离碱形式或其任何可药用盐， 无论在该实施方案中是否如此陈述。
     此外， 所有本文公开的化合物、 包括其任何可药用盐， 可以作为单一立体异构体 ( 包括单一对映异构体和单一非对映异构体 )、 消旋体、 对映异构体和非对映异构体的混合 物以及同质异像体存在。 本发明的化合物的立体异构体包括几何异构体和光学异构体例如 阻转异构体。 本文公开的化合物也可以作为几何异构体存在。 所有这样的单一立体异构体、 消旋体及其混合物和几何异构体， 都意图涵盖在本文公开的化合物的范围内。
     当出于构建化合物的目的考虑本文公开的化合物的通类描述时， 假定这样的构建 将产生稳定的结构。也就是说， 本技术领域的专业人员将会认识到， 在理论上， 某些构建物 一般不被当作稳定的化合物 ( 即在空间可实践性和 / 或合成可行性方面， 同上 )。
     用于从立体异构体的消旋混合物或非消旋混合物制备和 / 或分离和离析单一立 体异构体的方法， 在本技术领域中是公知的。 例如， 可以使用手性合成子或手性反应物制备 光学活性 (R)- 和 (S)- 异构体， 或使用常规技术拆分。对映异构体 (R- 和 S- 异构体 ) 可以 通过本技术领域的普通专业人员所知的方法拆分， 例如通过 ： 形成可以通过例如结晶分离 的非对映异构的盐或复合物 ； 通过形成非对映异构衍生物， 其可以通过例如结晶、 使一种对 映异构体与对映异构体特异性反应物进行选择性反应、 例如酶氧化或还原， 然后分离改变 的和未改变的对映异构体， 来分离 ； 或在手性环境中的气相 - 液相或液相色谱， 例如在手性 支持物例如具有结合的手性配体的硅胶上， 或在手性溶剂存在下。 应该认识到， 当所需对映 异构体通过一种上述的分离过程被转变成另一种化学实体时， 可能需要其他步骤来释放所 需对映异构形式。 可选地， 可以使用光学活性反应物、 底物、 催化剂或溶剂通过不对称合成， 或通过不对称转化将一种对映异构体转变成另一种， 来合成特定对映异构体。对于富集特 定对映异构体的对映异构体混合物来说， 可以通过重结晶进一步富集 ( 同时损失得率 ) 主 要的对映异构体组分。
     此外， 本发明的化合物可以以非溶剂化以及与可药用溶剂例如水、 乙醇等的溶剂 化的形式存在。 一般来说， 出于本发明的化合物的目的， 溶剂化形式被认为等同于非溶剂化 形式。
     此外， 本发明打算覆盖使用标准有机合成技术包括组合化学， 或通过生物方法例 如细菌消化、 代谢、 酶转化等制备的化合物。
     下面的实施例和图式描述了本文公开的化合物的通用合成过程。 本文公开的化合 物的合成不限于这些实施例和图式。本技术领域的专业人员将会了解， 可以使用其他过程来合成本文公开的化合物， 并且实施例和图式中描述的过程仅仅是这样的过程中的一个。 在下面的描述中， 本技术领域的普通专业人员将会认识到， 为了合成本发明内容范围内的 特定化合物， 可以改变具体的反应条件、 添加的反应物、 溶剂和反应温度。
     术语 “调节 (modulate)” 、 “调节 (modulation)”等是指化合物增加或降低例如 CDK9 的功能或活性的能力。 以各种不同形式在本文中使用的 “调节” ， 打算涵盖与 CDK9 相关 的活性的抑制、 拮抗、 部分拮抗、 激活、 刺激和 / 或部分刺激。CDK9 抑制剂是例如结合、 部分 或完全阻断刺激、 降低、 阻止、 延迟激活、 失活、 减低敏感或下调信号传导的化合物。CDK9 激 活剂是结合、 刺激、 增加、 打开、 激活、 促进、 增强激活、 增加敏感或上调信号传导的化合物。 化合物调节 CDK9 的能力可以在酶分析法或基于细胞的分析法中得到证实。例如， CDK9 的 抑制可以通过阻断从可的松向氢化可的松的转化， 降低患者中氢化可的松的水平， 和/或 增加患者中可的松的水平。
     本文中使用的术语 “CDK9 介导的病症或障碍” 以及相关术语和词组是指其特征为 不适当的、 例如低于或高于正常的 CDK9 活性的病症或障碍。 CDK9 介导的病症或障碍可以完 全或部分表现出 CDK9 活性不适当的特征。但是， CDK9 介导的病症或障碍是其中 CDK9 的调 节对基础病症或疾病产生某些影响 ( 例如 CDK9 抑制剂至少在某些患者中引起患者健康的 一些改善 ) 的病症或障碍。
     本文中使用的术语 “CDK9 介导的病症或障碍” 以及相关术语和词组是指其特征为 不适当的、 例如低于或高于正常的 CDK9 活性的病症或障碍。 CDK9 介导的病症或障碍可以完 全或部分表现出 CDK9 活性不适当的特征。但是， CDK9 介导的病症或障碍是其中 CDK9 的调 节对基础病症或疾病产生某些影响 ( 例如 CDK9 抑制剂至少在某些患者中引起患者健康的 一些改善 ) 的病症或障碍。
     下面的实施例和图式描述了本文公开的化合物的通用合成过程。 本文公开的化合 物的合成不限于这些实施例和图式。本技术领域的专业人员将会了解， 可以使用其他过程 来合成本文公开的化合物， 并且实施例和图式中描述的过程仅仅是这样的过程中的一个。 在下面的描述中， 本技术领域的普通专业人员将会认识到， 为了合成本发明内容范围内的 特定化合物， 可以改变具体的反应条件、 添加的反应物、 溶剂和反应温度。
     化合物的合成
     合成过程
     本文公开的化合物或其可药用盐， 在其结构中可以具有不对称碳原子、 氧化的硫 原子或季铵化氮原子。
     本文公开的化合物及其可药用盐， 可以作为单一立体异构体、 消旋体以及作为对 映异构体和非对映异构体的混合物存在。本文公开的化合物也可以作为几何异构体存在。 所有这样的单一立体异构体、 消旋体及其混合物和几何异构体， 都意图涵盖在本文公开的 化合物的范围内。
     当出于构建化合物的目的考虑本文公开的化合物的通类描述时， 假定这样的构建 将产生稳定的结构。也就是说， 本技术领域的专业人员将会认识到， 在理论上， 某些构建物 一般不被当作稳定的化合物 ( 即在空间可实践性和 / 或合成可行性方面， 同上 )。
     用于从立体异构体的消旋混合物或非消旋混合物制备和 / 或分离和离析单一立 体异构体的方法， 在本技术领域中是公知的。 例如， 可以使用手性合成子或手性反应物制备光学活性 (R)- 和 (S)- 异构体， 或使用常规技术拆分。对映异构体 (R- 和 S- 异构体 ) 可以 通过本技术领域的普通专业人员所知的方法拆分， 例如通过 ： 形成可以通过例如结晶分离 的非对映异构的盐或复合物 ； 通过形成非对映异构衍生物， 其可以通过例如结晶、 将一种对 映异构体与对映异构体特异性反应物进行选择性反应、 例如酶氧化或还原， 然后分离改变 的和未改变的对映异构体， 来分离 ； 或在手性环境中的气相 - 液相或液相色谱， 例如在手性 支持物例如具有结合的手性配体的硅胶上， 或在手性溶剂存在下。 应该认识到， 当所需对映 异构体通过一种上述的分离过程被转变成另一种化学实体时， 可能需要其他步骤来释放所 需对映异构形式。 可选地， 可以使用光学活性反应物、 底物、 催化剂或溶剂通过不对称合成， 或通过不对称转化将一种对映异构体转变成另一种， 来合成特定对映异构体。对于富集特 定对映异构体的对映异构体混合物来说， 可以通过重结晶进一步富集 ( 同时损失得率 ) 主 要的对映异构体组分。
     此外， 本发明的化合物可以以非溶剂化以及与可药用溶剂例如水、 乙醇等的溶剂 化的形式存在。 一般来说， 出于本发明的化合物的目的， 溶剂化形式被认为等同于非溶剂化 形式。
     此外， 本发明打算覆盖使用标准有机合成技术包括组合化学， 或通过生物方法例 如细菌消化、 代谢、 酶转化等制备的化合物。
     下面的实施例和图式描述了本文公开的化合物的通用合成过程。 本文公开的式 I、 IA、 IB、 II、 III、 IV、 V、 VI 和 VII 的化合物的合成不限于这些实施例和图式。本技术领域的 专业人员将会了解， 可以使用其他过程来合成本文公开的式 I、 IA、 IB、 II、 III、 IV、 V、 VI 和 VII 的化合物， 并且实施例和图式中描述的过程仅仅是这样的过程中的一个。 在下面的描述 中， 本技术领域的普通专业人员将会认识到， 为了合成本发明内容范围内的特定化合物， 可 以改变具体的反应条件、 添加的反应物、 溶剂和反应温度。所有下面描述的中间体化合物， 对于在这些下述实施例中没有描述如何合成这些中间体的中间体来说， 除非另有指明， 否 则是可商购的化合物。
     实施例
     仪器使用
     通过在 Perkin Elmer SpectrumTM 100FT-IR 上反射来收集 IR 光谱。1H NMR 在带 有 Mercury 和 Mercury 控制台的 Varian 400MHz 上收集。
     实施例 1
     4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     3- 乙酰 -4- 氯 -7- 氮杂吲哚
     向氯化铝 (4.4g， 33mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液加入可商购的 4- 氯 -7- 氮 杂吲哚 1(1g， 6.6mmol)。 将混合物在室温下搅拌 1 小时。 逐滴加入乙酰氯 (2.4mL， 33mmol)， 并将得到的混合物搅拌过夜。然后缓慢加入 10mL 甲醇。在真空中除去溶剂， 并加入水。对 混合物进行 30 分钟超声处理。通过过滤收集沉淀， 用于清洗并干燥 (1.05g， 82％ )。固体 发现 3- 乙酰 -4- 氯 -7- 氮杂吲哚 2 不用进一步纯化即用于下一步骤。MS(EI) 为 C9H8ClN2O， + 195(MH )。
     1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮
     向 3- 乙酰 -4- 氯 -7- 氮杂吲哚 2(1.05g， 5.4mmol) 在 THF 和 DMF(1 ∶ 1， 20mL) 的 溶液加入氢化钠 (0.35g， 8.6mmol， 60％ )。 将混合物搅拌 10 分钟， 并加入苯磺酰氯 (1.4mL， 10.8mmol)。 将得到的溶液在室温下搅拌 1 小时。 然后缓慢加入 10mL 饱和氯化铵溶液。 将混 合物用乙酸乙酯萃取， 并将得到的有机萃取液在减压下浓缩。将粗品混合物通过快速层析 进行纯化， 得到 1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 4(0.8g， 44％ )。MS(EI) 为 C15H12ClN2O3S， 发现 334.9(MH+)。
     (E)-1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
     将 1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 4 和 N， N- 二甲基甲酰胺 - 二甲基乙缩醛 (DMF-DMA) 在 10mL 甲苯中混合。将混合物加热回流过夜。 向溶液加入附加的 DMF-DMA， 并继续回流另外 24 小时。在真空中除去甲苯和 DMF-DMA， 并 将得到的 (E)-1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 二甲基 氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 5 不用进一步纯化即用于下一步骤。MS(EI) 为 C18H17ClN3O3S， 发现 390(MH+)。
     4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     向 3mL 2- 甲氧基乙醇加入 (E)-1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 5(52mg， 13mmol)、 盐酸胍 (18mg， 20mmol) 和 碳酸钾 (36mg， 26mmol)。将混合物加热回流过夜。将粗品混合物通过制备 HPLC 纯化， 得到 1 4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 6(14mg， 46％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.28(m， 2H)， 8.2(d， 1H)， 7.34(m， 2H)。MS(EI) 为 C11H9ClN5， 发现 246(MH+)。
     以与实施例 1 类似的方式制备了下列化合物。 实施例 2 4-(5- 溴 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺该化合物使用与实施例 1 所述类似的步骤制备， 只是从可商购的 5- 溴 -7- 氮 1 杂 吲 哚 代 替 4- 氯 -7- 氮 杂 吲 哚 开 始。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 9.09(d， 1H)， 8.41(s， 1H)， 8.33(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.59(br s， 2H)。MS(EI) 为 C11H9BrN5， 发 现 289.9/291.9(MH+)。
     实施例 3
     4-(5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     该化合物使用与实施例 2 所述类似的步骤制备。在形成 1-(5- 溴 -1-( 苯基磺酰 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮后， 在与实施例 22 类似的 Suzuki 步骤中， 将粗 品材料与苯硼酸、 Pd(dppf)Cl2 和碳酸钾在 DME 中搅拌。将得到的残留物通过快速层析进 行纯化， 产生 1-5- 苯基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 乙酮， 随后的合成以与实施 例 1 中类似的方式完成， 得到 4-(5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .9.09(d， 1H)， 8.41(s， 1H)， 8.33(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.59(br s， 2H)。MS(EI) 为 C11H9BrN5， 发现 289.9/291.9(MH+)。
     图式 2 下的代表性条件，
     实施例 4
     4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     1-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )乙酮 向 1mL N- 甲 基 哌 嗪 加 入 1-(4- 氯 -1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 乙酮 4(0.2g， 0.6mmol)， 并将混合物在 90℃下搅拌 30 分钟。在真空中除去过量 胺， 得到 1-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 7。MS(EI) 为 C20H23N4O3， 发现 399(MH+)。
     (E)-1-(4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
     向 10mL DMF/DMA 加入 1-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 7(0.23g， 0.6mmol)。 并将混合物在 90℃下搅拌过夜。 在真空中除 去过量 DMF/DMA。将得到的固体 (E)-1-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 8 用乙醚洗涤， 不用进一步 纯化即用于下一步骤中。MS(EI) 为 C17H24N5O， 发现 314(MH+)。
     4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     向 5mL 2- 甲氧基乙醇加入 (E)-1-(4- 吗啉 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3-( 二甲基氨基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 8(0.19g， 0.6mmol)、 胍 (0.12g， 1.2mmol) 和碳酸钾 (0.33g， 2.4mmol)。将混合物在 125 ℃回流过夜。将粗品混合物通过制备 HPLC 纯 化， 得 到 4-(4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 1 9(60mg， 32 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： .12.00(s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 2.98(s， 4H)， 2.37(s， 4H)， 2.18(s， 3H)。MS(EI) 为 C16H20N7， 发现 310(MH+)。
     下列化合物以与实施例 4 类似的方式制备。
     实施例 5
     4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中使用吗啉代替 4- 甲基哌嗪。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： .12.3(s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 3.62(s， 4H)， 2.95(s， 4H)。MS(EI) 为 C15H17N6O， 发现 297(MH+)。
     实施例 6
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     1
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中使用二甲基胺的甲醇溶液代 1 替 4- 甲基哌嗪。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： .11.80(s， 1H)， 8.18(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.61(d， 1H)， 6.4(s， 2H)， 2.68(s， 6H)。MS(EI) 为 C13H15N6， 发现 255(MH+)。
     . 实施例 7
     4-[4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
     使 用 与 实 施 例 4 中 相 同 的 过 程 合 成 标 题 化 合 物， 其 中 使 用 哌 啶 代 替 4- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.00(s， 1H)， 8.23(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 2.94(m， 4H)， 1.52(m， 4H)， 1.47(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H19N6， 发 + 现 295.1(MH )。
     实施例 8
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     1
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中使用二甲基胺的甲醇溶液 1 代 替 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.16(d， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.06(d， 1H)，6.68(d， 1H)， 6.37(s， 2H)， 3.12(q， 4H)， 0.92(t， 6H)。MS(ES) 为 C15H19N6， 发现 283.1(MH+)。
     实施例 9
     4-(4- 氮杂环庚 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     使 用 与 实 施 例 4 中 相 同 的 过 程 合 成 标 题 化 合 物， 其中使用氮杂环庚烷代替 胺。 H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： 11.90(s ， 1H) ， 8.15(d ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.62(s ， 1H) ， 6.76(d， 1H)， 6.62(d， 1H)， 6.41(s， 2H)， 3.32(m， 4H)， 1.52(m， 8H)。MS(ES) 为 C17H21N6，发 现 + 309.1(MH )。
     实施例 10
     4-(4-(3- 氨基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     1
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中使用 3- 氨基哌啶代替胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.12(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.66(d， 1H)， 6.41(s， 2H)， 3.19(m， 1H)， 2.78(m， 1H)， 2.46(m， 1H)， 2.32(m， 1H)， 1.78(m， + 1H)， 1.46(m， 2H)， 1.23(m， 1H)， 1.03(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H20N7， 发现 310.1(MH )。
     实施例 11
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二丙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     1
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中使用 N， N- 二丙基胺代替 1 4- 甲 基 哌 嗪。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.00(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.39(s， 2H)， 3.05(t， 4H)， 1.41(m， 4H)， 0.71(m， 6H)。MS(ES) + 发现 311.1(MH )。 为 C17H23N6，
     实施例 12
     4-(4- 吡咯烷 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中吡咯烷代替 4- 甲基哌嗪。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.15(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.44(m， 3H)， + 3.09(m， 4H)， 1.77(m， 4H)。MS(ES) 为 C15H17N6， 发现 281.1(MH )。
     实施例 13
     4-[4-(3， 5- 二甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
     1
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中 3， 5- 二甲基哌啶代替 4- 甲 1 基 哌 嗪。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.97(s， 1H)， 8.2(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.9(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 3.35(m， 2H)， 2.06(t， 2H)， 1.7(m， 3H)， 0.7(d， 6H)， + 0.6(q， 1H)。MS(ES) 为 C18H23N6， 发现 323.2(MH )。
     实施例 14
     N- 甲基 -4-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     1 使用与实施例 4 中相似的过程合成标题化合物， 其中哌啶代替胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.04(s， 1H)， 8.27(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.05(d， 1H)， 6.85(q， 1H)， 6.68(d， 1H)， 2.95(m， 4H)， 2.86(d， 3H)， 1.51(m， 6H)。MS(ES) 为 C17H21N6， 发现 309.0(MH+)。
     实施例 15
     4-(4-(4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中 4- 甲基哌啶代替胺。通过制 备 HPLC 纯化得到 4-(4-(4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1 (39mg， 三步后总共 14％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.22(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 3.42-3.14(m， 4H)， 1.75-1.55(m， 5H)， 1.05(m， 3H)。MS(ES) 为 C 17H20N6， 发现 309.2(MH+)。
     实施例 16
     4-[4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
     使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中 4- 乙基哌啶代替胺。通过 制 备 HPLC 纯 化 得 到 4-[4-(4- 乙 基 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 1 啶 -2- 胺 (109mg， 三步后总共 38 ％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.29(d， 1H)， 8.17(d， 1H)， 7.84(s， 1H)7.09(d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 3.48-3.01(m， 8H)， 2.98(q， 2H)， 1.27(t， 3H)。MS(EI) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。
     实施例 17
     4-[4-(4- 氨基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
     使 用 与 实 施 例 4 中 相 同 的 过 程 合 成 标 题 化 合 物， 其 中 4- 氨 基 哌 啶 代 替 胺。 H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： 8.26(d ， 1H) ， 8.08(d ， 1H) ， 7.76(s ， 1H) ， 7.04(d ， 1H) ， 6.7(d ， 1H)， 6.4(s， 2H)， 3.34(m， 1H)， 2.7(m， 2H)， 2.62(m， 2H)， 1.7(m， 2H)， 1.46(m， 2H)。MS(ES) 为 + C16H19N7， 发现 310.2(MH )。
     实施例 18
     4-[4-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺
     1使用与实施例 4 中相同的过程合成标题化合物， 其中 3， 5- 二甲基哌嗪代替胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.2(d， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.9(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 3.22(d， 2H)， 2.82(m， 2H)， 2.1(m， 2H)， 0.82(d， 6H)。MS(ES) 为 C17H22N7，发 现 + 324.1(MH )。
     使用与图式 2 和实施例 4 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备 了下列化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。
     N-(2-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 ) 乙基 )-2-( 二 1 甲 基 氨 基 ) 乙 酰 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.1(s， 1H)， 8.72(d， 1H)， 8.29(d， 1H)， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.79(t， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.50(s， 2H)， 3.45(m， 2H)， 2.90(t， 2H)， 8.13(s， 2.81(s， 2H)， 2.11(s， 6H)。MS(ES) 为 C17H21N7O，发 现 340.2(MH+)。4-(4-((1S， 4S)-5- 甲
     1基 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.25(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.19(d， 1H)， 6.89(d， 1H)， 4.85(m， 1H)， 4.34(s， 1H)， 3.68-3.86(m， 2H)， 2.93(s， 3H)， 2.35-2.48(m， 2H)。MS(ES) 为 + C 17H19N7， 发现 322.2(MH )。6-(4-( 哌啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2， 1 4- 二 胺。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： .8.18(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.28(s， 1H)， + 3.25(m， 4H)， 1.66(m， 6H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发 现 310.2(MH )。4-[4-(3， 4， 5- 三 甲 基 哌 1 嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 12.0(s， 1H)， 8.2(d， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.62(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 3.22(d， 发现 338(MH+)。 2H)， 2.35(t， 2H)， 2.22(m， 2H)， 2.14(s， 3H)， 0.87(d， 6H)。MS(EI) 为 C18H24N7，
     4-{4-[4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 1 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 12.0(s， 1H)， 8.2(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.0(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 3.36(m， 2H)， 2.56(t， 2H)， 2.15(s， 6H)， 1.64(m， 2H)， + 1.52-1.4(m， 2H)。 MS(EI) 为 C18H23N7。 发现 338.1(MH )。 4-[4-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡 1 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 12.5(s， 1H)， 8.22(d，11H)， 8.16(d， 1H)， 7.8(s， 1H)， 7.2(m， 2H)， 7.05(d， 1H)， 6.95(d， 2H)， 6.8(m， 2H)， 6.5(s， 2H)， + 3.18(d， 4H)， 3.1(d， 4H)。 MS(EI) 为 C21H21N7， 发现 372.1(MH )。 4-{4-[3-( 二甲基氨基 ) 吡咯 1 烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 8.26(d， 1H) ， 7.92(d ， 1H) ， 7.5(s ， 1H) ， 6.72(d ， 1H) ， 6.5(s ， 2H) ， 6.4(d ， 1H) ， 3.36-3.28(m ， 1H) ， 3.22-3.12(m， 2H)， 2.86(t， 1H)， 2.6(q， 1H)， 2.04(s， 6H)， 2.0-1.92(m， 1H)， 1.66-1.56(m， + 1H)。MS(EI) 为 C17H22N7， 发现 324.2(MH )。3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-[2-( 甲氧 1 基 ) 乙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.15(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.39(s， 2H)， 3.38(t， 2H)， 3.23(t， 2H)， 3.13(s， + 3H)， 2.75(s， 3H)。 MS(ES) 为 C15H18N6O， 发现 299.2(MH )。 N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-N， N ′， N ′ - 三 甲 基 乙 烷 -1， 2- 二 胺。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ8.25(d， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.16(d， 1H)， 7.30(d， 1H)， 7.05(d， 1H)， 3.81(t， 2H)， 3.40-3.36(m， 2H)， 3.09(s， 3H)， 2.85(s， 6H)。 MS(ES) 为 C16H21N7， 发现 312.1(MH+)。 3-(2- 氨 基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.17(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.72(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.41(s， 2H)， 4.11(m， 1H)， 2.62(s， 3H)， 2.59(m， 1H)， 2.17(s， 3H)， 2.13(m， 2H)， 1.72(m， 2H)， 1.03(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H21N7，发 现 324.2(MH+)。4-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸乙酯。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ8.29(d， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.07(d， 1H)， 4.13(q， 2H)， 3.57(m， 4H)， 3.36(m， 4H)， 1.25(t， 3H)。MS(ES) 为 C18H21N7O2， 发 现 368.2(MH+)。4-[4-(3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.24(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.86(s， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 3.92(m， 2H)， 3.72(m， 2H)， 3.56(m， 1H)， 2.43(m， 1H)， 2.09(m， 1H)。 MS(ES) 为 C15H17N7， 发现 296.1(MH+)。 2-{1-[3-(2- 氨 1 基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 基 } 乙醇。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.00(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.70(s， 1H)， 6.90(d， 1H)， 6.60(d， 1H)， 6.40(br， 2H)， 4.30(br， 1H)， 3.5(m， 4H)， 2.4(m， 1H)， 2.2(m， 1H)， 1.90(s， 3H)， 1.80(m， 2H)， 发现 339.0(MH+)。4-[4-( 六 1.5(m， 1H)， 1.25(m， 1H) 和 1.00(m， 1H)。MS(ES) 为 C18H22N6O， 氢 环 戊 烷 并 [c] 吡 咯 -2(1H)- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 12.8(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.4(s， 2H)， 7.0(d， 1H)， 6.7(d， 1H)， 3.6(t， 2H)， 3.05(d， 1H)， 2.62(m， 2H)， 2.5(m， 2H)， 1.74-1.5(m， 3H)， + 1.42-1.1(m， 2H)。MS(EI) 为 C18H20N6， 发现 321.1(MH )。4-[4-(5- 甲基六氢吡咯并 [3， 4-c] 1 吡咯 -2(1H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 12.0(s， 1H)， 8.18(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 6.9(d， 1H)， 6.55(d， 1H)， 6.45(s， 2H)， 3.36(t， 2H)， 2.76-2.64(m， 4H)， 2.46(d， 2H)， 2.2(s， 3H)， 2.18(t， 2H)。MS(EI) 为 C18H22N7， 发 + 现 336.1(MH )。
     4-(4-(3- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.8(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.45(s， 2H)， 6.44(d， 1H)， 3.91(m， 1H)， 3.32(m， 1H)， 3.16(m， 1H)， 3.14(s， 3H)， 3.09(m， 2H)， 1.94(m， 1H)， 1.82(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.2(MH+)。
     4-{4-[(3R)-3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 1 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3 与 CD3OD) ： 8.18(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.56(d， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.51(d， 1H)， 3.7(m， 1H)， 3.5(m， 1H)， 3.4(m， 1H)， 3.23(m， 1H)， 2.98(dd， 1H)， 2.17(m， 1H)， 1.62(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H17N7， 发现 296.1(MH+)。.
     {1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 1 甲醇。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.13(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.64(s， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.36(br s， 2H)， 3.83(m， 1H)， 3.43(m， 1H)， 3.36(m， 1H)， 3.20(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 1.86(s， 6H，二 乙 酸 盐 )， 1.78(m， 1H)， 1.64(m， 1H)， 1.58(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.1(MH+)。
     N-{1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯烷 -3- 基 }-N- 甲 基 乙 酰 胺。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.29(d， 1H)， 8.05(m， 1H)， 7.75(s， 1H)， 6.91(m， 1H)， 6.65(m， 1H)， 3.25-3.62(m， 3H)， 2.80(s， 1H)， 2.54-2.70(s， 2H)， + 1.88-2.09(m， 7H)。MS(ES) 为 C18H21N7O， 发现 352.2(MH )。
     N-{1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 1 乙 酰 胺。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.20(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 6.94(d， 1H)， 6.59(d， 1H)， 4.26-4.33(m， 1H)， 3.46-3.54(m， 1H)， 3.34-3.37(m， 1H)， 3.18-3.27(m， 1H)， 3.09-3.15(m， 1H)， 2.10-2.19(m， 1H)， 1.97(s， 3H)， 1.90(s， 3H)， 1.76-1.85(m， 1H)。MS(ES) + 为 C17H20N7O， 发现 338.1(MH )。
     (3R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 醇。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3 与 CD3OD) ： 8.16(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.57(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.52(d， 1H)， 4.37(m， 1H)， 3.46(m， 2H)， 3.26(m， 1H)， 3.15(dd， 1H)， 2.05(m， 1H)， 2.03(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H16N6O， 发现 297.2(MH+)。
     4-[4-(1- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -5(1H)- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 1 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 8.12(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.659s， 1H)， 6.86(d， 1H)， 6.42(d， 1H)， 6.4(s， 2H)， 3.16-2.8(m， 5H)， 2.74-2.64(m， 1H)， 2.26-2.16(m， 发现 336.2(MH+)。 1H)， 2.14(s， 3H)， 1.94-1.8(m， 2H)， 1.54-1.44(m， 1H)。MS(EI) 为 C18H22N7，
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 1 吡啶 -4- 胺。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.17(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.65(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 3.22(m， 1H)， 2.69(s， 3H)， 2.62(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 1.59(m， 2H)， 1.41(m， 2H)， 1.22(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H23N7， 发现 338.2(MH+)。
     4-{4-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， d-6DMSO) ： .8.15(m， 1H)， 7.87(m， 1H)， 7.52(m， 1H)， 6.77(m， 1H)， 6.39(m， 3H)， 4.21(m， 2H)， 3.39-3.05(m， 4H)， 2.77(m， 1H)， 1.88(m， 1H)， 1.43(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H17N7， 发现 296.0(MH+)。
     4-{4-[3-( 甲 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 1 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.25(d， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.32(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 4.12(m， 1H)， 3.75-3.93(m， 4H)， 2.72(s， 3H)， 2.42-2.53(m， 1H)， 2.18-2.29(m， + 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH )。
     3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N- 甲 基 -N-(1- 甲 基 乙 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 1 啶 -4- 胺。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.20(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.71(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.76(d， 1H)， 3.82(m， 1H)， 2.75(s， 3H)， 1.95(s， 3H)， 0.93(d， 6H)。MS(ES) 为 C15H19N6，发 现 + 283.2(MH )。
     4-(4-(2-( 氨 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧 1 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.8(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.61(s， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 6.38(s， 2H)， 3.77(m， 1H)， 3.15(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 2.66(m， 2H)， 1.98(m， 1H)， 1.78(m， 1H)， 1.65(m， 1H)， 1.54(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。 (R)-4-(4-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 1 嘧 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.63(s， 1H) ， 6.80(d ， 1H) ， 6.65(d ， 1H) ， 6.40(s ， 2H) ， 3.93(m ， 1H) ， 3.30(m ， 1H) ， 3.24(m ， 2H) ，
     3.19(s， 3H)， 2.93(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 1.72(m， 2H)， 1.62(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H20N6O， 发现 325.2(MH+)。(3S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 1 烷 -3- 醇。 H-NMR(400MHz， CDCl3 与 CD3OD) ： 8.17(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.58(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.54(d， 1H)， 4.38(m， 1H)， 3.48(m， 3H)， 3.2(d， 1H)， 2.04(m， 1H)， 1.88(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H16N6O， 发 现 297.2(MH+)。{(2R)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 1 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 甲 醇。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 11.87.(br s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.64(br d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.36(br s， 2H)， 4.74(t， 1H)， 3.83(m， 1H)， 3.40(m， 2H)， 3.20(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 1.79(m， 1H)， 1.69(m， 1H)， 1.58(m， 1H)。MS(ES) 为 C 16H18N6O， 发现 311.2(MH+)。
     {(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 1 烷 -2- 基 } 甲醇。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.90(s， 1H)， 8.10(S， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.60(s， 1H) ， 6.80(d ， 1H) ， 6.60(d ， 1H) ， 6.40(br ， 2H) ， 4.80(t ， 1H) ， 3.80(br ， 1H) ， 3.42(m ， 1H) ， 3.40(m， 1H)， 3.20(m， 1H)， 2.85(m， 1H)， 2.0(m， 1H)， 1.80(m， 1H)， 1.65(m， 1H) 和 1.60(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.0(MH+)。
     2-{[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 氨基 } 丙烷 -1， 1 DMSO-d6) ： 10.20(s， 1H)， 8.10(S， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.05(d， 1H)， 3- 二 醇。 H-NMR(400MHz， 6.35(br， 2H)， 6.25(d， 1H)， 5.25(br， 2H)， 3.70(m， 2H)， 3.60(m， 2H)， 3.25(m， 1H) 和 1.91。
     4-(4-( 六氢吡咯并 [1， 2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 1 嘧啶 -2- 胺。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.1(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.42(s， 1H)， 4.06(s， 2H)， 3.47(d， 1H)， 3.30(d， 1H)， 2.95(t， 1H)， 2.82(d， 1H)， 2.67(m， 1H)， 2.42(t， 1H)， 2.00-2.20(m， 3H)， 1.91(s， 3H)， 1.54-1.70(m， 3H)， + 1.17-1.29(m， 1H)。MS(EI) 为 C18H21N7， 发现 336.2(MH )。
     1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 哌 啶 -4- 醇。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.98(s， 1H)， 8.19(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.70(s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.39(s， 1H)， 4.68(d， 1H)， 3.54(m， 1H)， 3.23(m， 2H)， 2.68(m， 2H)， 1.66(m， 2H)， 1.42(m， 2H)。MS(EI) 为 C16H18N6O， 发现 311.2(MH+)。
     4-(4-( 六氢吡咯并 [3， 4-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 1 嘧 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.2(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.55(d， 1H)， 6.43(s， 2H)， 4.07(t， 1H)， 3.3(m， 1H)， 2.9(q， 1H)， 2.8-2.65(m， 5H)， 1.85(m， + 1H)， 1.48(m， 1H)。MS(EI) 为 C17H20N7， 发现 322.1(MH )。
     4-[4-(4- 甲 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 1 嘧 啶 -2- 胺。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.24(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 8.12(s， 1H)， 7.25(d， 1H)， 7.02(d， 1H)， 4.10-3.97(m， 2H)， 3.96-3.84(m， 2H)， 3.53-3.46(m， 2H)， 2.90(s， 3H)， 2.29-2.20(m， 2H)。MS(EI) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。
     4-[4-(3， 4- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.70(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.64(d， 1H)， 6.43(s， 2H)， 3.21(m， 2H)， 2.68(m， 2H)， 2.30(m， 2H)， 2.15(s， 3H)， 2.10(m， 1H)， + 0.82(d， 3H)。MS(EI) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH )
     N′ -[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N， N- 二甲基乙1 烷 -1， 2- 二胺。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.83(s， 1H)， 10.10(m， 1H)， 8.08(s， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.05(d， 2H)， 6.15(d， 1H)， 3.26(m， 2H)， 2.63(m， 2H)， 2.19(s， 6H)。MS(EI) 为 C15H19N7， 发现 298.1(MH+)。
     (S)-4-(4-(3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.59(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.49(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 5.29(m， 1H)， 3.42(m， 1H)， 3.31(m， 2H)， 3.14(m， 1H)， 2.07(m， 2H)。 MS(EI) 为 C15H15FN6， 发现 299.2(MH+)。
     (S)-4-(4-(2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 1 嘧啶 -2- 胺。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.40(s， 2H)， 3.93(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.24(m， 2H)， 3.19(s， 3H)， 2.93(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 1.72(m， 2H)， 1.62(m， 1H)。MS(EI) 为 C17H20N6O， 发现 325.2(MH+)。
     4-(4-(3， 3- 二甲基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.8(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.90(d， 1H)， 7.47(d， 1H)， 6.71(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 6.37(d， 1H)， 3.17(t， 2H)， 2.94(s， 2H)， 1.51(t， 2H)， 1.02(s， 6H)。MS(ES) 为 C17H20N6， 发现 309.2(MH+)。
     图式 2B 下的代表条件
     实施例 19
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N- 苯乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     1-(4-( 甲基 ( 苯乙基 ) 氨基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )乙酮 将 1-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (200mg， 0.599mmol) 在 N- 甲基苯乙基胺 (5mL) 中的溶液在 100℃下搅拌 2 小时。然后将得到的混 合物用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水和 5％ HCl 水溶液洗 涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。将粗产物通过快速层析纯化， 得到标题化合物 12(85mg， 33％ )。MS(ES) 为 C24H23N3O3S， 发现 434.2(MH+)。
     (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 甲基 ( 苯乙基 ) 氨基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯
     并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
     以 与 实 施 例 1 中 相 似 的 方 式 合 成 标 题 化 合 物， 其 中 用 1-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酮代 替 1-(4-( 甲基 ( 苯乙基 ) 氨基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙 酮 13。粗产物不用任何纯化即可用于下一步骤。MS(ES) 为 C27H28N4O3S， 发现 489.2(MH+)。
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N- 苯乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     将 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 甲基 ( 苯乙基 ) 氨基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (96mg， 0.19mmol)、 盐酸胍 (100mg， 1.05mmol) 和 碳酸钾 (145mg， 1.05mmol) 在 2- 甲氧基乙醇 (10mL) 中的混合物在 100℃下搅拌 18 小时。 然 后将得到的混合物蒸发至干。然后将粗产物通过制备 HPLC 纯化， 得到标题化合物 (7.8mg， 1 11 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.05(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.69(s， 1H)， 7.23-7.10(m， 3H)， 7.05-7.00(m， 2H)， 6.69(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 6.35(s， 2H)， 3.27(t， 2H)， 2.73(s， 3H)， 2.70(t， 2H)。MS(ES) 为 C20H20N6， 发现 345.2(MH+).
     图式 3 下的代表性条件
     实施例 20
     3-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯胺
     4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     参考下列文献中的抑制步骤制备了中间体 1 ：
     Lefoix ，Myriam ； Daillant ，Jean-Philippe ； Routier ，Sylvain ； Merour ， Jean-Yves ； Gillaizeau， Isabelle ； Coudert， Gerard.Versatile and convenient methods for the synthesis of C - 2 and C - 3functionalized 5 - azaindoles.( 用于合成 C-2 和 C-3 功能化的 5- 氮杂吲哚的通用方便的方法 )Synthesis(2005)， (20)， 3581-3588.
     4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯
     将 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 1(1g， 3.6mmol)、 二叔丁基二碳酸酯 (0.807g， 3.7mmol)、 TEA(560ul， 4mmol)、 DMAP( 催化量的晶体 ) 和 THF(20mL) 的混合物在室 温下搅拌过夜。将混合物浓缩， 然后通过硅胶层析进行纯化， 得到 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯并 1 [2， 3-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯 2(1.33g， 98 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.38-8.37(d，
     1H)， 8.11(s， 1H)， 7.46-7.45(d， 1H)， 1.61(s， 9H)。MS(EI) 为 C12H12ClN2O2， 发现 379(MH+)。
     3-(3- 氨基苯基 )-4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯
     对 中 间 体 2 使 用 与 实 施 例 22 中 描 述 的 相 似 的 反 应 条 件， 得 到 3-(3- 氨 基 1 苯 基 )-4- 氯 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 3。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.43-8.42(d， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.22-7.18(m， 2H)， 6.90-6.88(d， 1H)， 6.82-6.81(m， 1H)， 6.74-6.72(d， 1H)， 3.75(Br， s， 2H)， 1.67(s， 9H)。MS(EI) 为 C18H18ClN3O2， 发现 344(MH+)。
     3-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯胺
     将 3-(3- 氨基苯基 )-4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 羧酸叔丁酯 3(30mg， 0.08mmol) 在 4M HCl 中的溶液在二噁烷 (5mL) 和 DCM(5mL) 中搅拌 48 小时。将混合物用饱 和 NaHCO3 稀释， 并用乙酸乙酯萃取三次。 合并有机级份， 用硫酸钠干燥， 过滤， 并在减压下浓 缩。将粗产物使用硅胶层析进行纯化， 得到 3-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯 1 胺 (4mg， 19％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 10.54(Br， s， 1H)， 8.23-8.22(d， 1H)， 7.37(s， 1H)， 7.22-7.18(t， 1H)， 7.14-7.13(d， 1H)， 6.95-6.96(d， 1H)， 6.87(s， 1H)， 6.72-6.70(d， 1H)， 3.73(br s， 2H)。MS(EI) 为 C13H10ClN3， 发现 244(MH+)。
     使 用 与 图 式 3 和 实 施 例 20 中 类 似 的 合 成 技 术， 并代之以适合的可选起始材 料， 制备了下列化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。3-(4-( 哌 CD3OD) ： .8.12(t， 啶 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺。1H-NMR(400MHz， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 7.76(q ， 2H) ， 7.49(t ， 1H) ， 7.33(s ， 1H) ， 6.70(d ， 1H) ， 2.93(br ， 4H) ， 1.35(br， 2H)， 1.29(br， 4H)。MS(ES) 为 C19H20N4O， 发现 321.2(MH+)。
     4- 甲氧基 -6-(4- 哌啶 -1- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺。 1 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.06(d， 1H)， 7.66(s， 1H)， 6.74(d， 1H)， 6.52(s， 1H)， 3.94(s， 3H)， + 3.04(m， 4H)， 1.56(m， 6H)。MS(ES) 为 C17H20N6O， 发现 325.2(MH )。
     图式 4 下的代表性条件
     实施例 21
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     2， 4- 二氯烟醛
     向 2， 4- 二氯烟醛 (1.93g， 11mmol， 通过文献中的步骤制备 ： J.Org.Chem.1991， 4793.) 在 THF(20mL) 中的 0℃溶液加入 NHMe2(11mL， 22mmol， 2M THF 溶液 )。将得到的化合
     物搅拌 30 分钟。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 用 H2O 洗涤， 并在 Na2SO4 上干燥。在减压下 除去溶剂， 得到 1.2g(59％ ) 粗产物， 其不用进一步纯化即用于下一步骤中。
     N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     将如上获得的粗品醛 (1.2g， 6.48mmol) 用过量水合肼 (10mL) 在 150℃下处理 30 分钟。将混合物冷却到环境温度。在减压下除去肼。将残留物在水中搅拌。过滤混合物， 得 1 到 0.6g(57％ ) 作为固体的 N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.14(s， 1H)， 7.95(d， 1H)， 6.07(d， 1H)， 3.20(s， 6H)。MS(EI) 为 C8H10N4， 发 现 163.2(MH+)。
     3- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     向 N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺 (0.6g， 3.7mmol) 在 DMF(15mL) 中的溶液加入 KOH(725mg， 13mmol) 和 I2(1.4g， 5.5mmol)。将得到的混合物搅拌 12 小时。 将混合物用 EtOAc 稀释。将有机层用 10％ Na2SO3 水溶液、 5％ LiCl 水溶液洗涤， 并在 Na2SO4 上干燥。除去溶剂， 得到粗品 3- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺 (1.0g， 94％ )。
     3- 碘 -N， N- 二甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     向粗品 3- 碘 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺 (1.0g， 3.5mmol) 在 DMF(15mL) 中的溶液加入 NaH(220mg， 5.5mmol， 60％， 在矿物油中 )。将得到的混合物搅拌 30 分钟， 然后加入 SEMCl(700mg， 4.2mmol)。搅拌继续 2 小时。将反应混合物用水淬灭， 用 EtOAc 萃取， 并在 Na2SO4 上干燥。除去溶剂得到粗产物， 将其通过快速柱层析进行纯化， 得 到 3- 碘 -N， N- 二甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡 1 啶 -4- 胺 (630mg， 经过两步后 40％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.34(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 5.75(s， 2H)， 3.67(t， 2H)， 3.14(s， 6H)， 0.91(t， 2H)， 0.11(s， 9H)。MS(EI) 为 C14H23IN4OSi， 发 现 419.2(MH+)。
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     按照实施例 22 中描述的过程， 类似地进行 3- 碘 -N， N- 二甲基 -1-((2-( 三甲基甲 硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺与 2- 氨基吡啶 -4- 硼酸频那醇 酯的 Suzuki 偶联 SEM 基团去保护， 得到 3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 1 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺。H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.61(br s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 6.81(m， 2H)6.51(d， 1H)， 6.01(br s， 2H)， 2.72(s， 6H)。 MS(EI) 为 C13H14N6， 发现 255.1(MH+)。
     图式 5 下的代表性条件
     实施例 22
     4-[4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     3- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     将 3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 (509mg， 2.18mmol) 用甲醇钠 (1.20g， 22.1mmol) 在 0 ℃下在无水甲醇 (30mL) 中处理， 然后在 70 ℃处理 2 小时。在冷却到室温 后， 将混合物倾倒在 1M 硫酸氢钠溶液上 (30mL)， 并用乙酸乙酯萃取 (2x80mL)。将合并的 有机层用水 (60mL) 和盐水 (40mL) 洗涤， 并在硫酸镁上干燥。在通过快速层析 (75 ∶ 25 己 烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 获得了作为白色固体的 3- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 1 啶 1(325mg， 得率 65 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.59(s， 1H)， 4.12(s， 3H)。MS(EI) 为 + C6H5BrN4O， 发现 230(MH )。
     3- 溴 -4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     将 两 颈 100mL 圆 底 烧 瓶 在 氮 气 下 装 入 氢 化 钠 ( 在 油 中 的 60 ％ 分 散 相 ； 82mg， 2.05mmol) 和无水二甲基甲酰胺 (5mL)。在氮气下， 在 0 ℃加入 3- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 1(319mg， 1.39mmol) 在无水二甲基甲酰胺 (2mL) 中的溶液。搅拌 1 小 时后， 通过注射器逐滴加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯 (90％ tech ； 0.28mL， 1.42mmol)。 使反应混合物逐渐升温到室温， 并搅拌 16 小时。将混合物倒入水中 (60mL)， 并用乙酸乙 酯萃取 (2x80mL)。将合并的有机层用水 (60mL) 和盐水 (40mL) 洗涤， 并在硫酸镁上干燥。 在通过快速层析 (85 ∶ 15 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 获得了作为白色固体的 3- 溴 -4- 甲 氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 2(403mg， 得 1 率 81 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.60(s， 1H)， 5.77(s， 2H)， 4.23(s， 3H)， 3.69(dd， 2H)， 13 0.97(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 165.2， 157.9， 121.0， 104.6， 76.8， + 68.7， 56.0， 19.1， 0.00。MS(EI) 为 C12H19BrN4O2Si， 发现 360(MH )。
     4-[4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     将压力管装入 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 2(79mg， 0.220mmol)、 5-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 噁 硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (79mg， 0.59mmol)、 二氯 [1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 ] 钯 (II) 二氯甲烷加 成物 (9mg， 0.011mmol)、 2M 碳酸钠溶液 (0.35mL) 和二甲氧基乙烷 (3mL)。将混合物用氮气
     鼓气 10 分钟。将容器密封， 并在 100℃下加热 16 小时。在冷却到室温后， 将混合物倒入水 中 (60mL)， 并用乙酸乙酯萃取 (2x80mL)。将合并的有机层用水 (60mL) 和盐水 (40mL) 洗 涤， 并在硫酸镁上干燥。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧 化铵 ) 纯化后， 获得了作为固体的 4-[4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺 3(76mg， 得率 93％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.67(s， 1H)， 8.22(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.31(s， 1H)， 5.88(s， 2H)， 4.67(br s， 2H)， 13 4.25(s， 3H)， 3.73(dd， 2H)， 1.00(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 165.3， 161.5， 158.4， 157.1， 151.1， 144.6， 142.6， 135.6， 115.1， 109.1， 76.8， 68.7， 56.1， 19.1， + 0.0。MS(EI) 为 C17H24N6O2Si， 发现 373(MH )。
     4-[4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     将 无 水 THF(5mL) 中 的 4-[4- 甲 氧 基 -1-[[2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ] 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺 (3， 76mg， 0.204mmol) 用 1M TBAF 在四氢 呋喃 (1mL， 1mmol) 中的溶液， 在 70℃下处理 7 小时。在冷却到室温后， 将混合物浓缩， 上样 到硅胶柱上， 并用 91 ∶ 8 ∶ 1 的二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵洗脱。将分离到的 产物通过制备 HPLC( 反相， 0.1％ TFA 在乙腈 /0.05％ TFA 在水中 ) 进一步纯化。将含有靶 化合物的合并级份与碱性离子交换树脂 AG 1-x8 树脂 (200mg， 氢氧化物型 ) 搅 拌 10 分钟， 直到获得碱性 pH， 然后通过烧结隔膜过滤。 在真空中除去挥发物并冷冻干燥后， 得到作为浅黄色固体的 4-[4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺 ( 得 1 DMSO-d6) ： 8.68(s， 1H)， 8.22(br s， 2H)， 8.02(d， 1H)， 7.83(s， 1H)， 率 6％ )。H-NMR(400MHz， + 7.54(m， 1H)， 4.20(s， 3H)。MS(EI) 为 C11H10N6O， 发现 243(MH )。
