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糖苷衍生物及其用途
    本发明涉及对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白 SGLT 具有抑制作用的化合物及其在治 疗中的用途。
     本申请涉及一系列新的糖苷衍生物、 其多晶型、 立体异构体、 前药、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐及其制剂。本申请还涉及取代的糖苷衍生物的制备方法及其钠 -D- 葡萄糖共 转运蛋白 (SGLT) 的抑制作用， 该作用可以有益地用于预防、 调节、 治疗、 控制对 SGLT 的抑制 是有益的疾病和 / 或病症， 所述疾病和 / 或病症例如糖尿病 ( 包括 I 型和 II 型 )、 肥胖、 血 脂异常、 胰岛素抵抗及其它代谢综合征和 / 或糖尿病相关并发症， 包括视网膜病、 肾病、 神 经病、 缺血性心脏病、 动脉硬化、 β- 细胞功能障碍， 该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和 / 或预防药物。
     糖尿病为代谢性疾病， 特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高 血糖症 ( 高血糖 ) 和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症， 包括心血管 疾病、 慢性肾衰、 视网膜损害、 神经损害 ( 多种 )、 微血管损害和肥胖。
     I 型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM)， 其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素 的 β- 细胞减少， 导致胰岛素缺乏。II 型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病或非胰岛素依 赖性糖尿病 (NIDDM)- 是由于肝脏葡萄糖输出增加、 胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰 岛素敏感性降低 ( 组织对胰岛素的响应性有问题 ) 而导致的。
     慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性发作或发展， 特征在于 β- 细胞的胰岛素分 泌减少、 胰岛素敏感性降低 ； 糖尿病为自身加重性的疾病 [DiabetesCare， 1990， 13， 610]。
     血糖水平的慢性升高也导致血液器官的损害。在糖尿病中， 产生的问题可以分类 为 “微血管疾病” ( 由于小血管损害导致的 ) 和 “大血管疾病” ( 由于动脉损害导致的 )。微 血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、 神经病和肾病， 而大血管疾病的实例包括冠状动 脉疾病、 中风、 外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。
     糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿 ( 黄斑肿 胀 )， 它能够导致严重的视力损害或失明。 视网膜损害 ( 微血管病导致 ) 在美国非老年人成 年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损 一起发生时， 糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神 经炎或自发性神经病。 糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损， 它能够导致慢性肾衰， 最终需要 透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食 ( 即能够导致高餐后血 糖的膳食组成的饮食 ) 已知为肥胖发展的诱因之一。
     II 型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和 / 或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不 足。II 型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性 ( 例如 TZDs)、 改善肝脏葡萄糖利用 ( 例如双胍类 )、 直接调节胰岛素水平 ( 例如胰岛素、 胰岛素类似物和胰岛素促分泌素 )、 增 加肠促胰岛素的作用 ( 例如艾塞那肽和西他列汀 ) 或抑制饮食中的糖吸收 ( 例如 α 糖苷 酶抑制剂 )[Nature2001， 414， 821-827]。
     葡萄糖不能通过细胞膜扩散， 需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运 需要通过二级活性共转运系统， 钠 -D- 葡萄糖共转运蛋白 (SGLT)， 它通过 Na+/K+-ATP 酶产
     生的钠 - 梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过 GLUT 转运蛋白促进扩散跨膜转运到血 液中 [KidneyInternational 2007， 72， S27-S35]。
     SGLT 属 于 钠 / 葡 萄 糖 共 转 运 蛋 白 家 族 SLCA5。 两 种 不 同 的 SGLT 同 工 型 SGLT1 和 SGLT2 已 经 被 鉴 定 为 能 够 调 节 人 类 肾 小 管 葡 萄 糖 再 吸 收 [Curr.Opinon in Investigational Drugs(2007) ： 8(4)， 285-292， 该文献的内容引入本文作为参考 ]。它们 两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。 尽管它们两者的氨基酸序列具有 59％ 的同源性， 但是它们的功能是不同的。SGLT1 能够转运葡萄糖以及半乳糖， 在肾脏和肠内表 达， 而 SGLT2 只是在肾近端小管的 S1 和 S2 段被发现。因此， 肾小球过滤的葡萄糖可以通过 SGLT2 被再吸收到肾近端小管上皮细胞， 是一个低亲合力 / 高容量系统， 位于 S1 和 S2 小管 段水平细胞的表面。 很少量的葡萄糖通过 SGLT1 吸收， SGLT1 为高亲合力 / 低容量系统， 位于 近端小管的更远端。 在健康人类中， 肾小球过滤的 99％以上的血浆葡萄糖被再吸收， 导致只 有不到 1％的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计 90％的总肾葡萄糖吸收是通过 SGLT2 促进的 ； 剩余的 10％可能通过 SGLT1 调节 [J.Parenter.EnteralNutr.2004， 28， 364-371]。
     作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白， SGLT2 已经被克隆， 其组织分布、 底物特 异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相 似。具有 SGLT2 抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相 关疾病的药物种类的补充， 以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外， SGLT2 抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里， 这使其具有治疗肥胖的可 能。 已经发现了小分子 SGLT2 抑制剂， 此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已 有 报 道 [T-1095(Diabetes， 1999， 48， 1794-1800 ； Dapagliflozin(Diabetes， 2008， 57， 1723-1729)]。
     作为 SGLT-2 抑制剂的各种 O- 芳基和 O- 杂芳基糖苷在专利申请中已有报道， 例 如： WO 01/74834、 WO 03/020737、 US 04/0018998、 WO 01/68660、 WO 01/16147、 WO 04/099230、 WO 05/011592、 US 06/0293252、 WO05/021566。
     作为 SGLT-2 抑制剂的各种吡喃葡萄糖基 - 取代的芳族和杂芳族化合物在专利 申请中也有报道， 例如 ： WO 01/27128、 WO 04/080990、 US06/0025349、 WO 05/085265、 WO 05/085237、 WO 06/054629、 WO06/011502。
     SGLT1 主要在肠内发现， 它在 D- 葡萄糖和 D- 半乳糖的吸收中发挥重要作用。因 此， SGLT1 抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。
     WO2004/018491 中公开了为 SGLT1 抑制剂的吡唑衍生物。
     在现有技术中公开了通常在吡喃糖的 C4、 C5 或 C6 位对糖部分进行改性的吡喃葡 萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物 (US 06/0009400、 US06/0019948、 US 06/0035841、 US 06/0074031、 US 08/0027014、 WO08/016132)。
     在本发明中， SGLT 抑制包括 SGLT2 抑制、 SGLT1 抑制或抑制 SGLT1 和 SGLT2 两者。
     因此， 在第一个实施方案中， 本发明提供式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐 ：
     其中 ：
     环 A 和 B 独立为 C6-10 芳基、 C3-7 环烷基、 杂芳基或杂环 ； 3
     L1 为 -S(O)p-、 -N(R )- 或 -(CH2)n-， 前提是当 X 为 -O- 时， L1 不为 -N(R3)- ；
     L2 为 -(CH2)nO(CH2)m-、 -S(O)p-、 -N(R3)-、 -Si(R’ )(R” )-、 -(C(R’ )(R” ))n-、 -(CH2) 3 3 -(CH2)nC(O)NR (CH2)m-、 -(CH2)nNR C(O)(CH2)m-、 -C2-6 链烯基 -、 -C(O)C2-6 链烯 nC(O)(CH2)m-、 3 3 3 3 基 -、 -N(R )C(O)N(R )-、 -N(R )SO2- 或 -SO2N(R )- ； 1b
     V 为卤素、 OR 或氢 ；
     前提是当 V 为 -OR1b， Y 为 C6-10 芳基， L1 为键， L2 为 -CH2-， 环 A 和环 B 为苯基时， 那 么 Y 不为未取代的芳基或者被下列基团单取代的芳基 ： 卤素、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 全卤代烷 基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 卤代烷氧基、 C1-6 全卤代烷氧基或氰基 ；
     t 为 1-4 的整数 ；
     在各种情况下， m 独立为 0 或为 1-4 的整数 ；
