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1、10申请公布号CN102140084A43申请公布日20110803CN102140084ACN102140084A21申请号201010106200722申请日20100203C07D295/09620060171申请人辽宁本源制药有限公司地址117004辽宁省本溪市溪湖区经济开发区商业城多功能综合楼申请人北京博时安泰科技发展有限公司72发明人颜文革漆新国李昕昊赵树明刘念54发明名称一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法57摘要本发明公开了一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法，属于化工合成技术领域，其特征在于，氮气保护下，采用2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，PD/C为催化剂，H2存在下制备曲美他。
2、嗪。本发明具有成本低、收率高、环保性好等优点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN102140089A1/1页21一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法。该方法特征在于，氮气保护下，使化合物1和化合物2在PD/C为催化剂的条件下用氢气还原胺化，制备曲美他嗪，视需要，可制成其药物盐形式。式1式22如权利要求1所述的一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法，其特征在于，溶剂选自甲基叔丁基醚，乙醚，甲醇，乙醇，异丙醇等。3如权利要求1所述的一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法，其特征在于，所用的催化剂为5PD/C。4如权利要求1所述的方法，氢气还原胺化的温度为45。
3、75。5如权利要求1所述的方法，其中化合物1和化合物2的摩尔比是12至136一种曲美他嗪盐酸盐的生产方法，其特征在于将制得的曲美他嗪在低级醇的溶液缓慢加入到盛有低级醇的盐酸溶液中，控制温度不超过40，搅拌半小时，蒸出部分溶剂，降温至0搅拌2小时过滤得曲美他嗪盐酸盐，并用异丙醇淋洗，干燥，得曲美他嗪盐酸盐。7如权利要求6所述的方法，一种曲美他嗪盐酸盐的生产方法，其特征在于，所用的溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇等。权利要求书CN102140084ACN102140089A1/3页3一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法技术领域0001本发明涉及一种用PD/C为催化剂制备抗心绞痛药物曲美他嗪化学名称为12，。
4、3，4三甲氧基苄基哌嗪式3及其盐酸盐的生产方法。00020003式3技术背景0004曲美他嗪是法国施维雅公司研发成功的一种抗心绞痛药物EP453365，US5142053，为作用较强的抗心绞痛药，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量及周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷。降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可以增加冠状动脉血流储量，延缓运动诱发的心肌缺血，显著减少心绞痛的发病频率。0005已公开的制备曲美他嗪的方法有以下。
5、一些00061在BSMSPECIALMEDICAMENTPATENTS中，NO805M较早提出了制备曲美他嗪的方法，以2，3，4三甲氧基苄基氯和哌嗪甲醛为原料，通过水解、酸化最终得到曲美他嗪的盐酸盐，但是产品无论是纯度还是收率都没有得到满意的结果。此后美国专利US3262852中，改进了种制备曲美他嗪的方法，通过2，3，4三甲氧基苄基氯和N甲酰基哌嗪的缩合反应制备。000700082在法国专利NO2493316中，是以2，3，4三甲氧基苄基氯和2哌嗪酮为原料，生成物再用LIALH4还原得到曲美他嗪，收率较低，同时原料2哌嗪酮不易制备。0009说明书CN102140084ACN102140089。
6、A2/3页400103在日本专利JP48032889中，用2，3，4三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步法合成了曲美他嗪，反应温度为8090，反应时间为1018小时，只有38的收率。001100124以2，3，4三甲氧基苄基氯和哌嗪为原料，生成曲美他嗪，收率为442。王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003，13，218221001300145在美国专利US5142053中，通过2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LIALH4或者NAHB4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到了危险性较高的LIALH4和NAHB4，不利于大规模的生产。00150016前四种方法最大的缺陷是收率较低，第。
7、五种方法虽然提高了反应的收率，但是用到了危险性较高的LIALH4和NAHB4，不利合成的放大，本申请的主要目的是发展一条更加完善，切实可行的生产曲美他嗪的方法。发明内容0017针对现有技术的上述问题，本发明的主要目的是提供一种曲美他嗪的生产方法。0018本发明以在市场上可以直接购买的2，3，4三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，PD/C为催化剂，氮气保护下制备曲美他嗪，视需要，可制成其药物盐形式。0019发明的有益效果0020首先，本发明采用了先进的催化还原胺化反应，在PD/C为催化剂，H2存在下制备曲美他嗪，然后在转化为盐酸盐。采用本发明制备曲美他嗪，收率可以达到9598，大大降低了合成成本。002。
8、1其次避免使用危险性较高的LIALH4和NAHB4，增强了实验的安全性，同时有利于说明书CN102140084ACN102140089A3/3页5曲美他嗪的大规模生产。0022以下通过具体实施例对本发明进行具体描述，但是本发明并不局限于以下实施例。具体实施方式0023下面结合本发明实施例对本发明做进一步说明。有必要在此指出的是以下实施例只用于本发明的进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。0024实施例10025氮气保护下，784G2，3，4三甲氧基苯甲醛，688G哌嗪，400ML甲基叔丁基醚，4GPD/C放入。
9、反应器，迅速将反应体系升温至5055，然后反应体系通入10BAR氢气，然后继续升温至70并保持此温度大约2小时，然后将反应液冷却至50过滤催化剂。然后将滤液冷却至10过滤没有反应的哌嗪，然后向滤液中加入200ML水，在1318用7N盐酸将滤液PH调至798，并向滤液中加入600ML水，搅拌半小时分液，有机相用100ML甲苯萃取两次丢弃，水相用冰水浴冷却，缓慢加入42G氢氧化钠，搅拌并用120ML甲苯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪，收率9598。0026实施例20027氮气保护下，784G2，3，4三甲氧基苯甲醛，906G哌嗪，400ML乙醇，4GPD/C放入反应器，迅速将反应体系。
10、升温至70，然后反应体系通入10BAR氢气，然后继续升温至70并保持此温度大约2小时，然后将反应液冷却至20过滤催化剂。然后将滤液减压旋干，加入200ML冷却至10的甲苯搅拌，过滤掉没有反应的哌嗪，然后向滤液中加入200ML水，用浓盐酸将滤液PH调至6，用120ML甲苯萃取两次丢弃，水相用冰水浴冷却，缓慢加入42G氢氧化钠，搅拌并用120ML甲苯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得曲美他嗪，收率9598。0028实施例30029氮气保护下，将实例1获得的曲美他嗪1001G搅拌溶解于2160G异丙醇，过滤后的滤液转入用异丙醇漂洗过的不锈钢反应器，缓慢加入到盛有792G浓盐酸的348G异丙醇溶液中，控制温度不超过40并搅拌半小时，反应液常温蒸馏至270G并在0搅拌2小时过滤得曲美他嗪盐酸盐，并用异丙醇淋洗两次，收率98。说明书CN102140084A。