     按照与实施例 22 类似的方式制备了下列化合物 ：
     实施例 23
     4-(4-( 二甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
     按照实施例 22 中描述的过程进行 3- 碘 -N， N- 二甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺与 2- 氟吡啶 -4- 硼酸的 Suzuki 偶联。 将偶 联产物溶解在 1， 4- 二噁烷 (6mL) 和浓 HCl(2mL) 中。 将得到的混合物在 90℃下搅拌 30 分钟， 冷却到室温， 并通过缓慢加入 K2CO3 进行中和。过滤， 然后用水和 MeOH 洗涤， 得到 4-(4-( 二 甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (42mg， 经过两步后 27％ )。 4-(4-( 二甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮互变成 4-(4-( 二 甲 基 氨 基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -3- 基 ) 吡 啶 -2- 醇。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.19(d， 1H)， 7.42(d， 1H)， 6.65(m， 2H)， 6.52(d， 1H)， 2.76(s， 6H)。MS(EI) 为 C13H13N5O， 发现 256.1(MH+)。
     实施例 24
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     3- 溴 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 (568mg， 2.43mmol) 用 1M 二甲基胺在 THF(2.5mL， 2.5mmol) 中的溶液， 在 75 ℃下在乙醇 (20mL) 中处理 16 小时。在冷却到室温 后， 将混合物在减压下浓缩， 并与乙腈共沸。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 获得作为白色固体的 3- 溴 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 1 4-d] 嘧 啶 -4- 胺 6(395mg， 得 率 67 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.25(s， 1H)， 3.36(s，
     6H)。MS(EI) 为 C7H8BrN5， 发现 243(MH+)。
     3- 溴 -N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     以与实施例 22 中相似的方式合成了标题化合物， 其中 3- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡唑 并 [3， 4-d] 嘧啶用 3- 溴 -N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺代替。 在通过快速层 析 (85 ∶ 15 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 得到作为白色固体的 3- 溴 -N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 7(537mg， 定量得率 )。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.38(s， 1H)， 5.72(s， 2H)， 4.23(s， 3H)， 3.68(dd， 2H)， 3.44(s， 6H)， + 0.99(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(EI) 为 C13H22BrN5OSi， 发现 373(MH )。3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     以 与 实 施 例 22 中 相 似 的 方 式 合 成 了 标 题 化 合 物， 其 中 3- 溴 -4- 甲 氧 基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶用 3- 溴 -N， N- 二 甲基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 7 代替。 在通过快速层析 (92 ∶ 7 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得到作为固体 的 3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 胺 8(83mg，得 率 70 ％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.48(s， 1H)， 8.19(d， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.87(s， 1H)， 5.82(s， 2H)， 4.75(br s， 2H)， 3.76(dd， 2H)， 3.04(s， 13 6H)， 1.00(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl 3) ： 161.6， 160.3， 158.0， 156.4， 149.9， 145.4， 115.8， 109.2， 100.7， 76.5， 68.5， 42.4， 19.1， 0.00。MS(EI) 为 C18H27N7OSi， 发 + 现 386(MH )。
     3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     以与实施例 22 中相似的方式合成了标题化合物， 其中 3-(1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 甲 氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶用 3-(2- 氨基 吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 8 代替。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28 ％ (w/w) 氢 氧化铵 ) 纯化后， 得到作为固体的 3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 1 4-d] 嘧 啶 -4- 胺 (10mg， 得 率 18 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.50(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 6.92(m， 1H)， 6.6(s， 1H)， 4.73(br s， 2H)， 3.04(s， 6H)。MS(EI) 为 C12H13N7， 发现 + 256(MH )。
     实施例 25
     4-[4-( 二甲基氨基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 苯酚
     以与实施例 24 中类似的方式， 使用相应的不带保护基团的硼酸取代合成标题化 1 合 物。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.25(s， 1H)， 7.30(t， 1H)， 7.30-6.99(m， 2H)6.87(dd， 1H)， 2.94(s， 6H)。MS(EI) 为 C13H13N5O， 发现 256.1(MH+)。
     实施例 26
     4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     在 0℃下向 4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (1.003g， 6.59mmol) 在氯仿 (24mL) 中 的溶液分部加入 N- 溴琥珀酰亚胺 (1.228g， 6.90mmol)。 在添加完成后， 除去冷却浴。 在室温 下搅拌 30 分钟后， 将混合物在 50℃加热 1.5 小时。将混合物倒入 1M K2CO3 水溶液 (80mL)， 并用乙酸乙酯萃取 (2x100mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。分 离到作为浅黄色固体的标题化合物 3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (1.477g， 得率 1 97 ％ )， 其纯度通过 TLC 确定。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.48(br s， 1H)， 8.22(d， 1H)， + 79 + 81 7.83(s， 1H)， 7.24(d， 1H)。MS(EI) 为 C7H4BrClNO2， 发现 230.9(MH ， Br)， 232.9(MH ， Br)。
     3- 溴 -4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     在氮气下将两颈 100mL 圆底烧瓶装入氢化钠 (60％的油分散相 ； 378mg， 9.4mmol) 和无水二甲氧基乙烷 (25mL)。在 0℃下， 在氮气下， 通过导管加入 3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (1.460g， 6.30mmol) 在无水二甲基甲酰胺 (8mL) 中的溶液， 并搅拌 45 分钟， 然后通过注射器逐滴加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯 (90％ tech ； 0.90mL， 7.05mmol)。 将反应混合物逐渐升温到室温， 并搅拌 16 小时。将混合物倾倒在水 (100mL) 上， 并用乙 酸乙酯萃取 (2x150mL)。将合并的有机层用水 (100mL) 和盐水 (80mL) 洗涤， 然后在硫酸 镁上干燥。在通过快速层析 (85 ∶ 15 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 得到作为白色固体的标 1 题化合物 (2.61g， 定量得率 )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.31(d， 1H)， 8.20(d， 2H)， 7.85(s， 79 1H)， 7.61(m， 1H)， 7.53(m， 2H)， 7.22(d， 1H)。MS(EI) 为 C13H8BrClN2O2S， 发现 371(MH+， Br)， + 81 373(MH ， Br)。
     4-[4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     以与实施例 22 中类似的方式合成标题化合物， 其中 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-[[2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶用 3- 溴 -4- 氯 -1-( 苯基磺酰 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶代替。 在通过快速层析 (94 ∶ 4.5 ∶ 0.5 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ 1 (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得到作为固体的标题化合物 (119mg， 得率 55％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.25(m， 4H)， 7.81(m， 1H)， 7.54(m， 4H)， 6.76(s， 1H)， 6.62(s， 1H)， 4.79(br s， 2H)。 13 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 158.5， 147.7， 145.7， 137.9， 137.4， 134.8， 129.4， 128.5， 126.6， + 125.6， 120.8， 119.3， 118.9， 116.1， 110.0。MS(EI) 为 C18H13ClN4O2S， 发现 385(MH )。
     4-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     将 4-[4- 氯 -1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 吡 啶 -2- 胺 (119mg， 0.309mmol) 用 N- 甲基哌嗪 (0.25mL， 2.5mmol) 在 N- 甲基吡咯烷酮 (1mL) 中进行 处理， 并在 190℃下进行 30 分钟微波辐射， 然后在 200℃下再进行 30 分钟。在冷却到室温 后， 将混合物在减压下浓缩， 并与乙腈共沸。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 然后通过制备 HPLC( 反相， 0.1％ TFA 在乙腈中 /0.05％ TFA 在水中 ) 进行纯化后， 得到作为白色固体的标题化合物 (25mg， 得率 26％ yield)。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.08(d， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.51(s， 1H)， 6.71(m， 1H)， 6.63(m， 2H)， 5.79(s， 2H)， + 2.91(m， 4H)， 2.51(s， 3H)， 2.28(m， 4H)。MS(EI) 为 C17H20N6， 发现 309(MH )。
     图式 6 下的代表性条件
     实施例 27
     4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇
     4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     在室温下向 4- 氯 -7- 氮杂吲哚 (1.80g， 11.8mmol) 在 DMF(100mL) 的溶液中加入 氢氧化钾 (0.79g， 14.1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌 10 分钟， 然后加入碘 (3.6g， 14.1mmol)。在室温下搅拌 1.5 小时后， 将反应混合物倾倒在 50％ Na2S2O3 水溶液 (150mL) 上。 通 过 真 空 过 滤 收 集 得 到 的 沉 淀， 得 到 标 题 化 合 物 (3.0g， 92 ％ )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.21(d， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.20(d， 1H)。MS(ES) 为 C7H4ClIN2， 发现 278.9(MH+)。
     4- 氯 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶
     将氢化钠 (60％分散相， 420mg， 10.4mmol) 在 0℃下加入到 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 (1.93g， 6.9mmol) 在 DMF(20mL) 的溶液中。将得到的混合物在 0 ℃搅拌 15 分钟， 然后加入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯 (1.85mL， 10.4mmol)。使反应混合
     物升温到室温， 然后继续搅拌 78 小时， 然后用水稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。将粗品混合物通过 1 硅胶层析进行纯化， 得到标题化合物 (2.2g， 79％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.26(d， 1H)， 7.57(s， 1H)， 7.17(d， 1H)， 5.68(s， 2H)， 3.57(t， 2H)， 0.96(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C13H18ClIN2OSi， 发现 409.0(MH+)。
     3- 碘 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶
     将 4- 氯 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (600mg， 1.47mmol) 在 N- 甲基哌嗪 (10mL) 中的溶液在微波反应器中在 145℃下搅拌 1 小时。然后将得到的混合物蒸发至干， 并通过硅胶层析进行纯化， 得到标题化合物 (330mg， 48％ )。MS(ES) 为 C18H29IN4OSi， 发现 473.0(MH+)。
     3-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     以 与 实 施 例 22 类 似 的 方 式 对 标 题 化 合 物 进 行 偶 联， 其 中 5- 溴 -N， N- 二 甲 基 -7-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 胺 用 3- 碘 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 发现 442.3(MH+)。 3-b] 吡啶代替。获得标题化合物的得率为 37％。MS(ES) 为 C23H32FN5OSi，
     4-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 醇
     以 与 实 施 例 42 的 SEM 去 保 护 相 似 的 方 式 合 成 标 题 化 合 物， 其 中 5-(2- 氟 吡 啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺用 3-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (11) 代替。 通过制备 HPLC 纯化后得到作为三氟乙酸 1 盐的标题化合物 (6mg， 7％ )。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.31(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.67(d， 1H)， 7.24(d， 1H)， 6.79(dd， 1H)， 6.72(d， 1H)， 3.99(m， 2H)， 3.54(m， 2H)， 3.11-3.27(m， 4H)， 2.94(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H19N5O， 发现 310.2(MH+)。
     图式 7 下的标准条件
     实施例 28
     4-[4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     4-(3- 溴 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
     以与实施例 24 类似的方式合成标题化合物， 其中二甲基胺用 N-Boc- 哌嗪代替。 在 通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 获得了作为低 温熔化固体的 4-(3- 溴 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (531mg， 1 得 率 95 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.46(s， 1H)， 3.92(m， 4H)， 3.65(m， 4H)， 1.51(s， 9H)。 + MS(EI) 为 C14H19BrN6O2， 发现 384(MH )。
     4-[3- 溴 -1-[[2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ] 甲 基 ]-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
     以与实施例 22 类似的方式合成标题化合物， 其中 3- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶用 4-(3- 溴 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸 -3- 叔丁酯代替。 在 通过快速层析 (8 ∶ 2 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 得到作为白色固体的 4-[3- 溴 -1-[[2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁 1 酯 (611mg， 得 率 86 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.44(s， 1H)， 5.73(s， 2H)， 3.88(m， 4H)， 3.71(m， 2H)， 3.67(m， 4H)， 1.53(s， 9H)， 0.97(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。 MS(EI) 为 C20H33BrN6O3Si， + 发现 513(MH )。
     4-[3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑 并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
     以与实施例 22 类似的方式合成标题化合物， 其中 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲 基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶用 4-[3- 溴 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷 基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯代替。 在用快速 层析 (94 ∶ 4.5 ∶ 0.5 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化后， 得到作为固体
     的 4-[3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (69mg， 得率 72％ yield)。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.55(s， 1H)， 8.24(d， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.91(s， 1H)， 5.84(s， 2H)， 4.72(br s， 2H)， 3.75(dd， 13 2H)， 3.52 和 3.42(2x br m， 8H)， 1.48(s， 9H)， 1.00(dd， 2H)， 0.00(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 161.6， 160.3， 158.3， 156.4， 155.9， 150.2， 144.4， 115.2， 108.7， 101.4， 81.7， 76.7， + 68.6， 29.8， 19.1， 0.00。MS(EI) 为 C25H38N8O3Si， 发现 527(MH )。
     4-[4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺
     将 4-[3-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯 (69mg， 0.131mmol) 在无水乙醇 (3mL) 中的 溶液， 用 4N HCl 在 1， 4- 二噁烷 (0.3mL) 中的溶液在 90℃下处理 20 分钟。在除去 Boc 基团 后， 加入 6N 盐酸 (0.1mL)， 并将混合物加热轻柔回流 2 小时， 然后在 80℃下加热 16 小时。 在 冷却到室温后， 将混合物通过滤纸过滤， 并将收集的固体用冷乙醇清洗。 分离到作为白色固 体的 4-[4-( 哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 胺的盐酸盐 (29mg， 1 得率 75％ )。 H-NMR(400MHz， d6-DMSO-d6) ： 峰分裂 ( 由于盐形式 )。MS(EI) 为 C14H16N8， 发 + 现 297(MH )。
     图式 8 下的代表性条件
     实施例 29
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     3- 溴 -4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 将氢化钠 (60％分散相， 720mg， 18.1mmol) 加入到冷却的 (0℃ )3- 溴 -4- 氯 -1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 (3.10g， 13.9mmol) 在 DMF(20mL) 的溶液中。将得到的混合物在 0℃搅 拌 15 分钟， 然后加入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯 (3.2mL， 18mmol)。然后使反应 混合物升温到室温， 在室温下搅拌 18 小时， 并用水稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取 三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。粗品混合物通过硅胶
     层析进行纯化， 得到 3- 溴 -4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 1(1.79g， 35％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.84(s， 1H)， 5.83(s， 2H)， 3.71(t， 2H)， 0.97(t， 2H)， 0.06(s， 9H)。
     3- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     将甲醇钠 (442mg， 8.19mmol) 加入 3- 溴 -4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 1(1.79g， 5.46mmol) 在甲醇 (25mL) 的溶液中。 将反应 混合物在室温下搅拌 2.5 小时。 通过过滤收集得到的沉淀， 并用水洗涤， 得到 3- 溴 -4- 甲氧 基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 2(1.5g， 77％ )。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.78(s， 1H)， 5.77(s， 2H)， 4.23(s， 3H)， 3.68(t， 2H)， 0.92(t， 79 81 2H)， 0.09(s， 9H)。MS(ES) 为 C12H19 BrN4O2Si， 发现 359.1(MH+)， 以及 C12H19 BrN4O2Si， 发现 361.1(MH+)。
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     将 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 2(198mg， 0.552mmol) 和吡啶 -4- 硼酸 (82mg， 0.662mmol) 在乙醇 (0.5mL)、 甲苯 (2.5mL) 和 2M 碳酸钠 (0.70mL) 中化合。使用氮气将得到的混合物脱气 15 分钟， 然后加入 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(32mg， 0.028mmol)。然后将混合物在 100℃下在密封管中搅拌 18 小 时， 然后用水稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机萃取液用盐 水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。将粗品混合物通过硅胶层析进行纯化， 得到 4- 甲氧 基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 1 啶 3(138mg， 70％ )。H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.77(m， 2H)， 8.68(s， 1H)， 8.10(m， 2H)， 5.90(s， 2H)， 3.74(t， 2H)， 1.00(t， 2H)， 0.03(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H23N5O2Si， 发现 358.2(MH+)。
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     向 4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 3(138mg， 0.387mmol) 在 THF(5mL) 的溶液加入 1.0M TBAF 在 THF(2.3mL， 2.3mmol) 中的溶液。将得到的混合物在 65℃搅拌 15 小时， ， 然后蒸发至干。将粗品混合 物通过制备 HPLC 进行纯化， 得到 4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 1 (13mg， 15 ％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.71(m， 2H)， 8.65(s， H)， 8.06(m， 2H)， 4.16(s， 3H)。MS(ES) 为 C11H9N5O， 发现 228.1(MH+)。
     使用与图式 8 和实施例 29 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制 备了下列化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。
     2- 氟 -5-[4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 苯胺。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.08(d， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.10(dd， 1H)， 6.90(m， 2H)， 6.69(d， 1H)， 3.93(s， 3H)。 MS(ES) 为 C14H12FN3O，发 现 258.1(MH+)。4- 甲 氧 基 -3-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.18(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 4.0(s， 3H)， 3.60(br， 4H)， 2.63(br， 4H)， 2.40(s， 3H)。MS(ES) 为 C18H21N5O， 发现 324.2(MH+)。
     4- 氯 -6-[4- 甲 氧 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺。145102143746 A CN 1021437531说明书123/217 页H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.17(d， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.46(sd， 1H)， 6.85(d， 1H)， 4.07(s， 3H)。 MS(ES) 为 C12H10ClN5O， 发现 276.1(MH+)。4′ - 氯 -4- 甲氧基 -1H， 1′ H-3， 5′ - 二吡咯并 1 [2， 3-b] 吡啶。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.20(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.28(s， 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.59(d， 1H)。MS(ES) 为 C15H11ClN4O， 发现 299.1(MH+)。
     图式 9 下的代表性条件
     实施例 30
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     将 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 2(100mg， 0.279mmol) 和 吡 啶 -3- 硼 酸 (45mg， 0.363mmol) 在 乙 醇 (0.5mL)、 甲 苯 (2.5mL) 和 2M 碳酸钠 (0.33mL) 中化合。将得到的混合物用氮气脱气 10 分钟， 然后加 入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(32mg， 0.028mmol)。然后将混合物在密封管中在 100 ℃下搅拌 2.5 小时， 然后用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 在硫 酸钠上干燥， 过滤并浓缩。将粗品混合物通过硅胶层析进行纯化， 得到 4- 甲氧基 -3-( 吡 啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 4(76mg， 1 77 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 9.37(m， 1H)， 8.71(m， 1H)， 8.67(s， 1H)， 8.42(m， 1H)， 7.45(m， 1H)， 5.89(s， 2H)， 4.24(s， 3H)， 3.75(t， 2H)， 1.00(t， 2H)， 0.03(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H23N5O2Si， 发现 358.2(MH+)。
     4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶
     向 4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 (76mg， 0.216mmol) 在 THF(5mL) 中的溶液加入 1.0M TBAF 在 THF(2.0mL， 2.0mmol) 中的溶液。将得到的混合物在 65℃下搅拌 15 小时， 然后用水稀释， 并用乙酸乙 酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将粗品混合 物通过制备 HPLC 进行纯化， 得到 4- 甲氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 1 (10mg， 20 ％ )。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 9.21(s， 1H)， 8.58(m， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.50(m， 1H)， 7.57(m， 1H)， 4.20(s， 3H)。MS(ES) 为 C11H9N5O， 发现 228.1(MH+)。
     实施例 31
     3-(4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺
     3-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯胺
     将 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 2(100mg， 0.279mmol) 和 3- 氨基苯基硼酸 (56.3mg， 0.363mmol) 在乙醇 (0.5mL)、 甲苯 (2.0mL) 和 2M 碳酸钠 (0.33mL) 中化合。 将得到的混合物用氮气脱气 10 分钟， 然后加入 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(32mg， 0.028mmol)。 将混合物在密封管中在 100℃下加热 15 小时， 并 在冷却后用水稀释， 用乙酸乙酯萃取三次。 然后将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 在硫酸钠 上干燥， 过滤并浓缩。 将粗品混合物通过硅胶层析进行纯化， 得到 3-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺 5(85mg， 82 ％ )。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.64(s， 1H)， 7.52(m， 1H)， 7.44(m， 1H)， 7.31(m， 1H)， 6.81(m， 1H)， 5.87(s， 2H)， 4.22(s， 3H)， 3.74(t， 2H)， 1.00(t， 2H)， 0.04(s， 9H)。MS(ES) 为 C18H25N5O2Si， 发 现 372.2(MH+)。
     3-(4- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺
     向 3-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 苯 胺 (85mg， 0.229mmol) 在 THF(3.5mL) 中 的 溶 液 加 入 1.0M TBAF 在 THF(3.0mL， 3.0mmol) 中的溶液。将得到的混合物在 65 ℃下搅拌 18 小时， 然后用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。 将粗品混合物通过硅胶层析进行纯化。然后将得到的固体用氯仿洗涤， 得到 3-(4- 甲氧 1 基 -1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 苯胺 (4mg， 7％ )。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.52(s， 1H)， 7.66(m， 1H)， 7.31(m， 1H)， 7.20(t， 1H)， 6.80(m， 1H)， 4.17(s， 3H)。MS(ES) 为 C12H11N5O， 发现 242.1(MH+)。
     图式 10 下的代表性条件
     实施例 32
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧 啶 -3- 基 ) 乙酮
     向 3- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 2(326mg， 0.908mmol) 和氯化锂 (97mg， 2.3mmol) 在 DMF(8mL) 中的脱气悬液加入 三丁基 (1- 乙氧基乙烯基 ) 氢化锡 (0.47mL， 1.4mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(105mg， 0.0900mmol)。将得到的混合物在 80 ℃下搅拌 18 小时。然后向反应混合物加入 10 ％盐 酸水溶液 (10mL)， 并在室温下搅拌 1 小时。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有 机萃取液用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。将粗品混合物通过硅胶层析进行纯 化， 得到 1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 1 嘧 啶 -3- 基 ) 乙 酮 6(130mg， 44 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.63(s， 1H)， 5.84(s， 2H)， 4.22(s， 3H)， 3.68(t， 2H)， 2.74(s， 3H)， 1.24(t， 2H)， 0.01(s， 9H)。MS(ES) 为 C14H22N4O3Si， 发 现 323.2(MH+)。
     (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
     将 1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酮 6(130mg， 0.403mmol) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 - 二甲基乙缩醛 (0.330mL， 2.48mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物在 90 ℃下搅拌 3 小时， 然后用水稀释。将得到的混合 物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 7(91mg， 60 ％ )。MS(ES) 为 C17H27N5O3Si， 发现 378.2(MH+)。
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 7(91mg， 0.24mmol)、 盐酸胍 (70mg，
     0.72mmol) 和碳酸钾 (166mg， 1.20mmol) 在 2- 甲氧基乙醇 (5mL) 中的混合物在 100℃下搅 拌 18 小时， 然后用水稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机混合物用盐水洗 涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩， 得到 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺 8(52mg， 58％ )。MS(ES) 为 C15H22N8OSi， 发 现 359.2(MH+)。
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺
     向 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 胺 (52mg， 0.14mmol) 在 THF(5.0mL) 中 的 溶 液 加 入 1.0M TBAF 在 THF(2.0mL， 2.0mmol) 中的溶液。将得到的混合物在 65 ℃下搅拌 15 小时， 然后蒸发至干。 将粗品混合物通过制备 HPLC 进行纯化， 得到 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 1 嘧啶 -4- 胺 (5mg， 16％ )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.44(m， 2H)， 7.39(d， 1H)。MS(ES) 为 C9H8N8， 发现 229.1(MH+)。
     实施例 33
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺
     以与实施例 32 相同的方式， 从实施例 21 的相应起始材料开始合成标题化合物， 得到最终产物 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -4- 胺。 1 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.32(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.72(br s， 2H)， 6.40(d， 1H)， 2.76(s， 6H)。MS(ES) 为 C12H13N7， 发现 256.1(MH+)。
     图式 11 下的标准条件
     实施例 34
     4-(4- 甲氧基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺
     5- 溴 -4- 氯 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶
     将 4- 氯 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 (1.56g， 10.2mmol) 和 N- 溴琥珀酰亚胺 (2.35g， 13.2mmmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的混合物在室温下搅拌 1.5 小时。然后将混合物浓缩， 并用水稀释。通过过滤收集将得到的沉淀， 得到 5- 溴 -4- 氯 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 1 DMSO-d6) ： 8.63(s， 1H)， 7.97(s， 1H)。 MS(ES) 为 C6H3BrClN3， 9(1.45g， 61％ )。H-NMR(400MHz， 发现 233.9(MH+)。
     5- 溴 -4- 氯 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧 啶
     将 氢 化 钠 (60 ％ 分 散 相， 343mg， 8.58mmol) 加 入 到 冷 却 (0 ℃ ) 的 5- 溴 -4- 氯 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 9(1.00g， 4.30mmol) 在 DMF(25mL) 的溶液中。将得 到的混合物在 0℃下搅拌 15 分钟， 然后加入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯 (1.5mL， 8.6mmol)。 然后使反应混合物升温到室温， 在室温下搅拌 18 小时， 并用水稀释。 将得到的混 合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。 将粗品混合物通过硅胶层析进行纯化， 得到 5- 溴 -4- 氯 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 1 基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 10(1.0g， 64％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.70(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 5.67(s， 2H)， 3.57(t， 2H)， 0.96(t， 2H)， 0.04(s， 9H)。 MS(ES) 为 C12H17BrClN3OSi， 发现 364.0(MH+)。
     5- 溴 -4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶
     将甲醇钠 (0.22g， 4.1mmol) 添加到 5- 溴 -4- 氯 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 10(1.00g， 2.75mmol) 在甲醇 (25mL) 中的悬液中。 将反应混合物在 40℃下搅拌 2.5 小时， 然后用水稀释。通过过滤收集得到的沉淀， 并用水 洗涤， 得到 5- 溴 -4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 11(660mg， 67％ )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.53(s， 1H)， 7.27(s， 1H)， 5.64(s， 2H)， 4.22(s， 3H)， 3.58(t， 2H)， 0.98(t， 2H)， 0.07(s， 9H)。MS(ES) 为 C13H20BrN3O2Si，发 现 358.1(MH+)。
     4-(4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧
     啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺
     将 5- 溴 -4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 11(120mg， 0.335mmol) 和 2- 氨基吡啶 -4- 硼酸频那醇酯 (110mg， 0.500mmol) 在 乙醇 (1.0mL)、 甲苯 (3.5mL) 和 2M 碳酸钠 (0.50mL) 中化合。将得到的混合物使用氮气脱气 15 分钟， 然后加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0)(39mg， 0.034mmol)。然后将混合物在密封管中在 100℃下搅拌 18 小时， 然后用水稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并 的有机萃取液用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。 将粗品混合物通过硅胶层析进行 纯化， 得到 4-(4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 1 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺 12(31mg， 25 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.57(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.03(m， 1H)， 6.92(s， 1H)， 5.71(s， 2H)， 4.51(s， 2H)， 4.18(s， 3H)， 3.61(t， 2H)， 0.98(t， 2H)， 0.04(s， 9H)。MS(ES) 为 C18H25N5O2Si， 发现 372.2(MH+)。
     4-(4- 甲氧基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺
     向 4-(4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 胺 12(43mg， 0.12mmol) 在 THF(3.0mL) 中的溶液加入 1.0M TBAF 在 THF(1.0mL， 1.0mmol) 中的溶液。将得到的混合物在 60 ℃下搅拌 20 小时， 然后蒸发至干。 将粗品混合物通过制备 HPLC 纯化， 得到 4-(4- 甲氧基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 1 吡啶 -2- 胺 (7mg， 24％ )。 H-NMR(400MHz， MeOH-4) ： 8.41(s， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.18(d， 1H)， 7.07(m， 1H)， 4.15(s， 3H)。MS(ES) 为 C12H11N5O， 发现 242.1(MH+)。
     图式 12 下的代表性条件
     实施例 35
     5-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     5- 溴 -N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     在密封管中将 5- 溴 -4- 氯 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯 并 [2， 3-d] 嘧啶 (0.92g， 2.54mmol)、 二甲基胺 (20mL， 2.0M 在 THF 中 ) 和 THF(30mL) 混合， 并在 55℃下加热过夜。
     将得到的反应混合物浓缩， 得到 5- 溴 -N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺。MS(ES) 为 C14H23BrN4OSi， 发现 371.0(MH+)。
     N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 5- 溴 -N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 胺 (0.10g， 0.27mmol) 和 氯 化 锂 (0.028g， 0.67mmol) 在 氮 气 下 悬 浮 在 DMF(4mL) 中并脱气 15 分钟。向溶液加入钯四 ( 三苯基膦 )(0.031g， 0.03mmol) 和 2-( 甲 基硫代 )-4-( 三丁基甲锡烷基 ) 嘧啶 (0.13mL， 0.32mmol)， 并将混合物在 80℃下加热 18 小 时。将粗产物通过硅藻土过滤， 用 5％ LiCl 水溶液洗涤， 并用乙酸乙酯萃取。将得到的有机 层用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。将粗品材料通过快速层析 (90％己烷∶ 10％ 乙酸乙酯 ) 进行纯化， 得到 N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基 甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺。MS(ES) 为 C19H28N6OSSi， 发现 417.2(MH+)。
     N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲基磺酰基 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺 (0.05g， 0.12mmol) 和 mCPBA(0.05g， 0.24mmol) 在 DCM(2mL) 中混合， 并在室温下搅拌 2 小时。将得到的反应混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 洗涤， 用 DCM 萃取， 并将有机层在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩， 得到 N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲 基磺酰基 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺。MS(ES) 为 C19H28N6O3SSi， 发现 449.2(MH+)。
     5-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 N， N- 二甲基 -5-(2-( 甲基磺酰基 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺 (0.54g， 1.20mmol)、 浓氢氧化铵 (3mL) 和二 噁烷 (5mL) 混合， 并在室温下搅拌 24 小时。 向反应混合物加入水， 然后将反应混合物在乙酸 乙酯和水中分配。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩。将得 到的混合物通过快速层析 ( 己烷∶乙酸乙酯 75 ∶ 25 到 60 ∶ 40) 进行纯化， 得到 5-(2- 氨 基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺。MS(ES) 为 C18H27N7OSi， 发现 386(MH+)。
     5-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺
     将 5-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N， N- 二 甲 基 -7-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲基 )-7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺 (200mg， mmol) 与 TBAF(0.6mL， 2.07mmol) 和 THF(10mL) 化合。将粗品混合物浓缩， 然后通过制备 HPLC 进行纯化， 得到 5-(2- 氨基嘧 啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 胺 (10mg， 5％ )。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.23(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 7.66(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 2.98(s， 6H)。MS(ES) 为 C12H13N7 found 256.1(MH+)。
     图式 13 下的代表性条件
     152实施例 36 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 异丁基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺102143746 A CN 102143753说明书130/217 页3- 碘 -N- 异丁基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (14)
     以类似的方式合成标题化合物， 其中 N- 甲基哌嗪用异丁基胺代替， 对于 SnAr 利用 1 CDCl3) 8.08(d， 微波辐射。在快速层析后得到标题化合物， 得率为 52％。 H-NMR(400MHz， 1H)， 7.32(s， 1H)， 6.23(d， 1H)， 5.97(m， 1H)， 5.61(s， 2H)， 3.58(t， 2H)， 3.14(t， 2H)， 2.09(m， 1H)， 1.13(d， 6H)， 0.96(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H28IN3OSi， 发现 446.1(MH+)。
     1-(4-( 异丁基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (16)
     以与实施例 1 类似的方式合成标题化合物， 其中 3- 溴 -N， N- 二甲基 -1-[[2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ] 甲 基 ]-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 -4- 胺 用 3- 碘 -N- 异 丁 基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (14) 代替。 1 在快速层析后以定量得率得到标题化合物。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.73(m， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.81(s， 1H)， 6.20(d， 1H)， 5.63(s， 2H)， 3.60(t， 2H)， 3.06(t， 2H)， 2.54(s， 3H)， 2.05(m， 1H)， 1.07(d， 6H)， 0.91(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C19H31N3O2Si， 发现 362.3(MH+)。
     (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 异丁基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (17)
     以与实施例 1 类似的方式合成标题化合物， 其中 1-(4-( 二甲基氨基 )-1-((2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酮用 1-(4-( 异丁基氨 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (16)
     代替。 粗产物不用进一步纯化即可用于下一步骤。 MS(ES) 为 C22H36N4O2Si， 发现 417.3(MH+)。
     3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N- 异 丁 基 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (18)
     以与实施例 1 类似的方式合成标题化合物， 其中 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 二 甲基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮用 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 异丁基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (17) 代替。在快速层 析后得到标题化合物， 得率为 67％。MS(ES) 为 C21H32N6OSi， 发现 413.3(MH+)。3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 异丁基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     向 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 异丁基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (222mg， 0.539mmol) 在乙醇 (2.5mL) 中的溶液加入 6M HCl(1.5mL)。将得到的混合物在 100℃下搅拌 24 小时， 然后蒸发至干。将粗产物通过制备 1 HPLC 纯化， 得到标题化合物 (17mg， 11％ )。 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.11(d， 1H)， 7.94(s， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.11(d， 1H)， 6.64(d， 1H)， 3.25(d， 2H)， 2.07(m， 1H)， 1.02(d， 6H)。MS(ES) 为 C15H18N6， 发现 283.2(MH+)。
     实施例 37
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 .
     N- 乙基 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (19)
     以 与 实 施 例 36 相 似 的 方 法 合 成 标 题 化 合 物， 对 于 SnAr 利 用 微 波 辐 射， 其中 N- 甲基哌嗪用 70wt ％乙基胺水溶液代替。在快速层析后以 43 ％得率获得标题化合物。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.10(d， 1H)， 7.22(s， 1H)， 6.24(d， 1H)， 5.84(m， 1H)， 5.61(s， 2H)， 3.58(t， 2H)， 3.37(m， 2H)， 1.43(t， 3H)， 0.96(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C15H24IN3OSi， 发 现 418.1(MH+)。
     1-(4-( 乙基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (21)
     以 与 实 施 例 24 相 似 的 方 式 合 成 标 题 化 合 物，其 中 3- 溴 -N， N- 二 甲 基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺用 N- 乙 基 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (19) 1 代替。在快速层析后以 97％得率获得标题化合物。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.65(m， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.86(s， 1H)， 6.25(d， 1H)， 5.68(s， 2H)， 3.64(t， 2H)， 3.33(m， 2H)， 2.58(s， 3H)， 发现 334.2(MH+)。 1.43(t， 3H)， 0.97(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H27N3O2Si，
     (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 乙基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (22)
     以与实施例 1 相似的方式合成标题化合物， 其中 1-(4-( 二甲基氨基 )-1-((2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 乙酮用 1-(4-( 乙基氨 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (21) 代替。粗产物不用任何纯化即可用于下一步骤。
     3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N- 乙 基 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 (23)
     以与实施例 1 相似的方式合成标题化合物， 其中 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 二 甲基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮用 (E)-3-( 二甲基氨基 )-1-(4-( 乙基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (22) 代替。在快速层析后 以 62％得率获得标题化合物。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .9.34(m， 1H)， 8.25(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.27(d， 1H)， 5.70(s， 2H)， 4.95(s， 2H)， 3.63(t， 2H)， 3.38(m， 2H)， 1.52(t， 3H)， 0.98(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C19H28N6OSi， 发现 385.2(MH+)。
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺
     以与实施例 22 相似的方式合成标题化合物， 其中 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 异丁 基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺用 3-(2- 氨 3-b] 吡 基嘧啶 -4- 基 )-N- 乙基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 1 啶 -4- 胺 (23) 代替。 在通过制备 HPLC 纯化后以 29％得率得到标题化合物。H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： .8.09(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.28(d， 1H)， 3.40(q， 2H)， 1.40(t， 3H)。MS(ES) 为 C13H14N6， 发现 255.1(MH+)。
     实施例 38
     4-(4- 乙氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺
     1-(4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (24)
     以与实施例 22 相似的方式合成标题化合物， 其中 4- 氯 -3- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶用 1-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 乙酮代替。在快速层析后以 87％得率 1 得到标题化合物。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.30(d， 1H)， 8.07(s， 1H)， 7.32(d， 1H)， 5.76(d， 2H)， 3.62(t， 2H)， 2.65(s， 3H)， 0.976(t， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C15H21ClN2O2Si，发 现 325.1(MH+)。
     (Z)-1-(4- 乙氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-3- 羟基丁 -2- 烯 -1- 酮 (25)
     将 1-(4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 乙酮 (206mg， 0.636mmol) 和氢化钠 (60 ％分散相， 64mg， 1.6mmol) 在乙酸乙酯 (2.5mL) 和甲苯 (6mL) 中的混合物回流搅拌 24 小时。然后将得到的混合物冷却到室温， 用 饱和氯化铵稀释， 并用乙酸乙酯萃取三次。 将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 在硫酸钠上干 燥并浓缩。将粗产物通过快速层析进行纯化， 得到标题化合物 (100mg， 43％ )。MS(ES) 为 C19H28N2O4Si， 发现 377.2(MH+)。
     4-(4- 乙氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺 (26)
     将 盐 酸 胍 (127mg， 1.33mmol) 和 乙 醇 钠 (20wt ％ 在 乙 醇 中， 0.50mL， 1.3mmol) 在 乙醇 (3mL) 中在室温下搅拌 15 分钟。将得到的混合物过滤， 得到不含胍的碱溶液。然后 向 (Z)-1-(4- 乙氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 )-3- 羟基丁 -2- 烯 -1- 酮 (100mg， 0.266mmol) 在乙醇 (5mL) 中的溶液加入上述 胍溶液。然后将混合物在 60℃下搅拌 15 小时， 然后蒸发至干。然后将粗产物粗产物通过 快速层析进行纯化， 得到标题化合物 (52mg， 49％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.30(d， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.53(s， 1H)， 6.70(d， 1H)， 5.75(s， 2H)， 4.94(s， 2H)， 4.33(q， 2H)， 3.63(t， 2H)， 2.45(s， 3H)， 1.63(t， 3H)， 0.99(t， 2H)。MS(ES) 为 C20H29N5O2Si， 发现 400.2(MH+)。
     4-(4- 乙氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺
     以与实施例 41 中的去保护途径类似的方式合成标题化合物， 其中 3-(2- 氨基嘧 啶 -4- 基 )-N， N- 二甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 胺用 4-(4- 乙氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-6- 甲基嘧啶 -2- 胺 (26) 代替。在通过制备 HPLC 纯化后， 以 7％得率得 1 到标题化合物。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 8.25(d， 1H)， 8.22(s， 1H)， 6.89(d， 1H)， 4.31(q， 2H)， 2.43(s， 3H)， 1.50(t， 3H)。MS(ES) 为 C14H15N5O， 发现 270.1(MH+)。
     实施例 39
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
     3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 胺
     将 4-(5- 硝 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 (9.5mg， 0.0371mmol)、 HCO2NH4(25.7mg， 0.408mmol)、 10％ Pd/C(24.2mg， 0.0227mmol)、 MeOH(1.0ml) 和 EtOH(0.5ml) 的混合物在 75℃下搅拌 3 小时。过滤后， 将滤液浓缩， 并将残留物通过硅 胶柱层析 (CH2Cl2/MeOH ＝ 9 ∶ 1， 含有 1％ Et3N) 进行纯化， 得到作为黄色粉末的标题化合 1 物 (6.2mg， 74 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.7(br s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.78(d， 1H)， 6.94(d， 1H)， 6.30(s， 2H)， 4.74(br s， 2H)。MS(ES) 为 C11H10N6O， 发 现 227.1(MH+)。
     4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物 (2)
     向 4- 甲 氧 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 (1)(1.15g， 7.78mmol) 在 二 乙 基 醚 (70mL) 中的溶液， 在 45 分钟内加入 m-CPBA(2.01g， 11.67mmol)， 并将反应在室温下搅拌另 外 2 小时。收集固体并用乙醚洗涤， ， 并从丙酮 / 乙醚重结晶， 得到作为白色固体的 4- 甲 氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物 (1.80g， 141 ％， 产物含有 0.8 当量的 m-CPMA)。 MS(EI) 为 C8H8N2O2， 发现 165.1(MH+)。
     (6- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲基酮 (3)
     在 2 小时内， 在氮气下， 将苯甲酰溴 (1.62g， 8.75mmol) 在苯 (35mL) 中和 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲基二硅氮烷 (0.56g， 3.51mmol) 在苯 (35mL) 中的溶液同时逐滴加入到 4- 甲氧 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 7- 氧化物 (2) 在苯 (85mL) 中的搅拌的溶液中。 在添加完成后， 使反应在室温下搅拌 1.5 小时。将混合物用饱和 NaHCO3 盐水洗涤两次， 过滤并在真空中浓 缩。 将得到的残留物通过硅胶柱层析使用己烷 /EtOAc(9 ∶ 1) 进行纯化， 得到 (6- 溴 -4- 甲 氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲基酮 (3)(482mg， 70％， 考虑到 (2) 含有 m-CPBA)。MS(EI) 为 C15H11BrN2O2， 发现 331.0(MH+)。
     6- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (4)
     向 6- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 )( 苯基 ) 甲基酮 (3)(400mg， 1.21mmol) 在 MeOH(35mL) 中的溶液加入 1N NaOH(12mL)。 将混合物在室温下搅拌 2 小时。 在 真空中除去甲醇， 并将残留物用 CHCl3 萃取 (x2)， 用盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并在真空 1 中浓缩， 得到标题化合物 (265mg， 96％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.82(s， 1H)， 7.30(t， 1H)， 6.82(s， 1H)， 6.43(t， 1H)， 3.96(s， 3H)。MS(EI) 为 C8H7BrN2O， 发现 227.0(MH+)。
     6- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (5)
     向 6- 溴 -4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (125mg， 0.55mmol) 在 THF(5mL) 中 的冷却 (0℃ ) 溶液加入氢化钠 (60％分散相， 22mg， 0.92mmol)。将反应混合物在 0℃下搅 拌 15 分钟， 然后加入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯 (110mg， 0.66mmol)。然后将混 合物在室温下搅拌 16 小时， 然后用 EtOAc 稀释。将混合物用水和盐水洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤 ； 并在真空下浓缩， 得到标题化合物 (203mg， 103 ％ )。MS(EI) 为 C14H21BrN2O2Si， 发现 357.1(MH+)。
     2-( 二 甲 基 氨 基 )-N-(3-(4- 甲 氧 基 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 基氨基 ) 丙基 ) 乙酰胺 (7)
     在用 N2 惰性化的密封管中， 将 6- 溴 -4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (5)(200mg， 0.56mmol)、 N-(3- 氨基丙基 )-2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 酰 胺 盐 酸 盐 (6)(328mg， 1.68mmol)、 Pd2(dba)3(15mg、 0.016mmol)、 消旋 BINAP(35mg， 0.056mmol)、 Cs2CO3(912mg， 2.80mmol) 和甲苯 (8mL) 化合， 并在 130 ℃下加入 24 小时。将反应混合物冷却到室温， 用 EtOAc 稀释 ； 用水和盐水洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过 滤； 并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析 (5 ％ MeOH 在 EtOAc 中 ) 进行纯化， 得到 2-( 二甲基氨基 )-N-(3-(4- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 基氨基 ) 丙基 ) 乙酰胺 (7)(64mg， 26％ )。MS(EI) 为 C21H37N5O3Si， 发现 436.3(MH+)。
     2-( 二甲基氨基 )-N-(3-(4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 基氨基 ) 丙基 ) 乙酰胺
     将 2-( 二 甲 基 氨 基 )-N-(3-(4- 甲 氧 基 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 基氨基 ) 丙基 ) 乙酰胺 (7)(63mg， 0.14mmol) 在无 水 THF(3mL) 中搅拌， 然后加入三水四丁基氟化铵 (204mg， 0.65mmol)。将混合物在 N2 下 在 75℃加热 16 小时， 然后蒸发至干。将粗残留物通过制备 HPLC 进行纯化， 得到标题化合 1 物 (16.8mg， 39 ％ )。 H NMR(400MHz， d6-CDCl3) ： 10.47(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 6.83(m， 1H)， 6.38(m， 1H)， 5.66(s， 1H)， 3.96(s， 3H)， 3.41(m， 4H)， 3.06(s， 2H)， 2.36(s， 6H)， 1.82(m， 2H)。 发现 306.2(MH+)。 MS(EI) 为 C15H23N5O2，