     在各种情况下， n 独立为 0 或为 1-4 的整数 ；
     在各种情况下， p 独立为 0 或为 1-2 的整数 ；
     在各种情况下， R’ 和 R” 独立为氢、 卤素、 C1-6 烷基或 C1-6 全卤代烷基， 或一起形成 可任选具有选自 O、 N 或 S 的杂原子的环 ； 1 1a
     R、 R 和 R1b 独立选自氢、 C1-6 烷基、 C6-10 芳基 C1-4 烷基、 -C(O)C6-10 芳基或 -C(O)C1-6 烷基 ；
     在各种情况下， R2 和 R2a 独立为卤素、 羟基、 C1-4 羟基烷基、 氰基、 -NR4R5、 -CH2NR4R5、 C1-4 烷基、 C3-7 环烷基、 C1-4 烷氧基、 C3-7 环烷氧基、 -S(O)pR3、 -S(O)2NR4R5、 -OS(O)2R3、 -C(O) 3 3 3 4 5 4 5 3 4 5 3 3 R、 -C(O)OR 、 -CH2C(O)OR 、 -C(O)NR R 、 -CH2C(O)NR R 、 -NR C(O)NR R 、 -NR C(O)OR 、 C1-6 卤代 烷基、 C1-6 全卤代烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳基 C1-4 烷基、 C6-10 芳基氧基、 杂环基、 杂环基 C1-4 烷基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂芳基氧基或杂环氧基 ； 3 4 5
     R 为氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C6-10 芳基、 杂芳基、 -NR R 或杂环基 ；
     在各种情况下， q 独立为 0 或 1-3 的整数 ；
     Y 为 C6-10 芳基、 C3-7 环烷基、 杂芳基或杂环， 其每一个可任选被取代 ；
     X 为 S(O)p 或 O ；
     在各种情况下， R4 和 R5 各自独立为氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C3-7 环烷基 C1-4 烷基、 C6-10 芳基 C1-4 烷基、 C6-10 芳基、 杂芳基、 杂芳基 C1-4 烷基、 杂环基或杂环基 C1-4 烷基， 或者 4 5
     R 和 R 一起形成饱和、 部分饱和或芳族并可任选还具有选自 O、 N 或 S 的杂原子的 单环或双环环系， 所述环系可任选进一步被取代 ；
     在各种情况下， R6 和 R7 独立为氢、 C1-6 烷基、 C1-6 羟基烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳基 C1-4 烷基、 C3-7 环烷基、 杂环基、 杂环基 C1-4 烷基、 杂芳基或杂芳基 C1-4 烷基 ； 或 6 7
     R 和 R 一起形成饱和或部分饱并可任选还具有选自 O、 N 或 S 的杂原子的螺环、 单
     环或双环环系， 所述环系可任选进一步被取代 ；
     其中当基团是任选取代的时， 所述取代基选自羟基、 氰基、 硝基、 C1-6 烷基、 C2-6 链烯 基、 C2-6 炔基、 C1-6 烷氧基、 C2-6 链烯基氧基、 C2-6 炔基氧基、 卤素、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 全卤代烷 3 基、 C1-6- 烷基羰基、 (CH2)n-COOR 、 氨基、 C1-6- 烷基氨基、 二 -C1-6- 烷基氨基、 氨基羰基、 C1-6- 烷 基氨基羰基、 二 -C1-6- 烷基氨基羰基、 C1-6- 烷基羰基氨基、 C1-6- 烷基羰基 (C1-6- 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷氧基羰基氨基、 C1-6- 烷基磺酰基氨基、 C1-6- 烷基磺酰基 (C1-6- 烷基 ) 氨基、 C1-6 烷硫 基、 C1-6- 烷基硫烷基、 C1-6- 烷基亚磺酰基、 C1-6- 烷基磺酰基、 氨基磺酰基、 C1-6- 烷基氨基磺 酰基和二 -C1-6 烷基氨基磺酰基、 氨基羰基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基氨基羰基 C1-6 烷基、 二 -C1-6 烷 基氨基羰基 C1-6 烷基、 硫烷基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基硫烷基 C1-6 烷基、 亚磺酰基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 基亚磺酰基 C1-6 烷基、 磺酰基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基磺酰基 C1-6 烷基、 环烷基、 C6-10 芳基 ( 例如 苯基 )、 杂环基、 杂芳基、 杂环基羰基、 吡咯烷基羰基、 氮杂环丁基羰基、 环烷基羰基氨基、 环 丙基羰基氨基、 环戊基羰基氨基、 环己基羰基氨基、 C6-10 芳基羰基氨基和苯基羰基氨基， 其 中前述各基团可任选被一个或多个下列基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基、 羟基、 氧代、 C1-6- 烷氧基、 氨基、 C1-6- 烷基氨基、 二 -C1-6- 烷基氨基或氰基。
     在本文中， 适用下列定义， 并且如果适当的话， 以单数形式使用的术语也包括复数 形式， 反之亦然。
     本文中使用的术语 “烷基” 指全饱和的支链或直链烃基。优选该烷基具有 1-20 个 碳原子， 更优选 1-16 个碳原子， 1-10 个碳原子， 1-6 个碳原子或 1-4 个碳原子。烷基的代表 性实例包括但不限于甲基、 乙基、 正 - 丙基、 异 - 丙基、 正 - 丁基、 仲 - 丁基、 异 - 丁基、 叔-丁 基、 正 - 戊基、 异戊基、 新戊基、 正 - 己基、 3- 甲基己基、 2， 2- 二甲基戊基、 2， 3- 二甲基戊基、 正 - 庚基、 正 - 辛基、 正 - 壬基或正 - 癸基。
     “亚烷基” 是指只含有碳和氢原子的直链或支链二价烃链， 它具有 1-12 个碳原子， 优选 1-6 个碳原子， 它将分子的其余部分与基团相连。亚烷基的实例包括亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其余部分相连， 通过单键与基团相连。亚烷 基与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链中的一个碳或者任何两个碳。 在一个 实施方案中， 亚烷基可以任选被一或多个下列基团取代 ： C1-4 烷基、 三卤代 C1-4 烷基、 卤素或 羟基。
     在本文中， 术语 “卤代烷基” 是指被一或多个本文中所定义的卤素基团取代的本文 中所定义的烷基。 优选卤代烷基可以是单卤代烷基、 二卤代烷基或多卤代烷基， 包括全卤代 烷基。单卤代烷基可以具有一个碘、 溴、 氯或氟取代基。二卤代烷基和多卤代烷基可以被 2 个或多个相同的卤素原子取代， 或者被不同的卤素基团的组合所取代。优选多卤代烷基被 至多 12、 10、 8、 6、 4、 3 或 2 个卤素基团取代。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、 二氟甲 基、 三氟甲基、 氯代甲基、 二氯代甲基、 三氯代甲基、 五氟乙基、 五氟丙基、 七氟丙基、 二氟氯 代甲基、 二氯代氟甲基、 二氟乙基、 二氟丙基、 二氯代乙基和二氯代丙基。 全卤代烷基是指所 有氢原子均被卤素原子代替的烷基。
     “卤素” 或 “卤代” 可以是氟、 氯、 溴或碘。
     本文中使用的术语 “羟烷基” 是指被一或多个羟基取代的本文中所定义的烷基。 优选的羟烷基可以是单羟基烷基或二羟基烷基。羟烷基的非限定性实例包括 2- 羟基乙基、 3- 羟基丙基、 2- 羟基丙基等。术语 “链烯基” 是指具有至少一个碳 - 碳双键的单价烃。术语 “C2-C6 链烯基” 是指 具有 2-6 个碳原子并含有至少一个碳 - 碳双键的单价烃。
     术语 “炔基” 是指具有至少一个碳 - 碳三键的单价烃。术语 “C2-C6- 炔基” 是指具 有 2-6 个碳原子并含有至少一个碳 - 碳三键的单价烃。
     在本文中， 术语 “烷氧基” 是指烷基 -O-， 其中烷基如本文中上面所定义。烷氧基的 代表性的实例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基、 叔 - 丁氧基、 戊氧 基、 己氧基、 环丙氧基 -、 环己基氧基 - 等。优选烷氧基具有约 1-6 个碳、 更有选约 1-4 个碳。
     本文中使用的术语 “卤代烷氧基” 是指卤代烷基 -O-， 其中卤代烷基如上述定义。 卤代烷氧基的代表性实例为 1， 2- 二氯乙氧基。优选卤代烷氧基具有约 1-6 个 ( 更优选 1-4 个 ) 碳。
     本文中使用的术语 “全卤代烷氧基” 是指全卤代烷基 -O-， 其中全卤代烷基如上述 定义。卤代烷氧基的代表性实例为三氟甲氧基。优选全卤代烷氧基具有约 1-6 个 ( 更优选 1-4 个 ) 碳。
     含有需要数目的碳原子的烷基、 链烯基、 炔基和烷氧基可以是直链或支链。 所述需 要数目的碳原子可以表示为 C1-6、 C1-4 等。
     术语 “芳基” 是指在环部分中具有 6-10 个碳原子的单环或双环芳族烃。非限定性 实例包括苯基和萘基， 它们各自可以任选被 1-4 个下列取代基取代 ： 例如 C1-6 烷基、 三氟甲 基、 C3-7 环烷基、 卤素、 羟基、 C1-6 烷氧基、 酰基、 C1-6 烷基 -C(O)-O-、 C6-10 芳基 -O-、 杂芳基 -O-、 氨基、 巯基、 C1-6 烷基 -S-、 C6-10 芳基 -S-、 硝基、 氰基、 羧基、 C1-6 烷基 -O-C(O)-、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 -S(O)-、 磺酰基、 磺酰氨基或杂环基。
     术语 “芳基” 还指双环基团， 其中单环芳基环与一或多个杂环基环或环烷基环稠 合， 连接的基团或点位于芳基环上。非限定性实例包括四氢萘、 茚满、 苯并噁嗪和苯并二氢 吡喃。
     在本文中， 术语 “酰基” 是指基团 R-C(O)-， 其中酰基中的 R 为 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧 基或 C6-10 芳基或杂芳基。 还优选该酰基中的一或多个碳可以被氮、 氧或硫代替， 前提是与母 核的连接点位于羰基。酰基包括但不限于乙酰基、 苯甲酰基、 丙酰基、 异丁酰基、 t- 丁氧基 羰基、 苄基氧基羰基等。低级酰基指含有 1-4 个碳的酰基。
     在本文中， 术语 “氨基甲酰基” 指 H2NC(O)-、 C1-6 烷基 -NHC(O)-、 (C1-6 烷基 )2NC(O)-、 C6-10 芳 基 -NHC(O)-、 C1-6 烷 基 (C6-10 芳 基 )-NC(O)-、 杂 芳 基 -NHC(O)-、 C1-6 烷 基 ( 杂 芳 基 )-NC(O)-、 C6-10 芳基 -C1-6 烷基 -NHC(O)- 或 C1-6 烷基 (C6-10 芳基 -C1-6 烷基 )-NC(O)-。
     在本文中， 术语 “磺酰基” 指 R-SO2-， 其中 R 为氢、 C1-6 烷基、 C6-10 芳基、 杂芳基、 C6-10 芳基 -C1-6 烷基、 杂芳基 -C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C6-10 芳基氧基、 C3-7 环烷基或杂环基 .
     在本文中， 术语 “磺酰氨基”指 C1-6 烷基 -S(O)2-NH-、 C6-10 芳基 -S(O)2-NH-、 C6-10 芳 基 -C1-6 烷 基 -S(O)2-NH-、 杂 芳 基 -S(O)2-NH-、 杂 芳 基 -C1-6 烷 基 -S(O)2-NH-、 C1-6 烷 基 -S(O)2-N(C1-6 烷基 )-、 C6-10 芳基 -S(O)2-N(C1-6 烷基 )-、 C6-10 芳基 -C1-6 烷基 -S(O)2-N(C1-6 烷基 )-、 杂芳基 -S(O)2-N(C1-6 烷基 )- 或杂芳基 -C1-6 烷基 -S(O)2-N(C1-6 烷基 )-。
     在本文中， 术语 “氨磺酰基” 指 (R)2NSO2-， 其中在各种情况下， R 独立为氢、 C1-6 烷 基、 C6-10 芳基、 杂芳基、 C6-10 芳基 -C1-6 烷基、 杂芳基 -C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C6-10 芳基氧基、 C3-7 环烷基或杂环基。在本文中， 术语 “杂环基” 或 “杂环” 指任选取代的、 饱和的或不饱和的非芳族环 或环系， 例如， 它可以为 4-、 5-、 6- 或 7- 元单环 ； 7-、 8-、 9-、 10-、 11- 或 12- 元双环 ； 或 10-、 11-、 12-、 13-、 14- 或 15- 元三环环系， 含有至少一个选自 O、 S 和 N 的杂原子， 其中 N 和 S 也 可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子。杂环基可以包括 稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、 [1， 3] 二氧戊环、 1， 4- 二氧六环、 1， 4- 二噻烷、 哌嗪基、 1， 3- 二氧戊环、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 吡咯烷、 二氢吡喃、 氧硫杂环戊烷 (oxathiolane)、 二硫戊环、 1， 3- 二氧六环、 1， 3- 二噻烷基、 氧硫杂环己烷基、 硫吗啉基、 氧 杂环丙基、 氮杂环丙基、 氧杂环丁基、 氮杂环丁基、 四氢呋喃基、 吡咯烷基、 四氢吡喃基、 哌啶 基、 吗啉基、 哌嗪基、 氮杂
     基、 氧杂基 (oxapinyl)、 氧氮杂基和二氮杂基。在一个实施方案中， 杂环基可以被 1、 2 或 3 个选自下列的取代基取代 ： (a)C1-6 烷基 ； (b) 羟基 ( 或保护的羟基 ) ； (c) 卤代 ； (d) 氧代， 即， ＝O； (e) 氨基 ( 即 NH2)、 C1-6 烷基氨基或二 -(C1-6 烷基 ) 氨基 ；(f)C1-6 烷氧基 ；
     (g)C3-7 环烷基 ；
     (h) 羧基 ；
     (i) 杂环氧基， 其中杂环氧基指通过氧桥键接的杂环基团 ；
     (j)C1-6 烷基 -O-C(O)- ；
     (k) 巯基 ；
     (l) 硝基 ；
     (m) 氰基 ；
     (n) 氨磺酰基或磺酰氨基 ；
     (o)C6-10 芳基 ；
     (p)C1-6 烷基 -C(O)-O- ；
     (q)C6-10 芳基 -C(O)-O- ；
     (r)C6-10 芳基 -S- ；
     (s)C6-10 芳基氧基 ；
     (t)C1-6 烷基 -S- ；
     (u) 甲酰基， 即 HC(O)- ；
     (v) 氨基甲酰基 ；
     (w)C6-10 芳基 -C1-6 烷基 - ； 和
     (x)C6-10 芳基， 它可以被下列基团取代 ： C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C1-6 烷氧基、 羟基、 氨 基、 C1-6 烷基 -C(O)-NH-、 C1-6 烷基氨基、 二 -(C1-6 烷基 ) 氨基或卤素。
     在本文中， 术语 “杂环基烷基” 为通过亚烷基与其它部分连接的如上文所定义的杂 环基， 例如吗啉 -CH2-。
     在本文中， 术语 “环烷基” 指饱和的或部分不饱和的 ( 但不是芳族 ) 单环、 双环或 三环烃基， 它含有 3-12 个碳原子， 优选 3-9 个或 3-7 个碳原子， 它们每一个可以任选被 1 或2 或 3 或更多的取代基取代， 例如 C1-6 烷基、 卤素、 氧代、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基 -C(O)-、 氨基甲酰基、 C1-6 烷基 -NH-、 (C1-6 烷基 )2N-、 巯基、 C1-6 烷基 -S-、 硝基、 氰基、 羧基、 C1-6 烷 基 -O-C(O)-、 磺酰基、 磺酰氨基、 氨磺酰基或杂环基。 单环烃基的实例包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基或环己烯基。双环烃基的实例包括冰片基、 十氢萘基、 双 环 [2.1.1] 己基、 双环 [2.2.1] 庚基、 双环 [2.2.1] 庚烯基、 6， 6- 二甲基双环 [3.1.1] 庚基、 2， 6， 6- 三甲基双环 [3.1.1] 庚基或双环 [2.2.2] 辛基。三环烃基的实例包括金刚烷基。
     在本文中， 术语 “芳基氧基” 指 -O- 芳基， 其中芳基如本文所定义。
     在本文中， 术语 “杂芳基氧基” 指 -O- 杂芳基， 其中杂芳基如本文所定义。
     在本文中， 术语 “杂芳基” 指 5-14 元单环 - 或双环 - 芳族环系， 具有 1-8 个选自 N、 O 或 S 的杂原子。优选杂芳基为 5-10 或 5-7 元环系。单环杂芳基的实例包括吡啶基、 噻吩 基、 呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基 (imidazoyl)、 唑基、 异 唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、 苯并呋喃基、 喹啉 三唑基、 二唑基、 基、 异喹啉基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 异吲哚基、 中氮茚基、 苯并咪唑基 (benzamidazolyl) 和 喹啉基。更具体的杂芳基包括 2- 或 3- 噻吩 -2- 基 ； 2- 或 3- 呋喃基 ； 2- 或 3- 吡咯基 ； 2-、 4- 或 5- 咪唑基 ； 3-、 4- 或 5- 吡唑基 ； 2-、 4- 或 5- 噻唑基、 3-、 4- 或 5- 异噻唑基 ； 2-、 4- 或 5唑基 ； 3-、 4- 或 5- 异 唑基 ； 3- 或 5-1， 2， 4- 三唑基 ； 4- 或 5-1， 2， 3- 三唑基 ； 四唑 基； 2-、 3- 或 4- 吡啶基 ； 3- 或 4- 哒嗪基 ； 3-、 4- 或 5- 吡嗪基 ； 2- 吡嗪基 ； 2-、 4- 或 5- 嘧啶 基。
     在本文中， 术语 “杂芳基” 指 5-14 元单环 - 或双环 - 或多环 - 芳族环系， 具有 1-8 个 选自 N、 O 或 S 的杂原子。 优选杂芳基为 5-10 或 5-7 元环系。 单环杂芳基的实例包括吡啶基、 异 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基 (imidazoyl)、 唑基、 唑基、 噻唑基、 异噻唑 基、 三唑基、 二唑基、 噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、 苯并呋喃基、 喹 啉基、 异喹啉基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 异吲哚、 中氮茚基、 苯并咪唑基 (benzamidazolyl) 和 喹啉基。更具体的杂芳基包括 2- 或 3- 噻吩 -2- 基 ； 2- 或 3- 呋喃基 ； 2- 或 3- 吡咯基 ； 2-、 4- 或 5- 咪唑基 ； 3-、 4- 或 5- 吡唑基 ； 2-、 4- 或 5- 噻唑基、 3-、 4- 或 5- 异噻唑基 ； 2-、 4- 或 5唑基 ； 3-、 4- 或 5- 异 唑基 ； 3- 或 5-1， 2， 4- 三唑基 ； 4- 或 5-1， 2， 3- 三唑基 ； 四唑 基； 2-、 3- 或 4- 吡啶基 ； 3- 或 4- 哒嗪基 ； 3-、 4- 或 5- 吡嗪基 ； 2- 吡嗪基 ； 2-、 4- 或 5- 嘧啶 基。
     术语 “杂芳基” 还指其中杂芳族环与一或多个环烷基或杂环基环稠合的基团， 其 中连接的基团或点位于杂芳族环环上。非限定性实例包括 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉和 6， 7- 二 氢 -5H- 吡咯并 [3， 2-d] 嘧啶。 杂芳基可以为单 -、 双 -、 三 - 或多环， 优选单 -、 双 - 或三 - 环， 更优选单 - 或双环。
     “杂芳基” 和 “杂环基” 也包括氧化的 S 或 N， 如亚磺酰基、 磺酰基和叔环氮的 N- 氧 化物。
     当烷基、 链烯基、 烷氧基、 环烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂环基、 杂环基烷基为 任选取代的时， 它可以被一个或多个选自下列的基团取代 ： 羟基、 氰基、 硝基、 C1-6- 烷基、 C2-6- 链烯基、 C2-6- 炔基、 C1-6- 烷氧基、 C2-6- 链烯基氧基、 C2-6- 炔基氧基、 卤素、 C1-6 卤代烷基、 3 C1-6 全卤代烷基、 C1-6 烷基羰基、 (CH2)n-COOR 、 氨基、 C1-6- 烷基氨基、 二 -C1-6- 烷基氨基、 C1-6- 烷 基氨基羰基、 二 -C1-6- 烷基氨基羰基、 C1-6- 烷基羰基氨基、 C1-6- 烷基羰基 (C1-6- 烷基 ) 氨基、
     C1-6- 烷基磺酰基氨基、 C1-6- 烷基磺酰基 (C1-6- 烷基 ) 氨基、 C1-6- 烷硫基、 C1-6- 烷基硫烷基、 C1-6- 烷基亚磺酰基、 C1-6- 烷基磺酰基、 氨基磺酰基、 C1-6- 烷基氨基磺酰基和二 -C1-6 烷基氨 基磺酰基、 氨基羰基 C1-6 烷基、 C1-6 氨基羰基 C1-6 烷基、 二 -C1-6 氨基羰基 C1-6 烷基、 硫烷基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基硫烷基 C1-6 烷基、 亚磺酰基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基亚磺酰基 C1-6 烷基、 磺酰基 C1-6 烷基、 C1-6 烷基磺酰基 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C6-10 芳基、 杂环基、 杂芳基， 前述烃基团可任选 被一个或多个下列基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基、 羟基、 氧代、 C1-6- 烷氧基、 氨基、 C1-6- 烷基氨基、 二 -C1-6- 烷基氨基或氰基。
     除非本文中另外说明， 在整个说明书以及权利要求中， 术语 “含有” 或其相关表述 如 “包含” 或 “包括” 应当理解为是指包括所述整数、 步骤或基团， 但并不排除其他整数、 步 骤或基团。
     “前药” 是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物学活性的本发明 化合物的化合物。因此， 术语 “前药” 是指药学上可接受的的本发明化合物的代谢性前体。 当给药于需要的个体时， 前药可以是没有活性的， 但是在体内可以转化为本发明的活性化 合物。前药通常可以在体内快速转化获得本发明的母体化合物， 例如在血液中水解或者在 肠内或肝脏内转化。前药化合物通常的优点为 ： 在哺乳动物中提高溶解性、 组织相容性或 延迟释放 ( 参见 Bundgard， H.， Design of Prodrugs(1985)， 第 7-9、 21-24 页 (Elsevier， Amsterdam))。