    [1000] 图式 14 下的代表性条件

    [1001] 实施例 40

    [1002] 4- 甲基 -6-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1003] 3- 碘 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (10)

    [1005] 将 4- 氯 -3- 碘 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (9)(1.0g， 2.39mmol) 和 N- 甲基哌嗪 (7mL) 在密封管中在 110℃下搅拌 3.5 小时。将混合物用 EtOAc 稀释 ； 用水 和盐水洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析 (5％ MeOH 在 EtOAc 中 ) 进行纯化， 得到标题化合物 (298mg， 26％ )。1H NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.19(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.74(t， 1H)， 7.63(t， 1H)， 6.87(d， 1H)， 3.09(br s， 4H)，

    [1004] 2.59(br s， 4H)， 2.25(s， 3H)。MS(EI) 为 C18H19IN4O2S， 发现 483.1(MH+)。

    [1006] 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼 烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (11)

    [1007] 在 用 N2 惰 性 化 的 密 封 管 中， 将 3- 碘 -4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (10)(178mg， 0.37mmol)、 联硼酸频那醇酯 (187mg， 0.74mmol)、 乙 酸 钾 盐 (109mg， 1.11mmol)、 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3mg， 0.004mmol) 和 DMF(2mL) 化 合， 并 在 100℃下搅拌 16 小时。将反应混合物冷却到室温 ； 用 EtOAc 稀释 ； 用饱和 NaHCO3 和盐水 洗涤， 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤 ； 并在真空中浓缩， 得到 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰 基 )-3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (11)(233mg， 130％ )。MS(EI) 为 C24H31BN4O4S， 发现 483.3(MH+)。

    [1008] (4- 甲 基 -6-(4-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 基 ) 氨基甲酸二叔丁酯

    [1009] 在用 N2 惰性化的密封管中， 将 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-3-(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 噁 硼 烷 -2- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 (11)(233mg， 0.48mmol)、 4- 氯 -6- 甲基嘧啶 -2- 基氨基甲酸二叔丁酯 (138mg， 0.40mmol)、 Pd(OAc)2(5mg， 0.81mmol)、 二环己基 (2′， 6′ - 二甲氧基联苯 -2- 基 ) 膦 (7mg， 0.008mmol)、 K3PO4(171mg， 0.017mmol) 和 n-BuOH(3mL) 化合， 并在 100℃加热 1 小时。然后， 向反应中加入饱和 K2CO3 水溶液 (1.5mL)， 并在 100℃继续加热 2 小时。 将反应混合物冷却到室温 ； 用 EtOAc 稀释 ； 用 水和盐水洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 然后过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析 (5％ MeOH， 20％己烷， 75％ DCM) 进行纯化， 得到标题化合物 (20mg， 10％ )。MS(EI) 为 C27H37N7O4， 发现 524.3(MH+)。

    [1010] 4- 甲基 -6-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1011] 将 (4- 甲基 -6-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 基 ) 氨基甲酸二叔丁酯 (20mg， 0.04mmol) 在 4M HCl/ 二噁烷 (3mL) 中在室温下搅拌 2 小时， 然后升温到 50℃ 1 小时。除去溶剂， 并将残留物用乙腈研磨， 得到作为固体的 4- 甲 基 -6-(4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (6.5mg， 1 50 ％ )。 H NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.93(s， 1H)， 9.33(s， 1H)， 8.33(d， 2H)， 7.30(s， 1H)， 7.19(d， 1H)， 3.95(m， 2H)， 3.43(m， 4H)， 3.06(m， 2H)， 2.82(s， 3H)， 2.51(s， 3H)。MS(EI) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。

    [1012] 图式 15 下的代表性条件

    [1013] 实施例 41

    [1014] 4-(4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1015] 4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1017] 向 4- 甲 氧 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 1(500mg， 3.37mmol)、 DMF(0.6mL) 和 THF(6mL) 在 0℃下的搅拌溶液加入 NaH(290mg， 在矿物油中的 60％分散相， 4.39mmol)。在 室温下搅拌 10 分钟后， 加入苯磺酰氯 (0.69mL， 5.39mmol)。在搅拌 1 小时后， 加入饱和的 NH4Cl 水溶液 (10mL)， 并将得到的混合物用 EtOAc 萃取 (3×5mL)。将合并的有机层浓缩， 并 将得到的材料通过硅胶柱层析 ( 己烷 /EtOAc/CH2Cl2 ＝ 4 ∶ 1 ∶ 1 → 4 ∶ 1 ∶ 2) 进行纯 化， 得到作为白色粉末的 4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 2(810mg， 发现 289.1(MH+)。 83％ )。MS(EI) 为 C14H12N2O3S，

    [1018] 2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1019] 向 4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 2(300mg， 1.04mmol) 在 THF(5mL) 中的 0℃下的搅拌溶液加入 LDA(0.73mL， 2M， 在庚烷 /THF/ 乙基苯中， 1.46mmol)。 在搅拌 30 分钟后， 将得到的混合物加到 2- 氯嘧啶 (143mg， 1.23mmol) 在 THF(2mL) 中的 0℃ 下的搅拌溶液中。在搅拌另外 30 分钟后， 加入 H2O(0.056mL， 3.12mmol) 并继续搅拌 10 分 钟。 加入 DDQ(472mg， 2.08mmol)， 并将得到的混合物在室温下维持 30 分钟。 加入己烷 (3mL)， 然后加入 NaOH 水溶液 (3mL， 3N)。将得到的混合物搅拌 5 分钟， 加入水 (30mL)， 然后进行 分层。将水相用 EtOAc 萃取 (4×5mL)， 并将合并的有机层浓缩， 将得到的材料通过硅胶柱 层析 ( 己烷 /EtOAc/CH2Cl2 ＝ 4 ∶ 1 ∶ 1 → 2 ∶ 1 ∶ 1) 进行纯化， 得到作为浅粉色粉末的 2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 3(205mg， 49％ )。MS(EI) 为 C18H13ClN4O3S， 发现 401.0(MH+)。

    [1020] 4-(4- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1021] 将 2-(2- 氯嘧啶 -4- 基 )-4- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 3(45mg， 0.112mmol)、 NH3(0.84mL， 2M， 在 MeOH 中， 1.68mmol)、 DIEA(0.040mL， 0.224mmol) 和 BuOH(1mL) 的 混 合 物 在 120 ℃ 下 搅 拌 10 小 时。 在 真 空 中 除 去 挥 发 性 物 质 后， 加入 K2CO3(61.9mg， 0.448mmol)、 THF(1mL) 和 MeOH(1mL)， 并将得到的混合物在 80℃下搅拌 2 小 时。 在冷却到室温后， 将混合物在真空中浓缩。 将残留物用 CH2Cl2(3mL) 和饱和 NaHCO3 水溶 液 (3mL) 处理并进行分层。将水相用 CH2Cl2 萃取 (5×1mL)， 并将合并的有机层浓缩。将得 到的材料通过制备 HPLC 进行纯化， 得到作为白色粉末的标题化合物 (7.5mg， 28％， 两步 )。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ： 12.1(s， 1H)， 8.27(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 7.17(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.17(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 6.54(s， 2H)， 3.96(s， 3H)。 MS(EI) 为 C12H11N5O， 发现 242.1(MH+)。

    [1016] 实施例 42 3-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 醇3-(1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 ]-1H- 吡 唑并 [3， 4-d] 嘧啶

    [1026] 以与实施例 22 相似的方式合成标题化合物， 其中 5-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二 噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺用 6-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吲唑代 替。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化后， 得到作为固体的 3-(1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 甲氧基 -1-[[2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ] 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 4(39mg， 得率 54％ )。MS(EI) 为 C19H24N6O2Si， 发现 397(MH+)。

    [1027] 3-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 醇

    [1028] 将 3-(1H- 吲 唑 -6- 基 )-4- 甲 氧 基 -1-[[2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ] 甲 基 ]-1H- 吡 唑 并 [3， 4-d] 嘧 啶 4(39mg， 0.098mmol) 在 无 水 乙 醇 (5mL) 和 3N 盐 酸 (2mL) 中的溶液加热到轻微回流 16 小时。在冷却到室温后， 将混合物浓缩并通过制备 HPLC( 反 相， 0.1 ％ TFA 在 乙 腈 中 /0.05 ％ TFA 在 水 中 ) 进 行 纯 化。 得 到 作 为 固 体 的 3-(1H- 吲 唑 -6- 基 )-1H- 吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 -4- 醇 (6mg， 得率 24％ )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.9(br s ， 1H) ， 13.3(br s ， 1H) ， 12.2(m ， 1H) ， 8.90(s ， 1H) ， 8.06(m ， 3H) ， 7.79(m ， 1H) 。 + MS(EI) 为 C12H8N6O， 发现 253(MH )。

    [1029] 实施例 43

    [1025] 1- 苯甲基吡咯烷 -3- 基 (2-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (2)

    [1032] 向 1- 苯甲基吡咯烷 -3- 基氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (1.0g， 3.62mmol) 在 DMF 中的冷 却 (0℃ ) 溶液加入 NaH(60％分散相， 175mg， 4.34mmol)。将得到的悬液在 0℃下搅拌 15 分 钟。逐滴加入 2-( 溴乙氧基 )-( 叔丁基 ) 二甲基硅烷 (0.78mL， 4.34mmol)， 并使反应混合物 升温到室温。在室温下搅拌 18 小时后， 通过加入饱和 NH4Cl 将反应淬灭， 并用乙酸乙酯萃 过滤并浓缩至黄色糊状物。将粗 取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 产物通过硅胶柱层析进行纯化， 得到作为黄色油状物的标题化合物 (1.07g， 68％ )。MS(ES) 为 C24H42N2O3Si， 发现 435(MH+)。

    [1033] 2-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 乙基 ( 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (3)

    [1034] 将 2 在 乙 醇 中 的 溶 液 在 氢 气 环 境 下 在 室 温 搅 拌 15 小 时， 并 在 55 ℃ 下 搅 拌 2 小 时。 将 得 到 的 混 合 物 通 过 硅 藻 土 过 滤 并 浓 缩， 得 到 标 题 化 合 物 (0.81g， 96 ％ )。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 5.92(s， br， 2H)， 4.23(s， br， 1H)， 3.63-3.80(m， 2H)， 3.17-3.51(m， 4H)， 2.98-3.11(m， 1H)， 2.09-2.31(s， br， 1H)， 1.99-2.10(m， 1H)， 1.45(s， 9H)， 0.89(s， 9H)， + 0.05(s， 6H)。MS(ES) 为 C17H36N2O3Si， 发现 345(MH )。

    [1035] 2-({(3S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 基 } 氨基 ) 乙醇 1

    [1036] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.22(1H， d)， 8.04(1H， d)， 7.70(1H， s)， 6.96(1H， d)， 6.63(1H， d)， 3.59-3.75(m， 4H)， 3.31-3.37(m， 1H)， 3.13-3.23(m， 2H)， 2.88-2.98(m， 2H)， 2.20-2.31(m， 1H)， 1.79-1.90(m， 1H)。MS(ES) 为 C 17H23N7O， 发现 340.2(MH+)。

    [1037] 使用与实施例 43 类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列化 合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1038] N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N- 甲基甘氨酸 1

    [1039] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.12(m， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.66(s， 1H)， 6.97(m， 1H)， 6.52(m， 1H)， 6.37(s， 2H)， 3.50(s， 2H)， 2.83(s， 3H)。MS(ES) 为 C14H14N6O2， 发现 299.1(MH+)。

    [1040] 4-{4-[3-( 氨 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺

    [1031] 162102143746 A CN 102143753

    [1041] 1说明书140/217 页H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.13(d， 1H)， 7.94(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.44(d， 1H)， 6.40(s， 2H)， 3.25(m， 2H)， 3.08(m， 1H)， 3.00(m， 1H)， 2.889(m， 1H)， 2.61(m， 2H)， 2.27(m， 1H)， 1.46(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。

    [1042] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-[(1- 甲基 -1H- 咪唑并 1-2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1043] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .10.44(m， 1H)， 8.16(s， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.88(d， 1H)， 7.17(m， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.83(m， 1H)， 6.37(d， 1H)， 4.51(d， 2H) ， 3.66(s， 3H)。MS(ES) 为 C16H16N8， 发现 321.1(MH+)。

    [1044] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 环戊基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1045] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.23(d， 1H)， 8.12(s， 1H)， 7.92(d， 1H)， 7.24(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 4.12-4.20(m， 1H)， 2.20-2.32(m， 2H)， 1.70-1.90(m， 6H)。MS(ES) 为 C16H18N6， 发 + 现 295.2(MH )。

    [1046] 实施例 44

    [1047] 乙基 ( 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (6)

    [1049] 以与化合物 3 类似的方式合成标题化合物， 其中 2-( 溴乙氧基 )-( 叔丁基 ) 二 1 甲 基 硅 烷 用 碘 乙 烷 代 替。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 5.32(s， br， 1H)， 4.18-4.29(m， 1H)， 3.27-3.45(m， 2H)， 3.22(q， 2H)， 3.01-3.16(m， 2H)， 2.14-2.28(m， 1H)， 1.46(s， 9H)， 1.11(t， + 2H)。MS(ES) 为 C11H22N2O2， 发现 215(MH )。

    [1048] 使用与实施例 43 类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列化 合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1051] 4-{4-[(3S)-3-( 乙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1052] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.23(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.65(d， 1H)， 3.73-3.81(m， 1H)， 3.63-3.71(m， 1H)， 3.16-3.26(m， 2H)， 2.90-3.05(m， 2H)， + 2.26-2.36(m， 1H)， 1.27(t， 3H)。MS(ES) 为 C17H23N7， 发现 324.2(MH )。

    [1053] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 吡咯烷 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1054] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.45(s， 1H)， 8.25(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.49(d， 1H)，

    [1050] 6.83(d， 1H)， 4.67-4.76(m， 1H)， 3.78-3.86(m， 1H)， 3.55-3.65(m， 1H)， 3.41-3.50(m， 1H)， + 2.65-2.76(m， 1H)， 2.31-2.43(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H17N7， 发现 296.2(MH )。

    [1055] 实施例 45

    [1056] 参考 Jacobsen， E.N. 等 J Org Lett 1997， 62， 4197， 按照已知步骤立体选择性地 制备 (3R， 4R)- 苯甲基 3- 氨基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (7)。

    [1058] (3R， 4R)- 苯甲基 3-( 叔丁氧基羰基氨基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (8)

    [1059] 向 7(670mg， 2.84mmol) 在乙醇 (10mL) 中的冷却 (0 ℃ ) 溶液加入二碳酸二叔丁 酯 (618mg， 2.84mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌 18 小时， 并在真空下浓缩。将粗产物 通过快速层析进行纯化， 得到作为白色泡沫的标题化合物 (0.93g， 98％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.28-8.37(m， 5H)， 5.12(s， 2H)， 4.22(s， br， 1H)， 3.96(s， br， 1H)， 3.80-3.87(m， 1H)， 3.66-3.73(m， 1H)， 3.24-3.44(m， 2H)， 1.43(s， 9H)。

    [1060] (3R， 4R)-4- 羟基吡咯烷 -3- 基氨基甲酸叔丁酯 (9)

    [1061] 向 8(0.49g， 1.47mmol) 在 甲 醇 (3mL) 和 THF(3mL) 中 的 冷 却 (0 ℃ ) 溶 液 加 入 Pd-C(10wt ％， 200mg) 和甲酸铵 (300mg， 4.76mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌 3.5 小 时。然后将悬液通过硅藻土过滤并浓缩， 得到作为白色固体的标题化合物 (0.297g， 定量 )。 1 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.51(s， 1H)， 4.27-4.31(m， 1H)， 3.97-4.02(m， 1H)， 3.57-3.64(m， 1H)， 3.38-3.44(m， 1H)， 3.27-3.29(m， 1H)， 3.22(d， 1H)， 1.44(s， 9H)。

    [1057] 使用与实施例 45 类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列化 合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1063] (3R， 4R)-4- 氨基 -1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1064] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.26(d， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.31(d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 4.41-4.48(m， 1H)， 4.16-4.22(m， 1H)， 3.61-3.79(m， 4H)。MS(ES) 为 C15H17N7O， + 发现 312.2(MH )。

    [1065] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 哌啶 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1066] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.10(s， 1H)， 7.79(d， 1H)， 7.84(d， 1H)， 7.21(d， 1H)， 6.55(d ， 1H) ， 3.99-4.09(m ， 1H) ， 3.46-3.52(m ， 1H) ， 3.20-3.27(m ， 1H) ， 2.87-3.02(m ，

    [1062] 2H)， 2.15-2.27(m， 1H)， 1.87-1.99(m， 1H)， 1.70-1.84(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发 现 + 310.2(MH )。

    [1067] 实施例 46

    [1068] (S)-1- 苯甲基 -N-(((S)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -3- 胺(12) 向 10(2.5g， 14mmol) 在 DCE(55mL) 中的溶液加入 11(1.66g， 12.8mmol)。 将得到的 混合物在室温下搅拌 5 分钟， 然后加入三 ( 乙氧基 ) 硼氢化钠 (4.2g， 20mmol)。然后将悬 液在室温下搅拌 3 小时。将反应用饱和 NaHCO3 淬灭， 并用 DCM 萃取三次。将合并的有机萃 取液用水洗涤三次， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓缩， 得到标题化合物 12(2.14g， 58％ )。MS(ES) + 为 C17H26N2O2， 发现 291(MH )。

    [1071] (S)-1- 苯甲基吡咯烷 -3- 基 (((S)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ) 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (13)

    [1072] 将 12(2.14g， 7.38mmol)、二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (3.2g， 15mmol) 和 DMAP(20mg， 0.16mmol) 在乙醇中的混合物在室温下搅拌 2 天。然后将得到的混合物蒸发至干并通过快 速层析进行纯化， 得到标题化合物 (1.97g， 68％ )。MS(ES) 为 C22H34N2O4， 发现 391(MH+)。

    [1073] ((S)-2， 2- 二甲基 -1， 3- 二氧戊环 -4- 基 ) 甲基 ((S)- 吡咯烷 -3- 基 ) 氨基甲酸 叔丁酯 (14)

    [1074] 将 13(1.97g， 5.04mmol) 和 碳 承 载 的 钯 (10wt ％， 200mg) 在 乙 醇 (50mL) 中 的 悬 液在氢气环境下搅拌 18 小时。然后将得到的混合物通过硅藻土过滤并浓缩， 得到作为 1 无 色 糊 状 物 的 标 题 化 合 物 (1.64g， 定 量 )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 4.10-4.33(m， 2H)， 4.02-4.08(m， 1H)， 3.64(t， 1H)， 3.02-3.25(m， 3H)， 2.76-2.93(m， 2H)， 1.86-2.09(m， 3H)， + 1.46(s， 9H)， 1.42(s， 3H)， 1.39(s， 3H)。MS(ES) 为 C15H28N2O4， 发现 301.2(MH )。

    [1075] 使用与实施例 46 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1076] (2S)-3-({(3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡

    [1070] 咯烷 -3- 基 } 氨基 ) 丙烷 -1， 2- 二醇 1

    [1077] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.25(d， 1H)， 8.10(s， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.30(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 4.10-4.17(m， 1H)， 3.86-4.03(m， 3H)， 3.71-3.85(m， 2H)， 3.50-3.63(m， 5H)， 3.24-3.67(m， 21H)， 3.98-3.05(m， 1H)， 2.45-2.55(m， 1H)， 2.18-2.30(m， 1H)。MS(ES) 为 + C18H23N7O2， 发现 370.2(MH )。

    [1078] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1079] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.13(d， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.88(d， 1H)， 7.37-7.47(m， + 4H)， 7.09-7.16(m， 2H)， 6.85(d， 1H)。MS(ES) 为 C17H14N6， 发现 303.2(MH )。

    [1080] 3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N-(1- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 1

    [1081] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.07(d， 1H)， 7.94(s， 1H)， 7.84(d， 1H)， 7.06(d， 1H)， 6.30(d， 1H)， 4.29-4.35(m， 1H)， 3.23-3.29(m， 1H)， 3.09-3.15(m， 1H)， 2.67-2.75(m， 1H)， + 2.39-2.57(m， 6H)。MS(ES) 为 C16H20N7， 发现 310.2(MH )。

    [1082] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基 -N- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1083] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： .8.20(d， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 6.99-7.05(m， 发现 317.2(MH+)。 3H)， 6.69-6.78(m， 2H)， 6.57(d， 1H)， 3.35(s， 3H)。MS(ES) 为 C18H16N6，

    [1084] {3- 氨基 -1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯 烷 -3- 基 } 甲醇 1

    [1085] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.26(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.83(s， 1H)， 7.07(d， 1H)， 6.76(d， 1H)， 3.79(d， 1H)， 3.60-3.68(m， 4H)， 3.56(d， 1H)， 2.06-2.59(m， 2H)。MS(ES) 为 + C16H19N7O， 发现 326.2(MH )。

    [1086] (3S， 4S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3， 4- 二醇 1

    [1087] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.17(d， 1H)， 7.94(d， 1H)， 7.59(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.57(d， 1H)， 4.04(m， 2H)， 3.66(m， 2H)， 3.20(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H17N6O2， 发现 313.2(MH+)。

    [1088] 1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 氮杂环丁 -3- 醇 1 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.22(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.32(d， 1H)， 4.46-4.54(m， 1H)， 4.02-4.08(m， 2H)， 3.61-3.67(m， 2H)。MS(ES) 为 C14H15N6O2，发 现 + 283.2(MH )。

    [1089] 实施例 47

    [1090] 顺式吡咯烷 -3， 4- 二醇 (16) ： 化合物 16 按照 J.Med.Chem.1990， 7， 1962 中描述的 步骤制备。

    [1092] (3R， 4S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3，

    [1091] 4- 二醇 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.17(d， 1H)， 7.93(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.51(d， 1H)， 4.09-4.14(m， 2H)， 3.44-3.52(m， 2H)， 3.22-3.28(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H16N6O2， + 发现 313.2(MH )。

    [1094] 实施例 48

    [1093] 1(3R， 4R)-3-( 叔丁氧基羰基氨基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (18)

    [1097] 将 17(670mg， 2.84mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (618mg， 2.84) 在乙醇 (10mL) 中的混 合物在室温下搅拌 18 小时。将混合物蒸发至干。将粗产物通过快速层析进行纯化， 得到 1 作为白色泡沫的标题化合物 (931mg， 98 ％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.27-7.38(m， 5H)， 5.12(s， 2H)， 4.18-4.27(s， br， 1H)， 3.89-4.01(m， 1H)， 3.79-3.88(m， 1H)， 3.66-3.74(m， 1H)， 3.23-3.43(m， 4H)。

    [1098] 3-( 叔丁氧基羰基 ( 甲基 ) 氨基 )-4- 甲氧基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (19)

    [1099] 向 18(460mg， 2.28mmol) 在 THF(10mL) 中的冷却 (0 ℃ ) 溶液加入 NaH(60 ％分散 相， 180mg， 4.56mmol) 和碘甲烷 (0.5mL)。 在室温下搅拌 1 小时后， 通过加入饱和 NH4Cl 水溶 液将反应淬灭。然后用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓缩。将粗产物通过快速层析进行纯化， 得到作为透明无色糊状物的标题化合物 1 (0.51g， 61％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.29-7.41(m， 5H)， 5.14(s， 2H)， 3.83-3.91(m， 2H)， 3.64-3.77(m， 2H)， 3.34-3.50(m， 2H)， 3.39(s， 3H)， 2.78(s， 3H)， 1.47(s， 9H)。

    [1100] (3R， 4R)-4- 甲氧基吡咯烷 -3- 基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (20)

    [1101] 将 19(500mg、 1.37mmol)、 甲酸铵 (500mg) 和承载在碳上的钯 (10wt ％， 100mg) 在 甲醇 (10mL) 和 THF(10mL) 中的混合物在室温下搅拌 15 小时。将反应混合物通过硅藻土 过滤并浓缩， 得到作为白色固体的标题化合物 (427mg， 定量 )。MS(ES) 为 C11H22N2O3， 发现 + 231(MH )。

    [1102] 4-{4-[(3R， 4R)-3-( 甲基氨基 )-4-( 甲氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1103] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.20(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.71(s， 1H)， 6.98(d， 1H)，

    [1096] 6.63(d， 1H)， 3.82-3.88(m， 1H)， 3.65-3.72(m， 1H)， 3.41-3.47(m， 1H)， 3.32-3.38(m， 1H)， 3.25(s， 3H)， 3.21-3.23(m， 1H)， 3.01-3.07(m， 1H)， 2.52(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H23N7O，发 现 + 340.2(MH )。

    [1104] 实施例 49

    [1105] (R)-1-((S)- 吡咯烷 -2- 基 ) 乙醇 (22) ： 化合物 21 按照 J.Org.Chem.2003， 25， 9747 中描述的步骤制备。

    [1107] (1R)-1-{(2S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡 咯烷 -2- 基 } 乙醇 1

    [1108] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.18(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.76(d， 1H)， 4.14-4.21(m， 1H)， 3.89-3.95(td， 1H)， 3.14-3.22(m， 1H)， 3.04-3.11(m， 1H)， 1.92-2.02(m， 2H)， 1.70-1.80(m， 1H)， 1.55-1.67(m， 1H)， 1.18(d， 3H)。MS(ES) 为 C17H21N6O， + 发现 325.2(MH )。

    [1109] (3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3， 4- 二醇 1

    [1110] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.25(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.13(d， 1H)， 6.87(d， 1H)， 4.16(d， 2H)， 3.87(dd， 2H)， 3.51(d， 2H)。 MS(ES) 为 C15H16N6O2， 发现 313.2(MH+)。

    [1111] 实施例 50

    [1106] 反式 3- 羟基 -4- 甲氧基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (24)

    [1114] 向 23(850mg， 3.88mmol) 在甲醇中的溶液逐滴加入浓 H2SO4(0.1mL)。将反应混合 物在室温下搅拌 2 小时， 然后将其倾倒在 0.01N NaOH 溶液上。然后将产物用乙酸乙酯萃 取。将合并的萃取液用饱和 NaHCO3 和盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓缩， 得到标题化合 1 物 (1.02g， 定量 )。H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.27-7.40(m， 5H)， 5.12(s， 2H)， 4.26(s， br， 1H)， 3.67-3.75(m， 1H)， 3.57-3.66(m， 3H)， 3.39-3.51(m， 2H)， 3.35(s， 3H)。

    [1115] 反式 -4- 甲氧基吡咯烷 -3- 醇 (25)

    [1116] 将 24(1.02g， 4.06mmol)、 甲酸铵 (1.5g) 和承载在碳上的钯 (10wt％， 300mg) 在甲 醇 (15mL) 和 THF(15mL) 中的混合物在室温下搅拌 2.5 小时。将反应混合物通过硅藻土过 滤并浓缩， 得到作为透明无色糊状物的标题化合物 (475mg， 定量 )。 MS(ES) 为 C5H11NO2， 发现 + 118(MH )。

    [1113] (3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4-( 甲氧 基 ) 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1118] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.16(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.56(d ， 1H) ， 4.15-4.20(m ， 1H) ， 3.66-3.70(m ， 1H) ， 3.52-3.61(m ， 2H) ， 3.25(dd ， 1H) ， + 3.14(dd， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N6O2， 发现 327.2(MH )。

    [1119] 实施例 51

    [1120] 反式 3- 氟 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (27)

    [1122] 将 26(900mg， 4.11mmol) 和 Et3N.3HF(2.5mL) 的混合物在 110 ℃下搅拌 20 小时。 然后将反应混合物冷却到室温并倾倒在水上。将产物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取 液用饱和 NaHCO3 然后用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓缩成棕色糊状物。将粗产物通 过快速层析进行纯化， 得到作为无色糊状物的标题化合物 (980mg， 定量 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.29-7.39(m， 5H)， 5.14(s， 2H)， 4.37-4.49(m， 1H)， 3.51-3.84(m， 4H)， 2.29(m， 1H)。

    [1123] 反式 3- 氟 -4- 甲氧基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (28)

    [1124] 向 27(0.50g， 2.09mmol) 在 DMF 中的溶液加入 NaH(60 ％分散相， 92mg， 2.3mmol)。 在室温下搅拌 5 分钟后， 加入碘甲烷 (0.15mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌 3 小 时， 然后加入饱和 NH4Cl。将产物用乙酸乙酯萃取， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓 缩。将粗产物通过快速层析进行纯化， 得到作为透明糊状物的标题化合物 (359mg， 68％ )。 1 H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.2-7.42(m， 5H)， 5.14(s， 2H)， 4.92-5.51(m， 1H)， 3.90-3.98(m， 1H)， 3.53-3.81(m， 4H)， 3.38(s， 3H)。

    [1125] 反式 3- 氟 -4- 甲氧基吡咯烷苯甲酯 (29)

    [1126] 将 28(0.36g， 1.42mmol)、 甲酸铵 (0.5g) 和承载在碳上的钯 (10wt％， 100mg) 在甲 醇 (15mL) 和 THF(15mL) 中的混合物在室温下搅拌 2.5 小时。将反应混合物通过硅藻土过 滤并浓缩， 得到作为透明无色糊状物的标题化合物。 由于其挥发性， 在进行下一步骤之前不 能分离到产物。

    [1127] 4-{4-[(3R， 4R)-3- 氟 -4-( 甲 氧 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1128] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.17(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.94(d， 1H)，

    [1121] 6.61(d， 1H)， 3.92-3.99(m， 1H)， 3.56-3.62(m， 2H)， 3.47-3.53(m， 1H)， 3.41(t， 1H)， 3.34(s， + 3H)， 3.17-3.22(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H18FN6O， 发现 329.1(MH )。

    [1129] {(2S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡 咯烷 -2- 基 } 甲醇 1

    [1130] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： .8.21(d， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.67(s， 1H)， 6.94(d， 1H)， 3.97-4.05(m， 1H)， 3.33-3.41(m， 3H)， 3.12-3.20(m， 1H)， 2.36(s， 3H)， 1.75-1.92(m， 4H)。 + MS(ES) 为 C17H21N6O， 发现 325.1(MH )。

    [1131] 实施例 52

    [1132] ((3aR， 4R， 6aS)-2， 2- 二甲基四氢 -3aH-[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯 -4- 基 ) 甲醇(31) 按照 Aswan Science & Technology Bulletin 1991， 2， 39 中描述的步骤制备标题 化合物。

    [1135] {(3aR， 4R， 6aS)-5-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2， 2- 二甲基四氢 -3aH-[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯 -4- 基 } 甲醇 1

    [1136] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.17(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.69(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.81(d， 1H)， 4.67-4.71(m， 2H)， 4.29(t， 1H)， 3.41-3.50(m， 5H)， 1.38(s， 3H)， 1.26(s， 3H)。 + MS(ES) 为 C19H22N6O3， 发现 383.2(MH )。

    [1137] 实施例 53

    [1134] 3， 4- 二甲氧基吡咯烷 (33)

    [1140] 按照 PCT Int.Appl.， 2005021554 中描述的步骤制备标题化合物。

    [1141] 4-{4-[(3R， 4S)-3， 4- 双 ( 甲 氧 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1142] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.17(d， 1H)， 7.93(d， 1H)， 7.55(s， 1H)， 6.86(d， 1H)， 6.50(d， 1H)， 3.89-3.94(m， 2H)， 3.42-3.48(m， 2H)， 3.32-3.36(m， 2H)， 3.34(s， 6H)。MS(ES) + 为 C17H20N6O2， 发现 341.2(MH )。

    [1143] 实施例 54

    [1139] 3- 氮杂二环 [3.1.0] 己烷 (35)

    [1146] 按照 Bio.Med.Chem.Lett.2005， 8， 2093 中描述的步骤制备标题化合物。

    [1147] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1148] 4-[4-(3- 氮 杂 二 环 [3.1.0]hex-3- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1149] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.19(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.62(d， 1H)， 3.54(d， 2H)， 3.12(d， 2H)， 1.46-1.51(m， 2H)， 0.64-0.69(m， 1H)， 0.49-0.56(m， + 1H)。MS(ES) 为 C16H16N6， 发现 293.2(MH )。

    [1150] 1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 咪唑烷 -2- 酮 1

    [1151] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.25(d， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.85(s， 1H)， 7.09(d， 1H)， + 6.90(d， 1H)， 4.08(t， 2H)， 3.61(t， 2H)。MS(ES) 为 C14H13N7O， 发现 296.1(MH )。

    [1152] 实施例 55

    [1145] 顺式 2- 氧代二氢 -3aH-[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯 -5(4H)- 羧酸苯甲酯 (37)

    [1155] 向 36(685mg， 2.89mmol) 在 THF(10mL) 中的溶液加入羰二咪唑 (700mg， 4.3mmol) 和三乙基胺 (0.4mL)。 将得到的混合物在室温下搅拌 24 小时。 然后向反应中加入水， 并将产 物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 过滤并浓缩。将粗产物通 过快速层析进行纯化， 得到作为无色糊状物的标题化合物 (863mg， 定量 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.31-7.41(m， 5H)， 5.16-5.19(m， 2H)， 4.05-4.18(m， 2H)， 3.43-3.49(m， 4H)。

    [1156] 顺式四氢 -3aH-[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯 -2- 酮 (38)

    [1157] 将 37 在乙酸乙酯中的溶液在氢气环境下在室温搅拌 72 小时。将得到的混合物通 过硅藻土过滤并浓缩， 得到标题化合物。MS(ES) 为 C5H7NO3， 发现 130(MH+)。

    [1158] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1159] (3aR， 6aS)-5-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 四 氢 -3aH-[1， 3] 二氧并 [4， 5-c] 吡咯 -2- 酮

    [1154] 171102143746 A CN 102143753

    [1160] 1说明书149/217 页H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.2(s， 1H)， 8.12(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 6.73(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 5.29(d， 2H)， 3.69(d， 2H)， 2.90(d， 2H)。MS(ES) 为 + C16H14N6O3， 发现 339.1(MH )。

    [1161] 4-[4-(2- 苯基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1162] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.28(d， 1H)， 7.78(d， 1H)， 7.60(s， 1H)， 7.45-7.51(m， 2H) ， 7.30-7.35(m ， 2H) ， 7.18-7.24(m ， 1H) ， 7.05(d ， 1H) ， 6.40(d ， 1H) ， 4.71(t ， 1H) ， 3.46-3.56(m， 1H)， 2.41-2.49(m， 1H)， 1.69-1.90(m， 3H)。MS(ES) 为 C 21H20N6， 发 现 + 357.2(MH )。

    [1163] 实施例 56

    [1164] 2- 氧代 -6- 氮杂螺 [3.3] 庚烷 (40) 按照 Org.Lett.2008， 16， 3525 中描述的步骤制备了标题化合物。 4-[4-(2- 氧代 -6- 氮杂螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧1啶 -2- 胺 H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.23(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.60(s， 1H)， 6.93(d， 1H)， + 6.34(d， 1H)， 4.71(s， 4H)， 3.96(s， 4H)。MS(ES) 为 C16H16N6O， 发现 309.0(MH )。

    [1169] 实施例 57

    [1168] 2， 6- 二氮杂螺 [3.3] 庚烷 -2- 羧酸叔丁酯 (41)

    [1172] 按照 Org.Lett.2008， 16， 3525 中描述的步骤制备了标题化合物。

    [1173] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1174] 4-[4-(2， 6- 二 氮 杂 螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1175] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.22(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 6.95(d， 1H)， + 6.34(d， 1H)， 4.15(s， 4H)， 3.98(s， 4H)。MS(ES) 为 C16H17N7， 发现 308.1(MH )。

    [1176] 实施例 58

    [1171] 2- 甲基 -2， 6- 二氮杂螺 [3.3] 庚烷 (42)

    [1179] 使用 Org.Lett.2008， 16， 3525 中描述的步骤制备了标题化合物。

    [1180] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1181] 4-[4-(6- 甲基 -2， 6- 二氮杂螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1182] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.21(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.61(s， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.33(d， 1H)， 3.95(s， 4H)， 3.93(s， 4H)， 2.63(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H19N7， 发现 322.1(MH+)。

    [1183] 4-{4-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1184] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.32(d， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.74-7.79(m， 1H)， 7.71(d， 1H)， 7.50-7.59(m， 2H)， 7.26-7.32(m， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.14(d， 1H)。 MS(ES) 为 C18H12F3N5， 发 + 现 356.1(MH )。

    [1185] 2-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯甲腈 1

    [1186] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.42(d， 1H)， 7.99(s， 1H)， 7.89(d， 1H)， 7.64-7.73(m， 2H)， 7.49-7.56(m， 2H)， 7.22(d， 1H)， 6.44(d， 1H)。MS(ES) 为 C18H12N6， 发现 313.0(MH+)。

    [1187] {4-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-1- 甲 基 哌 嗪 -2- 基 } 甲醇

    [1188] 向 3-( 羟 甲 基 ) 哌 嗪 -1- 羧 酸 苯 甲 酯 (2.00g， 8.00mmol) 在 DCM(20mL) 和 AcOH(0.500mL， 0.794mmol) 中的溶液加入多聚甲醛 (0.500g， 1.66mmol)， 然后加入硼氢化 钠 (0.500g， 13.2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌 4 小时， 然后用 NaOH 水溶液 (1N) 和 EtOAc 稀释。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。向溶解在 EtOAc(20mL) 和 甲醇 (20mL) 中的粗品 3- 羟甲基 -4- 甲基哌嗪 -1- 羧酸苯甲酯 (2.03g) 加入 Pd/C(10％， 100mg)。将反应混合物在氢气环境 ( 气球 ) 下搅拌 48 小时， 然后暴露于空气， 通过硅藻土 过滤并浓缩。粗品 (1- 甲基哌嗪 -2- 基 ) 甲醇 (1.04g) 不用进一步纯化用于下面步骤。 1

    [1189] H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ： 8.21(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.74(d， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 6.40(s， 2H)， 4.47(s， 1H)， 3.50-3.39(m， 4H)， 3.19-3.13(m， 2H)， 2.67-2.50(m， 3H)， 2.20(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H21N7O， 发现 340.2(MH+)。

    [1190] 4-{4-[(2S)-2-( 氟甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺

    [1191] 向 THF(5.0mL) 中的 (S)-(1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲醇 (200mg， 0.471mmol) 加入双 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基三氟化硫 (0.200mL， 1.09mmol)。 将反应混合物在环境温度下搅拌 30 分钟， 然后将其用

    [1178] 碳酸氢钠 ( 饱和水溶液 ) 淬灭， 用 EtOAc 萃取， 用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将 粗品 (S)-(1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲醇溶解在 MeOH(10mL) 和 NaOH(4N， 40mmol， 10mL) 中， 然后在环境温度下搅拌 30 分钟， 然 后将其用 EtOAc 稀释， 用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。将产物通过反相 HPLC 进行 纯化， 得到冷冻干燥后为灰白色固体的产物 (32mg， 21％ )。 1

    [1192] H NMR(400MHz ， DMSO-d6) δ ： 8.20(d， 1H) ， 8.10(d ， 1H) ， 7.75(d ， 1H) ， 6.96(d ， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.43(s， 2H)， 4.86-4.79(m， 1H)， 4.73-4.68(m， 1H)， 3.01-2.91(m 2H)， 2.86-2.78(m， 1H)， 1.95-1.86(m， 1H)， 1.74-1.57(m， 2H)， 1.46-1.36(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H17FN6， 发现 313.2(MH+)。

    [1193] 4-[4-(5- 甲 基 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b] 吡 咯 -1(2H)- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1194] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.14(d ， 1H) ， 8.0(d ， 1H) ， 7.68(s ， 1H) ， 6.849d ， 1H) ， 6.55(d， 1H)， 6.449s， 2H)， 4.1(m， 1H)， 3.3(m， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.68(m， 1H)， 2.48(d， 2H)， 2.2-2.1(m， 2H)， 2.1(s， 3H)， 1.92(m， 1H)， 1.6(m， 1H)。MS(EI) 为 C18H21N7， 发现 336.2(MH+)。

    [1195] (3R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 羧 酸 1

    [1196] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.13(d ， 1H) ， 7.94(d ， 1H) ， 7.58(s ， 1H) ， 6.78(d ， 1H) ， 6.44(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 3.32(t， 1H)， 3.25(t， 1H)， 3.06(t， 2H)， 2.76(q， 1H)， 2.0-1.84(m， + 2H)。MS(EI) 为 C16H16N6O2， 发现 325.1(MH )。

    [1197] (3R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 氨 甲酰 1

    [1198] H-NMR(400MHz， DMSO) ： 8.14(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.4(s， 1H)， 6.9(s， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.47(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 3.38(t， 1H)， 3.2(t， 1H)， 3.1(t， 2H)， 2.9(t， 1H)， + 2.0-1.85(m， 2H)。MS(EI) 为 C16H17N7O， 发现 324.1(MH )。

    [1199] (3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 羧 酸乙酯 1

    [1200] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.12(d ， 1H) ， 7.99(d ， 1H) ， 7.64(s ， 1H) ， 6.78(d ， 1H) ， 6.52(d， 1H)， 6.44(s， 2H)， 4.05(q， 2H)， 3.32(m， 2H)， 3.2-3.0(m， 3H)， 2.04(m， 2H)， 1.16(t， + 3H)。MS(EI) 为 C18H20N6O2， 发现 353.2(MH )。

    [1201] (3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N- 甲基吡咯 烷 -3- 氨甲酰 1

    [1202] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.18(d ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.66(s ， 1H) ， 6.95(d ， 1H) ， 6.6(d， 1H)， 3.47(t， 1H)， 3.38-3.2(m， 3H)， 2.98(t， 1H)， 2.7(s， 3H)， 2.1-2.0(m， 2H)。 MS(EI) + 为 C17H19N7O， 发现 338.2(MH )。

    [1203] 4-[4-(1， 3- 二 氢 -2H- 异 吲 哚 -2- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺

    [1204] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 12.0(s ， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 8.0(d ， 1H) ， 7.67(s ， 1H) ， 7.22(s， 4H)， 6.75(d， 1H)， 6.68(d， 1H)， 6.45(s， 2H)， 4.56(s， 4H)。MS(EI) 为 C19H16N6，发 现 + 329.1(MH )。174(3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 氨1甲酰 H-NMR(400MHz， DMSO) ： 11.9(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.49s， 1H)， 6.99s， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.48(d， 1H)， 6.439s， 2H)， 3.38(t， 1H)， 3.29t， 1H)， 3.12(t， + 2H)， 2.9(m， 1H)， 2.0-1.84(m， 2H)。MS(EI) 为 C16H17N7O， 发现 324.1(MH )。

    [1207] 4-{4-[(3R)-3- 苯基吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1208] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 11.8(s ， 1H) ， 8.12(d ， 1H) ， 7.94(d ， 1H) ， 7.52(s ， 1H) ， 7.3-7.15(m， 5H)， 6.75(d， 1H)， 6.48(s， 2H)， 6.46(d， 1H)， 3.57(t， 1H)， 3.4-3.26(m， 3H)， + 3.17(t， 1H)， 2.24-2.16(m， 1H)， 1.9-1.8(m， 1H)。MS(EI) 为 C21H20N6， 发现 357.2(MH )。

    [1209] 4-[4-(3， 4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1210] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 12.08(s ， 1H) ， 8.1(d ， 1H) ， 7.82(d ， 1H) ， 7.78(s ， 1H) ， 7.18-7.08(m ， 3H) ， 6.96(d ， 2H) ， 6.92(d ， 1H) ， 6.76(d ， 1H) ， 6.48(s ， 2H) ， 4.58(s ， 2H) ， + 3.83(t， 2H)， 2.96(t， 2H)。MS(EI) 为 C20H18N6， 发现 343.2(MH )。

    [1211] 4-[4-(2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1212] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 12.18(s ， 1H) ， 8.19(d ， 1H) ， 7.84(s ， 1H) ， 7.83(d ， 1H) ， 7.08(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.74(d， 1H)， 6.72(t， 1H)， 6.58(t， 1H)， 6.39(d， 1H)， 6.2(s， 2H)， + 发现 329.1(MH )。 3.9(t， 2H)， 3.06(t， 2H)。MS(EI) 为 C19H16N6，

    [1213] [(2R， 3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-3-( 甲 氧基 ) 吡咯烷 -2- 基 ] 甲醇 1

    [1214] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.13(d ， 1H) ， 8.02(d ， 1H) ， 7.7(s ， 1H) ， 6.869d ， 1H) ， 6.72(d， 1H)， 6.36(s， 2H)， 4.06(m， 1H)， 3.98(m， 1H)， 3.6(m， 2H)， 3.54-3.38(m， 2H)， 3.249s， + 3H)， 2.16-2.04(m， 1H)， 1.76-1.66(m， 1H)。MS(EI) 为 C17H20N6O2， 发现 341.2(MH )。

    [1215] {(2R， 3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-3- 氟吡 咯烷 -2- 基 } 甲醇 1

    [1216] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.09(d ， 1H) ， 8.01(d ， 1H) ， 7.63(s ， 1H) ， 6.789d ， 1H) ， 6.689d， 1H)， 6.4(s， 2H)， 5.45-5.3(m， 1H)， 5.0(b， 1H)， 3.95-3.8(m， 1H)， 3.75-3.6(m， 2H)， + 3.4-3.2(m， 2H)， 2.96(m， 1H)， 2.0-1.8(m， 2H)。MS(EI) 为 C16H17FN6O， 发现 329.1(MH )。

    [1217] 3-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 甲醇 1

    [1218] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.34(d ， 1H) ， 7.93(s ， 1H) ， 7.67(d ， 1H) ， 7.3-7.2(m ， 3H)， 7.15-7.09(m， 2H)， 6.06(s， 2H)， 5.78(d， 1H)， 4.4(s， 2H)。MS(EI) 为 C18H15N5O， 发 现 + 318.1(MH )。

    [1219] 4-(4- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1220] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 12.82(s ， 1H) ， 8.42(d ， 1H) ， 8.39s ， 1H) ， 7.9(d ， 1H) ， 7.52(s， 2H)， 7.4-7.25(m， 5H)， 7.22(d， 1H)， 6.22(d， 1H)。MS(EI) 为 C 17H13N5， 发 现 + 288.1(MH )。

    [1221] 4-{4-[(3R)-3-( 乙氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1222] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.16(d ， 1H) ， 7.96(d ， 1H) ， 7.58(s ， 1H) ， 6.76(d ， 1H) ， 6.48(s， 2H)， 6.449d， 1H)， 4.02(m， 1H)， 3.45-3.25(m， 3H)， 3.22-3.05(m， 3H)， 2.0-1.9(m，

    [1206] 1H)， 1.85-1.75(m， 1H)， 1.04(t， 3H)。MS(EI) 为 C17H20N6O， 发现 325.1(MH+)。

    [1223] 4-(4-{(3R)-3-[(2， 2- 二氟代乙基 ) 氧基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1224] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.16(d ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.64(s ， 1H) ， 6.7(d ， 1H) ， 6.55(s ， 2H) ， 6.48(d ， 1H) ， 4.9(m ， 1H) ， 4.8-4.6(m ， 2H) ， 4.2(m ， 1H) ， 3.4-3.25(m ， 2H) ， 3.25-3.15(m， 1H)， 3.0(d， 1H)， 2.0-1.85(m， 1H)， 1.75-1.65(m， 1H)。MS(EI) 为 C17H18F2N6O， + 361.1(MH )。

    [1225] 4-(5- 氟 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1226] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 12.38(s ， 1H) ， 8.8(d ， 1H) ， 8.48(d ， 1H) ， 8.28(s ， 1H) ， 8.15(d， 1H)， 7.05(d， 1H)， 6.6(s， 2H)。MS(EI) 为 C11H8FN5， 发现 230.0(MH+)。

    [1227] 4-[4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1228] H-NMR(400MHZ ， DMSO) ： 8.25(d ， 1H) ， 7.88(d ， 1H) ， 7.83(s ， 1H) ， 7.52(s ， 2H) ， + 7.17(d， 1H)， 6.329s， 2H)， 6.0(d， 1H)。MS(EI) 为 C14H11N7， 发现 278.1(MH )。

    [1229] 4-{4-[6-( 甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1230] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.35(d ， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 7.98(s ， 1H) ， 7.84(d ， 1H) ， 7.56(dd， 1H)， 7.15(d， 1H)， 6.74(d， 1H)， 6.1(d， 1H)， 6.02(s， 2H)， 3.82(s， 3H)。MS(EI) 为 + 发现 319.1(MH )。 C17H14N6O，

    [1231] 4-{4-[2-( 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1232] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.38(d ， 1H) ， 8.07(d ， 1H) ， 8.02(s ， 1H) ， 7.839d ， 1H) ， 7.16(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 6.62(s， 1H)， 6.1(d， 1H)， 5.96(s， 2H)， 3.8(s， 3H)。MS(EI) 为 C17H14N6O， 发现 319.1(MH+)。

    [1233] 4-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -2- 醇 1

    [1234] H-NMR(400MHz ， DMSO) ： 8.37(d ， 1H) ， 8.01(s ， 1H) ， 7.96(d ， 1H) ， 7.22(d ， 1H) ， 7.13(d， 1H)， 6.32(d， 1H)， 6.2(s， 1H)， 6.129s， 2H)， 5.98(d， 1H)。MS(EI) 为 C16H12N6O，发 现 + 305.1(MH )。

    [1235] 4-(4-((3S， 4R)-3- 氨基 -4- 苯基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1236] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(s， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.26(m， 5H)， 6.75(d， 1H)， 6.48(s， 2H)， 6.44(d， 1H)， 3.61(dd， 1H)， 3.47(dd， 1H)， 3.32(m， 2H)， 2.98(m， 2H)。MS(ES) 为 C21H21N7， 发现 372.2(MH+)。

    [1237] (N-((1-(3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 二甲基氨基 ) 乙酰胺 1

    [1238] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.85(br s， 1H)， 7.61(s， 1H)， 6.83(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.37(s， 2H)， 3.89(m， 1H)， 3.42(m， 1H)， 3.23(m， 1H)， 3.11(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 2.87(s， 2H)， 2.19(s， 6H)， 1.97(m， 1H)， 1.65(m， 2H)， 1.53(m， 1H)。 MS(ES) 为 C20H26N8O， 发现 395.2(MH+)。

    [1239] (R)-4-(4-(3- 氟吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)11.9(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.59(s， 1H)，6.77(d， 1H)， 6.49(d， 1H)， 6.46(s， 2H)， 5.29(m， 1H)， 3.43(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.13(m， 1H)，2.05(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H15FN6， 发现 299.2(MH+)。

    [1241] (S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -2- 氨 甲酰 1

    [1242] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 8.18(br s， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.01(br s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.60(d， 1H)， 6.20(s， 2H)， 4.26(dd， 1H)， 3.12(1H， dt)， 2.83(dt， 1H)， 2.27(m， 1H)， 1.82(m， 1H)， 1.62(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H17N7O， 发 现 324.2(MH+)。

    [1243] (3R， 5S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 羟甲 基 ) 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1244] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 11.8(s， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.94(d， 1H)， 7.57(d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.62(d， 1H)， 6.36(s， 2H)， 4.75(t， 1H)， 4.63(d， 1H)， 4.06(m， 2H)， 3.55(m， 1H)， 3.49(m， 1H)， 3.22(dd， 1H)， 2.88(d， 1H)， 1.89(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H18N6O2， 发现 327.2(MH+)

    [1245] (2S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基 吡咯烷 -2- 氨甲酰 1

    [1246] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.06(br s， 1H)， 7.94(d， 1H)， 1H)， 4.31(t， 7.63(s， 1H)， 7.03(bs， 1H)， 6.96(d， 1H)， 6.51(d， 1H)， 6.22(s， 2H)， 5.05(br s， 1H) ， 4.01(m ， 1H) ， 3.11(dd ， 1H) ， 2.85(dd ， 1H) ， 2.43(dt ， 1H) ， 1.67(dt ， 1H) 。 MS(ES) 为 C 16H17N7O2， 发现 340.2(MH+)。

    [1247] (S)-2-(1-(3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -2- 基 ) 乙酰胺

    [1248] 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)11.9(s， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.61(d， 1H)，7.35(br s ， 1H) ， 6.84(br s ， 1H) ， 6.79(d ， 1H) ， 6.60(d ， 1H) ， 6.37(s ， 2H) ， 3.98(m ， 1H) ， 3.17(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 2.37(d， 1H)， 2.15(d， 1H)， 2.04(m， 1H)， 1.65(m， 2H)， 1.56(m， 1H)。 MS(ES) 为 C17H19N7O， 发现 338.2(MH+)。 (3S， 5S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-5-( 羟甲 基 ) 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1250] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(s， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.56(s， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.55(d， 1H)， 6.34(s， 2H)， 4.95(d， 1H)， 4.76(t， 1H)， 4.03(m， 1H)， 3.85(m， 1H)， 3.41(m， 2H)， 3.18(dd， 1H)， 2.97(dd， 1H)， 2.13(dt， 1H)， 1.64(dt， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O2， 发现 327.2(MH+)。

    [1251] (S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N- 甲基吡咯 烷 -2- 氨甲酰 1

    [1252] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 12.0(s， 1H)， 8.23(q， 1H)， 8.19(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.54(d， 1H)， 6.22(s， 2H)， 4.25(t， 1H)， 3.23(dt， 1H)， 2.87(dt， 1H)， 2.60(d， 3H)， 2.24(m， 1H)， 1.84(m， 1H)， 1.69(m， 1H)， 1.62(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H19N7O， 发现 338.2(MH+)。

    [1253] (2S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 氟吡 咯烷 -2- 氨甲酰 1

    [1254] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.0(s， 1H)， 8.30(br s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.03(d，

    [1249] 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.12(br s， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.76(d， 1H)， 6.14(s， 2H)， 5.10(m， 1H)， 4.47(dd， 1H)， 3.41(m， 1H)， 3.04(ddd， 1H)， 2.58(m， 1H)， 2.15(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H16FN7O， 发现 342.2(MH+)。

    [1255] ((2S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 氟吡 咯烷 -2- 基 ) 甲醇 1

    [1256] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.0(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.69(d， 1H)， 6.85(d， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.37(s， 2H)， 5.23(m， 1H)， 4.79(t， 1H)， 3.89(m， 1H)， 3.51(m， 1H)， 3.37(m， 2H)， 3.24(m， 1H)， 2.27(m， 1H)， 2.08(m， 1H)。 MS(ES) 为 C16H17FN6O， 发现 329.2(MH+)。

    [1257] (R)-3-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 噻唑烷 -4- 氨 甲酰 1

    [1258] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.27(d ， 1H) ， 8.13(d ， 1H) ， 7.60(s ， 1H) ， 6.96(d ， 1H) ， 6.79(d， 1H)， 4.92(m， 1H)， 4.20(d， 1H)， 4.09(d， 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.39(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H15N7OS， 发现 342.1(M+H)。

    [1259] ((2S， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 氟吡 咯烷 -2- 基 ) 甲醇 1

    [1260] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.9(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.64(s， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.38(s， 2H)， 5.17(m， 1H)， 4.82(t， 1H)， 4.06(m， 1H)， 3.47(m， 2H)， 3.38(m， 1H)， 3.22(m， 1H)， 2.12(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H17FN6O， 发现 329.2(MH+)。

    [1261] ((2S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲氧 基吡咯烷 -2- 基 ) 甲醇 1

    [1262] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.9(s， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 6.83(d， 1H)， 6.62(d， 1H)， 6.37(s， 2H)， 4.72(t， 1H)， 3.84(m， 2H)， 3.76(m， 2H)， 3.27(dd， 1H)， 3.11(d， 1H)， 3.10(s， 3H)， 2.21(dt， 1H)， 1.75(dt， 1H)。MS(ES) 为 C17H20N6O2， 发 现 341.2(MH+)。

    [1263] (S)-(1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4， 4- 二氟吡 咯烷 -2- 基 ) 甲醇 1

    [1264] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.1(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.06(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.92(d， 1H)， 6.71(d， 1H)， 6.41(s， 2H)， 4.91(m， 1H)， 3.98(m， 1H)， 3.68(m， 1H)， 3.40(m， 2H)， 3.31(m， 1H)， 2.42(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H16F2N6O， 发现 347.2(MH+)。

    [1265] (3S， 5S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 羟甲 基 -3-( 三氟甲基 ) 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1266] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.0(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.67(d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.61(d， 1H)， 6.54(s， 1H)， 6.40(s， 2H)， 4.84(t， 1H)， 3.91(m， 1H)， 3.43(m， 3H)， 3.30(m， 1H)， 2.29(dd， 1H)， 2.05(dd， 1H)。MS(ES) 为 C17H17F3N6O2， 发现 395.1(MH+)。.

    [1267] ((2S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲氧 基 -4-( 三氟甲基 ) 吡咯烷 -2- 基 ) 甲醇 1

    [1268] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.0(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.68(s， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.43(s， 2H)， 4.90(m， 1H)， 3.94(m， 1H)， 3.45(m， 4H)， 3.26(s， 3H)， 2.29(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H19F3N6O2， 发现 409.2(MH+)。3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-5- 甲氧基 -N， N- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1270] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 11.9(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.76(s， 1H)， 6.95(d， 1H)， 6.32(s， 2H)， 3.79(s， 3H)， 2.74(s， 6H)。MS(ES) 为 C14H16N6O， 发现 285.2(MH+)。

    [1271] 4-(4- 氯 -5- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1272] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 12.3(s， 1H)， 8.25(s， 1H)， 8.19(d， 1H)， 7.90(s， 1H)， 6.82(d， 1H)， 6.47(s， 2H)， 3.96(s， 3H)。MS(ES) 为 C12H10ClN5O， 发现 276.1(MH+)。

    [1273] 4-(5- 甲氧基 -4-( 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1274] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 11.9(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.00(s， 1H)， 7.72(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 6.37(s， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.26(m， 4H)， 1.75(m， 4H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.2(MH+)。

    [1275] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 1

    [1276] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.9(s， 1H)， 10.3(t， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.15(br s， 2H)， 7.08(d， 1H)， 6.14(d， 1H)， 3.31(m， 2H)， 2.80(m， 2H)， 2.53(m， 4H)， 1.76(m， 4H)。MS(ES) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。 1

    [1277] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N2， N2- 二乙基乙 烷 -1， 2- 二胺 1

    [1278] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.9(s， 1H)， 10.1(t， 1H)， 8.09(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 7.00(s， 2H)， 6.17(d， 1H)， 3.33(m， 2H)， 2.74(t， 2H)， 2.57(q， 4H)， 0.98(t， 6H)。MS(ES) 为 C17H23N7， 发现 326.2(MH+)。 1

    [1279] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N3， N3- 二甲基丙 烷 -1， 3- 二胺 1

    [1280] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.8(s， 1H)， 9.74(t， 1H)， 8.10(d， 1H)， 8.03(s， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.56(s， 2H)， 6.13(d， 1H)， 3.29(m， 2H)， 2.30(t， 2H)， 2.12(s， 6H)， 1.81( 五重线， 2H)。MS(ES) 为 C16H21N7， 发现 312.2(MH+)。

    [1281] 3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-N-(2-( 哌 啶 -1- 基 ) 乙 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 1

    [1282] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) 11.8(s， 1H)， 10.1(s， 1H)， 8.08(m， 2H)， 7.82(s， 1H)， 7.07(d， 1H)， 7.04(s， 2H)， 6.12(d， 1H)， 3.29(m， 2H)， 2.65(m， 2H)， 2.39(m， 4H)， 1.51(m， 4H)， 1.40(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H23N7， 发现 338.2(MH+)。 1

    [1283] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N2- 甲基乙烷 -1， 2- 二胺盐酸盐 1

    [1284] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.3(s， 1H)， 11.8(s， 1H)， 9.10(s， 2H)， 8.49(s， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.68(br s， 1H)， 7.40(d， 1H)， 6.82(d， 1H)， 3.99(q， 2H)， 3.20(m， 2H)， 2.57(t， 3H)。MS(ES) 为 C14H17N7， 发现 284.2(MH+)。 1

    [1285] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 乙烷 -1， 2- 二胺 盐酸盐

    [1286] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.5(br s， 1H)， 10.7(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.26(s， 3H)， 8.10(d， 1H)， 8.06(br s， 1H)， 7.46(d， 1H)， 6.80(d， 1H)， 3.91(m， 2H)， 3.09(m，1792H)。MS(ES) 为 C13H15N7， 发现 270.2(MH+)。 1

    [1287] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -1， 3- 二胺 盐酸盐 1

    [1288] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.4(s， 1H)， 10.9(s， 1H)， 8.51(s， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.06(s， 3H)， 8.05(d， 1H)， 7.84(br s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 6.73(d， 1H)， 3.75(q， 2H)， 2.86(m， 2H)， 1.93( 五重线， 2H)。MS(ES) 为 C14H17N7， 发现 284.2(MH+)。

    [1289] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 氟代乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1290] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 9.96(t， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.10(s， 1H)， 7.85(d， 1H)， 7.12(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 6.22(d， 1H)， 4.79(t， 1H)， 4.67(t， 1H)， 3.67(q， 1H)， 3.60(q， 1H)。MS(ES) 为 C13H13FN6， 发现 273.1(MH+)。

    [1291] (R)-2-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )-1- 丁醇 1

    [1292] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.8(s， 1H)， 10.2(d， 1H)， 8.08(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.79(d， 1H)， 7.10(d， 1H)， 6.75(s， 2H)， 6.13(d， 1H)， 5.59(t， 1H)， 3.70(m， 2H)， 3.44(m， 1H)， 1.61( 五重线， 2H)， 0.92(t， 3H)。MS(ES) 为 C15H18N6O， 发现 299.2(MH+)。

    [1293] (S)-2-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )-1- 丁醇

    [1294] 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)11.8(s， 1H)， 10.2(d， 1H)， 8.08(s， 1H)， 8.07(d， 1H)，7.79(d， 1H)， 7.10(d， 1H)， 6.75(s， 2H)， 6.13(d， 1H)， 5.59(t， 1H)， 3.70(m， 2H)， 3.44(m， 1H)， 发现 299.1(MH+)。 1.61( 五重线， 2H)， 0.92(t， 3H)。MS(ES) 为 C15H18N6O，

    [1295] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-( 吡咯烷 -3- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 盐酸盐 1

    [1296] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.4(br s， 1H)， 11.1(s， 1H)， 9.42(s， 1H)， 9.23(s， 1H)， 8.52(s， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.80(br s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 3.77(m， 2H)， 3.24(m， 2H)， 3.08(m， 1H)， 2.85( 六 重 线， 1H)， 2.61(m， 1H)， 2.02(m， 1H)， 1.63(dq， 1H)。 MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。

    [1297] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-( 吡咯烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 盐酸盐 1

    [1298] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.4(br s， 1H)， 11.1(s， 1H)， 9.47(s， 1H)， 9.38(s， 1H)， 8.53(s， 1H)， 8.30(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.84(br s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 6.85(d， 1H)， 4.12(m， 1H)， 3.98(dt， 1H)， 3.73(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.13(m， 1H)， 2.14(m， 1H)， 2.00(m， 1H)， 1.89(m， 1H)， 1.68(dq， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。 1

    [1299] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N3- 甲基丙烷 -1， 3- 二胺盐酸盐 1

    [1300] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.4(br s， 1H)， 11.0(s， 1H)， 9.03(s， 2H)， 8.52(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.81(br s， 1H)， 7.44(d， 1H)， 6.75(d， 1H)， 3.78(m， 2H)， 2.95(m， 2H)， 2.52(t， 3H)， 2.00( 五重线， 2H)。MS(ES) 为 C15H19N7， 发现 298.1(MH+)。 1

    [1301] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 环己烷 -1， 3- 二 胺盐酸盐 ( 非对映异构体的 1 ∶ 1 混合物 ) 1

    [1302] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.2(s， 1H)， 10.4(m， 1H)， 8.36(d， 1H)， 8.33(d， 1H)， 8.19(m， 3H)， 8.09(m， 1H)， 7.34(t， 1H)， 7.21(br s， 1H)， 6.73(m， 1H)， 4.07(m， 1H)， 3.35(m，1H)， 1.75(m， 8H)。MS(ES) 为 C17H21N7， 发现 324.1(MH+)。

    [1303] (S)-3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-( 吡咯烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺盐酸盐 1

    [1304] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.4(br s， 1H)， 11.0(s， 1H)， 9.51(s， 1H)， 9.42(s， 1H)， 8.55(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.85(br s， 1H)， 7.45(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 4.12(m， 1H)， 3.98(dt， 1H)， 3.73(m， 1H)， 3.25(m， 1H)， 3.13(m， 1H)， 2.14(m， 1H)， 2.00(m， 1H)， 1.89(m， 1H)， 1.68(dq， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。

    [1305] (R)-3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-( 吡咯烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺盐酸盐 1

    [1306] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.4(br s， 1H)， 10.9(s， 1H)， 9.54(s， 1H)， 9.46(s， 1H)， 8.57(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.98(br s， 1H)， 7.46(d， 1H)， 6.87(d， 1H)， 4.14(m， 1H) ， 3.99(dt ， 1H) ， 3.73(m ， 1H) ， 3.25(m ， 1H) ， 3.13(m ， 1H) ， 2.14(m ， 1H) ， 2.00(m ， 1H) ， 1.89(m， 1H)， 1.68(dq， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7， 发现 310.2(MH+)。 2

    [1307] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N1， N1- 二甲基丙 烷 -1， 2- 二胺 1

    [1308] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(s， 1H)， 9.69(d， 1H)， 8.09(d， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.06(d， 1H)， 6.74(s， 2H)， 6.18(d， 1H)， 3.75(m， 1H)， 2.64(dd， 1H)， 2.33(dd， 1H)， 2.19(s， 6H)， 1.20(d， 3H)。MS(ES) 为 C16H21N7， 发现 312.2(MH+)。

    [1309] (S)-2-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )-3-( 二甲 基氨基 ) 丙烷 -1- 醇 1

    [1310] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(s， 1H)， 10.2(d， 1H)， 8.09(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.84(s， 2H)， 6.22(d， 1H)， 5.54(br s， 1H)， 3.80(m， 1H)， 3.65(m， 2H)， 2.55(dd， 1H)， 2.36(dd， 1H)， 2.22(s， 6H)。MS(ES) 为 C16H21N7O， 发现 328.2(MH+)。 1

    [1311] N -(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-N2- 乙基乙烷 -1， 2- 二胺盐酸盐 1

    [1312] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.4(br s， 1H)， 10.9(s， 1H)， 9.25(s， 2H)， 8.54(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.92(br s， 1H)， 7.44(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 4.02(q， 2H)， 3.20(m， 2H)， 2.97( 六重线， 2H)， 1.20(t， 3H)。MS(ES) 为 C15H19N7， 发现 298.2(MH+)。

    [1313] 实施例 59

    [1314] 4-(4-(2- 甲氧基乙氧基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1316] 向 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 醇 1(80.0mg， 0.224mmol)、 甲氧基乙醇 (25.5mg， 0.336mmol)、 三苯基膦

    [1315] (235mg， 0.896mmol) 和 THF(0.5mL) 在 45℃下的混合物加入偶氮二羧酸二异丙酯 (0.15mL， 0.784mmol)。在搅拌 1 小时后， 加入水 (4mL)， 并将得到的混合物用 EtOAc 萃取 (4×2mL)。 将合并的有机层浓缩， 将得到的材料通过硅胶柱 ( 己烷 /EtOAc ＝ 1 ∶ 2 → EtOAc/MeOH ＝ 30 ∶ 1) 层析进行纯化， 得到作为透明油状物的 4-(4-(2- 甲氧基乙氧基 )-1-((2-( 三甲基 甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2(39.0mg， 42％ )。 MS(ES) 为 C20H29N5O3Si， 发现 416.2(MH+)。

    [1317] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1318] 4-(4-(2- 甲氧基乙氧基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1319] 将 4-(4-(2- 甲氧基乙氧基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2(39.0mg， 0.0938mmol)、 HCl(1mL， 4N， 在 1， 4- 二噁 烷中 ) 和 HCl 水溶液 (1mL， 4N) 的混合物在 70℃下搅拌 2 小时。在除去所有溶剂后， 将得 到的材料溶解在氨溶液中 (1mL， 7N， 在 MeOH 中 )。将混合物在真空下浓缩， 将得到的材料通 过硅胶柱层析 ((CH2Cl2/MeOH ＝ 30 ∶ 1 → 20 ∶ 1 → CH2Cl2/7N NH3 在 MeOH 中＝ 20 ∶ 1) 进行纯化， 得到作为浅黄色粉末的标题化合物 (19.0mg， 71％ )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.1(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.94(d， 1H)， 7.47(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.32(s， 2H)， 2H)， 3.77(m， 2H)， 3.37(s， 3H)。MS(ES) 为 C14H15N5O2， 发现 286.2(MH+)。 4.32(m，

    [1320] 4-(4-(2-( 二甲基氨基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1321] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.93(d， 1H)， 7.52(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.31(s， 2H)， 4.27(t， 2H)， 2.73(t， 2H)， 2.24(s， 6H)。MS(ES) 为 C15H18N6O， 发现 299.1(MH+)。

    [1322] 3-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氧基 ) 丙烷 -1- 醇 1

    [1323] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.1(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.90(d， 1H)， 7.31(d， 1H)， 6.78(d， 1H)， 6.34(s， 2H)， 4.62(t， 1H)， 4.27(t， 2H)， 3.59(q， 2H)， 1.98( 五 重 线， 2H)。MS(ES) 为 C14H15N5O2， 发现 286.2(MH+)。

    [1324] 2-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氧基 ) 乙醇 1

    [1325] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.1(s， 1H)， 8.14(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.94(s， 1H)， 7.51(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.30(s， 2H)， 4.98(br s， 1H)， 4.24(t， 2H)， 3.85(t， 2H)。 MS(ES) 为 C13H13N5O2， 发现 272.1(MH+)。

    [1326] 实施例 60

    [1327] 4-(5-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 氧 基 )-1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1329] 向 在 0 ℃ 下 搅 拌 的 2- 二 甲 基 氨 基 乙 醇 (4.3mL， 42.8mmol) 加 入 NaH(950mg， 在

    [1328] 矿物油中 60 ％的分散相， 14.3mmol)。10 分钟后， 加入 4-(5- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷 基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1(120mg， 0.285mmol)、 CuBr(81.9mg， 0.570mmol) 和 DMF(5mL) 的混合物。在 85℃下搅拌 1 小时后， 将反应混合物 冷却到室温。依次加入水 (5mL) 和 NH4Cl 与 NH4OH 的饱和水溶液的 9 ∶ 1 混合物 (5mL)， 并将得到的混合物用 EtOAc 与 MeOH 的 9 ∶ 1 混合物萃取 (4×10mL)。将合并的有机层浓 缩， 并将得到的材料通过硅胶柱层析 (CH2Cl2/MeOH ＝ 20 ∶ 1 → 10 ∶ 1 → CH2Cl2/2N NH3 在 MeOH 中＝ 20 ∶ 1 → 15 ∶ 1) 进行纯化， 得到作为浅黄色泡沫的 4-(5-(2-( 二甲基氨基 ) 乙氧基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 2(49.0mg， 40％ )。MS(ES) 为 C21H32N6O2Si， 发现 429.2(MH+)。