     前药的论述可以参见 ： Higuchi， T. 等， “作为新型传递系统的前药 (Pro-drugs as Novel Delivery Systems)， ” A.C.S.Symposium Series， 第 14 卷 ； “药物设计中的生物可 逆转载体 (Bioreversible Carriers in DrugDesign)” ， Edward B.Roche 编辑， Anglican Pharmaceutical Associationarid Pergamon Press， 1987。
     “任选的” 是指随后描述的事件可能发生也可能不发生， 该描述包括其中所述事件 发生的情况和所述事件不发生的情况。例如， “任选取代的芳基” 是指芳基可能被取代或可 能不取代， 该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
     “药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂” 不加限定地包括任何辅助剂、 载体、 赋形 剂、 助流剂、 甜味剂、 防腐剂、 染料 / 着色剂、 矫味剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 悬浮剂、 稳定剂、 等渗剂、 溶剂或乳化剂， 它们均经过美国食品药品管理局批准， 是人类或家畜使用 时可接受的。
     “药学上可接受的盐” 包括酸和碱加成盐。
     “药学上可接受的酸加成盐” 指那些能够保持生物学效能和游离碱性能的盐， 它们 不是生物学或其它所不需要的， 它们是由下列物质所形成， 包括但不限于 ： 无机酸， 例如盐 酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等 ； 有机酸， 例如乙酸、 2， 2- 二氯代乙酸、 脂肪酸、 海藻酸、 抗坏 血酸、 天冬氨酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 4- 乙酰氨基苯甲酸、 樟脑酸、 樟脑 -10- 磺酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 碳酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 环拉酸、 十二烷硫酸、 乙烷 -1， 2- 二磺酸、 乙磺酸、 2- 羟基乙磺 酸、 甲酸、 富马酸、 粘酸、 龙胆酸、 葡庚糖酸、 葡糖酸、 葡糖醛酸、 谷氨酸、 戊二酸、 2- 氧代 - 戊 二酸、 甘油磷酸、 乙醇酸、 马尿酸、 异丁酸、 乳酸、 乳糖酸、 月桂酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁 桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 萘 -1， 5- 二磺酸、 萘 -2- 磺酸、 1- 羟基 -2- 萘酸、 烟酸、 油酸、 乳清酸、 草 酸、 棕榈酸、 扑酸、 丙酸、 焦谷氨酸、 丙酮酸、 水杨酸、 4- 氨基水杨酸、 癸二酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 酒石酸、 硫氰酸、 p- 甲苯磺酸、 三氟乙酸、 十一烯酸等。“药学上可接受的碱加成盐” 指那些能够保持生物学效能和游离酸性能的盐， 它们 不是生物学或其它所不需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而制备。 衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 锌、 铜、 锰、 铝盐等。优选的无机 盐为铵、 钠、 钾、 钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、 仲胺和叔胺的盐、 取代的 胺， 包括天然存在的取代的胺、 环胺和碱性离子交换树脂， 例如氨、 异丙基胺、 三甲基胺、 二 乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 二甲基乙醇胺、 2- 二甲基氨基乙醇、 2- 二乙基 氨基乙醇、 二环己基胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 咖啡碱、 普鲁卡因、 哈胺 (hydrabamine)、 胆 碱、 甜菜碱、 苯明青霉素、 苄星青霉素、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡糖胺、 可可碱、 三乙醇胺、 氨 丁三醇、 嘌呤、 哌嗪、 哌啶、 N- 乙基哌啶、 聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、 二乙 胺、 乙醇胺、 三甲基胺、 二环己基胺、 胆碱和咖啡碱。
     结晶通常会产生本发明化合物的溶剂化物。在本文中， 术语 “溶剂化物” 是指含有 本发明化合物的一或多个分子以及一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水， 在此情况 下溶剂化物为水合物。另外， 溶剂可以是有机溶剂。因此， 本发明化合物可以以水合物存 在， 包括单水合物、 二水合物、 半水合物、 倍半水合物、 三水合物、 四水合物等， 也可以以相应 的溶剂合物形式存在。 本发明化合物可以是真实的溶剂化物， 在其它情况下， 本发明化合物 可以仅仅保留外来的水， 或者为水与某些外来溶剂的混合物。
     “药用组合物” 指本发明化合物和本领域常用的向哺乳动物如人类传递生物活性 化合物的介质组成的制剂。此类介质包括所有药学上可接受的载体、 稀释剂或其赋形剂。
     本文中使用的术语 “疾病” 和 “病症” 可以交换使用， 或者可以是不同的， 不同在于 特殊的疾病或病症可能具有未知的诱因 ( 因而病原学尚未确定 )， 因此它还没有确认为疾 病而是仅仅作为不受欢迎的病症或综合征， 其中或多或少的特定症状已经可以被临床医师 所识别。
     本发明化合物或其药学上可接受的盐可以含有一或多个不对称中心， 因此可以产 生对映异构体、 非对映异构体和其它立体异构形式， 它们可以根据绝对立体化学进行定义， 如 (R)- 或 (S)-， 或者对于氨基酸而言， 如 (D)- 或 (L)-。除非另外说明， 本发明应当包括所 有此类可能存在的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性 (+) 和 (-)、 (R)- 和 (S)- 或 (D)- 和 (L)- 异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备， 或者采用常规技术 拆分， 例如采用手性柱的 HPLC。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中 心时， 除非特别说明， 它应当理解为该化合物包括 E 和 Z 两种几何异构体。同样， 也应当包 括所有的互变异构形式。
     “立体异构体” 指由通过相同键结合的相同分子组成的化合物但是具有不同的三 维结构， 它们不可彼此互换。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物， 包括 “对映异构 体” ， 它是指其分子彼此镜像不能重叠的两种立体异构体。
     本发明包括所有的药学上可接受的同位素标记的式 (I) 化合物， 其中一或多个原 子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不 同的原子所代替。
     适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列同位素 ： 氢， 例如 2H 和 3H ； 13 碳， 例如 11C、 C 和 14C ； 氯， 例如 36Cl ； 氟， 例如 18F ； 碘， 例如 123I 和 125I ； 氮， 例如 13N 和 15N ； 氧， 15 17 18 32 35 2 例如 O、 O 和 O ； 磷， 例如 P ； 和硫， 例如 S。采用较重同位素 ( 例如氘， 即 H) 的取代由于较好的代谢稳定性可以获得某些治疗益处， 例如， 体内半衰期延长或者剂量减少， 因此在 某些情况下可以优选采用较重同位素取代。同位素标记的式 (I) 化合物通常可以根据本领 域技术人员已知的常规技术制备， 或者根据实施例和制备章节中所述类似方法采用适当的 同位素标记的试剂代替先前使用的非同位素标记试剂制备。
     下面对本发明的各种实施方案进行描述。可以理解， 各实施方案中描述的各特征 可以与其他特征结合， 从而形成另外的实施方案。
     在本发明另外的实施方案中， 所述化合物或其药学上可接受的盐可以由式 (II) 或 (III) 表示 ：
     其中 ：
     R2 和 R2a 在各种情况下， 独立选自卤素、 羟基、 C1-4 羟基烷基、 氰基、 -NR4R5、 -CH2NR4R5、 C1-4 烷 基、 C3-7 环 烷 基、 C1-4 烷 氧 基、 -S(O)pR3、 -OS(O)pR3、 -C(O)R3、 -C(O)OR3、 -CH2C(O) 3 4 5 4 5 3 4 5 3 3 OR 、 -C(O)NR R 、 -CH2C(O)NR R 、 -NR C(O)NR R 、 -NR C(O)OR 、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 全卤代烷基、 C6-10 芳基氧基、 杂环基和杂芳基 ；
     在各种情况下， p 独立为 0、 1或2；
     在各种情况下， q 独立为 1、 2或3； 且
     Y 为任选取代的 C6-10 芳基或任选取代的杂芳基。
     在本发明另外的实施方案中， 所述化合物或其药学上可接受的盐可以由式 (IV) 或 (V) 表示 ：
     其中 ：
     在各种情况下， R2 和 R2a 独立选自卤素、 羟基、 C1-4 羟基烷基、 氰基、 -NR4R5、 -CH2NR4R5、 C1-4 烷 基、 C3-7 环 烷 基、 C1-4 烷 氧 基、 -S(O)pR3、 -OS(O)pR3、 -C(O)R3、 -C(O)OR3、 -CH2C(O) 3 4 5 4 5 3 4 5 3 3 -C(O)NR R 、 -CH2C(O)NR R 、 -NR C(O)NR R 、 -NR C(O)OR 、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 全卤代烷基、 OR 、 C6-10 芳基氧基、 杂环基和杂芳基 ；
     在各种情况下， p 独立为 0、 1或2；
     在各种情况下， q 独立为 1、 2或3； 且
     Y 为任选取代的 C6-10 芳基或任选取代的杂芳基。
     在本文中当述及式 (I) 化合物时也同样适用于式 (II)、 (III)、 (IV) 和 (V) 化合 物。
     在本文中， 当述及本发明的实施方案时同样适用于式 (I) 化合物和式 (II)、 (III)、 (IV) 和 (V) 化合物， 只要该实施方案能够存在。
     下面对本发明的各种实施方案进行描述。可以理解， 各实施方案中描述的各特征 可以与其他特征结合， 从而形成另外的实施方案。
     在一个实施方案中， 环 A 和环 B 为苯基。
     在另一个实施方案中， X 为 O。
     在另一个实施方案中， X 为 S(O)p。
     在另一个实施方案中， R6 和 R7 一起形成环， 该环可任选具有选自 O、 N 或 S 的杂原 子。此类螺环的非限定性示例为 ：在另一个实施方案中， L1 为键。
     在另一个实施方案中， L2 为 -(CH2)-。
     在另一个实施方案中， V 为卤素， 如氟。在再一个实施方案中， V 为 -OH。 1 1a
     在另一个实施方案中， R 和 R 为氢。
     在另一个实施方案中， R2 为卤素， 例如氯。 2a
     在另一个实施方案中， R 为 C1-4 烷氧基。例如甲氧基或乙氧基。
     在另一个实施方案中， q ＝ 1。
     在另一个实施方案中， 环 A 和环 B 为苯基， L1 为键。L2 为 -(CH2)-， V 为 -OH， R1 和 R1a 为氢， R2 为氯， R2a 为乙氧基且 q ＝ 1。
     在本发明的另一个实施方案中， Y 为 C6-10 芳基或杂芳基 .