    [1330] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1331] 4-(5-(2-( 二甲基氨基 ) 乙氧基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1332] 将 4-(5-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 氧 基 )-1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 2(49.0mg， 0.114mmol)、 HCl(1mL， 4N， 在 1， 4- 二噁烷中 ) 和 HCl 水溶液 (1mL， 4N) 的混合物在 75℃下搅拌 2 小时。 在除去所有溶剂后， 将得到的材料溶解在氨溶液中 (2mL， 7N 在 MeOH 中 )。 将混合物在真空中浓缩， 并将得到的材 料通过硅胶柱层析 (CH2Cl2/MeOH ＝ 10 ∶ 1 → CH2Cl2/7N NH3 在 MeOH 中＝ 20 ∶ 1) 进行纯化， 得到作为浅黄色粉末的标题化合物 (26.0mg， 76％ )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.1(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 8.14(d， 1H)， 7.93(s， 1H)， 7.52(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.31(s， 2H)， 4.27(t， 2H)， 2.73(t， 2H)， 2.24(s， 6H)。MS(ES) 为 C15H18N6O， 发现 299.2(MH+)。

    [1333] 4-(5- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1334] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.1(s， 1H)， 8.47(d， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.54(s， 2H)， 3.90(s， 3H)。MS(ES) 为 C12H11N5O， 发现 242.1(MH+)。

    [1335] 4-(5-(2- 甲氧基乙氧基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1336] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.1(s， 1H)， 8.47(d， 1H)， 8.31(s， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.55(s， 2H)， 4.24(dd， 2H)， 3.72(dd， 2H)， 3.36(s， 3H)。MS(ES) 为 C14H15N5O2， 发现 286.2(MH+)。

    [1337] 实施例 61

    [1338] ((1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基氨基 )( 叔丁氧基羰基氨基 ) 亚甲基 - 氨 基甲酸叔丁酯

    [1340] (1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 1 按照文献中的方法 (Pedras， M.S.C. ； Hossain， M.Bioorg.Med.Chem.2007， 15， 5981-5996.) 从 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 甲醛 制备。

    [1339] 将 (1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲胺 1(40.0mg， 0.272mmol)、 1， 3- 双 ( 叔丁 氧基羰基 )-2- 甲基 -2- 硫代假脲 (95.0mg， 0.326mmol) 和 DMF(2mL) 的混合物在室温下搅拌 1.5 小时。加入盐水 (4mL)， 并将得到的混合物用 CH2Cl2 萃取 (3×2mL)。将合并的有机层浓 缩， 并将得到的材料通过硅胶柱层析 ( 己烷 /EtOAc ＝ 4 ∶ 1 →己烷 /EtOAc ＝ 3 ∶ 2) 进行 纯化， 得到作为浅黄色固体的 ((1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基氨基 )( 叔丁氧基羰 基氨基 ) 亚甲基氨基甲酸叔丁酯 2(32.0mg， 30％ )。MS(ES) 为 C19H27N5O4， 发现 390.2(MH+)。

    [1342] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1343] 1-((1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基 ) 盐酸胍

    [1344] 将 ((1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 甲基氨基 )( 叔丁氧基羰基氨基 ) 亚甲基 氨基甲酸叔丁酯 2(32.0mg， 0.0822mmol) 和 HCl(1mL， 4N， 在 1， 4- 二噁烷中 ) 的混合物在 50 ℃下搅拌 16 小时。在除去所有挥发性材料后， 将得到的固体用 EtOAc 洗涤 (3×3mL)， 得到作为浅棕色粉末的标题化合物 (20.5mg， 定量 )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.33(dd， 1H)， 8.23(d， 1H)， 8.04(t， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.50(br s， 1H)， 7.24(dd， 1H)， 7.05(br s， 2H)， 4.51(d， 2H)。MS(ES) 为 C9H11N5， 发现 190.1(MH+)。

    [1345] 实施例 62

    [1346] 4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1348] 在装备有冷凝器和搅拌棒的烤箱干燥的三颈圆底烧瓶中， 放置 Pd(OAc)2(11.6mg， 0.0517mmol)、 rac BINAP(64.5mg， 0.104mmol) 和 K2CO3(71.6mg， 0.519mmol)。在另一个烤 箱干燥的圆底烧瓶中， 将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 (100mg， 0.260) 溶解在 26mL 甲苯中， 将其通过注射器转移到三颈瓶中， 然后将三 颈瓶放置在预热的加热套中， 使其在 100℃搅拌 2 小时。将粗反应物通过硅胶快速层析然 后通过制备 HPLC 进行纯化， 得到作为白色固体的 4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(( 三甲基甲硅烷 1 基 ) 乙炔基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (64mg， 55％ )。 H-NMR(400MHz， CDCl 3) ： 8.39(d ， 1H) ， 8.32(d ， 1H) ， 8.22(m ， 2H) ， 8.17(s ， 1H)7.60(m ， 1H) ， 7.50(m ， 2H) ， 7.31(d， 1H)， 7.09(d， 1H)， 0.014(s， 9H)。MS(ES) 为 C22H21N5O2SSi， 发现 448.2(MH+)。

    [1349] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1350] 4-(4- 乙炔基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1351] 将 4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(( 三甲基甲硅烷基 ) 乙炔基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (14mg， 0.031mmol) 溶解在 4mL 甲醇中， 向其加入 2mL 1M NaOH。使 反应在室温下搅拌 30 分钟， 此时将其用 1mL 乙酸淬灭。 将溶液在真空中浓缩， 并通过硅胶快 速层析进行纯化， 得到作为白色固体的 4-(4- 乙炔基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧

    [1347] 啶 -2- 胺 (7.0mg， 95％ )。1H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.25(d， 1H)， 8.21(d， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.16(d， 1H)， 4.05(s， 1H)， 2.00(s， 1H)。MS(ES) 为 C13H9N5， 发现 236.1(MH+)。

    [1352] 4-(4- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1353] 将 4-(4- 乙炔基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (7.0mg， 0.029mmol) 溶解在 3mL THF 中， 向其加入 10％重量比的 Pd/C(15mg)。使反应在氢气瓶下在室温下搅 拌 7 小时。将粗反应物用甲醇通过硅藻土过滤， 然后在真空中浓缩， 并通过硅胶快速层析进 行纯化， 得到作为白色固体的 4-(4- 乙基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1 (7mg， 98％ )。 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 8.17(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.02(d， 1H)， 6.89(d， 1H)， 3.21(q， 2H)， 1.05(t， 3H)。MS(ES) 为 C13H13N5， 发现 240.2(MH+)。

    [1354] 4-[4-(3- 氨基 -1- 丙炔 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1355] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.49(s， 1H)， 8.42(d， 1H)， 8.28(d， 1H)， 7.57(d， 1H)， 7.47(d， 1H)， 4.15(s， 2H)。MS(ES) 为 C14H12N6， 发现 265.1(MH+)。

    [1356] 4-{4-[3-( 二甲基氨基 )-1- 丙炔 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1357] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.24(m ， 2H) ， 7.92(s ， 1H) ， 7.26(d ， 1H) ， 7.07(d ， 1H) ， 发现 393.2(MH+) 3.54(s， 2H)， 2.30(s， 6H)， 1.94(s， 6H)。MS(ES) 为 C16H16N6，

    [1358] 4-{4-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1359] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.20(d ， 1H) ， 8.18(d ， 1H) ， 7.89(s ， 1H) ， 7.08(d ， 1H) ， 6.98(d， 1H)， 3.39(t， 2H)， 2.79(t， 2H)， 2.51(s， 6H)， 1.93(s， 6H)， 1.73(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H20N6， 发现 297.2(MH+)。

    [1360] 4-{4-[1-( 苯甲基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1361] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.35(d， 1H)， 7.91(s， 1H)， 7.80(d， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.41(m， 6H)， 6.29(d， 1H)， 5.57(s， 2H)， 1.93(s， 3H)。MS(ES) 为 C20H16N8， 发现 369.2(MH+)。.

    [1362] 3-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2- 丙炔 -1- 醇 1

    [1363] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.24(d， 1H)， 8.22(d， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.26(d， 1H)， 7.17(d， 1H)， 4.40(s， 2H)， 1.93(s， 1H)。MS(ES) 为 C14H11N5O， 发现 266.1(MH+)。.

    [1364] 3-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 丙烷 -1- 醇 1

    [1365] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.19(d， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.05(d， 1H)， 6.93(d， 1H)， 3.45(t， 2H)， 1.93(s， 3H)， 1.67(m， 2H)。MS(ES) 为 C14H15N5O， 发现 270.1(MH+)。

    [1366] 4-{4-[3-( 甲 基 氨 基 )-1- 丙 炔 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1367] H-NMR(400MHz， D2O) ： 8.06(d， 2H)， 7.74(s， 1H)， 7.16(d， 1H)， 6.81(d， 1H)， 3.96(s， 2H)， 2.51(s， 3H)。MS(ES) 为 C15H14N6， 发现 279.1(MH+)。

    [1368] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 吡啶 -2- 基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1369] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.47(m， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.23(m， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.34(d， 1H)， 3.77(t， 2H)， 3.21(t， 2H)。 MS(ES) 为 C18H17N7， 发现 332.1(MH+)。

    [1370] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 吡啶 -4- 基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺185102143746 A CN 102143753

    [1371] 1说明书163/217 页H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.34(d， 2H)， 8.04(d， 1H)， 7.88(d， 1H)， 7.85(d， 1H)， 7.32(d， 2H)， 7.03(d， 1H)， 6.35(d， 1H)， 3.75(t， 2H)， 3.09(t， 2H)。MS(ES) 为 C18H17N7，发 现 332.1(MH+)。

    [1372] N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯 -1， 3- 二胺 1

    [1373] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.12(d ， 1H) ， 8.01(s ， 1H) ， 7.85(d ， 1H) ， 7.14(m ， 2H) ， 6.86(d， 1H)， 6.81(m， 1H)， 6.76(m， 1H)， 6.50(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H15N7， 发现 318.1(MH+)。

    [1374] N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯 -1， 2- 二胺 1

    [1375] H-NMR(400MHz， D6-DMSO) ： .12.05(s， 1H)， 11.92(s， 1H)， 8.24(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.32(d， 1H)， 7.16(d， 1H)， 6.92(m， 4H)， 6.70(m， 1H)， 6.55(d， 1H)， 5.05(s， 2H)。 MS(ES) 为 C17H15N7， 发现 318.1(MH+)。

    [1376] N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯 -1， 4- 二胺 1

    [1377] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.19(d ， 1H) ， 8.10(s ， 1H) ， 7.79(d ， 1H) ， 7.19(m ， 3H) ， 6.85(m， 2H)， 6.59(d， 1H)， 1.93(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H15N7， 发现 318.1(MH+)。

    [1378] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 哌啶 -2- 基乙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1379] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.22(d， 1H)， 8.20(s， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.25(d， 1H)， 6.69(d， 1H)， 3.77(t， 2H)， 2.98(m， 2H)， 2.16(m， 2H)， 2.04(m， 2H)， 1.90(m， 2H)， 1.54(m， 3H)。 发现 338.1(MH+)。 MS(ES) 为 C18H23N7，

    [1380] 实施例 63

    [1381] (S)-1- 苯甲基 -N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 吡咯烷 -3- 胺 (43)

    [1383] 将 (S)-1- 苯甲基吡咯烷 -3- 胺 (726mg， 4.11mmol) 用 DCE(10mL) 中的 3， 3， 3- 三氟 丙醛 (346mg， 4.06mmol) 和 NaBH(OAc)3(1.33g， 6.3mmol) 在室温下处理 18 小时。将混合物 倾倒在饱和 NaHCO3 水溶液 (50mL) 上， 并用 CHCl3 萃取 (2x50mL)。将合并的有机层在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (92 ∶ 7 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 获 得作为油状物的标题化合物 (751mg， 得率 68％ )。 1

    [1384] H-NMR(400MHz ，CDCl 3 ) ： 7.30(m ， 5H) ， 3.60(d ， 2H) ， 3.25(m ， 1H) ， 2.79(m ， 2H) ， 2.67(m ， 2H) ， 2.45(m ， 1H) ， 2.37(m ， 1H) ， 2.29(m ， 2H) ， 2.07(m ， 1H) ， 1.55(m ， 1H) 。 13 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 139.2， 129.0， 128.5， 127.2， 122.7-131.0(q)， 60.7， 60.6， 57.6，

    [1382] 53.2， 41.2(q)， 34.8(q)， 32.3.19F-NMR(376MHz， CDCl3) ： -65.5(t， 3F)。MS(ES) 为 C14H19F3N2， 发现 273(MH+)。

    [1385] 吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (44)

    [1386] 将 (S)-1- 苯甲基 -N-(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 吡咯烷 -3- 胺 (43) 以与实施例 45 相似 的方式进行处理， 使用 (43) 代替 3- 氨基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (7) 作 为底物。以与实施例 46 相似的方式合成标题化合物， 其中使用获得的未完全定性的中间体 代替 1- 苯甲基吡咯烷 -3- 基 (2-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 乙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔 丁酯 (2) 作为底物。 1

    [1387] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 4.28(m ， 1H) ， 3.41(m ， 2H) ， 3.10(m ， 2H) ， 2.84(m ， 2H) ， 19 2.38(m， 3H)， 2.06(m， 1H)， 1.73(m， 1H)， 1.47(s， 9H)。 F-NMR(376MHz， CDCl3) ： -66.0(t， 3F)。 MS(ES) 为 C12H21F3N2O2， 发现 283(MH+)。

    [1388] 1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1I- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (45)

    [1389] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (114mg， 0.295mmol) 与吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (44， 137mg， 然后通过快速层析 0.486mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中在 110 ℃下进行 SNAr 反应 16 小时， (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合 物 (155mg， 得率 83％ )。 1

    [1390] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.31(d ， 1H) ， 8.23(d ， 2H) ， 8.17(m ， 1H) ， 7.59(m ， 1H) ， 7.49(m， 2H)， 6.86(d， 1H)， 6.50(d， 1H)， 5.39(s， 2H)， 3.28(m， 4H)， 3.09(m， 1H)， 2.99(m， 1H)， 19 2.27(m， 2H)， 1.88(m， 1H)， 1.48(s， 9H)。 F-NMR(376MHz， CDCl3) ： -65.4(t， 3F)。MS(ES) 为 C29H32F3N7O4S， 发现 632(MH+)。

    [1391] (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46)

    [1392] 将 1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1I- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡 咯 烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三 氟 丙 基 ) 氨 基 甲 酸 (S)- 叔 丁 酯 (45， 155mg， 0.245mmol) 用 TFA(5mL) 在 CH2Cl2(5mL) 中在室温下处理 2 小时。将混合物浓缩并与甲苯共沸。

    [1393] 在通过快速层析 (92 ∶ 7 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得 到作为固体的标题化合物 (124mg， 得率 95％ )。 1

    [1394] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.25(d ， 1H) ， 8.22(d ， 2H) ， 8.15(m ， 1H) ， 7.57(m ， 1H) ， 7.50(m， 2H)， 6.86(d， 1H)， 6.49(d， 1H)， 5.39(s， 2H)， 3.25(m， 3H)， 3.08(m， 1H)， 2.73(m， 2H)， 13 2.01(m， 1H)， 1.62(m， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 161.0， 156.4， 149.1， 147.7， 144.0， 136.0， 132.3， 127.0， 126.5， 122.4， 117.5， 108.6， 106.9， 102.9， 55.1， 47.7， 38.9， 33.0， 19 32.5， 29.6。 F-NMR(376MHz， CDCl3) ： -65.4(t， 3F)。 MS(ES) 为 C24H24F3N7O2S， 发现 532(MH+)。

    [1395] 4-(4-{(3S)-3-[(3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1396] 将 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46， 225mg， 0.423mmol) 用 2N LiOH 的甲醇溶液 (1mL) 在室温下处理 16 小时。将混合物浓缩， 与乙腈共沸， 然后上样到硅胶柱上。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得到作为固体的标题化合 物 (83mg， 得率 50％ )。 1

    [1397] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 12.8(br s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.39(d， 1H)， 6.00(m， 2H)， 3.38(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.13(m， 1H)， 2.96(dd， 1H)， 2.76(m， 13 2H)， 2.05(m， 1H)， 1.63(m， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 164.3， 163.5， 157.7， 151.8， 151.5， 143.9 ， 128.2 ， 126.0 ， 125.4 ， 115.5 ， 110.3 ， 107.8 ， 102.8 ， 57.3 ， 57.0 ， 49.9 ， 41.1 ， 34.9 ， 19 34.6， 31.9。 F-NMR(376MHz， CDCl3) ： -65.4(t， 3F)。MS(ES) 为 C18H20F3N7， 发现 392(MH+)。

    [1398] 实施例 64

    [1399] 3-(( 苯甲氧基羰基氨基 ) 甲基 ) 氮杂环丁 -1- 羧酸叔丁酯 (47)

    [1401] 将 3-( 氨基甲基 ) 氮杂环丁 -1- 羧酸叔丁酯 (1.00g， 5.37mmol) 用吡啶 (1.0mL) 和 CbzCl(1.0mL， 7.0mmol) 在 Et2O(15mL) 中， 在 0℃下进行处理。 将混合物在室温下搅拌 18 小 时， 然后倾倒在水上。将有机相用 Et2O 稀释， 然后用 0.5N NaHSO4、 水、 饱和 NaHCO3 水溶液、 盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (7 ∶ 3 ∶ 0.5 己烷 / 乙酸乙酯 / 甲醇 ) 进 行纯化后， 得到作为油状物的标题化合物 (1.082g， 得率 63％ )。 1

    [1402] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.34(m ， 5H) ， 5.09(s ， 2H) ， 3.96(m ， 2H) ， 3.59(m ， 2H) ， 3.37(m， 2H)， 2.69(m， 1H)， 1.41(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H24N2O4， 发现 321(MH+)。

    [1403] 氮杂环丁 -3- 基甲基氨基甲酸苯甲酯 (48)

    [1404] 将 3-(( 苯 甲 氧 基 羰 基 氨 基 ) 甲 基 ) 氮 杂 环 丁 -1- 羧 酸 叔 丁 酯 (47， 553mg， 1.73mmol) 用 4N HCl/ 无水二噁烷 (3mL) 在 EtOAc(15mL) 中在室温下处理 5 小时。在浓缩

    [1400] 至干后， 将混合物溶解在 MeOH 中， 并与碱性离子交换AG 1-x8 树脂 (200mg， 氢氧化物型 ) 搅拌 10 分钟， 直到达到碱性 pH， 最后通过烧结隔膜进行过滤。在真空中除去挥发 物后， 获得作为油状物的标题化合物 (192mg， 得率 50％ )。 1

    [1405] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.33(m ， 5H) ， 5.09(s ， 2H) ， 3.61(m ， 2H) ， 3.29(m ， 2H) ， 3.16(m， 1H)， 2.78(m， 2H)。MS(ES) 为 C12H16N2O2， 发现 221(MH+)。

    [1406] 4-(4-(3-( 氨基甲基 ) 氮杂环丁 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (50)

    [1407] 通 过 将 4-(4- 氯 -1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (118mg， 0.306mmol) 与 氮 杂 环 丁 -3- 基 甲 基 氨 基 甲 酸 苯 甲 酯 (48， 192mg， 0.873mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中在 110 ℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 得到 (1-(3-(2- 氨基 嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 氮杂环丁 -3- 基 ) 甲基 氨基甲酸苯甲酯 (49)。以与实施例 3 中相似的方式合成标题化合物， 使用中间体 49 代替 (3R， 4R)- 苯甲基 3-( 叔丁氧基羰基氨基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (8) 作为底物。 1

    [1408] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.30(m ， 1H) ， 8.18(m ， 2H) ， 8.10(m ， 1H) ， 7.85(s ， 1H) ， 7.63(m， 1H)， 7.54(m， 2H)， 6.95(m， 1H)， 6.34(m， 1H)， 3.86(m， 2H)， 3.44(m， 2H)， 2.81(m， 2H)， 2.60(m， 1H)。MS(ES) 为 C21H21N7O2S， 发现 436(MH+)。

    [1409] 4-{4-[3-( 氨基甲基 ) 氮杂环丁 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺

    [1410] 使用 4-(4-(3-( 氨基甲基 ) 氮杂环丁 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (50) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以 与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1411] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.20(d ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.56(s ， 1H) ， 6.93(d ， 1H) ， 6.31(m， 1H)， 3.91(m， 2H)， 3.51(m， 2H)， 2.83(m， 2H)， 2.61(m， 1H)。MS(ES) 为 C15H17N7，发 现 296(MH+)。

    [1412] 实施例 65.

    [1413] 化合物 51 参考 Davis， B.G. 等 Org Lett 2002， 4， 103 中的已知步骤制备。 化合物 52 参考 Benedetti， F. 等 Tetrahedron Lett 1999， 40， 1041 中的已知步骤制备。 3-( 叔丁氧基羰基氧基 )-4- 氰基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (53)

    [1417] 将 3- 氰基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (52， 309mg， 1.25mmol) 用 Boc2O(480mg， 2.20mmol) 和 DMAP(16mg， 0.13mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 中在室温下处理 16 小时。在减压下 浓缩后， 将混合物通过快速层析 (8 ∶ 2 己烷 / 乙酸乙酯 ) 进行纯化， 得到作为油状物的标 题化合物 (364mg， 得率 84％ )。 1

    [1418] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.34(m ， 5H) ， 5.27(m ， 1H) ， 5.14(s ， 2H) ， 3.85(m ， 3H) ， 3.64(m， 1H)， 3.27(m， 1H)， 1.41(s， 9H)。MS(ES) 为 C18H22N2O5， 发现 347(MH+)。

    [1416] 4-( 氨基甲基 ) 吡咯烷 -3- 基 - 叔丁基碳酸酯 (±54)

    [1420] 使用 3-( 叔丁氧基羰基氧基 )-4- 氰基吡咯烷 -1- 羧酸苯甲酯 (53) 代替 3-( 叔丁 氧基羰基氨基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (8) 作为底物， 以与实施例 45 中 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1421] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 4.81(m， 1H)， 3.31(m， 1H)， 3.09(m， 1H)， 2.99(dd， 1H)， 13 2.81(dd， 2H)， 2.68(dd ， 1H)， 2.55(dd， 1H) ， 2.19(m ， 1H) ， 1.40(s ， 9H) 。 C-NMR(100MHz ， CDCl3) ： 153.4， 82.6， 82.1， 23.3， 50.7， 50.2， 44.1， 28.0。MS(ES) 为 C10H20N2O3， 发 现 217(MH+)。

    [1422] 2-( 氨基甲基 )-4-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 环戊基 - 叔丁基碳酸酯 (55)

    [1423] 通过 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (100mg， 0.259mmol) 与 4-( 氨基甲基 ) 吡咯烷 -3- 基叔丁基碳酸酯 (±54， 83mg， 0.384mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中在 110℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二 氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合物 (58mg， 得率 40％ )。 1

    [1424] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.24(d ， 1H) ， 8.19(m ， 3H) ， 7.97(s ， 1H) ， 7.57(m ， 1H) ， 7.50(m ， 2H) ， 6.94(d ， 1H) ， 6.54(d ， 1H) ， 5.29(m ， 2H) ， 3.61(m ， 1H) ， 3.59(m ， 1H) ， 3.42(m ， 2H) ， 3.22(m ， 1H) ， 2.87(m ， 1H) ， 2.72(m ， 1H) ， 2.61(m ， 1H) ， 2.22(m ， 1H) ， 1.47(s ， 9H) 。 13 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 163.2， 162.5， 158.9， 153.1， 150.9， 146.2， 138.1， 134.4， 129.2， 128.6， 125.3， 119.6， 110.5， 109.7， 105.8， 83.0， 55.7， 53.1， 47.2， 43.2， 27.9。MS(ES) 为 C 27H31N7O5S， 发现 566(MH+)。

    [1425] (3R， 4S)-4-( 氨 基 甲 基 )-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 醇

    [1426] 使用 2-( 氨基甲基 )-4-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 环戊基叔丁基碳酸酯 (55) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1427] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.19(d ， 1H) ， 8.00(d ， 1H) ， 7.87(m ， 1H) ， 7.60(m ， 1H) ， 7.41(m， 1H)， 6.93(d， 1H)， 6.53(d， 1H)， 3.59(m， 1H)， 3.48(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.10(m， 2H)， 2.86(m， 1H)， 2.78(m， 1H)， 2.28(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7O， 发现 326(MH+)。

    [1428] 实施例 66

    [1429] 3-( 叔丁氧基羰基氧基 )-4- 氟吡咯烷 -1- 羧酸 (±)-(3S， 4S)- 苯甲酯 (56)

    [1431] 使用 3- 氟 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3S， 4S)- 苯甲酯代替 3- 氰基 -4- 羟基吡咯 烷 -1- 羧酸苯甲酯 (52) 作为底物， 以与实施例 65 类似的方式制备标题化合物。

    [1432] 按照实施例 51 中描述的步骤合成化合物 27。 1

    [1433] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.36(m ， 5H) ， 5.13(s ， 2H) ， 5.05(m ， 1H) ， 3.76(m ， 5H) ， 13 1.49(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3). ： 154.8， 152.2， 136.7， 128.7， 128.3， 128.2， 91.8(d)， 83.9， 76.3(d)， 49.9(d)， 27.9。MS(ES) 为 C17H22FNO5， 发现 340(MH+)。

    [1434] 叔丁基 -4- 氟吡咯烷 -3- 基碳酸酯 (±57)

    [1435] 使用 3-( 叔丁氧基羰基氧基 )-4- 氟吡咯烷 -1- 羧酸 (±)-(3S， 4S)- 苯甲酯 (56) 代替 3-( 叔丁氧基羰基氨基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (8) 作为底物， 以 与实施例 65 类似的方式合成标题化合物， 并且不用进一步纯化直接用于下一步骤。

    [1436] (±)-1-(3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1-( 苯 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 )-4- 氟吡咯烷 -3- 基叔丁基碳酸酯 (58)

    [1437] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (129mg， 0.334mmol) 与叔丁基 -4- 氟吡咯烷 -3- 基碳酸酯 (±57， 120mg， 0.509mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中在 110℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合物 (63mg， 得率 34％ )。 1

    [1438] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.22(d ， 1H) ， 8.15(m ， 2H) ， 8.01(d ， 1H) ， 7.63(m ， 1H) ， 7.54(m， 2H)， 6.88(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 4.21(m， 2H)， 3.54(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 3.05(m， 1H)。 MS(ES) 为 C26H27FN6O5S， 发现 315(MH+)。

    [1439] (3S， 4S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 氟吡 咯烷 -3- 醇

    [1440] 使用 (±)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 )-4- 氟吡咯烷 -3- 基叔丁基碳酸酯 (58) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述相似的方式合成了标题化合物。 1

    [1441] H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： 8.14(d ， 1H) ， 7.97(d ， 1H) ， 7.61(s ， 1H) ， 6.91(d ，

    [1430] 1H) ， 6.57(d ， 1H) ， 4.25(m ， 1H) ， 3.62(m ， 1H) ， 3.58(m ， 1H) ， 3.45(m ， 2H) ， 3.16(m ， 1H) 。 19 F-NMR(376MHz， CD3OD) ： -184.1(m， 1F)。MS(ES) 为 C15H15FN6O， 发现 315(MH+)。

    [1442] 实施例 67

    [1443] 6- 氧代 -3- 氮杂二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸叔丁酯 (59)

    [1445] 参考 Davis， B.G. 等 Org Lett 2002， 4， 103 中的已知步骤， 制备标题化合物。 1

    [1446] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 3.81(d ， 1H) ， 3.73(d ， 1H) ， 3.67(m ， 2H) ， 3.32(m ， 2H) ， 13 1.44(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 155.0， 80.0， 55.8， 55.3， 47.5， 47.1， 28.6。

    [1447] 3- 氰基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (±)-(3R， 4R)- 叔丁酯 (60)

    [1448] 使用 6- 氧代 -3- 氮杂二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸叔丁酯 (59) 代替 6- 氧代 -3- 氮 杂二环 [3.1.0] 己烷 -3- 羧酸苯甲酯 (51) 作为底物， 以与实施例 65 类似的方式合成标题 化合物， 并且不用进一步纯化即直接用于下一步骤。

    [1449] 3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 )-4- 氰基吡咯烷 -1- 羧酸 (±)-(3R， 4R)- 叔丁酯 (61)

    [1450] 将 3- 氰基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 叔丁酯 (60， 239mg， 1.12mmol) 用 TBDMSCl(197mg， 1.31mmol) 和咪唑 (173mg， 2.54mmol) 在 DMF 中， 在室温下处理 16 小时。 反应完成后， 将混合物倾倒在水上， 并用乙酸乙酯萃取 (2x50mL)。将合并的有机层用水 (4x30mL) 和盐水洗涤， 最后在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (8 ∶ 2 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯 化后， 得到作为油状物的标题化合物 (234mg， 得率 64％ )。 1

    [1451] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 4.42(m， 1H)， 3.51-3.68(m， 3H)， 3.14(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 1.38(s， 9H)， 0.82(s， 9H)， 0.03(s， 6H)。MS(ES) 为 C16H30N2O3Si， 发现 327(MH+)。

    [1452] (±)-(3R， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基吡咯烷 -3- 腈 (63)

    [1453] 将 3-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 )-4- 氰基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 叔丁酯 (±61， 234mg， 0.717mmol) 用 TsOH·H2O(360mg， 1.89mmol) 在 MeOH(10mL) 和 甲 苯 (10mL) 中， 在室温下处理 16 小时， 然后在 55℃下处理 3 小时。 在反应完成后， 将混合物在减压下干

    [1444] 燥， 然后用甲醇稀释， 并用AG 1-x8 树脂 (100mg， 氢氧化物型 ) 处理 10 分钟， 直到达到碱性 pH， 最后通过烧结隔膜过滤。在除去挥发物并通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯 甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化后， 得到作为油状物的化合物 ±62(61mg， 得率 38％ )， 并且不用进一步定性直接用于下一步骤。

    [1454] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (69mg， 0.179mmol) 与 (3R， 4R)-4-( 叔丁基二甲基甲硅烷基氧基 ) 吡咯烷 -3- 腈 (±62， 61mg， 0.269mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中， 在 110℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快速 层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题 化合物 (18mg， 得率 22％ )。 1

    [1455] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.13(d ， 1H) ， 8.02(m ， 2H) ， 7.95(d ， 1H) ， 7.91(s ， 1H) ， 7.51(m， 1H)， 7.41(m， 2H)， 6.80(d， 1H)， 6.58(d， 1H)， 4.27(m， 1H)， 3.47(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 2.94(m， 1H)， 2.81(m， 1H)。MS(ES) 为 C22H19N7O3S， 发现 462(MH+)。

    [1456] (3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羟基 吡咯烷 -3- 腈

    [1457] 使用 (±)-(3R， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基吡咯烷 -3- 腈 (63) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作 为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1458] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.19(d ， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 7.72(s ， 1H) ， 7.00(d ， 1H) ， 6.67(d， 1H)， 4.47(m， 1H)， 3.68(m， 2H)， 3.50(m， 1H)， 3.13(m， 2H)， 2.98(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H15N7O， 发现 323(MH+)。

    [1459] 实施例 68

    [1460] (3S， 4S)-3- 羟基哌啶 -4- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (64)

    [1462] 参考 WO2005/066176 中的已知步骤制备标题化合物。

    [1463] (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 )-3- 羟基哌啶 -4- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (65)

    [1464] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (160mg， 0.415mmol) 与 (3S， 4S)-3- 羟 基 哌 啶 -4- 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (±64， 166mg， 0.767mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中， 在 110 ℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合

    [1461] 物 (146mg， 得率 62％ )。 1

    [1465] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.31(d ， 1H) ， 8.25(m ， 1H) ， 7.68(m ， 1H) ， 7.55(m ， 4H) ， 6.93(d， 1H)， 6.70(d， 1H)， 5.46(br s， 2H)， 5.00(br s， 1H)， 4.38(br s， 1H)， 3.54(m， 1H)， 3.44(m， 2H)， 3.21(m， 1H)， 2.57(m， 2H)， 1.77(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 0.93(m， 1H)。MS(ES) 为 C 27H31N5O5S， 发现 566(MH+)。

    [1466] (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-3- 羟基 哌啶 -4- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (66)

    [1467] 使用 (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-3- 羟基哌啶 -4- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (65) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰 基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与实施例 63 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1468] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.25(d ， 1H) ， 8.10(d ， 1H) ， 7.80(s ， 1H) ， 7.09(d ， 1H) ， 6.80(d， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.51(m， 1H)， 3.41(m， 1H)， 3.33(m， 1H)， 2.71(m， 1H)， 2.56(m， 1H)， 1.81(m， 1H)， 1.51(m， 1H)， 1.44(s， 9H)。MS(ES) 为 C21H27N7O3， 发现 426(MH+)。

    [1469] (3S， 4S)-4- 氨基 -1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 醇

    [1470] 使用 (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-3- 羟 基哌啶 -4- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (66) 代替 1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰 基 )-1I- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔 丁酯 (45) 作为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1471] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.24(m ， 2H) ， 8.17(d ， 1H) ， 7.31(d ， 1H) ， 7.11(d ， 1H) ， 3.96(m， 2H)， 3.59(m， 1H)， 3.26(m， 1H)， 3.16(m， 1H)， 2.99(m， 1H)， 2.06(m， 1H)， 1.87(m， 1H)。 MS(ES) 为 C16H19N7O， 发现 326(MH+)。

    [1472] 实施例 69

    [1473] 3- 叠氮基 -4-(-2- 丙炔基氧基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (68) 从化合物 3- 叠氮基 -4-(-2- 丙炔基氧基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲基 3- 叠氮基 -4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (67)， 参考 Pericàs， M.A. 等 Org Lett 2008， 10， 1617 中的已知步骤制备了标题化合物。参考 Jacobsen， E.N. 等 J Org Lett 1997， 62， 4197 中的已知步骤立体选择性制备了化合物 67。 1

    [1476] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.32(m ， 5H) ， 5.12(s ， 2H) ， 4.18(m ， 2H) ， 4.09(m ， 2H) ， 13 3.63(m， 2H)， 3.49(m， 2H)， 2.51(m， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl 3) ： 154.9， 136.8， 128.8， 128.3， 128.2， 80.6， 79.8， 79.0， 76.0， 67.3， 63.6， 62.7， 57.2， 49.5， 49.1。

    [1477] 5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 羧酸 (5aR， 8aR)- 苯甲酯 (69)

    [1478] 参考 Pericàs， M.A. 等 Org Lett 2008， 10， 1617 中的已知步骤， 从化合物 3- 叠氮 基 -4-(-2- 丙炔基氧基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (68) 制备了标题化合物。 1

    [1479] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 7.36(m ， 5H) ， 5.24(m ， 1H) ， 5.17(s ， 2H) ， 5.06(m ， 1H) ， 13 4.49(m， 1H)， 4.29(m， 1H)， 3.97(m， 2H)， 3.60(m， 1H)， 3.43(m， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 152.9 ， 134.3 ， 128.7 ， 127.0 ， 126.7 ， 126.4 ， 126.2 ， 126.1 ， 65.5 ， 62.0 ， 56.1 ， 55.7 ， 44.2 ， 43.3。

    [1480] (5aR， 8aR)-4， 5a， 6， 7， 8， 8a- 六氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁 嗪 (70)

    [1481] 将 5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 羧 酸 (5aR， 8aR)- 苯甲酯 (69， 437mg， 1.455mmol) 溶解在甲醇 (15mL) 中， 并将得到的溶液转移 到含有 20％ Pd(OH)2/C(37mg) 的圆底烧瓶中。在用 N2 出扫后， 通过插入气瓶建立起环境压 力的 H2 大气环境。将混合物继续搅拌过夜， 然后通过滤纸过滤并浓缩至干。获得作为油状 物的标题化合物 (228mg， 得率 94％ )， 通过 TLC 认为其纯度足以不需进一步纯化和定性用于 下一步制备。

    [1482] 4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-((5aR， 8aR)-5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三 唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (71)

    [1483] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (314mg， 0.813mmol) 与 (5aR， 8aR)-4， 5a， 6， 7， 8， 8a- 六 氢 吡 咯 并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三 唑 并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 (70， 228mg， 1.372mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中， 在 110 ℃下进行 SNAr 反 应 16 小时， 然后通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行 纯化， 得到作为固体的标题化合物 (96mg， 得率 23％ )。产物被认为纯度足以不用进一步定 性即用于下一步制备。

    [1484] MS(ES) 为 C24H21N9O3S， 发现 516(MH+)。

    [1485] 4-{4-[(5aR， 8aR)-5a， 6， 8， 8a- 四 氢 -4H， 7H- 吡 咯 并 [3， 4-b]1， 2， 3] 三 唑 并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺

    [1486] 使用 4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-((5aR， 8aR)-5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (71) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述类似的方式合成标题化合 物。 1

    [1487] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 8.14(d， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.65(s， 1H)， 7.56(d， 1H)，6.77(d， 1H)， 6.49(m， 2H)， 5.25(d， 1H)， 5.00(d， 1H)， 4.46(m， 1H)， 4.11(m， 2H)， 3.55(m， 2H)， 3.39(m， 1H)。MS(ES) 为 C18H17N9O， 发现 376(MH+)。

    [1488] 实施例 70

    [1489] 双 ( 三氟甲磺酸 )(3R， 4R)-1- 苯甲基吡咯烷 -3， 4- 二酯 (72)

    [1491] 向 (3R， 4R)-1- 苯甲基吡咯烷 -3， 4- 二醇 (522mg， 2.70mmol) 和吡啶 (0.65mL) 在无 水 CH2Cl2(20mL) 中的溶液， 通过注射器在 -40℃下加入 Tf2O(0.94mL， 5.73mmol)。3.5 小时 后将反应混合物升温到室温， 并继续搅拌 30 分钟。 然后将混合物通过 MgSO4 过滤， 浓缩并通 过快速层析 (83 ∶ 17 己烷 / 乙酸乙酯 ) 进行纯化， 得到作为油状物的标题化合物 (1.069g mg， 得率 87％ )。

    [1492] (3S， 4S)-1- 苯甲基 -3， 4- 二氟吡咯烷 (73)

    [1493] 向双 ( 三氟甲磺酸 )(3R， 4R)-1- 苯甲基吡咯烷 -3， 4- 二酯 (72， 1.069g， 2.34mmol) 和丙酮 (25mL) 的溶液中， 通过导管加入 TBAF· 3H2O(1.80g， 5.71mmol， 通过两次从甲苯的共 沸蒸馏部分干燥 ) 在无水 THF(30mL) 中的溶液。将混合物在室温下搅拌 24 小时， 然后在减 压下浓缩， 并通过快速层析 (9 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 ) 进行纯化， 得到作为油状物的标题化 合物 (262mg， 得率 56％ yield)。 1

    [1494] H-NMR(400MHz ， C 6D 6) ： 7.14(m ， 3H) ， 7.03(m ， 2H) ， 4.91(m ， 2H) ， 2.43(m ， 2H) ， 13 2.24(m， 2H)。 C-NMR(100MHz， C6D 6) ： 133.2， 128.6， 127.9， 114.0-123.5(q)， 88.1， 58.0， C6D6) ： -75.8(s， 6F)。 56.6。19F-NMR(376MHz，

    [1495] (3S， 4S)-3， 4- 二氟吡咯烷 (74)

    [1496] 使用 (3S， 4S)-1- 苯甲基 -3， 4- 二氟吡咯烷 (73) 代替 (5aR， 8aR)- 苯甲基 5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 羧酸 (69) 作为底物，

    [1490] 以与实施例 69 类似的方式合成标题化合物。在反应完成后， 向反应混合物加入 AG 1-x8 树脂 (100mg， 氢氧化物型 )， 将其在室温下搅拌 10 分钟， 直到达到碱性 pH， 最后通 过滤纸过滤。将得到的澄清溶液浓缩至体积为 3mL， 并将其原样用于下一步制备中。

    [1497] 4-(4-((3S， 4S)-3， 4- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (75)

    [1498] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺(127mg， 0.329mmol) 与 (3S， 4S)-3， 4- 二氟吡咯烷 (74， 在 MeOH 中的溶液， 1.3mmol) 和 DIEA 在 n-BuOH 中， 在 120℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合物 (77mg， 得率 51％ )。 1