     在本发明的另一个实施方案中， Y 为取代的苯基。
     在本发明的另一个实施方案中， Y为R10 独立为卤素、 羟基、 C1-4 羟基烷基、 氰基、 -NR16R17、 氧代 ( ＝ O)、 -CH2NR16R17、 C1-4 烷 18 18 18 18 18 基、 C3-7 环烷基、 C1-4 烷氧基、 -S(O)pR 、 -OS(O)2R 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -CH2C(O)OR 、 -C(O) 16 17 16 17 18 16 17 18 18 18 18 16 NR R 、 -CH 2C(O)NR R 、 -NR C(O)NR R 、 -NR C(O)R 、 -NR C(O)OR 、 -CH 2NR C(O) 18 16 16 17 16 18 16 17 OR 、 -CH2NR C(O)NR R 、 -CH2NR S(O)pR 、 -S(O)2NR R 、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 全卤代烷基、 C6-10 芳基氧基、 杂环基、 杂芳基 ； 18
     R 为氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C6-10 芳基、 杂芳基或杂环基 ； 16 17
     R 和 R 独立为氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C6-10 芳基 (C1-4) 烷基、 C6-10 芳基、 杂芳基、 杂芳基 (C1-4) 烷基、 杂环基、 杂环基 (C1-4) 烷基， 或者 16 17
     R 和 R 一起形成饱和、 部分饱和或芳族并可任选还具有选自 O、 N 或 S 的杂原子
     的单环或双环环系， 所述环系可任选进一步被取代 ；
     在各种情况下， p 独立为 0、 1或2； 且
     w 为 0 或 1-4 的整数。
     在另一个实施方案中， R10 为卤素， 如氟、 氯或溴， 羟基， C1-4 羟基烷基， 如羟基甲基 16 17 16 17 或 2- 羟基乙基， 氰基， -CN， -NR R ， 如甲基氨基或二甲基氨基， -CH2NR R ， 如甲基氨基甲 16 18 16 18 基， -CH2NR C(O)R ， 如 CH2NHC(O)CH3， CH2NR C(O)OR ， 如 -CH2NHC(O)2CH3， CH2NR16C(O)NR16R17， 如 -CH2NHC(O)NHCH3， CH2NR16S(O)pR18， 如 -CH2NHS(O)2CH3， -S(O)2NR16R17， 如 -S(O)2NHCH3， 杂环 基， 如哌啶基， 吗啉基， 哌嗪基， 或杂芳基， 如嘧啶、 吡唑、 吡咯、 噻吩、 咪唑、 四唑、 三唑、 吡啶 和吡嗪， 且 w 为 1-3。
     在本发明的另一个实施方案中， Y为
     在本发明的另一个实施方案中， Y为
     在本发明的另一个实施方案中， Y为
     在本发明的另一个实施方案中， Y为
     一个具体的实施方案为式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV) 或 (V) 的化合物选自下列化合物： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 ) 乙酸甲基酯 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四氢 吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 )- 乙酸 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四氢 吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 ) 乙酸甲酰胺 ；
     2-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 )-N- 甲基乙酰胺 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-[4-(2- 羟基乙基 )- 苯 基硫烷基甲基 ] 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-( 嘧啶 -2- 基硫烷基 甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-( 噻唑 -2- 基硫烷基
     甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 苄 基 ) 苯 基 ]-6-(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ：
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-6-( 噻吩 -2- 基硫烷基 甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ； 和
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-(5- 甲基 -1， 1- 二氧 ＊ ＊ 代 -1H-1λ 6 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-(4- 苯 基 - 噻 唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-( 苯并噻唑 -2- 基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(1H- 苯并咪唑 -2- 基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧 基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(5- 三氟甲基 - 吡 啶 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-( 嘧啶 -2- 基磺酰 基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸乙基酯 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(4- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     6-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 烟酸 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(2- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 乙酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 -N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷亚磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸 ；(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(2- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(3- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(4- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 甲酮 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基苯甲酰胺 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     环己烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     环己烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     环己烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[4-(2- 羟基乙基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙 基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙 基 ) 苯基硫烷基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(3- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯甲酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     N-(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺 ；
     3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     (3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 甲酮 ；
     4-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺 ；
     及其药学上可接受的盐。一个具体的实施方案为式 (I)、 (II) 或 (III) 化合物选自下列化合物 ：
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 ) 乙酸甲基酯 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四氢 吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 )- 乙酸 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四氢 吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 ) 乙酸甲酰胺 ；
     2-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 } 苯基 )-N- 甲基乙酰胺 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-[4-(2- 羟基乙基 )- 苯 基硫烷基甲基 ] 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-( 嘧啶 -2- 基硫烷基 甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-( 噻唑 -2- 基硫烷基 甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 苄 基 ) 苯 基 ]-6-(1- 甲 基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ：
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-6-( 噻吩 -2- 基硫烷基 甲基 ) 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ； 和
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 ) 苯基 ]-6-(5- 甲基 -1， 1- 二氧 ＊ ＊ 代 -1H-1λ 6 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-(4- 苯 基 - 噻 唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-( 苯并噻唑 -2- 基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(1H- 苯并咪唑 -2- 基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧 基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(5- 三氟甲基 - 吡 啶 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-( 嘧啶 -2- 基磺酰 基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸乙基酯 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(4- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     6-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 烟酸 ；2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(2- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 乙酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 -N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷亚磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(2- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(3- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(4- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸 ；
     2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 甲酮 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基苯甲酰胺 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺 ；
     (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺 ； (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四 氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺 ；
     4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     环己烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺 ；
     环己烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     环己烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环戊烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；
     (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；
     (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯 ；
     N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺 ；
     环丙烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[4-(2- 羟基乙基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙 基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙 基 ) 苯基硫烷基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(3- 羟基甲基 - 苯 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 ；
     3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺 ； 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯甲酰胺 ；
     N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟
     基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     及其药学上可接受的盐。
     一个具体的实施方案为式 (I)、 (IV) 或 (V) 化合物选自下列化合物 ：
     N-(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 乙酰胺 ；
     3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺 ；
     3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 ；
     (3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮 ；
     氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 甲酮 ；
     4-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺 ；
     及其药学上可接受的盐。
     在本发明的另一个实施方案中， 化合物形成药学上可接受的盐， 该盐选自酸加成 盐和碱加成盐。
     在本发明的另一个实施方案中， 化合物为立体异构体或互变异构体。
     本发明化合物可以用于预防和治疗与 SGLT-2 和 SGLT-1 抑制有关的疾病或病症。
     因此， 另一方面， 本发明涉及治疗与 SGLT-2 抑制有关的疾病或病症的方法， 该方 法包括给予治疗有效量的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐。
     式 (I) 化合物可以用于治疗代谢性疾病或病症， 例如 ( 例如视网膜病、 肾病或神经 病、 糖尿病足、 溃疡、 微血管病变 )、 代谢性酸中毒或酮症、 反应性低血糖、 高胰岛素血症、 葡 萄糖代谢性疾病、 胰岛素抵抗、 代谢综合征、 不同起因的血脂异常、 动脉硬化症及相关疾病、 肥胖、 高血压、 慢性心力衰竭、 水肿和高尿酸血症。
     式 (I) 化合物也可以适用于预防 β- 细胞退化， 例如胰脏 β 细胞的凋亡或坏死 ； 适用于提高或恢复胰细胞功能， 增加胰 β 细胞的数量和大小 ； 适合作为利尿剂或降压药 ； 适用于预防和治疗急性肾衰。
     另一方面， 本发明涉及治疗选自 1 型和 2 型糖尿病、 糖尿病并发症的疾病的方法， 该方法包括给予有效量的式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐。
     本发明的式 (I) 化合物可以与另一种药理活性化合物组合使用， 或者与两种或多 种其它药理活性化合物组合使用， 用于治疗。例如， 如上文所定义的式 (I) 化合物或其药学 上可接受的盐可以与一或多种的药物同时、 连续或分别给药， 用于治疗上述疾病。
     适合于此类组合的治疗药物包括 ： 例如糖尿病治疗药物， 如二甲双胍、 磺酰脲类 ( 例如格列本脲、 甲苯磺丁脲、 格列美脲 )、 那格列奈、 瑞格列奈、 噻唑烷二酮类 ( 例如罗格列 酮、 比格列酮 )、 PPAR-γ- 激动剂 ( 例如 Gl 262570) 和拮抗剂、 PPAR-γ/α 调节剂 ( 例如 KRP 297)、 α- 糖苷酶抑制剂 ( 例如阿卡波糖、 伏格列波糖 )、 DPPIV 抑制剂 ( 例如 LAF237、 MK-431)、 α2- 拮抗剂、 胰岛素和胰岛素类似物、 GLP-1 和 GLP-1 类似物 ( 例如 exendin-4)或人胰淀粉样肽 (amylin)。该类药物还包括 ： 蛋白酪氨酸磷酸酶 1 抑制剂 ； 影响肝脏中葡 萄糖生成失控的物质， 例如葡萄糖 -6- 磷酸酶抑制剂或果糖 -1， 6- 二磷酸酶、 糖原磷酸化 酶、 胰高血糖素受体拮抗剂 ； 和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、 糖原合酶或丙酮酸脱氢酶 抑制剂 ； 降脂药， 例如 HMG-CoA- 还原酶抑制剂 ( 例如辛伐他汀、 阿托伐他汀 )、 贝特类 ( 例 如苯扎贝特、 非诺贝特 )、 烟酸及其衍生物 ； PPAR-α 激动剂、 PPAR-δ 激动剂、 ACAT 抑制剂 ( 例如阿伐麦布 ) 或胆固醇吸收抑制剂， 例如依泽替米贝 ； 胆酸 - 结合剂， 例如， 消胆胺 ； 回 肠胆酸转运抑制剂 ； 升高 HDL 化合物， 例如 CETP 抑制剂或 ABC1 调节剂或治疗肥胖的活性物 质， 例如西布曲明或奥利司他 (Tetrahydrolipostatin) ； 右芬氟拉明、 睫状神经营养因子 (axokine)、 大麻素受体拮抗剂、 MCH-1 受体拮抗剂、 MC4 受体激动剂、 NPY5 或 NPY2 拮抗剂或 β3- 激动剂 ( 例如 SB-418790 或 AD-9677) 和 5HT2c 受体激动剂。
     另外， 下列药物也适合于组合治疗 ： 影响高血压、 慢性心力衰竭或动脉硬化症的药 物， 例如 A-II 拮抗剂或 ACE 抑制剂、 ECE 抑制剂、 利尿药、 β- 阻断剂、 Ca- 拮抗剂、 作用于 中枢的降压药、 α-2- 肾上腺素能受体拮抗剂、 中性肽链内切酶抑制剂、 血小板聚集抑制剂 等或其组合。血管紧张素 II 受体拮抗剂的实例为坎地沙坦酯、 氯沙坦钾、 甲磺酸盐依普罗 沙坦、 缬沙坦、 替米沙坦、 伊贝沙坦、 EXP-3174、 L-158809、 EXP-3312、 奥美沙坦酯、 他索沙坦、 KT-3-671、 GA-01 13、 RU-64276、 EMD-90423、 BR-9701 等。血管紧张素 II 受体拮抗剂优选用 于治疗或预防高血压和糖尿病并发症， 通常与利尿剂例如氢氯噻嗪组合使用。
     与尿酸合成抑制剂或 uricosurics 的组合可以适用于治疗或预防中风。
     与 GABA- 受体拮抗剂、 Na- 通道阻断剂、 托吡酯、 蛋白 - 激酶 C 抑制剂、 晚期糖基化 终产物抑制剂或醛糖还原酶抑制剂的组合可以用于治疗或预防糖尿病并发症。
     此类组合可以在治疗中提供显著的益处， 包括协同活性。
     本发明还涉及药用组合物， 该组合物包括式 1 化合物或其前药以及药学上可接受 的赋形剂。
     在本发明的另一个实施方案中， 前药选自酯和水合物。
     术语前药还应当包括任何共价结合的载体， 当此类前药给予哺乳动物个体时， 它 能够在体内释放出本发明的活性化合物。 本发明化合物的前药可以对本发明化合物中存在 的官能团进行修饰而制备， 通过常规操作或者在体内， 这种修饰可以裂解为本发明母体化 合物。
     在本发明的另一个实施方案中， 赋形剂选自 ： 粘合剂、 抗粘附剂、 崩解剂、 填充剂、 稀释剂、 矫味剂、 着色剂、 助流剂、 润滑剂、 防腐剂、 吸附剂和甜味剂或其组合。
     在本发明的另一个实施方案中， 可以将组合物制成各种剂型， 包括片剂、 含片、 锭 剂、 水性或油性混悬液、 软膏、 贴剂、 凝胶剂、 洗剂、 膏剂、 胶囊、 乳剂、 霜剂、 喷雾剂、 滴剂、 可 分散散剂或颗粒剂、 硬或软凝胶胶囊中的乳剂、 糖浆剂和酏剂。
     用于实施本发明的本发明成分的剂量当然取决于例如待治疗的疾病、 期望的疗效 以及给药的模式。通常， 用于口服给药的适当的日剂量约在 0.1 至 10mg/kg 之间。
     制备方法
     在另一个方面， 本发明提供制备式 (I) 化合物的方法。在下面的反应流程中给出 合成式 (I) 化合物的通用反应流程。
     流程 1.式 1 化合物 ( 其中 m ≠ 0 并且所有其它符号如本文上面所定义 ) 可以转化为式 (2) 化合物 ( 其中 LG 为离去基团， 如卤素、 甲苯磺酰基或甲磺酰基 )。该反应可以根据文献 中所报道的方法进行。在碱和溶剂存在下， 式 (2) 化合物可以与 Y-XH( 其中 X 为 S， Y 如本 文上面所定义 ) 反应， 获得式 (I) 化合物 ( 其中 m ≠ 0、 X 为 S， 所有其它符号如本文上面所 定义 )。 当 X ＝ S 时， 它还可以采用适当的氧化试剂以及在文献中已知的条件下被氧化为亚 磺酰基或磺酰基。另外， Y 上作为取代基的官能团可以转化为不同的官能团， 例如酯官能团 可以转化为酸、 酰胺、 羟基甲基、 酮、 醛以及其它酯。 所述转化可以采用文献中记载的试剂和 条件进行。
     流程 2 ：
     式 IV 化合物 ( 其中 m ≠ 0、 X 为 S， 所有其它符号如本文上面所定义 ) 可以与 Y-LG( 其中 LG 为离去基团， 如卤素、 甲苯磺酰基或甲磺酰基 ) 反应。该反应可以在碱和溶 剂存在下进行， 获得式 (I) 化合物 ( 其中 m ≠ 0、 X 为 S， 所有其它符号如本文上面所定义 )。 当 X ＝ S 时， 它还可以采用适当的氧化试剂以及在文献中已知的条件下被氧化为亚磺酰基 或磺酰基。另外， Y 上作为取代基的官能团可以转化为不同的官能团， 例如酯官能团可以转 化为酸、 酰胺、 羟基甲基、 酮、 醛以及其它酯。 所述转化可以采用文献中记载的试剂和条件进 行。
     式 (I) 化合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备自其它式 (I) 化合物。
     应当理解， 上面和本文中其它地方详述的方法仅仅用于对本发明进行说明， 不应 当理解为对其进行限定。也可以采用本领域技术人员已知的相似或类似试剂和 / 或条件的
     方法， 获得本发明化合物。
     获得的终产物或中间体的任何混合物可以通过已知的方法根据组成成分的理化 性质的不同进行分离， 例如通过色谱、 蒸馏、 分步结晶或者通过成盐 ( 在所述条件下如果适 当或可能的话 )， 分离为纯的终产物或中间体。
     术语 “包括” 、 “包含” 以及 “含有” ， 如 “包括” X 的组合物可能不仅含有 X， 即还可以 含有其他物质， 如 X+Y。
     措词 “基本上” 不排除 “完全” ， 如 “基本上” 不含有 Y 的组合物可能完全不含有 Y。 必要时措词 “基本上” 可以从本发明的定义中省略。
     在描述数值 x 时使用的术语 “约” 指例如 x±10％。
     下列实施例用于说明本发明， 而不应解释为对本发明的限制。 除特别说明外， 所有 的蒸发操作在减压下进行。 产物、 中间体以及原料的结构采用标准分析方法确认， 例如微量 分析和色谱， 如 MS 和 NMR。所有使用的缩写均具有本领域常规具有的含义。
     实施例 1 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯
     步 骤 I. 于 0 ℃， 向 (2S， 3R， 4R， 5S， 6R)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6- 羟 基 甲 基 - 四 氢 吡 喃 -3， 4， 5- 三 醇 (500mg， 0.98mmole)( 根 据 下 列 文 献 所 述 方 法制备： J.Med.Chem.2008 ； 51(5) ； 1145-1149)、 PPh3(450mg， 1.6mmole) 和 咪 唑 (101mg， 1.5mmole) 的二氯甲烷 (DCM， 20mL) 混合物中加入碘 (400mg， 1.5mmole) 并回流 18hrs， 用水 (50mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷萃取 (2×200mL)， 除去溶剂后获得的粗品产物经硅胶 柱色谱纯化 (0.5％甲醇的 DCM 溶液 )， 得到 480mg(2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧 基 - 苄基 )- 苯基 ]-6- 碘甲基 - 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇。
     步骤 II. 于室温， 向上述化合物 (400mg， 0.74mmole) 的 DMF(2mL) 溶液中加入碳酸 铯 (660mg， 1.6mmole)， 随后加入 4- 巯基苯基乙酸甲基酯 (176mg， 0.89mmole)， 搅拌 3-5 小 时。 用水 (50mL) 稀释反应混合物， 用 DCM(2×200mL) 萃取， 粗品产物经硅胶柱色谱纯化 (1％ 甲醇的 DCM 溶液 )， 得到 350mg 目标化合物。 1
     H-NMR(400M Hz ， CDCl 3) ： δ 1.37(t ， J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.90(s ， 1H) ， 2.59(s ， 1H)， 2.61(s， 1H)， 2.8(s， 1H)， 3.15(m， 1H)， 3.3-3.50(m， 2H)， 3.54(s， 2H)， 3.55-3.65(m， 2H)3.669(s， 3H)， 3.96-4.0(m， 5H)6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.07(m， 3H)， 7.11(d， J ＝ 1Hz， 2H)， 7.14(s， 1H)， 7.31-7.34(m， 3H).MS(ES)m/z 595(M+Na)。
     实施例 2 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸
     向 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (80mg， 0.13mmole) 在溶剂混合物 (THF-MeOH-H2O)(3 ∶ 1 ∶ 2， 5mL) 中的溶液中加入 LiOH(15mg， 0.26mmole) 并于室温搅拌过 夜。浓缩反应混合物， 用 1N HCl 酸化并用 DCM(2×50mL) 萃取。除去溶剂， 粗品产物经 HPLC 纯化， 得到目标化合物。 1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.0(m， 1H)， 3.2(m， 1H)， 3.3-3.51(m， 6H)， 3.94-4.04(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.1-7.15(m， 3H)， 7.21(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 3H).MS(ES)m/z 576(M+18)。
     实施例 3 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲酰胺
     于 80℃， 在密封管中加热化合物在甲醇制氨 (5.0mL) 中的化合物 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫 烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (100mg， 0.17mmole) 过夜， 浓缩反应混合物， 经 HPLC 纯化， 得到 30mg 目标化合物。 1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.05-3.10(m， 1H)， 3.2(m， 1H)， 3.41-3.51(m， 6H)， 3.94-4.14(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.1-7.15(m， 3H)， 7.21(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.30(m， 3H).MS(ES)m/z 558(M+1)。
     实施例 4 ： 2-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )-N- 甲基 - 乙酰胺
     于 80℃， 在密封管中加热在 2M 甲醇制甲基氨 (5.0mL) 溶液中的化合物 (4-{(2S，3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基 甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (100mg， 0.17mmole) 过夜， 浓缩反应混合物， 得到目标化 合物 (80mg)。 1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.69(s， 3H)， 3.05-3.10(m， 1H)， 3.2(m， 1H)， 3.41-3.58(m， 6H)， 3.94-4.04(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.13(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.20(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 8.0Hz， 2H).MS(ES)m/z 558(M+1)。
     实 施 例 5： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-[4-(2- 羟基 - 乙基 )- 苯基硫烷基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     向 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (80mg， 0.14mmole) 在 THF- 水 -MeOH 混合物 (1 ∶ 1 ∶ 1， 5mL) 的溶液中加入 NaBH4(10mg， 0.27mmole)， 搅拌 6h。加入完成后， 用 水 (10mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙酯萃取 (2×20mL)， 浓缩得到粗品产物， 将其经硅胶柱 色谱纯化 (1％ MeOH inDCM)， 得到目标化合物 (50mg)。 1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.39(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.72(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.05-3.07(m， 1H)， 3.23(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 3.39-3.42(m， 3H)， 3.68(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.94-34.03(m， 5H)， 6.79(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.056(dd， J ＝ 1.6&8.0Hz， 4H)， 7.099(dd， J＝ 1.6&8.0Hz， 1H)， 7.198(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.279-7.31(m， 3H).MS(ES)m/z 562(M+18)。
     实施例 6 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯
     于℃， 向 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (120mg， 0.20mmole) 的 DCM(10mL) 混合物中加入间 - 氯过苯甲酸 (m-CPBA)(72mg， 0.41mmole)， 于室温搅拌 3h， 用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取， 用饱和的碳酸氢钠溶液 (10mL) 洗涤 有机层。除去溶剂后获得的粗品产物经 HPLC 纯化， 得到 120mg 目标化合物。 1
     H-NMR(400M Hz ，CDCl 3 ) ： δ 1.35(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.07-3.17(m ， 2H) ，
     3.22-3.26(m， 5H)， 3.35-3.49(m， 2H)， 3.69(s， 3H)， 3.74(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.82(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.90(d， J ＝ 13.2Hz， 1H)， 3.98(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 6.78(dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.94(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.15-7.25(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 2H).MS(ES)m/z 605(M+1)。
     实施例 7 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸
     根据实施例 2 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.14(m， 2H)， 3.30-3.50(m， 4H) ， 3.62(d ， J ＝ 14.4Hz ， 1H) ， 3.73(t ， J ＝ 9.2Hz ， 1H) ， 3.83(d ， J ＝ 9.2Hz ， 1H) ， 3.90-4.08(m， 4H)， 6.80(dd， J ＝ 1.6， 8.4Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.95-7.02(m， 3H)， 7.16(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.22(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.0Hz， 2H).MS(ES)m/z 591(M+1)。
     下列实施例的化合物采用与上述类似的方法制备。
     实施例 8 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-( 嘧 啶 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.22(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 3.30-3.45(m， 3H)， 3.61-3.62(m， 1H)， 3.85-3.95(d， J ＝ 14.4Hz， 1H)， 3.94-3.99(m， 3H)， 4.09(d， J ＝ 9.36Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.05-7.11(m， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.20(s， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 8.52(d， J ＝ 4.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 503(M+1)
     实施例 9 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-( 噻 唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz ，CD 3 OD) ： δ 1.35(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.18-3.23(m ， 1H) ， 3.29-3.50(m， 3H)， 3.61(m， 2H)， 3.94-4.079(m， 4H)， 4.07(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.05-7.11(m， 3H)， 7.15(s， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 3.6Hz， 1H).MS(ES)m/z 508(M+1)。
     实施例 10 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(1- 甲 基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.196(m， 1H)， 3.30-3.50(m， 3H)， 3.57-3.60(m， 1H)， 3.73-3.788(dd， J ＝ 2.4&14Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.95-4.0(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.01(dd， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.02(s， 1H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.29(d， J ＝ 8.0Hz， 1H).MS(ES)m/z 507(M+1)。