    [1499] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.24(m， 1H)， 8.22(m， 3H)， 8.00(s， 1H)， 7.58(m， 1H)， 7.51(m， 2H)， 6.89(d， 1H)， 6.56(d， 1H)， 5.34(m， 1H)， 5.21(m， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.44(m， 19 1H)， 3.38(m， 2H)。 F-NMR(376MHz， CDCl3/CD3OD) ： -188.5(m， 2F).MS(ES) 为 C21H18F2N6O2S， 发 现 457(MH+)。

    [1500] 4-{4-[(3S， 4S)-3， 4- 二氟吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺

    [1501] 使用 4-(4-((3S， 4S)-3， 4- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (75) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙 基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以 与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1502] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.22(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.92(s， 1H)， 7.14(d， 19 1H)， 6.80(d， 1H)， 5.34(m， 1H)， 5.21(m， 1H)， 3.89-3.95(m， 4H)。 F-NMR(376MHz， CDCl3/ -188.9(m， 2F)。MS(ES) 为 C15H14F2N6， 发现 317(MH+)。 CD3OD) ：

    [1503] 实施例 71

    [1504] 3-(2- 乙 氧 基 乙 酰 胺 基 )-4- 羟 基 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 (3R， 4R)- 苯 甲 酯 (76) 和 3-(2- 氯乙酰胺基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (79)。

    [1506] 将化合物 7( 参见实施例 3， 295mg， 1.25mmol) 用氯乙酰氯 (0.14mL， 1.76mmol) 和 NaOH( 片状 ； 93mg) 在 CH2Cl2(10mL) 和水 (0.07mL) 中在室温下处理 16 小时。在反应完成

    [1505] 后， 将混合物用乙酸乙酯稀释， 并用柠檬酸水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机层用 1M 碳酸钾、 水、 盐水洗涤， 最后在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二 氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得到化合物 76 和 79 的不可分离的混合物， 其不用进一步纯化用于下面的制备。

    [1507] 3-(2- 乙 氧 基 乙 酰 胺 基 )-4- 羟 基 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 (3R， 4R)- 苯 甲 酯 (77) 和 N-((3R， 4R)-4- 羟基吡咯烷 -3- 基 ) 乙酰胺 (80)

    [1508] 使用 3-(2- 乙氧基乙酰胺基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (76) 和 3-(2- 氯乙酰胺基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (79) 的混合物代替 5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁嗪 -7(4H)- 羧酸 (5aR， 8aR)- 苯甲 酯 (69) 作为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。在通过快速层析 (88 ∶ 10 ∶ 2 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后得到作为纯的油状物的标题化合物 ； 化合 物 77-89mg( 在两步后得率 38％ ) ； 化合物 80-41mg( 在两步后得率 22％ )。 1

    [1509] 化 合 物 77 ： H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 6.94(m， 1H)， 4.12(m， 2H)， 4.01(m， 1H)， 3.92(s， 2H)， 3.56(q， 2H)， 3.48(m， 1H)， 3.08(dd， 1H)， 2.93(m， 1H)， 2.77(dd， 1H)， 1.23(t， 13 3H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 170.9， 69.9， 67.3， 58.8， 53.4， 51.2， 15.2。 1

    [1510] 化 合 物 80 ： H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 4.13(m， 1H)， 4.06(m， 1H)， 3.40(dd， 13 1H)， 3.09(m， 1H)， 2.91(m， 1H)， 2.80(m， 1H)， 1.97(s， 3H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3/CD3OD) ： 172.2， 76.2， 58.2， 52.4， 49.9， 22.2。

    [1511] N-((3R， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基吡咯烷 -3- 基 )-2- 乙氧基乙酰胺 (78)

    [1512] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (101mg， 0.26mmol) 与 3-(2- 乙氧基乙酰胺基 )-4- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸 (3R， 4R)- 苯甲酯 (77， 89mg， 0.47mmol) 和 DIEA 在 n-BuOH 中， 在 120℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快 速层析 (91 ∶ 8 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标 题化合物 (61mg， 得率 44％ )。 1

    [1513] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.25(m ， 1H) ， 8.22(m ， 2H) ， 8.16(m ， 1H) ， 7.95(s ， 1H) ， 7.56(m， 1H)， 7.47(m， 2H)， 6.87(d， 1H)， 6.69(m， 1H)， 6.51(m， 1H)， 5.48(m， 2H)， 4.81(m， 1H)， 4.13(m， 2H)， 3.84(dd， 2H)， 3.62(m， 1H)， 3.53(q， 2H)， 3.41(m， 1H)， 2.00(m， 1H)， 1.17(t， 13 3H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 170.9， 163.1， 162.8， 150.9， 146.2， 138.0， 134.5， 129.2， 128.6， 125.3， 119.4， 110.3， 109.4， 105.5， 69.7， 67.4， 57.4， 56.5， 53.7， 15.1。MS(ES) 为 C25H27N7O5S， 发现 538(MH+)。

    [1514] N-{(3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羟 基吡咯烷 -3- 基 }-2-( 乙氧基 ) 乙酰胺

    [1515] 使用 N-((3R， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基吡咯烷 -3- 基 )-2- 乙氧基乙酰胺 (78) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺 酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1516] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.18(d ， 1H) ， 7.98(d ， 1H) ， 7.62(s ， 1H) ， 6.94(d ， 1H) ， 6.57(d， 1H)， 4.15(m， 2H)， 3.92(dd， 2H)， 3.69(m， 1H)， 3.57(q+m， 3H)， 3.30(m， 1H)， 3.01(m，1H)， 1.22(t， 3H)。19F-NMR(376MHz， CD3OD) ： -188.9(m， 2F)。MS(ES) 为 C19H23N7O3， 发 现 398(MH+)。

    [1517] N-{(3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 羟 基吡咯烷 -3- 基 } 乙酰胺

    [1518] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (69mg， 0.179mmol) 与 N-((3R， 4R)-4- 羟基吡咯烷 -3- 基 ) 乙酰胺 (80， 41mg， 0.288mmol) 和 DIEA 在 n-BuOH 中在 120℃下进行 SNAr 反应 16 小时得到 N-((3R， 4R)-1-(3-(2- 氨基嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基吡咯烷 -3- 基 ) 乙酰胺 (81)。在冷 却到室温后， 将混合物以与实施例 21 类似的方式进行处理， 其中使用中间体化合物 81 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 得到作为固体的标题化合物。 1

    [1519] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.17(d ， 1H) ， 7.95(d ， 1H) ， 7.57(s ， 1H) ， 6.92(d ， 1H) ， 4.06(m， 2H)， 3.68(m， 1H)， 3.52(m， 1H)， 3.30(m， 1H)， 3.15(m， 1H)， 3.06(m， 1H)， 1.94(s， 3H)。 13 C-NMR(100MHz， CD3OD) ： 172.2， 164.5， 163.2， 157.5， 151.9， 150.5， 143.8， 125.9， 115.6， 109.5， 107.1， 101.9， 73.4， 56.9， 56.3， 53.2， 21.4。MS(ES) 为 C17H19N7O2， 发现 354(MH+)。

    [1520] 实施例 72

    [1521] 2- 氧代六氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -6(7H)- 羧酸 (±)-(4aS， 8aS)- 苯甲酯 (84) 将参考 WO2005/066176 中的已知步骤制备的化合物 82， 以与实施例 71 中类似的 方式进行处理， 其中使用化合物 7 作为底物， 得到中间体 4-(2- 氯乙酰胺基 )-3- 羟基哌 啶 -1- 羧酸 (±)-(3S， 4S)- 苯甲酯 (83)， 711mg( 得率 80％ )， 其不用纯化或定性即用于下面 步骤。向 NaH(60％油分散相 ； 265mg， 6.63mmol) 在无水 THF(15mL) 中的悬液， 在 0℃下通过 导管加入化合物 83(2.18mmol) 的溶液。使反应混合物升温到室温， 然后逐渐升温到 50℃， 在该温度下将其搅拌 24 小时。将混合物倾倒在氯化铵饱和溶液上， 并用乙酸乙酯萃取两 次。将合并的有机层用水、 盐水洗涤， 最后在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (97 ∶ 3 二氯

    [1523] 甲烷 / 甲醇 ) 纯化后， 得到作为油状物的标题化合物 (331mg， 得率 52％ )。 1

    [1524] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.07(m ， 1H) ， 7.33(m ， 5H) ， 5.13(s ， 2H) ， 4.26(m ， 2H) ， 13 4.19(dd， 2H)， 3.30(m， 2H)， 2.75(m， 2H)， 1.89(m， 1H)， 1.47(m， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 169.8， 155.3， 136.5， 128.8， 128.5， 128.2， 74.3， 67.9， 54.9， 46.2， 42.2， 29.7。

    [1525] (±)-(4aS， 8aS)- 六氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -2(3H)- 酮 (85)

    [1526] 使 用 2- 氧 代 六 氢 -1H- 吡 啶 并 [3， 4-b][1， 4] 噁 嗪 -6(7H)- 羧 酸 (±)-(4aS， 8aS)- 苯甲酯 (84) 代替 5a， 6， 8， 8a- 四氢吡咯并 [3， 4-b][1， 2， 3] 三唑并 [1， 5-d][1， 4] 噁 嗪 -7(4H)- 羧酸 (5aR， 8aR)- 苯甲酯 (69) 作为底物， 以与实施例 69 相似的方式合成标题化 合物。 1

    [1527] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 7.64(m， 1H)， 4.27(dd， 2H)， 3.28(m， 3H)， 3.04(m， 1H)， 2.60(m， 2H)， 1.87(m， 2H)， 1.48(m， 1H)。

    [1528] (±)-(4aS， 8aS)-6-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 六氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -2(3H)- 酮 (86)

    [1529] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (288mg， 0.746mmol) 与 (±)-(4aS， 8aS)- 六氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -2(3H)- 酮 (85， 180mg， 1.14mmol) 和 DIEA 在 n-BuOH 中在 130℃下进行 SNAr 反应 16 小时， 然后通过快 速层析 (90 ∶ 9 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标 题化合物 (230mg， 得率 60％ )， 其不用进一步定性即用于下面的制备。

    [1530] (4aR， 8aR)-6-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 六 氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -2(3H)- 酮

    [1531] 使用 (±)-(4aS， 8aS)-6-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 六氢 -1H- 吡啶并 [3， 4-b][1， 4] 噁嗪 -2(3H)- 酮代替 (S)-4-(1-( 苯基 磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述相似的方式合成标题化合物。 1

    [1532] H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 12.05(m， 1H)， 8.28(m， 1H)， 8.24(d， 1H)， 8.09(m， 1H)， 7.72(m， 1H)， 6.89(d， 1H)， 6.70(d， 1H)， 6.49(m， 1H)， 4.08(d， 1H)， 3.97(d， 1H)， 3.47(m， 2H)， 3.36(m， 1H)， 3.17(m， 1H)， 2.60(m， 2H)， 1.71(m， 1H)， 1.45(m， 1H)。MS(ES) 为 C18H19N7O3， 发现 366(MH+)。

    [1533] 实施例 73

    [1534] (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 )-4- 羟基哌啶 -3- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (90)

    [1536] 通过将 4-(4- 氯 -1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (73mg， 0.189mmol) 与 (3S， 4S)-4- 羟 基 哌 啶 -3- 基 氨 基 甲 酸 (±)- 叔 丁 酯 (89， 80mg， 然后通过快速层析 0.37mmol) 和 DIEA 在 n-PrOH 中 在 110 ℃ 下 进 行 SNAr 反 应 16 小 时， (90 ∶ 9 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 进行纯化， 得到作为固体的标题化合 物 (106mg， 得率 99％ )。 1

    [1537] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.28(d ， 1H) ， 8.25(m ， 1H) ， 8.21(m ， 2H) ， 7.96(s ， 1H) ， 7.58(m， 1H)， 7.48(m， 2H)， 6.92(m， 1H)， 6.73(d， 1H)， 3.65(m， 2H)， 3.49(m， 1H)， 2.99(m， 1H)， 2.82(m， 1H)， 2.76(m， 1H)， 1.95(m， 1H)， 1.51(m， 1H)， 1.46(s， 9H)。MS(ES) 为 C21H27N7O3， 发现 426(MH+)。

    [1538] (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基 哌啶 -3- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (91)

    [1539] 使用 (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟基哌啶 -3- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (90) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰 基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 以与上述实施例 63 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1540] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.25(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 7.69(s， 1H)， 7.04(m， 1H)， 6.79(d， 1H)， 3.70(m， 2H)， 3.57(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.22(m， 1H)， 2.83(m， 2H)， 1.73(m， 1H)， 1.46(s， 9H)。MS(ES) 为 C21H27N7O3， 发现 426(MH+)。

    [1541] (3R， 4R)-3- 氨基 -1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -4- 醇

    [1542] 使用 (3S， 4S)-1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 羟 基哌啶 -3- 基氨基甲酸 (±)- 叔丁酯 (91) 代替 1-(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰 基 )-1I- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔 丁酯 (45) 作为底物， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1543] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.24(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.09(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 3.61(m， 1H)， 3.45(m， 1H)， 3.34(m， 1H)， 2.86(m， 1H)， 2.65(m， 1H)， 2.61(m，

    [1535] 1H)， 1.80(m， 1H)， 1.57(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H19N7O， 发现 326(MH+)。

    [1544] 实施例 74

    [1545] [(3R， 4R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4-( 甲 氧基 ) 吡咯烷 -3- 基 ] 甲基氨基甲酸 1， 1- 二甲基乙酯

    [1547] 以与实施例 48 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1548] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.20(d ， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 7.59(s ， 1H) ， 6.94(d ， 1H) ， 6.52(d， 1H)， 4.40(m， 3H)， 3.87(m， 1H)， 3.68(dd， 1H)， 3.56(m， 1H)， 3.31(s， 3H)， 3.21(m， 2H)， 2.81(s， 3H)， 1.47(s， 9H)。MS(ES) 为 C22H29N7O3， 发现 440(MH+)。

    [1549] 实施例 75

    [1546] 1-(4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 (93)

    [1552] 参考 Corcoran， R.C. 等， Tetrahedron Lett 1990， 31， 6757 中的已知步骤制备化 合物 93。

    [1553] 1-(4-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 (94)

    [1554] 在压力管中装入 1-(4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 (93， 110mg， 0.38mmol)、 联 硼 酸 频 那 醇 酯 (332mg， 1.31mmol)、 三 ( 二 苯 亚 甲 基 丙 酮 ) 钯 (0)(9.1mg， 0.01mmol)、 Sphos(38mg， 0.09mmol)、 乙酸钾 (214mg， 2.18mmol) 和无水 1， 4- 二噁烷 (4mL)。 在用氮气吹扫混合物后， 将管密封并在 110℃下加热 18 小时。使反应混合物冷却到室温。 加入 2- 溴 -5- 氯噻吩 (131mg， 0.66mmol)、 磷酸钾 (271mg， 1.28mmol)、 水 (0.25mL) 和第二 等份试样的三 ( 二苯亚甲基丙酮 ) 钯 (0)(6.3mg， 0.07mmol)、 Sphos(26mg， 0.06mmol)。在 用氮气吹扫混合物后， 将管密封并在 110℃下加热 4 小时。将混合物冷却到室温， 倾倒在水 上， 并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。在通过快速 层析 (85 ∶ 15 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后得到作为固体的标题化合物 (47mg， 得率 40％ )， 估 计纯度为 85％。 1

    [1555] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.36(d ， 1H) ， 8.07(d ， 1H) ， 7.34(d ， 1H) ， 7.28(d ， 1H) ， 7.02(d， 1H)， 6.94(m， 1H)， 3.07(s， 3H)。MS(ES) 为 C13H9ClN2OS， 发现 277(MH+)。

    [1556] 4-(5- 氯 -2- 噻嗯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1551] 将 1-(4-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙酮 (94， 47mg， 0.17mmol) 和三乙基胺 (1mL) 在甲醇 (5mL) 中的溶液在 60℃下搅拌 2 小时。在减压下除去 挥发物后， 将粗反应材料通过快速层析 (70 ∶ 30 ∶ 5 己烷 / 乙酸乙酯 / 甲醇 ) 纯化两次， 得到作为固体的标题化合物 (2mg， 得率 5％ )。 1

    [1558] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 10.35(m， 1H)， 8.33(d， 1H)， 7.44(m， 1H)， 7.42(d， 1H)， 7.22(d， 1H)， 7.02(d， 1H)， 6.85(m， 1H)。MS(ES) 为 C11H7ClN2S， 发现 235(MH+)。

    [1559] 实施例 76

    [1560] 4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (95)

    [1562] 参考 Corcoran， R.C. 等 Tetrahedron Lett 1990， 31， 6757 中的已知步骤制备了化 合物 95。

    [1563] 4- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (96)

    [1564] 向氢化钠 (60％油分散相 ； 1.206g， 30mmol) 在无水 DME 中的悬液， 在 0℃下通过导 管加入 4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (95， 4.73g， 19.4mmol) 在 DMF 中的溶液。将混合物 在 0℃搅拌 30 分钟后， 通过导管加入甲苯磺酰氯 (4.149g， 21.8mmol) 在 DME 中的溶液。 使混 合物逐渐升温到室温， 并继续搅拌 16 小时。将混合物倾倒在氯化铵饱和溶液上， 然后用乙 酸乙酯萃取。将有机层用水 (4x)、 盐水洗涤， 最后在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (7 ∶ 3 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后， 得到作为固体的标题化合物 (5.674g， 得率 74％ )。 1

    [1565] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.05(m ， 3H) ， 7.79(m ， 1H) ， 7.57(d ， 1H) ， 7.27(d ， 2H) ， 6.50(d， 1H)， 2.37(s， 3H)。MS(ES) 为 C14H11IN2O2S， 发现 399(MH+)。

    [1566] 1， 1′ - 二甲苯磺酰基 -1H， 1′ H-4， 4′ - 二吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (97)

    [1567] 按照在 Buchwald， S.L. 等 Angew Chem Int Ed 2007， 46， 5359 中描述的步骤， 在 压 力 管 中 装 入 4- 碘 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 (96， 128mg， 0.32mmol)、 联硼酸频那醇酯 (99mg， 0.39mmol)、 二乙酸钯三聚体 (3.0mg， 0.013mmol)、 Sphos(11.5mg， 0.028mmol)、 磷酸钾 (208mg， 0.98mmol) 和无水 1， 4- 二噁烷 (1.5mL)。 在用氮气吹扫混合物 后， 将管密封并在 80℃加热 18 小时。将混合物冷却到室温， 倾倒在水上并用乙酸乙酯萃取 两次。将合并的有机层用盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (90 ∶ 9 ∶ 1 二氯 甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后得到作为固体的标题化合物 (27mg， 得率 31％ )。 1

    [1568] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.53(m ， 2H) ， 8.13(m ， 2H) ， 7.78(m ， 2H) ， 7.29(m ， 8H) ， 13 2.39(s， 6H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 148.01， 145.7， 145.3， 139.1， 135.5， 130.0， 128.5， 127.3， 121.2， 118.8， 104.5， 25.2， 21.9。MS(ES) 为 C28H22N4O4S2， 发现 543(MH+)。

    [1569] 1H， 1′ H-4， 4′ - 二吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1570] 使用 1， 1′ - 二甲苯磺酰基 -1H， 1′ H-4， 4′ - 二吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (97) 代替

    [1571] (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡

    [1561] 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 并通过将反应混合物在 60℃加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1572] H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 11.9(br s， 2H)， 8.36(d， 2H)， 7.57(m， 2H)， 7.33(d， 2H)， 6.45(m， 2H)。MS(ES) 为 C14H10N4， 发现 235(MH+)。

    [1573] 实施例 77

    [1574] 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (98)

    [1576] 按照在 Buchwald， S.L. 等 J Org Chem 2008， 73， 5589 中描述的步骤， 在压力管 中 装 入 4- 碘 -1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 (96， 314mg， 0.789mmol)、 频那 醇 硼 烷 (0.28mL， 2.3mmol)、 双 ( 乙 腈 ) 二 氯 钯 (II)(5.9mg， 0.023mmol)、 Sphos(36.0mg， 0.088mmol)、 三乙基胺 (0.33mL， 2.4mmol) 和无水 1， 4- 二噁烷 (2mL)。 在用氮气吹扫混合物 后， 将管密封并在 100℃下加热 18 小时。将混合物冷却到室温， 浓缩至干， 与甲苯 / 二氯甲 烷混合并直接上样到硅胶柱上。

    [1577] 在通过快速层析 (8 ∶ 2 己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化后得到作为固体的标题化合物 (264mg， 得率 84％ )。 1

    [1578] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.30(d ， 1H) ， 8.10(m ， 2H) ， 7.78(d ， 1H) ， 7.49(d ， 1H) ， 13 7.05(d， 1H)， 6.57(d， 2H)， 1.66(s， 3H)， 1.01(s， 12H)。 C-NMR(100MHz， CDCl 3) ： 147.4， 144.5， 144.0， 136.3， 129.4， 128.4， 128.1， 127.7， 127.0， 124.9， 107.2， 84.1， 74.5， 67.0， 24.8， 24.7， 21.0。

    [1579] 4-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (99)

    [1580] 按照在 Deng， Z.L. 等 Org Lett 2009， 11， 345 中描述的步骤， 在压力管中装入 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (98， 144mg， 0.36mmol)、 4- 氯 -2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 (30μL， 0.26mmol)、 1， 1’ - 双 ( 二苯基 膦 ) 二茂铁 - 二氯钯 (II) 二氯甲烷加成物 (10mg， 0.012mmol)、 氯化铜 (23mg， 0.23mmol)、 碳酸铯 (158mg， 0.48mmol) 和无水 DMF(2mL)。在用氮气吹扫混合物后， 将管密封并在 100℃ 加热 18 小时。将混合物冷却到室温， 倾倒在稀氢氧化铵上， 并用乙酸乙酯萃取两次。将合 并的有机层用盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (90 ∶ 9 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲 醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后得到作为固体的标题化合物 (18mg， 得率 17％ )。 1

    [1581] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.65(d ， 1H) ， 8.55(d ， 1H) ， 8.08(m ， 2H) ， 7.86(m ， 1H) ， 7.60(d， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.27(m， 2H)， 7.22(d， 1H)， 2.64(s， 3H)， 2.37(s， 3H)。MS(ES) 为 C19H16N4O2S2， 发现 397(MH+)。

    [1582] 4-[2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1583] 使用 4-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1575] (99) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 用 NaOH 代替 LiOH， 并通过将反应混 合物在 60℃加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1584] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.65(m， 1H)， 8.36(m， 1H)， 7.63(dd， 2H)， 7.59(m， 1H)， 7.04(dd， 1H)， 2.70(s， 3H)。MS(ES) 为 C12H10N4S， 发现 243(MH+)。

    [1585] 4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 醇

    [1586] 使用 4- 溴吡啶 -2- 醇代替 4- 氯 -2-( 甲基硫代 ) 嘧啶， 并用磷酸钾代替 2M 碳酸 钠， 以与实施例 77 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1587] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.30(d， 1H)， 7.52(d， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.20(d， 1H)， 6.93(m， 1H)， 6.76(m， 1H)， 6.67(d， 1H)。MS(ES) 为 C12H9N3O， 发现 212(MH+)。

    [1588] 实施例 78

    [1589] 4- 吡啶 -3- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1591] 在厚壁管中装入 4- 溴 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (70mg， 0.36mmol)、 吡啶 -3- 基硼 酸 (72mg， 0.59mmol)、 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 二氯钯 (II) 二氯甲烷加成物 (14mg， 0.017mmol)、 2M 碳酸钠溶液 (0.30mL， 0.60mmol) 和无水 DME(2mL)。 在用氮气吹扫混合物后， 将管密封并在 CEM-Discover 微波反应器中在 120℃下加热 30 分钟。 将混合物冷却到室温， 倾倒在水上， 并用乙酸乙酯 (70mL) 和二氯甲烷 (20mL) 萃取。将合并的有机相用水、 然后 用盐水洗涤， 并在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (95 ∶ 5 二氯甲烷 / 甲醇到 90 ∶ 9 ∶ 1 二氯甲烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后得到作为固体的标题化合物 (53mg， 得率 77％ )。 1

    [1592] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.91(d， 1H)， 8.63(m， 1H)， 8.32(d， 1H)， 8.18(m， 13 1H)， 7.59(m， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.21(d， 1H)， 6.65(d， 1H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3/CD3OD) ： 148.8， 148.6， 142.6， 138.4， 136.9， 135.4， 126.9， 124.4， 118.9， 114.8， 109.8， 99.3。 MS(ES) 为 C12H9N3， 发现 196(MH+)。

    [1593] 4-(1H- 吲哚 -5- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1594] 以 与 实 施 例 78 类 似 的 方 式 使 用 1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 )-1H- 吲 哚 -5- 基 硼 酸 代 替 吡 啶 -3- 基 硼 酸 作 为 反 应 物， 然 后 如 实 施 例 21 中 所 详 述 的 用 1-(3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1-( 苯基磺酰基 )-11- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯烷 -3- 基 (3， 3， 3- 三 氟丙基 ) 氨基甲酸 (S)- 叔丁酯 (45) 作为底物除去 Boc 基团， 合成标题化合物。 1

    [1595] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.23(d， 1H)， 8.05(s， 1H)， 7.59(d， 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.32(m， 2H)， 6.83(d， 1H)， 6.61(d， 1H)。MS(ES) 为 C15H11N3， 发现 234(MH+)。

    [1596] 4-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1597] 使用 5- 氟吡啶 -3- 基硼酸代替吡啶 -3- 基硼酸作为反应物， 以与实施例 78 类似

    [1590] 的方式合成标题化合物。 1

    [1598] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.80(d， 1H)， 8.53(d， 1H)， 8.34(d， 1H)， 7.89(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.21(d， 1H)， 6.65(d， 1H)。MS(ES) 为 C12H8FN3， 发现 214(MH+)。

    [1599] 4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1600] 使用 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吲哚代替吡啶 -3- 基硼 酸作为反应物， 以与实施例 78 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1601] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.28(d， 1H)， 7.52(d， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.33(m， 1H)， 7.29(m， 2H)， 6.57(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H11N3， 发现 234(MH+)。

    [1602] 以与实施例 78 类似的方式合成标题化合物。

    [1603] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(1， 2， 2- 三甲基丙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1604] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.10(d ， 1H) ， 7.82(s ， 1H) ， 7.77(d ， 1H) ， 7.08(d ， 1H) ， 6.37(d， 1H)， 3.67(q， 1H)， 1.32(d， 3H)， 1.97(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H22N6， 发现 311.2(MH+)。

    [1605] 使用与实施例 54 中相似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备下列化 合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1606] (2S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -2- 氨 甲酰 1

    [1607] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.27(d ， 1H) ， 7.70(s ， 1H) ， 7.12(d ， 1H) ， 6.88(d ， 1H) ， 3.87(dd， 1H)， 3.12(m， 1H)， 2.52(m， 1H)， 2.07(m， 1H)， 1.82(m， 2H)， 1.40(m， 2H)， 1.14(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H19N7O， 发现 338.2(MH+)。

    [1608] (S)-{1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -4- 基 } (4- 氯苯基 ) 甲醇 1

    [1609] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.11(d ， 1H) ， 8.05(d ， 1H) ， 7.74(s ， 1H) ， 7.34(d ， 1H) ， 7.26(d， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.75(d， 1H)， 4.36(d， 1H)， 3.50(m， 2H)， 2.57(m， 2H)， 1.82(d， 1H)， 1.70(m， 1H)， 1.32(m， 3H)。MS(ES) 为 C23H23ClN6O， 发现 435.2(MH+)。.

    [1610] 4-{4-[(2R， 6S)-2， 6- 二甲基吗啉 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1611] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.24(d， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.74(d， 1H)， 3.75(m， 2H)， 3.30(m， 2H)， 2.34(t， 3H)， 1.02(d， 6H)。MS(ES) 为 C17H20N6O， 发现 325.2(MH+)。

    [1612] 4-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-1- 甲基哌嗪 -2- 酮 1

    [1613] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.18(d ， 1H) ， 8.15(d ， 1H) ， 7.84(s ， 1H) ， 7.08(d ， 1H) ， 6.78(d， 1H)， 3.65(s， 2H)， 3.41(m， 4H)， 2.96(s， 3H)。MS(ES) 为 C16H17N7O， 发现 324.2(MH+)。

    [1614] 4-[4-(3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1615] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.19(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.77(s， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 4.61(s， 2H)， 3.52(t， 1H)， 3.34(t， 1H)， 2.33(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H14F2N6， 发现 317.2(MH+)。

    [1616] 1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-1， 2， 3， 6- 四氢吡 啶 -3- 醇 1

    [1617] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.17(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.89(s， 1H)， 7.21(d， 1H)，6.85(d， 1H)， 5.83(d， 1H)， 5.71(d， 1H)， 4.38(s， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.46(m， 2H)， 3.06(m， 1H)。 MS(ES) 为 C16H16N6O， 发现 309.1(MH+)。

    [1618] 2-{1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -4- 基 } 丙烷 -2- 醇 1

    [1619] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.21(d ， 1H) ， 8.07(d ， 1H) ， 7.74(s ， 1H) ， 7.09(d ， 1H) ， 6.77(d， 1H)， 3.55(d， 2H)， 2.59(m， 2H)， 1.66(m， 2H)， 1.39(m， 3H)， 1.16(d， 6H)。MS(ES) 为 C19H24N6O， 发现 353.2(MH+)。

    [1620] {1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 哌 啶 -4- 基 } (4- 氯苯基 ) 甲基酮 1

    [1621] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.32(d， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.85(d， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.43(d， 1H)， 7.15(d， 1h)， 6.73(d， 1H)， 5.14(s， 2H)， 3.59(d， 2H)， 3.35(m， 1H)， 2.84(t， 2H)， 1.85(m， 4H)。MS(ES) 为 C23H21ClN6O， 发现 433.1(MH+)。

    [1622] 4-{4-[3-(3- 甲基 -1， 2， 4- 噁二唑 -5- 基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1623] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.21(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 6.93(d， 1H)， 2.38(s， 3H)， 6.52(d， 1H)， 5.17(s， 2H)， 3.70(m， 2H)， 3.59(m， 1H)， 3.45(m， 1H0， 3.30(m， 1h)， 2.30(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H18N8O， 发现 363.2(MH+)。

    [1624] {(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-2， 3- 二 氢 -1H- 吲哚 -2- 基 } 甲醇 1

    [1625] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： .8.25(d ， 1H) ， 7.86(d ， 1H)7.82(s ， 1H) ， 7.11(d ， 1H) ， 6.96(d， 1H)， 6.91(d， 1H)， 6.95(s， 1H)， 6.46(t， 1H)， 6.02(s， 1H)， 4.15(s， 1H)， 3.70(d， 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.23(m， 2H)。MS(ES) 为 C20H18N6O， 发现 359.2(MH+)。

    [1626] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-[(1- 乙基吡咯烷 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1627] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.06(d， 1H)， 7.98(s， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.37(d， 1H)， 3.70(m， 2H)， 3.42(m， 1H)， 3.30(m， 2H)， 2.84(m， 2H)， 2.15(m， 1H)， 1.91(m， 2H)， 1.20(t， 3H)。MS(ES) 为 C18H23N7， 发现 338.2(MH+)。

    [1628] 2-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 -8- 醇 1

    [1629] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.05(s， 1H)， 9.40(s， 1H)， 8.10(d， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 6.94(m， 2H)， 6.74(d， 1H)， 6.56(t， 2H)， 6.35(s， 2H)， 4.08(s， 2H)， 3.35(m， 2H)， 2.52(m， 2H)。MS(ES) 为 C20H18N6O， 发现 359.1(MH+)。

    [1630] 4-{4-[(2R， 5S)-2， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1631] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.27(d ， 1H) ， 8.21(d ， 1H) ， 7.86(s ， 1H) ， 7.31(d ， 1H) ， 6.98(d， 1H)， 3.34(m， 1H)， 3.35(m， 1H)， 3.19(d， 1)， 2.90(m， 2H)， 2.40(m， 1H)， 1.17(d， 3H)， 0.99(d， 3H)。MS(ES) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。

    [1632] {2-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 异 吲哚 -1- 基 } 甲醇207102143746 A CN 102143753

    [1633] 1说明书185/217 页H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.07(d ， 1H) ， 8.04(d ， 1H) ， 7.79(s ， 1H) ， 7.34(d ， 1H) ， 7.25(m， 2H)， 7.10(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 6.98(d， 1H)， 5.24(s， 1H)， 4.70(m， 2H)， 3.88(m， 2H)， 1.97(s， 9H)。MS(ES) 为 C20H18N6O， 发现 359.2(MH+)。

    [1634] 1R， 2R)-N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 环己烷 -1， 2- 二胺 1

    [1635] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 9.80(d ， 1H) ， 8.10(d ， 1H) ， 7.87(d ， 1H) ， 7.66(s ， 1H) ， 6.90(d， 1H)， 6.20(d， 1H)， 3.19(m， 1H)， 2.82(m， 1H)， 2.32(d， 1H)， 2.18(d， 1H)， 1.78(m， 1H)， 1.38(m， 3H)， 1.13(m， 1H)。MS(ES) 为 C17H21N7， 发现 324.2(MH+)。

    [1636] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(2- 甲基 -2- 吡咯烷 -1- 基丙基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1637] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 10.50(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.92(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.13(d， 1H)， 3.17(d， 2H)， 2.73(m， 4H)， 1.78(m， 4H)， 1.22(s， 6H)。MS(ES) 为 C19H25N7， 发现 352.2(MH+)。

    [1638] [(2R)-2-{[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 氨基 }-3- 羟 丙基 ] 氨基甲酸苯甲酯 1

    [1639] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.08(d， 1H)， 7.39(m， 2H)， 7.36(m， 5H)， 6.93(d， 1H)， 6.50(d， 1H)， 5.13(s， 2H)， 3.91(m， 2H)， 3.68(m， 3H)。MS(ES) 为 C22H23N7O3， 发现 434.2(MH+)。

    [1640] 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1641] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.27(s ， 1H) ， 8.12(d ， 1H) ， 8.07(s ， 1H) ， 7.41(d ， 1H) ， 7.26(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 3.99(s， 3H)。MS(ES) 为 C11H10N4， 发现 199.1(MH+)。

    [1642] 4-[2-( 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1643] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 9.10(s ， 1H) ， 8.38(d ， 1H) ， 8.29(d ， 1H) ， 7.40(t ， 1H) ， 7.22(dd， 2H)， 7.09(s， 1H)， 6.70(q， 1H)， 4.01(s， 3H)。 MS(ES) 为 C13H11N3O， 发现 226.1(MH+)。

    [1644] 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1645] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.77(d， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.21(dd， 1H)， 7.63(d， 1H)， 7.51(d， 1H)， 7.26(d， 1H)， 6.66(d， 1H)。MS(ES) 为 C12H8ClN3， 发现 230.1(MH+)。

    [1646] 5- 氟 -4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1647] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.30(d ， 2H) ， 8.13(d ， 1H) ， 7.49(d ， 1H) ， 6.80(d ， 1H) 。 MS(ES) 为 C10H7FN4， 发现 203.1(MH+)。

    [1648] 4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 1

    [1649] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： .8.26(d， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.22(d， 1H)， 6.98(m， 2H)， 6.69(d， 1H)。MS(ES) 为 C12H10N4， 发现 211.0(MH+)。

    [1650] 4-(5- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 1

    [1651] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.27(s ， 1H) ， 8.03(t ， 1H) ， 7.44(d ， 1H) ， 6.73(d ， 2H) ， 6.39(m， 1H)。MS(ES) 为 C12H9ClN4， 发现 245.0(MH+)。

    [1652] 4-[4-(3- 吗啉 -4- 基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺

    [1653] H-NMR(400MHz ， d6-DMSO) ： 11.81(s ， 1H) ， 8.17-8.15(d ， 1H) ， 7.95-7.92(d ， 1H)， 7.51(s， 1H)， 6.72-6.70(d， 1H)， 6.48(s， 2H)， 6.42-6.41(d， 1H)， 3.54-3.52(m， 4H)， 3.23-3.11(m， 2H)， 2.91-2.85(t， 1H)， 2.78-2.70(t， 1H)， 2.36-2.30(m， 2H)， 2.26-2.19(m，2082H)， 1.99-1.93(m， 1H)， 1.65-1.60(m， 1H)。MS(ES) 为 C19H23N7O， 发现 366.0(MH+)。

    [1654] 1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-3- 苯 基 吡 咯 烷 -3- 醇 1

    [1655] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： .11.46(s， 1H)， 8.11-8.10(d， 1H)， 7.92-7.91(d， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.35-7.20(m， 5H)， 6.74-6.73(d， 1H)， 6.47-6.42(s， 2H)， 6.42-6.40(d， 1H)， 5.27(s， 1H)， 3.60-3.51(m， 2H)， 3.41-3.39(m， 2H)， 2.19-2.02(m， 2H)。MS(ES) 为 C21H20N6O， 发现 373.0(MH+)。

    [1656] 1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-3- 甲 基 吡 咯 烷 -3- 醇 1

    [1657] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： .11.76(s， 1H)， 8.13-8.12(d， 1H)， 7.91-7.89(d， 1H)， 7.47(s， 1H)， 6.73-6.71(d， 1H)， 6.45(s， 2H)， 6.36-6.35(d， 1H)， 4.68(s， 1H)， 3.31-3.26(m， 1H)， 3.22-3.16(m， 1H)， 3.11-3.03(m， 2H)， 1.77-1.65(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发 现 311.0(MH+)。

    [1658] 4-[4-(3- 苯基吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺 1

    [1659] H-NMR(400MHz， d6-DMSO) ： 11.81(s， 1H)， 8.14-8.13(d， 1H)， 7.96-7.93(d， 1H)， 2H)， 7.22-7.18(m， 3H)， 6.76-6.75(d， 1H)， 6.48-6.46(m， 3H)， 7.52(s， 1H)， 7.31-7.27(m， 3.60-3.56(m， 1H)， 3.33-3.28(m， 2H)， 3.20-3.15(m， 2H)， 2.25-2.17(m， 1H)， 1.89-1.80(m， 1H)。MS(ES) 为 C21H20N6， 发现 357.0(MH+)。

    [1660] 4-{4-[2-(2- 噻 嗯 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1661] H-NMR(400MHz ， d6-DMSO) ： .11.85(s ， 1H) ， 9.59(m ， 1H) ， 8.11-8.10(d ， 1H) ， 8.02(s， 1H)， 7.85-7.83(d， 2H)， 7.32-7.31(d， 1H)， 7.10-7.06(m， 1H)， 6.97-6.92(m， 2H)， 6.71-6.67(m， 1H)， 6.58-6.55(m， 2H)， 6.22-6.18(d， 1H)， 6.12-6.04(m， 1H)， 3.44-3.39(m， 2H)， 2.60-2.55(m， 2H)。MS(ES) 为 C19H18N6S， 发现 363.0(MH+)。

    [1662] 1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 醇 1

    [1663] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .12.00(s ， 1H) ， 8.20(d ， 1H) ， 8.08(d ， 1H) ， 7.74(d ， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.39(s， 2H)， 4.77(m， 1H)， 3.66-3.42(m， 2H)， 3.18(m， 1H)， 2.56-2.37(m， 2H)， 1.84(m， 1H)， 1.57-1.40(m， 2H)， 1.22-1.11(m， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.2(MH+)。

    [1664] 4-[4-(2， 7- 二 氮 杂 螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ] 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1665] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .8.15(d ， 1H) ， 7.95(d ， 1H) ， 7.55(s ， 1H) ， 6.76(d ， 1H)， 6.47(s， 2H)， 6.42(d， 1H)， 3.19-3.08(m， 4H)， 3.05-2.96(m， 2H)， 2.91-2.81(m， 2H)， 1.83-1.65(m， 4H)。MS(ES) 为 C18H21N7， 发现 336.3(MH+)。

    [1666] 2-{(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 丙烷 -2- 醇 1

    [1667] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .11.81(s ， 1H) ， 8.08(d ， 1H) ， 7.90(d ， 1H) ， 7.61(s ， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.86(d， 1H)， 6.34(s， 2H)， 4.53(s， 1H)， 4.10(t， 1H)， 3.08-2.93(m， 2H)， 1.96-1.77(m， 2H)， 1.63-1.53(m， 1H)， 1.39-1.28(m， 1H)， 1.15(s， 3H)， 1.12(s， 3H)。MS(ES)为 C18H22N6O， 发现 339.2(MH+)

    [1668] {(3R)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 基 } 甲醇 1

    [1669] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.85(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.58(s， 1H)， 6.76， (d， 1H)， 6.46(d， 1H)， 6.43(2s， 2H)， 4.65(t， 1H)， 3.33-3.25(m， 2H)， 3.22(dd， 1H)， 3.09(m， 1H)， 3.02(m， 1H)， 2.92(dd， 1H)， 2.28(m， 1H)， 1.82(m， 1H)， 1.48(m， 1H)。MS(ES) 为 C 16H18N6O， 发现 311.3(MH+)。