     实施例 11 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-( 噻 吩 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.96(m， 2H)， 3.13(m， 1H)， 3.30-3.47(m， 3H)， 3.96-4.03(m， 5H)， 6.79(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.78(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.87(dd， J ＝ 5.6&4.0Hz， 1H)， 7.07-7.7.09(m， 2H)， 7.16(dd， J ＝ 1.6&8.0Hz， 2H)， 7.33(d， J ＝ 3.6Hz， 1H).MS(ES)m/z 507(M+1)。
     实施例 12 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(5- 甲 ＊ ＊ 基 -1， 1- 二氧代 -1H-1λ 6 -[1， 3， 4] 噻二唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三 醇
     41H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.58(s， 3H)， 3.23(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.3-3.47(m， 3H)， 3.64-3.68(m， 2H)， 3.9-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.03(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.06(m， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.0Hz， 1H).MS(ES)m/z 555(M+1)。
     实施例 13 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(4- 苯 基 - 噻唑 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CDCl3) ： δ1.40(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.18(bs， 1H)， 2.91(bs， 1H)， 3.43-3.50(m， 2H)， 3.71-3.77(m， 3H)， 3.98-4.08(m， 5H)， 4.21(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.08(bs， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.16-7.22(m， 2H)， 7.31-7.38(m， 3H)， 7.41-7.45(m， 2H)， 7.71-7.73(m， J ＝ 7.2Hz， 2H).MS(ES)m/z 584(M+1)。
     实 施 例 14 ： (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-( 苯 并 噻 唑 -2- 基 硫 烷 基 甲 基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1
     H-NMR(400M Hz， CDCl3) ： δ1.40(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.18(bs， 1H)， 2.91(bs， 1H)， 3.48-3.51(m， 2H)， 3.60-3.64(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.72-3.80(m， 2H)， 3.98-4.14(m， 5H)， 4.21(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.25(bs， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.17-7.22(m， 2H)， 7.31-7.45(m， 3H)， 7.74-7.78(m， 2H).MS(ES)m/z 558(M+1)。 实 施 例 15 ： (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 硫 烷 基 甲 基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 3.22(m， 1H)， 3.45-3.49(m， 2H) ， 3.61(m ， 1H) ， 3.67-3.72(m ， 3H) ， 3.86-3.99(m ， 3H) ， 4.05(d ，J ＝ 9.2Hz ， 1H) ， 6.76-6.79(m， 3H)， 6.92(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 6.96-7.00(m， 3H)， 7.26-7.33(m， 4H).MS(ES)m/z 541(M+1)。
     实施例 16 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(5- 三 氟甲基 - 吡啶 -2- 基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.22(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.41-3.50(m， 3H)， 3.50-3.60(m， 1H)， 3.80-3.84(m， 1H)， 3.92-4.03(m， 4H)， 4.05(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.05-7.11(m， 3H)， 7.18(bs， 1H)， 7.26-7.29(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.46-7.48(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.77-7.79(m， 1H)， 8.65(bs， 1H).MS(ES)m/z 570(M+1)。
     实施例 17 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-( 嘧 啶 -2- 基磺酰基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.11(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.20-(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.35(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.64-3.79(m， 3H)， 3.90-4.06(m， 5H)， 6.70(dd， ， J1 ＝ 2Hz， J2 ＝ 8.4Hz 1H)， 6.85-6.91(m， 4H)， 7.19(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.25(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.32(d， J ＝ 4.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 535(M+1)1实施例 18 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸乙基酯
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.37(m， 6H)， 3.17-3.21(m， 2H)， 3.42-3.47(m， 2H)， 3.55-3.59(m， 2H)， 3.90-4.04(m， 5H)， 4.31(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 6.76(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 7.11(m， 1H)， 7.22-7.24(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.41(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.79(d， J ＝ 8.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 573(M+1)。
     实施例 19 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸
     1H-NMR(400M Hz ，CD 3 OD) ： δ 1.35(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.18-3.22(m ， 2H) ， 3.42-3.47(m ， 2H) ， 3.55-3.59(m ， 2H) ， 3.88-4.05(m ， 5H) ， 6.76(d ，J ＝ 8.8Hz ， 2H) ， 7.03-7.06(m， 3H)， 7.13(m， 1H)， 7.25-7.27(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.41-7.43(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.82-7.84(d， J ＝ 8.4Hz， 2H).MS(ES)m/z 545(M+1)。
     实施例 20 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(4- 羟 基甲基 - 苯基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.1(dd， J ＝ 7.2Hz， 6.8Hz， 1H)， 3.21(m， 1H)， 3.40-3.55(m， 4H)， 3.92-4.04(m， 5H)， 4.51(s， 2H)， 6.78(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.06-7.11(m， 3H)， 7.18-7.20(m， 3H)， 7.28-7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.34-7.37(d， J＝ 8.4Hz， 2H).MS(ES)m/z 548(M+18)。
     实施例 21 ： 6-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 烟酸
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.22(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.41-3.53(m， 3H)， 3.62(m， 1H)， 3.74-3.78(m， 1H)， 3.92-4.03(m， 4H)， 4.05(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 7.16(bs， 1H)， 7.26-7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.40-7.42(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 8.03-8.06(m， 1H)， 8.90(bs， 1H)。
     MS(ES)m/z 546(M+1)
     实施例 22 ： 2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酸
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.05-3.11(dd， J ＝ 7.6Hz， 6.4Hz， 1H)， 3.23(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.40-3.52(m， 3H)， 3.58-3.60(m， 1H)， 3.91-3.98(m， 4H)， 4.05(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.76(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.03-7.05(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09-7.15(m ， 2H) ， 7.20(bs ， 1H) ， 7.26-7.28(d ， J ＝ 8.4Hz ， 1H) ， 7.32-7.36(m ， 1H) ， 7.54-7.56(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.87-7.89(m， 1H).MS(ES)m/z 545(M+1)。
     实施例 23 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(2- 羟 基甲基 - 苯基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     1H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.03-3.13(m， 1H)， 3.26(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.39-3.54(m， 4H)， 3.73-3.77(m， 1H)， 3.85-3.88(m， 1H)， 3.94-4.02(m， 4H)， 4.09(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.06-7.10(m， 3H)， 7.14-7.18(m， 1H)， 7.22-7.25(m， 2H)， 7.28-7.38(m， 2H)， 7.47-7.50(m， 1H)。
     MS(ES)m/z 548(M+18)。
     实施例 24 ： 2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4，
     455- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺
     H-NMR(400M Hz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.09-3.14(dd， J ＝ 7.2Hz， 6.4Hz ， 1H) ， 3.23(t ， J ＝ 9.2Hz ， 1H) ， 3.41-3.56(m ， 4H) ， 3.95-4.05(m ， 5H) ， 6.78(d ， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.06-7.08(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.11-7.20(m， 3H)， 7.25-7.31(m， 2H)， 7.39-7.41(m， 1H)， 7.56-7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H).MS(ES)m/z 544(M+1)。
     实施例 25 ： N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 乙酰胺
     1步骤 I. 于冰冷却下， 将亚硫酰氯 (12mL) 加至水 (72mL) 中， 于室温搅拌 18hrs。 于 -3 至 0℃加入氯化铜 (I)(42mg)， 将得到的浅黄绿色溶液于 -3℃储存。
     步骤 II. 于 -10℃， 向 2- 氟 -5- 硝基苯胺 (2.0g， 12.8mmole) 的浓 HCl(15mL) 溶液 中加入 NaNO2 溶液 (1.05g， 15.3mmole， 在 1.5mL 水中 )， 搅拌 1 小时， 得到黄色重氮盐。
     步骤 III. 于 -10 至 0℃， 将步骤 II 中获得的重氮盐滴加至步骤 I 中获得的溶液中， 于 0℃搅拌 1 小时， 于室温搅拌 30 分钟。用水 (250mL) 稀释反应混合物， 用乙醚 (3×25mL) 萃取， 用饱和的碳酸氢钠 (25×2mL) 洗涤获得的有机层， 除去溶剂， 得到 2- 氟 -5- 硝基 - 苯 磺酰氯 (1.4g)。
     步骤 IV. 向 2- 氟 -5- 硝基 - 苯磺酰氯 (1.4g， 5.85mmole) 的 conc.HCl(7mL) 混 合物中加入 SnCl2.2H2O(6.6g， 29.2mmole)， 将反应混合物加热至 100 ℃， 将反应混合物冷 却至室温， 加入浓 HCl(3mL)， 通过硅藻土床过滤， 用饱和的碳酸氢钠碱化滤液， 用二氯甲烷 (2×25mL) 除去， 除去溶剂， 得到粗品 2- 氟 -5- 氨基 - 苯硫醇 (0.48g)， 用于下一步骤。
     步 骤 V. 于 室 温， 向 (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6- 碘甲基 - 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (150mg， 0.28mmole) 的 DMF(2mL) 冰冷溶液中加入 碳酸铯 (182mg， 0.56mmole)， 然后加入粗品 2- 氟 -5- 氨基 - 苯硫醇 (200mg， 1.12mmole)， 搅 拌 5hrs。用水 (50mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取， 粗品产物经硅胶柱色 谱纯化 (1％甲醇的二氯甲烷溶液 )， 得到 (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(5- 氨基 -2- 氟 - 苯基硫烷
     基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (85mg)。
     步 骤 VI. 于 室 温， 向 (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(5- 氨 基 -2- 氟 - 苯 基 硫 烷 基 甲 基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (60mg， 0.11mmole) 的吡啶 (0.5mL) 和乙酸酐 (0.3mL) 溶液中加入 DMAP(1mg)， 搅拌过夜。用水 (10mL) 稀释反 应混合物， 用 1N HCl 酸化， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取。除去溶剂获得粗品产物乙酸 (2S， 3S， 4R， 5S， 6S)-4， 5- 二乙酰氧基 -2-(5- 氨基 -2- 氟 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3- 基酯 (85mg)。
     步 骤 VII. 于 室 温， 向 乙 酸 (2S， 3S， 4R， 5S， 6S)-4， 5- 二 乙 酰 氧 基 -2-(5- 氨 基 -2- 氟 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3- 基 酯 (85mg， 0.12mmole) 的 THF ∶ MeOH ∶ H2O(3 ∶ 1 ∶ 2， 13mL) 溶 液 中 加 入 氢 氧 化 锂 (10mg， 0.24mmole)， 搅 拌 过 夜。 用 水 (10mL) 稀 释 反 应 混 合 物， 用 二 氯 甲 烷 (3×20mL) 萃 取。 除 去 溶 剂 后 获 得 的 粗 品 产 物 经 制 备 性 HPLC 纯 化， 得 到 N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷 基 }-4- 氟 - 苯基 )- 乙酰胺 (20mg)。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.06(s， 3H)， 3.11-3.22(m， 2H)， 3.41-3.52(m， 3H)， 3.59(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 3.91-4.05(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.92(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.12(s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.35-7.38(m， 1H)， 7.70(dd， J ＝ 2.0&6.4Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 576.1(M+H)。