    [1670] {1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -2- 基 } 甲 醇 1

    [1671] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.97(s， 1H)， 8.21(d， 1H)， 8.05(d， 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.06(d， 1H)， 6.72(d， 1H)， 6.38(s， 2H)， 4.59(m， 1H)， 3.45(m， 2H)， 3.16(m， 1H)， 3.02(m， 2H)， 1.66-1.42(m， 6H)。MS(ES) 为 C17H20N6O， 发现 325.3(MH+)。

    [1672] (3R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 醇 1

    [1673] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.00(s， 1H)， 8.20(d， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.74(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 6.67(d， 1H)， 6.40(s， 2H)， 4.77(d， 1H)， 3.62(m， 1H)， 3.41(br dd， 1H)， 3.20(m， 2H)， 1.85(m， 1H)， 1.59-1.37(m， 2H)， 1.18(dq， 1H)。MS(ES) 为 C16H18N6O， 1H)， 2.49-2.35(m， 发现 311.2(MH+)。

    [1674] 7-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2， 7- 二氮杂螺 [4.4] 壬烷 -2- 羧酸甲酯 1

    [1675] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.85(s， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.55(s， 1H)， 6.76(d， 1H)， 6.47(s， 2H)， 6.45(d， 1H)， 3.57(s， 3H)， 3.30-3.07(m， 8H)， 1.91-1.66(m， 4H)。 MS(ES) 为 C20H23N7O2， 发现 394.3(MH+)。

    [1676] 7-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2， 7- 二氮杂螺 [4.4] 壬烷 -2- 氨甲酰 1

    [1677] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.85(s， 1H)， 8.17(d， 1H)， 7.95(d， 1H)， 7.55(d， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.47(s， 2H)， 6.45(d， 1H)， 5.71(s， 2H)， 3.29-3.08(m， 8H)， 1.86-1.66(m， 4H)。 MS(ES) 为 C19H22N8O， 发现 379.2(MH+)。

    [1678] 4-{4-[3-( 丁氧基 )-3- 甲基哌啶 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1679] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .8.19(br s ， 1H) ， 8.05(br s ， 1H) ， 7.77(s ， 1H) ， 7.14(d， 1H)， 6.79(br s， 1H)， 3.44-3.36(m， 2H)， 2.90-2.77(m， 2H)， 1.83-1.74(m， 1H)， 1.55-1.43(m， 1H)， 1.41-1.16(m， 8H)， 1.13(s， 3H)， 0.84(t， 3H)。MS(ES) 为 C21H28N6O，发 现 381.3(MH+)。

    [1680] 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-1， 3- 噻唑 -4- 胺 1

    [1681] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.61(s， 1H)， 8.46(dd， 1H)， 8.30(dd， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.23(dd， 1H)， 5.75(s， 1H)， 5.35(s， 2H)。MS(ES) 为 C10H8N4S， 发现 217.2(MH+)。 {(2R)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-3， 3- 二氟 吡咯烷 -2- 基 } 甲醇 1

    [1683] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .12.93(s ， 1H) ， 8.31(d ， 1H) ， 8.19(d ， 1H) ， 8.12(s ，

    [1682] 1H)， 7.23(d， 1H)， 7.03(d， 1H)， 4.31-3.09(m， 4H)， 2.33(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H16F2N6O， 发现 347.1(MH+)。

    [1684] 4-(4-{4-[2-( 甲氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1685] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.29(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.76(s， 1H)， 7.17(d， 2H)， 6.70(d ， 1H) ， 5.13(br s ， 2H) ， 3.51(t ， 2H) ， 3.42(s ， 3H) ， 3.15(br s ， 4H) ， 2.59(t ， 2H) ， 2.51(br s， 4H)。MS(ES) 为 C18H23N7O， 发现 354.2(MH+)。

    [1686] 2-{4-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )2-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙醇 1

    [1687] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.31(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.72(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.67(d ， 1H) ， 6.38(s ， 2H) ， 3.48(t ， 2H) ， 2.92(br s ， 4H) ， 2.44(br s ， 4H) ， 2.37(t ， 2H) 。 MS(ES) 为 C17H21N7O， 发现 340.2(MH+)。

    [1688] 4-{4-[4-(2- 氨 基 乙 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1689] H-NMR(400MHz， MeOD-d4) 8.24(d， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.10(d， 1H)， 6.79(d， 1H)， 3.14(br s， 4H)， 3.03(t， 2H)， 2.62(t， 2H)， 2.54(br s， 4H)。MS(ES) 为 C17H22N8， 发现 339.2(MH+)。

    [1690] 4-{4-[4-(1- 甲 基 乙 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1691] H-NMR(400MHz， MeOD-d4) 8.27(d， 1H)， 8.16(d， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.18(d， 1H)， 6.82(d， 1H)， 3.28(m， 5H)， 3.07(m， 4H)， 1.28(m， 6H)。MS(ES) 为 C18H23N7， 发现 338.3(MH+)。

    [1692] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-(1， 4- 二噁烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 胺 1

    [1693] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 10.03(br s， 1H)， 8.18(m， 2H)， 7.81(m， 1H， 7.11(d， 1H)， 6.48(br s， 1H)， 6.20(m， 1H)， 4.18-4.09(m， 7H)， 3.25(d， 2H)。MS(ES) 为 C16H18N6O2，发 现 327.2(MH+)。

    [1694] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-( 吗啉 -2- 基甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺 1

    [1695] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.28(d ， 1H) ， 7.72(m ， 2H) ， 6.94(d ， 2H) ， 6.21(d ， 1H) ， 5.88(br s， 2H)， 3.97-3.85(m， 2H)， 3.21-2.97(m， 2H)， 2.93-2.89(m， 3H)， 2.83-2.76(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H19N7O， 发现 326.2(MH+)。

    [1696] 2-{(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 氨基 } 乙醇 1

    [1697] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 10.27(m， 1H)， 8.09(m， 2H)， 7.81(d， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.83(m， 2H)， 6.12(d， 1H)， 5.64(m， 1H)， 3.79(m， 2H)， 3.21(m， 2H)。MS(ES) 为 C13H14N6O， 发现 271.2(MH+)。

    [1698] N-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 甘氨酸 1， 1- 二甲 基乙酯 1

    [1699] H-NMR(400MHz， MeOD-d4) ： .8.48(m， 1H)， 8.28(d， 1H)， 8.03(m， 1H)， 7.42(m， 1H)， 6.63(m， 1H)， 4.48(s， 2H)， 1.57(s， 9H)。MS(ES) 为 C17H20N6O2， 发现 341.4(MH+)。

    [1700] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-N-[2-( 甲氧基 ) 乙基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 胺211102143746 A CN 102143753

    [1701] 1说明书189/217 页H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.28(d ， 1H) ， 7.89(m ， 2H) ， 7.72(m ， 1H) ， 6.92(d ， 1H) ， 6.20(m， 1H)， 3.91(m， 2H)， 3.51-3.46(m， 5H)。MS(ES) 为 C14H16N6O， 发现 285.1(MH+)。

    [1702] 4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1703] H-NMR(400MHz， MeOD-d4) ： .8.93(m， 1H)， 8.28(m， 1H)， 8.20(s， 1H)， 8.13(d， 1H)， 7.25(dd， 1H)， 7.07(d， 1H)， 4.62(br s， 2H)。MS(ES) 为 C11H9N5， 发现 212.1(MH+)。

    [1704] N ～ 2 ～ -[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N， N- 二 甲基甘氨酰胺 1

    [1705] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .10.22(br s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 8.04(d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.10(d， 1H)， 6.21(d， 1H)， 4.06(m， 2H)， 3.04(s， 3H)， 2.97(s， 3H)。MS(ES) 为 C15H17N7O， 发现 312.1(MH+)。

    [1706] 实施例 79

    [1707] 3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -6- 醇 ref

    [1709] 向 -40 ℃ 下 的 1 (100mg， 0.41mmol) 在 CH2Cl2(15mL) 中 的 溶 液， 加 入 BBr3 在 CH2Cl2(1M， 5mL) 中的溶液， 并使溶液升温到室温， 同时搅拌 1 小时。向反应中加入饱和碳酸 氢钠溶液 (10mL) 并进行分层。将水性层用 CH2C12 萃取 (3x10mL)。将合并的有机层用盐水 洗涤， 在无水硫酸钠上干燥并浓缩， 得到棕色残留物。将该残留物通过反相 HPLC 进行纯化， 得到所需化合物 (15.2mg， 0.06mmol)， 得率为 16.3％。 1

    [1710] H-NMR(400MHz， MeOD-d4) ： 8.72(d， 1H)， 8.18(d， 1H)， 7.73(s， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.43(d， 1H)。MS(ES) 为 C11H9N5O， 发现 228.1(MH+)。

    [1711] 参考 ： 在这些化合物的合成中使用的吡咯并 [2， 3-b] 吡啶化合物、 氮杂吲哚化合 物的合成、 它们的制备方法及其使用。Meijer， Laurent ； Joseph， Benoit ； Liger， Francois ； Marquet， Bernard.(Centre National dela Recherche Scientifique-CNRS， Fr.).Fr. Demande(2008)， 43pp.CODEN ： FRXXBL FR 2912744A120080822， 用法文写成的专利。 申请 ： FR 2007-113820070216。优先权 ： CAN 149 ： 288893 AN2008 ： 1013719 CAPLUS

    [1712] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下述 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业化获得的。

    [1713] 4-{4-[(3S)-3-( 甲氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺 1

    [1714] H-NMR(400MHz， DMSO-d6.) ： 8.17(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.42(m， 2H)， 3.98(m， 1H)3.34-3.07(m， 7H)， 1.98-1.82(m， 2H)。MS(ES) 为 C16H18N6O，发 现 311.2(MH+)。

    [1715] 4-{4-[(3R)-3-( 甲氧基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 } 嘧 啶 -2- 胺

    [1708] 212102143746 A CN 102143753

    [1716] 1说明书190/217 页H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.17(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 6.77(d， 1H)， 6.42(m， 2H)， 3.98(m， 1H)3.34-3.07(m， 7H)， 1.98-1.82(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H23N6O，发 现 311.2(MH+)。

    [1717] 2-{(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 乙醇 1

    [1718] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.17(m， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.61(s， 1H)， 6.79(d， 1H)， 6.56(d， 1H)， 6.39(br s， 2H)， 3.8(m， 2H)， 3.22(m， 3H)， 2.83(m， 2H)， 1.67-1.41(m， 4H)。 MS(ES) 为 C17H21N6O， 发现 325.2(MH+)。

    [1719] (2R， 3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-2-( 羟甲 基 ) 吡咯烷 -3- 醇 1

    [1720] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.17(d， 1H)， 8.03(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 6.82(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 6.31(s， 2H)， 4.98(m， 1H)， 4.21(s， 1H)， 3.85(m， 2H)， 2.82(m 2H)， 1.87(m， 2H)。 MS(ES) 为 C16H18N6O2， 发现 327.2(MH+)。

    [1721] {1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 基 } 甲醇 1

    [1722] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.8(S， 1H)， 8.1(d， 1H)， 7.9(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.20(m， 3H)， 4.6(m， 1H)， 3.3(m， 1H)， 3.10(m， 1H)， 3.0(m， 2H)， 2.9(m， 1H)， 2.5(m， 1H)， 2.3(m， 1H)1.8(m， 1H)， 1.5(m， 1H)。

    [1723] MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.0(MH+)。.

    [1724] 3-{(3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 氨基 } 丙烷 -1， 2- 二醇

    [1725] 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ：11.5(s， 1H)， 8.6(s， 1H)， 8.3(s， 1H)， 8.1(s，1H)， 7.9(br， 2H)， 7.4(s， 1H)， 6.6(s， 1H)， 3.2-3.9(m， 3H)。

    [1726] MS(ES) 为 C14H16N6O2， 发现 301.0(MH+)。

    [1727] {(3S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -3- 基 } 甲醇 1

    [1728] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .11.9(S ， 1H) ， 8.2(d ， 1H) ， 7.9(d ， 1H) ， 7.6(s ， 1H) ， 6.8(d， 1H)， 6.20(m， 3H)， 4.6(m， 1H)， 3.2(m， 3H)， 3.0(m， 3H)， 2.3(m， 1H)， 1.9(m， 1H)， 1.4(m， 1H)。

    [1729] MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.0(MH+)。

    [1730] (3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 哌啶 -3- 醇 1

    [1731] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： .12.0(s ， 1H) ， 8.2(d ， 1H) ， 8.1(d ， 1H) ， 7.8(s ， 1H) ， 7.0(d， 1H)， 6.7(d， 1H)， 6.4(s， 2H)， 4.8(d， 1H)， 3.6(m， 1H)， 3.2(m， 2H)， 2.4(m， 2H)， 1.8(m， 1H)， 1.5(m， 2H)， 1.2(m， 1H)。

    [1732] MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311.0(MH+)。

    [1733] {(2S)-1-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 甲基 L- 缬氨酸酯 1

    [1734] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.1(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.7(d， 1H)， 6.4(s， 2H)， 4.2(m， 3H)， 3.4(m， 2H)， 3.0(m， 2H)， 2.1(s， 1H)， 1.8(m， 4H)， 0.8(d， 3H)，0.7(d， 3H)。

    [1735] MS(ES) 为 C21H27N7O2， 发现 410(MH+)。

    [1736] {(2S)-1-[3-(6- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ] 吡 咯 烷 -2- 基 } 甲醇 1

    [1737] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 11.9(s， 1H)， 8.3(s， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 6.7(m， 4H)， 3.8(m， 1H)， 3.4(m， 2H)， 3.2(m， 1H)， 2.9(m， 1H)， 2.0(m， 1H)， 1.8(m， 1H)， 1.6(m， 2H)。

    [1738] MS(ES) 为 C16H18N6O， 发现 311(MH+)。

    [1739] 2-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 六氢环戊烷并 [c] 吡咯 -5(1H)- 酮肟 1

    [1740] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.4(s， 1H)， 8.1(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 6.8(d， 1H)， 6.4(s， 1H)， 6.4(br， 2H)， 3.2(m， 2H)， 3.0(m， 2H)， 2.8(m， 2H)， 2.2(m， 2H)。

    [1741] MS(ES) 为 C18H19N7O， 发现 350(MH+)。

    [1742] 4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 )-1， 3- 噻唑 -2- 胺 1

    [1743] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： 12.2(s ， 1H) ， 8.2(d ， 1H) ， 7.7(s ， 1H) ， 7.2(d ， 1H) ， 6.9(br， 1H)， 6.6(s， 1H)。

    [1744] MS(ES) 为 C10H7ClN4S， 发现 251(MH+)。

    [1745] 4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1746] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.0(s， 1H)， 8.4(m， 2H)， 7.6(m， 2H)， 7.3(s， 1H)， 7.1(s， 1H)， 6.8(br， 2H)。

    [1747] MS(ES) 为 C11H9N5， 发现 212(MH+)。

    [1748] 4-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1749] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 13.2(br， 1H)， 11.6(s， 1H)， 8.5(s， 1H)， 8.2(m， 2H)， 7.6(m， 1H)， 7.4(d， 1H)， 6.8(br， 1H)。

    [1750] MS(ES) 为 C10H8N4， 发现 185(MH+)。

    [1751] 4- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 1

    [1752] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： 12.0(br ， 1H) ， 8.8(d ， 2H) ， 8.4(d ， 1H) ， 7.8(d ， 2H) ， 7.6(d， 1H)， 7.4(d， 1H)， 6.7(d， 1H)。

    [1753] MS(ES) 为 C12H9N3， 发现 196(MH+)。

    [1754] 实施例 80

    [1755] 2-( 苯甲氧基 )-4- 氯 -3- 硝基吡啶

    [1757] 将 4- 氯 -3- 硝基吡啶 -2- 醇 (9.3518g， 53.58mmol， 1 当量 ) 称重并加入到带有磁 力搅拌棒的烧瓶中， 然后加入碳酸银 (17.291g， 62.7mmol， 1.17 当量 )。加入甲苯 (105mL)， 然后加入苯甲基溴 (7.46mL， 62.7mmol， 1.17 当量 )， 并将悬液在室温下搅拌过夜。

    [1758] 通过过滤除去固体， 将甲苯滤液浓缩， 并通过硅胶柱层析在己烷 / 乙酸乙酯中进

    [1756] 行纯化。得到 9.371g 纯的标题化合物 ( 得率 49％ )。 1

    [1759] H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： .8.40(d ， 1H) ， 7.50(d ， 1H) ， 7.42-7.37(m ， 4H) ， 7.36-7.33(m， 1H)， 5.51(s， 2H)。

    [1760] 2-( 苯甲氧基 )-3- 硝基 -4- 苯基吡啶

    [1762] 将 2-( 苯甲氧基 )-4- 氯 -3- 硝基吡啶 (4.0038g， 15.13mmol， 1 当量 ) 称重并添加 到具有磁力搅拌棒的反应管中。然后加入苯基硼酸 (3.6936g， 30.2mmol， 2 当量 ) 和八水 氢氧化钡 (14.3172g， 45.39mmol， 3 当量 )。加入二 DME/ 水 (42mL) 和水 (4.2mL)。对溶液 进行激烈的液面下氮气喷射， 称出并加入双 ( 三苯基膦 ) 二氯化钯 (1.0657g， 1.513mmol， 10mol％ )。将反应管在氮气下密封， 并在 85℃下加热三小时。在该时间后， 将反应在乙酸 乙酯中稀释， 并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次， 用盐水洗涤两次， 并在硫酸钠上干燥。将 产物溶液过滤， 浓缩， 并通过硅胶层析在己烷中的 25％二氯甲烷中进行纯化。 在干燥后得到 3.391g 纯的标题化合物 ( 得率 73％ )。 1

    [1763] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.46(d， 1H)， 7.54-7.52(m， 3H)， 7.45-7.35(m， 7H)， 7.30(d， 1H)， 5.55(s， 2H)。MS(ES) 为 C18H14N2O3， 发现 307.0(MH+)。

    [1761] 3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 醇

    [1766] 将 2-( 苯甲氧基 )-3- 硝基 -4- 苯基吡啶在反应瓶中， 在高真空下浓缩并干燥 (3.391g， 11.07mmol， 1 当量 )。将材料冷却到 0℃， 并加入磁力搅拌棒。小心地加入三氟乙 酸 (100mL)， 并将反应在室温下搅拌过夜。

    [1765] 将反应浓缩以除去 TFA， 用己烷逐出， 并在高真空下干燥。产物不用进一步纯化即1可使用。

    [1768] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 7.75(d， 1H)， 7.56-7.49(m， 3H)， 7.46-7.35(m， 3H)， 6.39(d， 1H)。MS(ES) 为 C11H8N2O3， 发现 217.0(MH+)。2- 氯 -3- 硝基 -4- 苯基吡啶

    [1771] 将 3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 醇在称过皮重的的反应瓶中浓缩， 在高真空下干燥并 称重 (1.082g， 5.0mmol， 1 当量 )。加入氯氧化磷 (33mL) 以及磁力搅拌棒， 然后加入 5 滴二 甲基甲酰胺。将反应加热回流过夜。

    [1772] 将反应溶液浓缩到小体积， 将残留物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将其用乙酸乙 酯萃取三次， 并将合并的有机层用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 浓缩。 然后将其通过硅 胶层析在己烷 / 乙酸乙酯中纯化。干燥后， 得到 0.896g 纯的标题化合物 ( 得率 77％ )。 1

    [1773] H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： 8.74(d ， 1H) ， 7.80(d ， 1H) ， 7.61-7.53(m ， 3H) ， 7.49-7.43(m， 2H)。MS(ES) 为 C11H7ClN2O2， 发现 235.0(MH+)。

    [1770] 3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 胺

    [1776] 将 2- 氯 -3- 硝基 -4- 苯基吡啶 (0.846g， 3.61mmol， 1 当量 ) 转移到带有磁力搅拌 棒的大反应管中。加入浓氢氧化铵溶液 (200mL)， 并将管在氮气下密封， 并在 100℃下加热 过夜。

    [1777] 使反应溶液冷却， 首先降低到室温， 然后在冰浴中冷却。将沉淀的产物过滤， 用冷 水洗涤， 然后在高真空下干燥。得到 0.566g 纯的标题化合物 ( 得率 73％ )。 1

    [1778] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.22(d， 1H)， 7.50-7.41(m， 3H)， 7.36-7.29(m， 2H)， 7.04(s， 2H)， 6.55(d， 1H)。MS(ES) 为 C11H9N3O2， 发现 216.0(MH+)。

    [1775] 4- 硝基 -N-(3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺

    [1781] 将 3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 胺 (0.566g， 2.63mmol1 当量 ) 称重并添加到带磁力 搅拌棒的反应瓶中。加入邻二甲苯， 称重并加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.3872g， 3.17mm 邻 二甲苯 ) 和 4- 硝基苯甲酰氯 (0.5873g， 3.16mmol， 1.2 当量 )。将反应在氮气下在 130℃加

    [1780] 热 6 小时。在该时间后， 将反应混合物在乙酸乙酯中稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 并 在硫酸钠上干燥。 将产物溶液过滤， 浓缩并通过硅胶柱层析进行纯化。 干燥后， 得到 0.691g 纯的标题化合物 ( 得率 72％ )。 1

    [1782] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .11.75(s， 1H)， 8.78(d， 1H)， 8.38(d， 2H)， 8.20(d， 2H)， 7.59(d， 1H)， 7.56-7.50(m， 3H)， 7.45-7.38(m， 2H)。MS(ES) 为 C18H12N4O5， 发现 363.1(M-H)。

    [1783] 4-(7- 苯基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯胺

    [1785] 将 4- 硝基 -N-(3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺在称过皮重的反应瓶中， 在 高真空下浓缩、 干燥并称重 (0.691g， 1.90mmol， 1 当量 ) 加入乙醇 (58mL) 以及磁力搅拌棒。 称重并加入铁 (1.0968g， 19.64mmol， 10.34 当量 )， 并加入乙酸 (2.9mL， 50.66mmol， 26.66 当 量 )， 将反应在氮气下避光回流加热过夜。

    [1786] 将反应液过滤， 然后将滤液浓缩至干。将残留物用水处理， 得到黄色固体， 将其过 滤并用水洗涤。将沉淀 ( 包括过滤器中捕获的物质 ) 溶解在甲醇 / 二氯甲烷中， 并在二氧 化硅填料上浓缩。将其装在柱上并从 100％二氯甲烷到含有 5％甲醇的二氯甲烷溶液进行 洗脱。在干燥后， 得到 0.1068g 纯的标题化合物 ( 得率 20％ )。 1

    [1787] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.18(s， 1H)， 8.38(d， 2H)， 8.24(d， 1H)， 7.96(d， 2H)， 7.57(t， 2H)， 7.47(m， 2H)， 6.68(d， 2H)， 5.73(s， 2H)。MS(ES) 为 C18H14N4， 发现 287.0(MH+)。

    [1788] 实施例 81

    [1784] 4- 苯基吡啶 -2， 3- 二胺

    [1791] 将 3- 硝基 -4- 苯基吡啶 -2- 胺 (0.2511g， 1.167mmol， 1 当量 ) 称重并添加到带有 磁力搅拌棒的反应瓶中。加入甲醇 (12mL)， 并将系统置于氮气下。称出并加入 10％承载在 碳上的钯 (50wt％水润湿 ) 催化剂 (0.0828g， 0.039mmol， 3.33mol％ )， 并将系统再次用氮气 冲刷。将其在气瓶下氢化， 在室温下搅拌 2 小时。将其通过硅藻土过滤， 用甲醇洗涤， 将滤 液在高真空下浓缩并干燥。得到 0.181g 标题化合物， 并且不用进一步纯化即可使用 ( 得率 84％ )。

    [1790] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 7.51-7.44(m， 2H)， 7.44-7.37(m， 3H)， 7.35(d， 1H)， 6.32(d， 1H)， 5.55(s， 2H)， 4.35(s， 2H)。MS(ES) 为 C11H11N3， 发现 186.1(MH+)。2174-(7- 苯基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺

    [1795] 将 4- 苯基吡啶 -2， 3- 二胺 (0.0611g， 0.33mmol， 1 当量 ) 称重并添加到带有磁力 搅拌棒的反应瓶中。然后称重并加入 2- 氨基异烟酸 (0.0460g， 0.33mmol， 1 当量 )。将反应 管称取毛重， 并将一些聚磷酸 (3.62g) 渗入到其中。该重量通过差减确定， 将管在氮气下密 封， 并在 204℃下加热三小时。使其冷却到室温， 溶解在水中， 并用饱和碳酸氢钠水溶液中 和。将其用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥， 过滤并浓缩。

    [1796] 将产物通过制备 HPLC 在反相上纯化。 在干燥后得到 0.0420g 纯的标题化合物 ( 得 率 44％ )。 1

    [1797] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.42(d， 1H)， 8.31(br d， 2H)， 8.09(dd， 1H)， 7.59(t， 1H)， 7.51(t， 1H)， 7.31(s， 1H)， 7.28(dd， 1H)， 6.23(s， 2H)。MS(ES) 为 C17H13N5， 2H)， 7.55(d， 发现 288.0(MH+)。

    [1798] 实施例 82

    [1794] 4- 氯 -3- 硝基吡啶 -2- 胺

    [1801] 将 4- 氯吡啶 -2- 胺 (15.1204g， 117.61mmol， 1 当量 ) 称重并添加到带有磁力搅拌 棒的烧瓶中。将固体冷却到 0℃， 并分部缓慢加入浓硫酸 (87.0mL)。加入小的压力平衡加 液漏斗， 并将系统置于氮气之下。 漏斗装有 4.4mL 90％的红色发烟硝酸， 将其在 0 度下缓慢 逐滴加入。在添加完成后， 将反应搅拌过夜， 缓慢升温至室温。

    [1802] 将一滴反应液加到水中， 完全溶解表明反应完成 (N- 硝基中间体如果存在将会沉 淀 )。 通过将反应物倒入冰中使反应淬灭， 然后使用浓氢氧化铵进行碱化。 将黄色固体产物 过滤， 用冰水洗涤， 并在高真空下干燥。

    [1803] 将固体用乙酸乙酯萃取几次， 并将合并的萃取液浓缩。为了除去 5- 硝基杂质， 已 证实需要将其通过硅胶层析在 2 ∶ 1 ∶ 1 己烷 / 乙酸乙酯 / 二氯甲烷中进行纯化。需要两 次柱层析以获得总共 6.443g 纯的标题化合物 ( 得率 32％ )。 1

    [1804] H-NMR(400MHz， DMSO-d 6) ： 8.12(d， 1H)， 7.26(s， 2H)， 6.87(d， 1H)。MS(ES) 为 C5H4C1N3O2， 发现 174.0(MH+)。

    [1800] 4-(2- 氨基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈

    [1807] 将 4- 氯 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 (3.0013g， 17.29mmol， 1 当量 ) 作为在二甲氧基乙烷 (32.0mL) 中的溶液添加到带有磁力搅拌棒的反应管中。加入 3.5mL 水。称重并加入 4- 氰 基苯基硼酸 (2.7972g， 19.04mmol， 1.1 当量 )、 碳酸钾 (7.1692g， 51.87mmol， 3.0 当量 ) 和 钯二苯基膦二茂铁二氯化物单二氯甲烷加成物 (0.7078g， 0.867mmol， 5mol％ )。将溶液用 氮气剧烈喷射， 在氮气下密封， 并在 90℃下加热 2 小时。将其通过硅藻土过滤， 用过量甲醇 / 乙酸乙酯洗涤， 并在硅胶填料上浓缩。将其装在柱子上并从 50/50 己烷 / 乙酸乙酯直到 100％乙酸乙酯进行洗脱。将柱产物通过与乙酸乙酯研磨进一步纯化， 得到 3.187g 纯的标 题化合物 ( 得率 77％ )。 1

    [1808] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.30(d， 1H)， 7.94(d， 2H)， 7.55(d， 2H)， 7.35(s， 2H)， 6.65(d， 1H)。MS(ES) 为 C12H8N4O2， 发现 241.0(MH+)。

    [1806] 4-(2， 3- 二氨基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈

    [1811] 称出 4-(2- 氨基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈 (2.55g， 10.62mmol， 1 当量 ) 并加 入到带有磁力搅拌棒的烧瓶中。将其悬浮在 150mL 甲醇中， 并将系统置于氮气下。称量并 加入 10％承载在碳上的钯 (50wt％水润湿 ) 催化剂 (0.6592g， 0.310mmol， 2.9mol％ )， 并将 系统用氮气再次冲洗。将其在气瓶下加氢， 在室温下搅拌 2 小时。将其通过硅藻土过滤， 使 用甲醇洗涤， 并将滤液在高真空下浓缩并干燥。得到 2.213g 标题化合物， 不需进一步纯化 即可使用 ( 得率 99％ )。 1

    [1812] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 7.90(d， 2H)， 7.60(d， 2H)， 7.34(d， 1H)， 6.30(d， 1H)， 5.65(s， 2H)， 4.54(s， 2H)。MS(ES) 为 C12H10N4， 发现 211.1(MH+)。

    [1810] 4-[2-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -7- 基 ] 苯甲酰胺

    [1815] 称出 4-(2， 3- 二氨基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈 (0.5016g， 2.39mmol， 1 当量 ) 并加入到 带有磁力搅拌棒的反应管中。 然后称出并加入 2- 氨基异烟酸 (0.3306g， 2.39mmol， 1 当量 )。 将反应管称出皮重， 并使聚磷酸 (8.91g) 渗入其中。该重量通过差减确定， 将管在氮气下密 封， 并在 200℃下加热 2 小时。然后使其冷却到室温， 然后打开。将混合物用水稀释， 形成固 体沉淀物。收集该物质， 用水洗涤， 干燥， 并用 7M 氨在甲醇中的溶液萃取几次。将合并的甲 醇氨萃取物过滤并浓缩。将残留物通过制备 HPLC 在反相上纯化。干燥后， 得到 0.0515g 纯 的标题化合物 ( 得率 7％ )。 1

    [1816] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.41(d， 1H)， 8.36(br d， 2H)， 8.10(s， 1H)， 8.07(d， 1H)， 8.03(d， 2H)， 7.58(d， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.26(d， 1H)， 6.20(s， 2H)。MS(ES) 为 C18H14N6O， 发现 331.3(MH+)。

    [1817] 使用与实施例 54 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1818] 5-(7- 苯基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺 1

    [1819] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.82(d， 1H)， 8.34(br s， 2H)， 8.29(d， 1H)， 8.19(dd， 1H)， 7.57(t， 2H)， 7.48(m， 2H)， 6.59(s， 2H)， 6.57(d， 1H)。MS(ES) 为 C 17H13N5， 发 现 288.0(MH+)。

    [1820] 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-7- 苯基 -3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 1

    [1821] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .13.96(s， 1H)， 9.26(d， 1H)， 8.65(dd， 1H)， 8.44(d， 1H)， 8.36(br s， 2H)， 7.78(d， 1H)， 7.60(m， 3H)， 7.51(t， 1H)。MS(ES) 为 C17H11ClN4， 发 现 307.0(MH+)。

    [1822] 4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺 1

    [1823] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.75(s， 1H)， 8.34(d， 1H)， 8.12(d， 1H)， 7.36(d， 1H)， 7.19(dd， 1H)， 7.11(s， 1H)， 7.08(s， 1H)， 6.14(s， 2H)。 MS(ES) 为 C12H9ClN4， 发现 245.1(MH+)。

    [1824] (3-(4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇 1

    [1825] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.37(s， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.94(s， 1H)， 7.86(d， 1H)， 7.44(t， 1H)， 7.34(d， 1H)， 7.19(d， 1H)， 7.09(s， 1H)， 6.90(m， 2H)， 6.12(s， 2H)， 4.58(s， 2H)。MS(ES) 为 C19H16N4O， 发现 317.2(MH+)。

    [1826] 4-[4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 胺 1

    [1827] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.35(s， 1H)， 11.37(s， 1H)， 8.36(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.53(d， 1H)， 7.46(t， 1H)， 7.33-7.26(m， 3H)， 7.03(dd， 1H)， 6.89(s， 1H)， 6.87(d， 1H)， 6.46(s， 1H)， 5.95(s， 2H)。MS(ES) 为 C20H15N5， 发现 326.2(MH+)。

    [1814] 实施例 834- 氯 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 胺 (A)

    [1831] 将 2- 氨基 -4- 氯吡啶 (20.8g， 162.5mmol) 小心地溶解在浓 H2SO4(100mL 中 )。将 反应混合物冷却到 0℃， 然后一边搅拌一边逐滴加入发烟 HNO3(6mL)。将反应混合物在 50℃ 下放置几天， 或直到将一滴混合物与水混合后不产生沉淀 ( 硝基 - 胺不溶于稀酸 )。然后 将红色反应混合物倾倒在碎冰上， 并通过加入浓 NH4OH 溶液将 pH 调整到 5-6。通过过滤取 出待分离的黄色固体， 用冰水充分洗涤并干燥。将固体浸渍到硅胶上， 并通过快速层析 ( 硅 胶， 40％ DCM-EtOAc) 进行纯化。获得 5.2g 所需产物 (19％得率 )。

    [1830] 1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)8.1(d， 1H)， 7.3(s.br， 2H)， 6.80(s， 1H).6.72(d， 1H)。MS(ES) 为 C5H4ClN3O2， 发现 174.0(MH+)。4-(2- 氨基 -3 硝基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈

    [1835] 向 4- 氯 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 (1.95g， 11.27mmol) 和 4- 氰基苯基硼酸 (1.82g， 12.39mmol) 在 DME ∶ H2O(20mL ∶ 2mL) 中的溶液加入 K2CO3(4.66g， 33.81mmol)。将反应混 合物用 N2 脱气 0.5 小时。向反应混合物加入 Pd(dppf)Cl2.DCM(411mg， 0.56mmol， 5mol％ )， 并在 95℃下搅拌 2 小时。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 用盐水洗涤， 并在 Na2SO4 上干燥。通 过快速层析 (SiO2， 40％ EtOAc- 己烷 ) 进行纯化后得到所需产物。得到 1.2g 所需产物 ( 得 率 45％ )。 1

    [1836] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.4(d， 1H)， 8.0(d， 2H)， 7.6(d， 2H)， 6.7(d， 1H)。

    [1837] MS(ES) 为 C12H8N4O2， 发现 239.0(M-H)。

    [1834] 4-(2， 3- 二氨基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈向 4-(2- 氨基 -3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈 (600mg， 2.5mmol) 在 MeOH 中的溶液 添加 10％ Pd/C， 并在气瓶压力下加氢。反应在 1.5 小时内完成。在硅藻土上洗脱后得到所 需产物。得到 514mg 所需产物 ( 得率 97％ )。 1

    [1841] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 7.9(d， 2H)， 7.6(d， 2H)， 7.3(d， 1H)， 6.3(d， 1H)， 5.6(s， br， 2H)， 4.5(s， br， 2H)。MS(ES) 为 C12H10N4， 发现 211.2(M+H)。

    [1842] 4-(2-(6- 氨基吡啶 -3- 基 )-3H- 咪唑并 [4， 5-b] 吡啶 -7- 基 ) 苯甲腈

    [1844] 在密封管中， 将 4-(2， 3- 二氨基吡啶 -4- 基 ) 苯甲腈 (105mg， 0.5mmol) 和 6- 氨基 烟酸 (64mg， 0.5mmol) 在 PPA(4g) 中的溶液在 200℃下加热 2 小时。在冷却和加入水后发生 沉淀。过滤固体。固体在大多数有机溶剂中是不溶性物质。将固体溶解在少量 DMSO 和乙 腈中， 并通过制备 HPLC( 反相 ) 进行纯化。得到 5mg 所需产物。 1

    [1845] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.8(s， 1H)， 8.4(br， 2H)， 8.3(d， 1H)， 8.2(d， 1H)， 8.3(m， 3H)， 7.5(m， 2H)， 6.6(m， 3H)。MS(ES) 为 C18H14N6O， 发现 331.2(M+H)。

    [1846] 实施例 84

    [1843] 4-(4-(4- 氟苯基 )-1-((2- 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺

    [1849] 向 4-(4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (0.100g， 0.26mmol， 1 当量 )、 4- 氟苯基硼酸 (0.149g， 1.06mmol， 4 当量 )、 碳酸钾 (0.287g， 2.08mmole， 8 当量 ) 在 DME ∶ water(4 ∶ 1， 5mL) 中的溶液加入二 苯基膦二茂铁二氯化物 (0.0.042g， 0.052mmol， 20mol％ )。将反应混合物在压力管中在氮 气下密封， 并在 95℃下加热过夜。

    [1850] 将反应稀释到大体积乙酸乙酯中， 用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。将产物溶液过 滤， 浓缩， 并进行制备 HPLC 纯化 ( 反相 )。得到 75mg 所需产物 ( 得率 67％ )。 1

    [1851] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.4(d， 1H)， 8.2(m， 1H)， 7.8(m， 1H)， 7.2(m， 4H)， 7.1(d，

    [1848] 1H)， 7.0(s， 1H)， 6.9(s， 1H)， 5.8(s， 2H)， 4.8(s， br， 2H)， 3.8(m， 2H)， 1.0(m， 2H)， -0.001(s， 9H)。

    [1852] MS(ES) 为 C24H27FN4OSi， 发现 435.1(M+H)。

    [1853] 4-(4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺

    [1855] 向 4-(4-(4- 氟苯基 )-1-((2- 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (75mg， 0.17mmol， 1 当量 ) 在 6mL4M HCl 水溶液中的混合物 加入二噁烷中的 2M HCl(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀的反应混合物浓 缩以除去过量 HCl 和水。通过制备 HPLC( 反相 ) 对残留物进行纯化， 得到 25mg 纯的标题化 合物 ( 得率 50％ )。 1

    [1856] H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： 12.40(s ， 1H) ， 8.3(d ， 1H) ， 8.0(d ， 1H) ， 7.9(d ， 2H) ， 7.4(m， 2H)， 7.3(s， 1H)， 7.2(m， 2H)， 6.9(s， 1H)， 6.0(s， 2H)。MS(ES) 为 C18H13FN4， 发 现 305.1(MH+)。

    [1857] 实施例 85

    [1854] 4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1860] 称出 4- 氯氮杂吲哚 (8.3206g， 54.53mmol， 1 当量 ) 并添加到带有磁力搅拌棒的干 烧瓶中。将其溶解在二甲基甲酰胺 (136mL) 中， 置于氮气环境下， 并在干冰 / 乙腈浴中冷却 到 -45℃下。称出并小心地加入氢化钠 (95wt％， 1.5292g， 60.53mmol， 1.11 当量 )。当鼓泡 开始减慢时， 除去冷却浴， 并将反应搅拌 15 分钟以升温到室温。将其冷却回到 -45℃， 并加 入 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯化物 (10.6mL， 59.89mmol， 1.10 当量 )。将其搅拌过 夜， 升温到室温。

    [1861] 将反应倾倒在 500mL 乙酸乙酯中， 并用 10％氯化锂水溶液洗涤两次。然后将其用 盐水和水相继洗涤， 并在硫酸钠上干燥。 将产物溶液过滤， 在硅胶填料上浓缩， 并在含 5％乙 酸乙酯的己烷直到含 10％乙酸乙酯的己烷中层析。将纯的产物合并、 浓缩并在高真空下干 燥， 得到 11.498g 产物 ( 得率 75％ )。 1

    [1862] H-NMR(400MHz ， DMSO-d6) ： .8.37(d ， 1H) ， 7.90(d ， 1H) ， 7.40(d ， 1H) ， 6.72(d ， 1H)， 5.76(s， 2H)， 3.62(t， 2H)， 0.93(t， 2H)， 0.01(s， 9H)。MS(ES) 为 C13H19ClN2OSi， 发 现 283.1(MH+)。

    [1859] 4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基硼酸 将 4- 氯 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶在 称过皮重的反应瓶中浓缩并称重 (10.4722g， 37.02mmol， 1 当量 )。 将其与甲苯共沸两次， 并 在高真空下干燥。将反应瓶中回填干燥氮气， 抽空， 并再填充氮气。将物质溶解在 95mL 四 氢呋喃中， 并用干冰 / 乙腈将溶液冷却到 -45℃。缓慢加入 28mL 正丁基锂溶液 (1.6M 在己 烷中， 44.8mmol， 1.2 当量 )， 将反应在 -45℃下搅拌 1 小时。加入三异丙基硼酸酯 (11.1mL， 48.1mmol， 1.3 当量 )， 并将反应搅拌过夜， 升温到室温。

    [1866] 将反应用 1M HCl 水溶液淬灭并搅拌 20 分钟， 然后用饱和磷酸氢二钾中和。将其 用二乙基醚萃取四次， 并将合并的有机层在硫酸钠上干燥， 浓缩并在高真空下干燥， 得到 11.808g( 回收率 98％ )。将其储存在冰箱中， 并且不用进一步纯化即可原样使用。

    [1865] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.75(s， 2H)， 8.42(d， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.32(s， 1H)， 6.05(s， 2H)， 3.58(t， 2H)， 0.90(t， 2H)， -0.001(s， 9H)。MS(ES) 为 C13H20BClN2O3Si， 发 现 327.1(MH+)。

    [1867] 14-(4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1870] 将 4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基硼酸 (0.6807g， 2.084mmol， 1 当量 ) 称重并添加到带有磁力搅拌棒的反应管中。 称 出 4- 氯嘧啶 -2- 胺 (0.2419g， 1.87mmol， 0.90 当量 )， 并与氟化钾 (0.3627g， 6.24mmol， 3当 量 ) 一起加入。 加入 5.0mL 乙腈和 2.5mL 水。 对溶液进行剧烈的液面下氮气喷射， 然后称出 并加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0.0722g， 0.0625mmol， 3mol％ )。将管在氮气下密封， 并在 95℃ 下加热 4 小时。将反应在大体积乙酸乙酯中稀释， 用盐水洗涤两次， 并在硫酸钠上干燥。将 产物溶液过滤， 在硅胶填料上浓缩， 并在 98/2 二氯甲烷 / 甲醇中层析。这将产生所需产物 与残留的 4- 氯嘧啶 -2- 胺的干净的混合物。将其通过制备 HPLC 在反相上进行纯化， 得到 0.4835g 纯的标题化合物 ( 得率 56％ )。 1

    [1871] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.58(d， 2H)， 7.61(d， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.08(s， 2H)， 6.56(s， 2H)， 3.58(t， 2H)， 0.93(t， 2H)， -0.001(s， 9H)。

    [1869] 4-(4- 苯基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1874] 将 4-(4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺在称过皮重的烧瓶中浓缩， 在高真空下干燥并称重 (0.1085g， 0.29mmol， 1 当量 )。将其转移到带有磁力搅拌棒的反应管中总共 4.0mL 的二甲氧基乙 烷中。加入 0.4mL 水， 称出并加入苯硼酸 (0.1414g， 1.16mmol， 4 当量 )， 然后加入碳酸钾 (0.3197g， 2.31mmol， 8 当量 )。对溶液进行剧烈的液面下氮气喷射， 然后称出并加入钯二苯 基膦二茂铁二氯化物 ( 单二氯甲烷加成物 )(0.0427g， 0.052mmol， 18mol％ )。将管在氮气 下密封， 并在 95℃下加热过夜。

    [1875] 将反应在大体积乙酸乙酯中稀释， 用盐水洗涤两次， 并在硫酸钠上干燥。将产物 溶液过滤， 在硅胶填料上浓缩， 并在 50/50 己烷 / 乙酸乙酯中层析。在高真空下干燥， 得到 0.098g 纯的产物 ( 得率 81％ )。 1

    [1876] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.66(d， 1H)， 8.52(d， 1H)， 8.04(d， 2H)， 7.81(t， 2H)， 7.73(t ， 1H) ， 7.57(d ， 2H) ， 7.41(d ， 1H) ， 7.01(s ， 2H) ， 6.57(s ， 2H) ， 3.61(t ， 2H) ， 0.93(t ， 2H)， -0.001(s， 9H)。

    [1873] 4-(4- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [1879] 将 4-(4- 苯基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺在称过皮重的烧瓶中浓缩并称重 (0.091g， 0.218mmol， 1 当量 )。加 入磁力搅拌棒与 18mL 4M HCl 水溶液和 18mL 4M HCl 在二噁烷中的溶液。将其在 100℃下 加热 3.5 小时。然后， 将其用碳酸氢钠淬灭， 并用乙酸乙酯萃取 4 次。将乙酸乙酯层用盐水 洗涤两次， 并在硫酸钠上干燥。将产物溶液过滤， 并在硅胶填料上浓缩。将其在二氯甲烷中 2％到 5％ (7M 氨在甲醇中的溶液 ) 中进行层析。在高真空下干燥后， 得到 0.0470g 纯的产 物 ( 得率 75％ )。 1

    [1880] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.42(s， 1H)， 8.39(d， 1H)， 8.34(d， 1H)， 7.81(d， 2H)， 7.60(t， 2H)， 7.52(t， 1H)， 7.38(s， 1H)， 7.28(d， 1H)， 7.26(d， 1H)， 6.65(s， 2H)。MS(ES) 为 C17H13N5， 发现 288.3(MH+)。

    [1878] 实施例 864-(4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺

    [1884] 将 4- 氯 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基硼酸 (2.0282g， 6.21mmol， 1 当量 ) 称重并添加到带有磁力搅拌棒的反应管中。 称出并加入 4- 溴吡啶 -2- 胺 (1.0737g， 6.21mmol， 1 当量 )， 然后加入碳酸钾 (2.5749g， 18.63mmol， 3 当量 )。加入 88mL 二甲氧基乙烷和 8.8mL 水。对溶液进行剧烈的液面下 氮气喷射， 然后称出并加入钯二苯基膦二茂铁二氯化物 ( 单二氯甲烷加成物 )(0.5071g， 0.621mmol， 10mol％ )。将管在氮气下密封， 并在 100℃下加热过夜。

    [1885] 将反应在大体积乙酸乙酯中稀释， 用盐水洗涤两次， 并在硫酸钠上干燥。 将产物溶 得到 1.521g 液过滤， 在硅胶填料上浓缩， 并在己烷 / 乙酸乙酯中层析。在高真空下干燥后， 所需产物和残留的 4- 溴吡啶 -2- 胺的干净的混合物。将其通过制备 HPLC 在反相上纯化， 得到 0.949g 纯的标题化合物 ( 得率 41％ )。 1

    [1886] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 8.44(d， 1H)， 8.15(d， 1H)， 7.49(d， 1H)， 7.04(dd， 1H)， 6.94(s， 1H)， 6.91(d， 1H)， 6.25(s， 2H)， 5.81(s， 2H)， 3.68(t， 2H)， 0.96(t， 2H)， -0.001(s， 9H)。MS(ES) 为 C18H23ClN4OSi， 发现 375.3(MH+)。

    [1883] 4， 4′ -(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2， 4- 二基 ) 二吡啶 -2- 胺

    [1889] 将 4， 4 ′ -(1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -2， 4- 二基 ) 二吡啶 -2- 胺在反应瓶中浓缩并在高真空下干燥 (0.106g， 0.245mmol， 1当 量 )。加入磁力搅拌棒， 然后加入 13.0mL 6M 盐酸水溶液。将其在室温下搅拌过夜。

    [1890] 将沉淀的反应混合物浓缩以除去过量 HCl 和水。将残余物通过制备 HPLC 在反相 上纯化， 在干燥后得到 46.0mg 纯的标题化合物 ( 得率 62％ )。 1

    [1891] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.48(s， 1H)， 8.35(d， 1H)， 8.07(d， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.11(s， 1H)， 7.08(d， 1H)， 6.96(s， 1H)， 6.89(s， 1H)， 6.88(d， 1H)， 6.13(s， 2H)， 6.00(s， 2H)。MS(ES) 为 C17H14N6， 发现 303.3(MH+)。

    [1892] 使用与实施例 86 中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下列 化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [1893] {3-[2-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 甲醇

    [1888] 226102143746 A CN 102143753

    [1894] 1说明书204/217 页H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： 12.39(s， 1H)， 8.38(d， 1H)， 8.34(d， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.67(d， 1H)， 7.55(t， 1H)， 7.45(d， 1H)， 7.36(s， 1H)， 7.27(d， 1H)， 7.22(d， 1H)， 6.64， (s， 2H)， 5.37(s， 1H)， 4.63(s， 2H)。MS(ES) 为 C18H15N5O， 发现 318.3(MH+)。

    [1895] 4-(4- 吡啶 -4- 基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 1

    [1896] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.55(s， 1H)， 8.79(d， 2H)， 8.45(d， 1H)， 8.36(d， 1H)， 7.82(d， 2H)， 7.42(s， 1H)， 7.36， (d， 1H)， 7.30(d， 1H)， 6.66(s， 2H)。MS(ES) 为 C16H12N6， 发现 289.1(MH+)。

    [1897] 3-[2-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-N， N- 二甲基苯甲 酰胺 1

    [1898] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.47(s， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.35(d， 1H)， 7.88(dt， 1H)， 7.77(t， 1H)， 7.67(t， 1H)， 7.54(dt， 1H)， 7.34(s， 1H)， 7.28(dd， 2H)， 6.67(s， 2H)， 3.03(s， 3H)， 2.99(s， 3H)。MS(ES) 为 C20H18N6O， 发现 359.3(MH+)。

    [1899] 4-{4-[3-( 氯甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [1900] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： .8.39(d， 1H)， 8.29(d， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.72(d， 1H)， 7.57(t， 1H)， 7.52(d， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.09(d， 1H)， 4.72(s， 2H)。MS(ES) 为 发现 336.2(MH+)。 C18H14ClN5，

    [1901] 4-(4- 苯基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺 1

    [1902] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .12.39(s， 1H)， 8.32(d， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.80(d， 2H)， 7.57(t， 2H)， 7.48(t， 1H)， 7.21(d， 1H)， 7.08(s， 1H)， 7.07(d， 1H)， 6.94(s， 1H)， 5.95(s， 2H)。 MS(ES) 为 C18H14N4， 发现 287.2(MH+)。

    [1903] 4-[4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 1 嘧啶 -2- 胺 1

    [1904] H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： .8.59(d， 1H)， 8.51(d， 1H)， 8.34(br s， 2H)， 8.16(d， 1H)， 7.67(s， 1H)， 7.59(d， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7.44(d， 1H)， 7.26(d， 1H)。MS(ES) 为 C16H13N7， 发 现 304.3(MH+)。

    [1905] 实施例 87

    [1906] 4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (100)

    [1908] 使用 4- 溴 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶代替 4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶作为底 物， 以与实施例 76 中相似的方式合成标题化合物。 1

    [1909] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.22(d ， 1H) ， 8.06(d ， 2H) ， 7.78(d ， 1H) ， 7.35(d ， 1H) ， 7.26(m， 2H)， 6.63(s， 1H)， 2.37(s， 3H)。MS(ES) 为 C14H11BrN2O2S， 发现 351， 353(MH+)。

    [1910] 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101)

    [1907] 参考 WO2008/034860 中的已知步骤， 制备了标题化合物。 1

    [1912] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.17(m ， 1H) ， 8.07(d ， 1H) ， 7.29(m ， 4H) ， 7.03(s ， 1H) ， 13 2.34(s， 3H). C-NMR(100MHz， CDCl3). ： 149.3， 145.9， 144.9， 135.6， 130.0， 128.5， 125.5， 123.9， 122.6， 119.6， 21.9。MS(ES) 为 C14H10BrIN2O2S， 发现 477， 479(MH+)。

    [1913] 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (102)

    [1914] 在压力管中装入 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101， 62mg， 0.129mmol)、 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸叔丁 酯 (80mg， 0.272mmol)、 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加成物 (9.4mg， 0.012mmol)、 磷酸钾 (60mg， 0.283mmol)、 DME(2mL) 和水 (0.4mL)。在用氮气吹扫混 合物后， 将管密封并在 90℃下加热 18 小时。 将混合物冷却到室温， 浓缩至干， 与甲苯 / 二氯 甲烷混合并直接上样到硅胶柱上。在通过快速层析 (7 ∶ 3 己烷 / 乙酸乙酯 ) 进行纯化后 得到作为固体的标题化合物 (8mg， 得率 15％ )。 1

    [1915] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.28(d， 1H)， 7.90(br s， 2H)， 7.69(d， 2H)， 7.38(d， 2H)， 7.17(d， 2H)， 6.56(s， 1H)， 2.34(s， 3H)。MS(ES) 为 C17H13BrN4O2S， 发现 263， 265(MH+)。

    [1916] 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶

    [1917] 使用 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (102) 代替 4-(2-( 甲基硫代 ) 嘧啶 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (99) 作为 底物， 以与实施例 77 中类似的方式合成标题化合物。 1

    [1918] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.11(m ， 2H) ， 7.94(d ， 1H) ， 7.26(d ， 1H) ， 6.63(s ， 1H) 。 MS(ES) 为 C10H7BrN4， 发现 263， 265(MH+)。

    [1919] 实施例 88

    [1920] 4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (103)

    [1922] 使用 SEMCl 代替 TsCl 作为反应物， 以与实施例 87 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1923] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.19(d ， 1H) ， 7.45(m ， 1H) ， 7.33(d ， 1H) ， 6.62(s ， 1H) ， 13 5.72(s， 2H)， 3.60(m， 2H)， 0.97(m， 2H)， 0.01(s， 9H)。 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 149.4， 144.8， 129.8， 126.6， 123.5， 121.0， 102.6， 74.6， 87.7， 19.1， 0.00。MS(ES) 为 C13H19BrN2OSi，发 现 327， 329(MH+)。

    [1924] 4- 溴 -2- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 (104)

    [1921] 使用 4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (103) 代替 4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (100) 作为底物， 以与实施例 35 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1926] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.11(d ， 2H) ， 7.30(m ， 1H) ， 6.96(s ， 1H) ， 5.76(s ， 2H) ， 3.64(m， 2H)， 0.98(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C13H18BrIN2OSi， 发现 453， 455(MH+)。

    [1927] 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 (105)

    [1928] 使用 4- 溴 -2- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (104) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代替 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加 成物作为催化剂， 并用二噁烷代替 DME 作为溶剂， 以与实施例 45 类似的方式合成标题化合 物。 1

    [1929] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 11.2(br， 1H)， 8.22(d， 2H)， 8.14(d， 1H)， 7.36(m， 1H)， 6.71(s， 1H)， 5.79(s， 2H)， 3.77(m， 2H)， 1.04(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C16H21BrN4OSi， 发现 393， 395(MH+)。

    [1930] 4-(2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (106)

    [1931] 使 用 4- 溴 -2-(1H- 吡 唑 -4- 基 )-1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 使用 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺和 2M 碳酸钠代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸叔丁酯和 磷酸钾作为反应物， 以与实施例 45 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1932] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.38(d ， 1H) ， 8.26(d ， 1H) ， 8.18(s ， 2H) ， 7.21(d ， 1H) ， 7.07(m， 1H)， 6.90(s， 1H)， 6.82(s， 1H)， 5.82(s， 2H)， 3.79(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.01(s， 9H)。 13 C-NMR(100MHz， CDCl3) ： 170.2， 160.3， 159.1， 151.5， 149.9， 144.0， 139.8， 136.2， 119.8， 116.9， 115.3， 114.3， 112.1， 109.2， 99.1， 71.7， 67.6， 19.4， 0.00。MS(ES) 为 C21H26N6OSi， 发 现 407(MH+)。

    [1933] 4-[2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -2- 胺

    [1934] 通过将 4-(2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (106， 56mg， 0.138mmol) 在无水乙醇 (5mL) 中用 3N HCl(1.5mL) 在 85℃下处理 18 小时， 得到标题化合物。 在浓缩至干后， 将混合物溶解在 MeOH 中， 并与碱性离子交换 AG 1-x8 树脂 (50mg， 氢氧化物型 ) 搅拌 10 分钟， 直到达 到碱性 pH。在通过隔膜过滤后丢弃上清液， 然后将回收到的树脂用 EtOH 和 6 N HCl 处理。 将悬液通过烧结隔膜过滤。将透明溶液浓缩并通过制备 HPLC 纯化 ( 反相， 0.1％ TFA 在乙 腈中 /0.05％ TFA 在水中 )。在减压下除去挥发物并冷冻干燥后， 得到作为固体的标题化合 物 (8mg， 得率 21％ )。 1

    [1935] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.30(m， 1H)， 8.13(br s， 1H)， 7.96(d， 1H)， 7.43(m， 1H)， 7.30(m， 1H)， 6.86(s， 1H)。MS(ES) 为 C15H12N6， 发现 277(MH+)。

    [1936] 实施例 893-(4- 溴 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (107)

    [1939] 使用 3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 苯磺酰胺代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸叔丁酯作为反应物， 以与实施例 88 类似的方式制备标题化合物。 1

    [1940] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.39(m ， 1H) ， 8.18(d ， 1H) ， 8.08(m ， 1H) ， 8.00(m ， 1H) ， 7.65(t， 1H)， 7.36(d， 1H)， 6.73(s， 1H)， 5.65(s， 2H)， 3.76(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。 MS(ES) 为 C19H24BrN3O3SSi， 发现 482， 484(MH+)。

    [1941] 3-(4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (108)

    [1942] 使用 3-(4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (107) 代替 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 作为底物， 以与实施例 88 类似的方式合成 标题化合物。 1

    [1943] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.36(d ， 1H) ， 8.32(s ， 1H) ， 8.05(m ， 2H) ， 7.95(d ， 1H) ， 7.55(t， 1H)， 7.10(d， 1H)， 6.81(d， 1H)， 6.76(d， 2H)， 5.65(s， 2H)， 3.80(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C24H29N5O3SSi， 发现 496(MH+)。

    [1944] 3-[4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ] 苯磺酰胺

    [1945] 使 用 3-(4-(2- 氨 基 吡 啶 -4- 基 )-1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 苯 磺 酰 胺 (108) 代 替 4-(2-(1H- 吡

    [1938] 唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (106) 作为底物， 并且不用碱性离子交换 AG1-x8 树脂进行处理， 以与 实施例 88 相似的方式合成标题化合物。 1

    [1946] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.42(m， 1H)， 8.10(m， 1H)， 7.97(d， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.76(s， 1H)， 7.68(t， 1H)， 7.44(m， 1H)， 7.35(d， 1H)， 7.31(dd， 1H)， 7.18(s， 1H)。 MS(ES) 为 C18H15N5O2S， 发现 366(MH+)。

    [1947] 3， 3′ -(1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2， 4- 二基 ) 二苯磺酰胺 (109)

    [1948] 作为制备如上所述的化合物 107 的副产物， 得到标题化合物 ( 得率 14％ )。 1

    [1949] H-NMR(400MHz ， CDCl 3/CD 3OD) ： 8.45(d ， 1H) ， 8.33(m ， 1H) ， 7.98-8.10(m ， 4H) ， 7.66-7.75(m， 2H)， 7.33(d， 1H)， 6.93(s， 1H)， 3.79(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。 MS(ES) 为 C25H30N4O5S2Si， 发现 559(MH+)。

    [1950] 3， 3′ -(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2， 4- 二基 ) 二苯磺酰胺

    [1951] 使用 3， 3′ -(1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -2， 4- 二基 ) 二苯磺酰胺 (109) 代替 3-(4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅 烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (108) 作为底物， 并且 不用碱性离子交换 合物。 H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 8.42(m， 1H)， 8.39(d， 1H)， 8.23(m， 1H)， 8.19(m， 1H)， 8.07(m， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.81(m， 2H)， 7.70(t， 1H)， 7.53(s， 2H)， 7.44(s， 2H)， 7.27(d， 1H)， 7.19(m， 1H)， 7.09(t， 1H)。MS(ES) 为 C19H16N4O4S2 found 429(MH+)。

    [1953] 实施例 90

    [1952] 1AG1-x8 树脂进行处理， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化2-(4- 溴 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 乙酰胺 (110)

    [1956] 参考 WO2008/034860 中的已知步骤制备了标题化合物。 1

    [1957] H-NMR(400MHz， CD3OD) ： 7.93(d， 1H)， 7.21(d， 1H)， 6.37(s， 1H)， 3.30(s， 2H)。

    [1958] 2-[4-(2- 氨基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ] 乙酰胺

    [1959] 使 用 2-(4- 溴 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 ) 乙 酰 胺 (110) 代 替 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 作为底物， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1960] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.22(d ， 1H) ， 8.01(m ， 1H) ， 7.22(m ， 1H) ， 7.01(m ， 2H) ， 6.57(s， 1H)， 3.78(s， 2H)。MS(ES) 为 C14H13N5O， 发现 268(MH+)。

    [1961] 实施例 91

    [1955] 6-(4- 溴 -1-((2-( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 乙 氧 基 ) 甲 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 (111)

    [1964] 使用 4- 溴 -2- 碘 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (104) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 1H- 吲唑 -6- 基硼酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为 反应物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代替 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯 甲烷加成物作为催化剂， 并用二噁烷代替 DME 作为溶剂， 以与实施例 87 类似的方式合成标 题化合物。 1

    [1965] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 12.2(br， 1H)， 8.20(m， 2H)， 8.10(m， 1H)， 7.91(d， 1H)， 7.62(dd， 1H)， 7.36(d， 1H)， 6.76(s， 1H)， 5.77(s， 2H)， 3.84(m， 2H)， 1.02(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C20H23BrN4OSi， 发现 443， 445(MH+)。

    [1966] 4-(2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (112)

    [1967] 使用 6-(4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 (111) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 使用 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺和 2M 碳 酸钠代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸叔丁酯和磷酸 钾作为反应物， 以与实施例 87 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1968] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 10.2(br， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.16(m， 1H)， 8.09(m， 2H)， 7.84(d， 1H)， 7.75(dd， 1H)， 7.20(m， 2H)， 6.93(m， 2H)， 6.11(m， 1H)， 5.77(s， 2H)， 3.85(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C25H28N6OSi， 发现 457(MH+)。

    [1969] 4-[2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -2- 胺

    [1970] 使用 4-(2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (112) 代替 4-(2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲 基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 (106) 作为底

    [1963] 物， 并且不用碱性离子交换AG1-x8 树脂进行处理， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1971] H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 13.30(s， 1H)， 12.50(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 8.16(m， 1H)， 8.09(m， 2H)， 7.85(d， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.20(m， 2H)， 6.93(m， 2H)， 6.11(m， 1H)。MS(ES) 为C19H14N6， 发现 327(MH+)。

    [1972] 实施例 92

    [1973] 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (113)

    [1975] 使用 3-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 苯磺酰胺代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代替 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加成物作为催化剂， 并用二噁烷 代替 DME 作为溶剂， 以与实施例 87 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1976] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.26(m ， 1H) ， 8.10(m ， 1H) ， 7.77(m ， 1H) ， 7.71(d ， 2H) ， 7.66(m， 2H)， 7.48(d， 1H)， 7.25(d， 2H)， 6.69(s， 1H)， 2.36(s， 3H)。 MS(ES) 为 C20H16BrN3O4S， 发 现 506， 508(MH+)。

    [1977] 3-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺 酰胺 (114)

    [1978] 使用 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (113) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吲哚酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代替 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二 茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加成物作为催化剂， 并用二噁烷代替 DME 作为溶剂， 以与 实施例 87 类似的方式合成标题化合物。

    [1979] MS(ES) 为 C28H22N4O4S2， 发现 543(MH+)。

    [1980] 3-[4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ] 苯磺酰胺

    [1981] 使用 3-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯 磺 酰 胺 (114) 代 替 (S)-4-(1-( 苯 基 磺 酰 基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三 氟 丙 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， NaOH 代替 LiOH， 并通过将反应混合物在 60℃下加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化 合物。

    [1974] 233102143746 A CN 102143753

    [1982] 1说明书211/217 页H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.38(m ， 1H) ， 8.05(m ， 1H) ， 7.95(m ， 2H) ， 7.74(m ， 1H) ， 7.67(m ， 3H) ， 7.47(m ， 1H) ， 7.36-7.42(m ， 2H) ， 7.22(s ， 1H) ， 6.59(m ， 1H) 。 MS(ES) 为 C21H16N4O2S， 发现 389(MH+)。

    [1983] 实施例 93

    [1984] N-(3-(2-(3- 氨磺酰苯基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酰胺 (115)

    [1986] 使用 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (107) 代替 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 作为底物， 并用 3- 乙酰胺基苯基硼酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1987] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.41(m ， 1H) ， 8.36(m ， 1H) ， 8.18(m ， 1H) ， 8.08(m ， 1H) ， 8.00(m， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.57(m， 1H)， 7.52(m， 2H)， 7.33(m， 1H)， 7.04(s， 1H)， 5.74(s， 2H)， 3.77(m， 2H)， 1.03(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C27H32N4O4SSi， 发现 537(MH+)。

    [1988] N-(3-{2-[3-( 氨基磺酰基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 } 苯基 ) 乙酰 胺

    [1989] 在 100mL 圆底烧瓶中装入 N-(3-(2-(3- 氨磺酰苯基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酰胺 (115， 77mg， 0.144mmol)、 三水四正丁基氟化铵 (282mg， 0.893mmol) 和无水 DMF(5mL)。连接上蒸馏头。在搅拌并在真 空下 ( ＜ 1mmHg) 加热到 35℃后， 将混合物浓缩至干。将残留的胶状物在室温下在真空下 保持另外 6 小时。将粗反应材料溶解在乙酸乙酯中， 并将溶液用水洗涤两次， 然后用盐水洗 涤， 最后在 MgSO4 上干燥。在通过快速层析 (95 ∶ 5 二氯甲烷 / 甲醇到 92 ∶ 7 ∶ 1 二氯甲 烷 / 甲醇 /28％ (w/w) 氢氧化铵 ) 纯化后， 得到作为固体的标题化合物 (41mg， 得率 70％ )。 1

    [1990] H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 12.54(s， 1H)， 10.17(s， 1H)， 8.41(s， 1H)， 8.33(d， 1H)， 8.17(d， 1H)， 8.06(s， 1H)， 7.74(m， 3H)， 7.49(m， 4H)， 7.19(m， 2H)， 2.09(s， 3H)。MS(ES) 为 C 21H18N4O3S， 发现 407(MH+)。

    [1991] 实施例 94

    [1985] 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (116)

    [1994] 使用化合物 101 代替化合物 104 作为底物， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化 合物。产物被视为足够纯， 不用进一步定性即可用于下面的制备。

    [1995] MS(ES) 为 C17H13BrN4O2S， 发现 417， 419(MH+)。

    [1996] N-(3-(2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯 基 ) 乙酰胺 (117)

    [1997] 使用 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (116) 代替 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 作为底物， 并用 3- 乙酰胺基苯基硼酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化合物。 1

    [1998] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.42(d ， 1H) ， 7.96(m ， 1H) ， 7.84(m ， 1H) ， 7.76(m ， 1H) ， 7.62(m， 2H)， 7.54(m， 1H)， 7.43(m， 1H)， 7.32(m， 3H)， 7.19(m， 1H)， 6.80(s， 1H)， 2.34(s， 3H)， 2.18(s， 3H)。MS(ES) 为 C25H21N5O3S， 发现 472(MH+)。

    [1999] N-{3-[2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 乙酰胺

    [2000] 使用 N-(3-(2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酰胺 (117) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 并通过将反应混 合物在 60℃下加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2001] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.16(d， 1H)， 8.07(m， 3H)， 7.73(d， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.21(m， 1H)， 7.18(d， 1H)， 6.85(s， 1H)， 2.22(s， 3H)。MS(ES) 为 C18H15N5O， 发现 318(MH+)

    [2002] 实施例 95

    [1993] 6-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 (118)

    [2005] 使用化合物 101 代替化合物 104 作为底物， 以与实施例 91 类似的方式合成标题化 合物。产物被视为足够纯， 不用进一步定性即可用于下面的制备。

    [2006] MS(ES) 为 C29H23BrN5O3S， 发现 467， 469(MH+)。

    [2007] N-(3-(2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯 基 ) 乙酰胺 (119)

    [2008] 使用 6-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 )-1H- 吲唑 (118) 代替 4- 溴 -2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (105) 作为底物， 并用 3- 乙酰胺基苯基硼酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 以与实施例 88 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2009] H-NMR(400MHz ， CD 3OD) ： 8.45(d ， 1H) ， 8.11(d ， 1H) ， 8.01(m ， 1H) ， 7.82(d ， 1H) ， 7.73(m， 1H)， 7.68(m， 2H)， 7.44(m， 3H)， 7.37(m， 2H)， 7.22(m， 2H)， 6.92(s， 1H)， 2.35(s， 3H)， 2.14(s， 3H)。MS(ES) 为 C29H23N5O3S， 发现 522(MH+)。

    [2010] N-{3-[2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 苯基 } 乙酰胺

    [2011] 使用 N-(3-(2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酰胺 (119) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯 烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作为底物， 并通过将反应混 合物在 60℃下加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2012] H-NMR(400MHz， d6-dmso) ： 13.30(br s， 1H)， 12.45(br s， 1H)， 10.17(br s， 1H)， 8.29(d， 1H)， 8.14(m， 2H)， 7.84(d， 1H)， 7.72(m， 2H)， 7.50(m， 2H)， 7.22(m， 2H)， 6.98(s， 1H)， 2.50(s， 3H)。MS(ES) 为 C22H17N5O， 发现 368(MH+)。

    [2013] 实施例 96

    [2004] 3-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (120)

    [2016] 使用 3-(4- 溴 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (107) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为底物， 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吲哚酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代 替 1， 1’ - 双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加成物作为催化剂， 并用二噁 烷代替 DME 作为溶剂， 以与实施例 97 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2017] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.52(br s ， 1H) ， 8.48(d ， 1H) ， 8.32(s ， 1H) ， 8.03(m ， 1H)， 7.92(m， 2H)， 7.49-7.58(m， 3H)， 7.41(m， 2H)， 7.34(d， 1H)， 7.27(m， 1H)， 6.75(s， 1H)， 6.61(m， 1H)， 5.72(s， 2H)， 3.84(m， 2H)， 1.04(m， 2H)， 0.00(s， 9H)。 MS(ES) 为 C27H30N4O3SSi， 发 现 519(MH+)。

    [2018] 3-(4-(1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (121)

    [2019] 使用 3-(4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (120) 代替 4- 碘 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶作为底物， 并使用 TIPSCl 代替 TsCl 作为反应物， 以与实施例 76 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2020] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.64(m ， 1H) ， 8.48(d ， 1H) ， 8.32(m ， 1H) ， 7.97(m ， 1H) ， 7.91(m ， 1H) ， 7.50(m ， 2H) ， 7.41(m ， 2H) ， 7.32(m ， 1H) ， 7.25(m ， 1H) ， 6.72(s ， 1H) ， 6.61(m ， 1H)， 5.70(s， 2H)， 3.83(m， 2H)， 1.24-1.30(m， 5H)， 1.05(d， 18H)， 0.00(s， 9H)。MS(ES) 为 C 36H50N4O3SSi2， 发现 676(MH+)。

    [2021] N- 苯甲基 -3-(4-(1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲 硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (122)

    [2022] 将 3-(4-(1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (121， 66mg， 0.098mmol) 在无 水 DMF(5mL) 中的溶液在室温下添加到 Cs2CO3(153mg， 0.47mmol) 在 DMF 的悬液中。分四部 分通过注射器逐滴加入苯甲基溴 (0.065mL， 0.55mmol)。将混合物在 60℃下加热 18 小时。 通过 LC-MS 检测到标题化合物是混合物中的主要产物， 其在下面的制备中按照所述进行直 接处理。

    [2015] 3-[4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ]-N-( 苯甲基 ) 苯磺酰胺 使用含有 N- 苯甲基 -3-(4-(1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三 甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (122) 的粗反应 混合物代替 N-(3-(2-(3- 氨磺酰苯基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡 咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ) 乙酰胺 (115) 作为底物， 以与实施例 93 类似的方式合成 标题化合物。 1

    [2025] H-NMR(400MHz， CDCl3) ： 8.31(m， 1H)， 8.21(d， 1H)， 7.74(dd， 2H)， 7.27-7.35(m， 8H)， 7.13(m， 3H)， 6.78(s， 1H)， 6.54(d， 1H)， 5.33(s， 2H)。MS(ES) 为 C28H22N4O2S， 发 现 479(MH+)。

    [2026] 实施例 97

    [2024] 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 )-N-(3- 羟丙基 ) 苯磺 酰胺 (123)

    [2029] 使用 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (113) 代替 3-(4-(1-( 三异丙基甲硅烷基 )-1H- 吲哚 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯磺酰胺 (121) 作为底物， 3- 碘丙醇和碳酸 钾代替苯甲基溴和碳酸铯作为反应物， 以与实施例 96 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2030] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.30(m ， 1H) ， 8.08(m ， 1H) ， 7.99(m ， 1H) ， 7.78(m ， 3H) ， 7.65(m， 1H)， 7.41(d， 1H)， 7.22(m， 2H)， 6.65(s， 1H)， 5.28(m， 1H)， 3.74(m， 2H)， 3.23(m， 2H)， 2.36(s， 3H)， 1.74(m， 2H)。MS(ES) 为 C23H22BrN3O5S2， 发现 564， 566(MH+)。

    [2031] 3-(4-(1H- 吲 哚 -4- 基 )-1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 )-N-(3- 羟丙基 ) 苯磺酰胺 (124)

    [2032] 使用 3-(4- 溴 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 )-N-(3- 羟丙基 ) 苯磺酰胺 (123) 代替 4- 溴 -2- 碘 -1- 甲苯磺酰基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (101) 作为 底物， 4-(4， 4， 5， 5- 四甲基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 )-1H- 吲哚酸代替 4-(4， 4， 5， 5- 四甲

    [2028] 基 -1， 3， 2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 胺作为反应物， 四 ( 三苯基膦 ) 钯 (0) 代替 1， 1’ -双 ( 二苯基膦 ) 二茂铁 - 钯 (II) 二氯化物二氯甲烷加成物作为催化剂， 并用二噁烷代替 DME 作为溶剂， 以与实施例 87 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2033] H-NMR(400MHz ， CDCl 3) ： 8.57(d ， 1H) ， 8.45(m ， 1H) ， 8.08(m ， 1H) ， 7.93(m ， 1H) ， 7.83(m ， 2H) ， 7.71(m ， 1H) ， 7.58(m ， 1H) ， 7.48(m ， 2H) ， 7.21-7.31(m ， 6H) ， 6.67(s ， 1H) ， 6.44(m， 1H)， 5.31(m， 1H)， 3.71(m， 2H)， 3.22(m， 2H)， 2.37(s， 3H)， 1.70(m， 2H)。MS(ES) 为 C 31H28N4O5S2， 发现 601(MH+)。

    [2034] 3-[4-(1H- 吲哚 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -2- 基 ]-N-(3- 羟丙基 ) 苯磺 酰胺

    [2035] 使 用 3-(4-(1H- 吲 哚 -4- 基 )-1- 甲 苯 磺 酰 基 -1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -2- 基 )-N-(3- 羟丙基 ) 苯磺酰胺 (124) 代替 (S)-4-(1-( 苯基磺酰基 )-4-(3-(3， 3， 3- 三氟丙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 (46) 作 为底物， NaOH 代替 LiOH， 并通过将反应混合物在 60℃下加热 6 小时代替室温， 以与实施例 63 类似的方式合成标题化合物。 1

    [2036] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.31(m， 1H)， 8.27(m， 1H)， 8.02(m， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.59(m， 2H)， 7.40(m， 2H)， 7.32(m， 2H)， 7.00(s， 1H)， 6.58(m， 1H)， 3.62(m， 2H)， 3.04(m， 发现 447(MH+)。 2H)， 1.71(m， 2H)。MS(ES) 为 C24H22N4O3S，

    [2037] 使用与上述实施例中类似的合成技术， 并代之以适合的可选起始材料， 制备了下 列化合物。除非另有指明， 否则可选起始材料是商业获得的。

    [2038] (4S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]-4- 氟 -L- 脯 氨酸

    [2039] MS(ES) 为 C16H15FN6O2， 发现 343.2(MH+)。

    [2040] (3S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -3- 羧 酸

    [2041] MS(ES) 为 C16H16N6O2， 发现 325.2(MH+)。

    [2042] 2-{4-[3-(2- 氨 基 嘧 啶 -4- 基 )-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 ]-2- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 }-N-(2- 甲基丙基 ) 乙酰胺

    [2043] MS(ES) 为 C21H26N8O2， 发现 423.2(MH+)。

    [2044] 4-{4-[(2S)-2-( 吡 咯 烷 -1- 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺 1

    [2045] H-NMR(400MHz ， d6-DMSO) ： .11.86(s ， 1H) ， 8.15-8.14(d ， 1H) ， 7.98-7.97(d ， 1H)， 7.62(s， 1H)， 6.75-6.74(d， 1H)， 6.57-6.55(d， 1H)， 6.42(s， 2H)， 3.85-3.79(m， 1H)， 3.25-3.18(m， 1H)， 3.01-2.96(m， 1H)， 2.45-2.21(m， 6H)， 2.03-1.95(m， 1H)， 1.77-1.65(m， 3H)， 1.62-1.56(s， 4H)。MS(ES)， C20H25N7， 发现 364.0(MH+)。

    [2046] 1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -2- 酮 1

    [2047] H-NMR(400MHz， MeOH-d4) ： 8.32(d， 1H)， 8.17(d， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.15(d， 1H)， 6.85(d， 1H)， 4.11(t， 2H)， 2.41(t， 2H)， 2.23-2.34(m， 2H)。MS(ES) 为 C15H14N6O， 发 现 295.2(MH+)。

    [2048] 4-[4- 氯 -6- 甲氧基 -3H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 胺MS(ES) 为 C12H10ClN5O， 发现 276.2(MH+)。

    [2050] {(2S)-1-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯烷 -2- 基 } 甲醇

    [2051] MS(ES) 为 C17H20N6O2， 发现 341.1(MH+)。

    [2052] 4-(4-{(3R)-3-[(1- 甲基乙基 ) 氧基 ] 吡咯烷 -1- 基 }-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 胺

    [2053] MS(ES) 为 C18H22N6O， 发现 339.2(MH+)。

    [2054] 5-[3-(2- 氨基嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡啶 -2- 醇

    [2055] MS(ES) 为 C16H12N6O， 发现 305.1(MH+)。

    [2056] 4-{4-[4- 甲 氧 基 -1H- 吡 咯 并 [3， 2-c] 吡 啶 -2- 基 ]-1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -3- 基 } 嘧啶 -2- 胺

    [2057] MS(ES) 为 C19H15N7O， 发现 358.1(MH+)。.

    [2058] {(2S)-1-[3-(2- 氨基 -1， 3- 噻唑 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ] 吡咯 烷 -2- 基 } 甲醇

    [2059] MS(ES) 为 C15H17N5OS， 发现 316.3(MH+)。

    [2060] 4- 甲氧基 -2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3， 2-c] 吡啶

    [2061] MS(ES) 为 C15H12N4O， 发现 265.1(MH+)。

    [2062] -4- 基 )-5- 氟 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 ]( 苯基 ) 甲基酮 1

    [2063] H-NMR(400MHz， CDCl3/CD3OD) ： 8.46(s， 1H)， 8.39(m， 1H)， 7.89(m， 3H)， 7.67(m， 1H)， 7.53(t， 2H)， 7.12(d， 1H)。MS(ES) 为 C18H12FN5O， 发现 334.1(MH+)。

    [2064] CDK9 荧光素酶偶联化学发光测定法规范

    [2065] 使用荧光素酶 - 萤光素偶联的化学发光， 将 CDK9 活性测量为激酶反应后消耗的 ATP 的百分数。激酶反应由活性 CDK9/ 周期蛋白 T1(Millipore) 对 RNA 聚合酶 II c- 末端 结构域重复 YSPTSPS 肽 (Anaspec) 的 2 位丝氨酸残基进行磷酸化构成。所有反应在 384 孔、 白色、 结合有介质的微量滴定板 (Greiner) 中进行。激酶反应通过将测试化合物 ( 以 不同浓度 )、 ATP、 底物和激酶在 20μL 体积中混合来起始。酶、 ATP 和底物的标准测定浓度 分别为 10nM、 0.5μM 和 45μM。测定缓冲液包含 20mM Tris-HCL(pH 7.5)、 10mM MgCl2、 3mM MnCl2、 0.01％ Triton X-100 和 1mM DTT。将反应混合物在环境温度下温育 3 小时。在激酶 反应后， 加入 10μL 荧光素酶 - 萤光素混合物 (Promega Kinase-Glo) 的等份试样， 并使用 Victor2 读板器 (Perkin Elmer) 测量化学发光信号。总 ATP 消耗限制到 40-60％。IC50 值 通过非线性回归分析使用四参数方程 [Y ＝ min+(max-min)/(1+(X/IC50)N)] 进行计算， 其中 Y 是观察到的信号， X 是抑制剂浓度， min 是不存在酶 (0％酶活性 ) 时的背景信号， max 是不 存在抑制剂 (100％酶活性 ) 时的信号， IC50 是 50％酶抑制时的抑制剂浓度， N 表示作为协 同效应的度量的经验 Hill 斜率。典型情况下， N 将基本上一致。曲线拟合使用商业化软件 (idbs ActivityBase) 进行。所有表 1 中的化合物都具有小于 2,000nm 的 CDK9 IC50 值。

    [2066] 能够确定 CDK8 IC50 值的一种方法是通过使用可以从位于 Carlsbad， 加利福尼亚 TM 92008 的 Invitrogen 公司获得的用于 CDK8/ 周期蛋白 C 的 LanthaScreen Eu 激酶结合测 定法。240