     实施例 26 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酰胺
     步骤 I. 将 4- 氟苯甲酸 (3.0g， 21.4mmole) 加至冰冷的氯代磺酸 (9.0mL) 溶液中， 于 130-140℃搅拌反应混合物 8 小时， 将反应混合物缓慢加至冰水 (250mL) 中， 用二氯甲烷 (3×25mL) 萃取， 除去溶剂后得到粗品产物 3- 氯磺酰基 -4- 氟 - 苯甲酸 (3.3g)。
     步骤 II. 向 3- 氯磺酰基 -4- 氟 - 苯甲酸 (3.2g， 1.34mmole) 的浓 HCl(10mL) 混合物 中加入 SnCl2.2H2O(9.0g， 4.0mmole)， 将反应混合物加热至 100℃， 用水 (50mL) 稀释反应混 合物， 用饱和的碳酸氢钠碱化， 过滤无机物质， 用 1N HCl 酸化滤液， 用二氯甲烷 (4×25mL) 萃取， 除去溶剂， 得到 4- 氟 -3- 巯基 - 苯甲酸 (2.5g)。
     步骤 III. 于 0℃， 向 4- 氟 -3- 巯基 - 苯甲酸 (2.4g， 13.9mmole) 的甲醇混合物中 加入亚硫酰氯 (3.0mL)， 将反应混合物加热至 70℃， 用水 (50mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙 酯 (3×25mL) 萃取， 除去溶剂， 得到粗品 4- 氟 -3- 巯基 - 苯甲酸甲基酯 (2.0g)。
     步 骤 IV. 于 室 温， 向 (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6- 碘甲基 - 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (100mg， 0.19mmole) 的 DMF(2mL) 冰冷溶液中加入 碳酸铯 (125mg， 0.38mmole)， 随后加入 4- 氟 -3- 巯基 - 苯甲酸甲基酯 (53mg， 0.28mmole)， 搅拌 5 小时， 用水 (50mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取， 粗品产物经硅胶柱 色谱纯化 (1 ％甲醇的二氯甲烷溶液 )， 得到 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧 基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酸甲基酯 (80mg)。
     步骤 IV. 于室温， 向 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四 氢 吡 喃 -2- 基 甲 基 硫 烷 基 }-4- 氟 - 苯 甲 酸 甲 基 酯 (0.3g， 0.52mmole) 在溶剂混合物 (THF-MeOH-H2O)(3 ∶ 1 ∶ 2， 6mL) 中的溶液中加入 LiOH(43mg， 1.0mmole) 并搅拌过夜。浓缩反应混合物， 用 1N HCl 酸化， 用二氯甲烷 (2×50mL) 萃取， 除 去溶剂， 得到 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酸 (210mg)。
     步骤 V. 向 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酸 (100mg， 0.17mmole) 的 DMF(1mL) 溶液中加入 HOBt(28mg， 0.21mmole)， 搅拌 10min， 加入 EDCI(40mg， 0.21mmole)， 于室温搅拌 过夜， 用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙酯 (20mL×2) 萃取， 除去溶剂获得的粗品产 物经制备性 HPLC 纯化， 得到 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酰胺 (30mg)。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 3.21(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 3.41-3.52(m， 3H)， 3.62(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 3.93-4.06(m， 5H)， 6.82(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.00(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.10(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.62-7.7.68(m， 1H)， 8.06(d， J ＝ 6.8Hz， 1H).MS(ES)m/z562.0(M+H)。
     实施例 27 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 -N- 甲基 - 苯甲酰胺
     向 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯甲酸甲基酯 (80mg， 0.13mmole) 的 2M 甲醇制 甲基氨 (5.0mL) 溶液中加入 1， 5， 7- 三氮杂双环 [4， 4， 0] 癸 -5- 烯 (19mg， 0.13)， 于 90 ℃ 在密封管中加热 72 小时， 浓缩反应混合物， 经制备性 HPLC 纯化， 得到 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷 基 }-4- 氟 -N- 甲基 - 苯甲酰胺 (8.0mg)。
     48102159561 A CN 102159567
     1说明书40/65 页H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 2.86(s， 3H)， 3.20(dd， J ＝ 6.0&14.4Hz， 2H)， 3.41-3.52(m， 3H)， 3.60(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 3.90-4.04(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.97-7.00(m， 2H)， 7.05(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 7.25(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.59-7.62(m， 1H)， 7.99(dd， J ＝ 1.6&6.8Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 576.0(M+H)。
     实施例 28 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷亚磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸
     步骤 I. 于 0 ℃， 向 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四 氢 吡 喃 -2- 基 甲 基 硫 烷 基 }- 苯 基 )- 乙 酸 甲 基 酯 (100mg， 0.17mmole) 的六氟异丙醇 (1mL) 溶液中加入 50 ％的 H2O2 水溶液 (20μL， 0.34mmole)， 搅 拌 2 小时， 用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用焦亚硫酸钠水溶液 (2mL) 洗涤， 用乙酸乙酯萃取 (2×20mL)， 除去溶剂， 得到粗品 (4-(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷亚磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸甲基酯 (100mg)。
     步骤 II. 于室温， 向 (4-(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四 氢 吡 喃 -2- 基 甲 烷 亚 磺 酰 基 }- 苯 基 )- 乙 酸 甲 基 酯 (100mg， 0.17mmole) 的 THF ∶ MeOH ∶ H2O(3mL) 溶液中加入氢氧化锂 (15mg， 0.34mmole)， 搅拌过夜。 用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙酯萃取 (3×20mL)， 除去溶剂后获得的粗品产物经 制备性 HPLC 纯化， 得到 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲烷亚磺酰基 }- 苯基 )- 乙酸 (90mg)。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 8.4Hz ， 3H) ， 2.96-3.02(m ， 1H) ， 3.24-3.31(m， 1H)， 3.39(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 3.50(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.55(s， 1H)， 3.68(s， 1H)， 3.84(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.97-4.12(m， 5H)， 4.18(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.85(t， J ＝
     8.0Hz， 2H)， 7.12-7.18(m， 3H)， 7.27(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.37(t， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 8.0Hz， 1H). MS(ES)m/z 575.2(M+H)。
     实施例 29 ： (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(2- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 1 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 7.0Hz ， 3H) ， 3.19-3.25(m ， 2H) ， 3.34-3.50(m， 2H)， 3.53-3.64(m， 2H)， 3.96-4.09(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.18(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.75(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 516.1(M+H)。
     实施例 30 ： (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(3- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 1 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 1.37(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 2.92-2.98(m ， 1H) ， 3.09-3.13(m， 1H)， 3.21-3.30(m， 3H)， 3.5(m， 2H)， 3.94-4.03(m， 4H)， 4.95(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.08-5.10(m， 3H)， 5.29(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 6.35(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.45(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 6.52(s， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.91(t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 516.0(M+H)。
     实施例 31 ： (2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-2-(4- 氨基 - 苯基硫烷基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧基 - 苄基 )- 苯基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 1 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.92(dd， J ＝ 6.8， 13.6Hz， 1H)， 3.22-3.31(m， 2H)， 3.41-3.46(m， 3H)， 3.98-4.10(m， 5H)， 6.59(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 6.83(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.25(br s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 516.1(M+H)。
     实施例 32 ： (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3，
     4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸
     根据实施例 2 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.08(dd， J ＝ 6.8&13.6Hz， 1H)， 3.21(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.38-3.53(m， 6H)， 3.92-4.04(m， 5H)， 6.78(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.01-7.17(m， 6H)， 7.28(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)。
     MS(ES)m/z 576.3(M+18)。
     实施例 33 ： (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酸
     根据实施例 2 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.33(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.04(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.14(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.18-3.29(m， 1H)， 3.36(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.46-3.52(m， 1H)， 3.60-3.65(m， 1H)， 3.73(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.83(s， 1H)， 3.86(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 3.90(s， 1H)， 3.96(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.98(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 6.78-6.82(m， 3H)， 6.93(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.04-7.11(m， 3H)， 7.16(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.62(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 591.3(M+H)。
     实施例 34 ： 2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.10(dd， J ＝ 6.8， 14Hz， 1H)， 3.21(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.38-3.48(m， 5H)， 3.54(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.92-4.04(m， 5H)， 6.78(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.04-7.18(m， 6H)， 7.28(app.t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.32(s， 1H)。
     m/z 558.3(M+H)。
     实施例 35 ： 2-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.04(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.12-3.16(m， 1H)， 3.20(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 3.37(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 3.47-3.53(m， 2H)， 3.63(d， J ＝ 14.0Hz， 1H)， 3.74(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.86(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.96(q， J＝ 7.2Hz， 2H)， 4.05(d， J ＝ 14.8Hz， 1H)， 6.78-6.82(m， 3H)， 6.95(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.03(app. t， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.21(app.t， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.68(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 590.3(M+H)。
     实施例 36 ： (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.73-1.78(m ， 2H) ， 1.87-1.92(m ， 2H) ， 3.18-3.30(m ， 4H) ， 3.44(t ，J ＝ 8.8Hz ， 1H) ， 3.48-3.61(m ， 5H) ， 3.93-4.06(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.04(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.09(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 7.15(s， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.31-7.35(m， 1H)， 7.72(dd， J ＝ 1.67.0Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 616.1(M+H)。
     实施例 37 ： 氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-4- 氟 - 苯基 )- 甲酮
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.37(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.77-2.26(m ， 2H) ， 3.20-3.26(m， 2H)， 3.42-3.52(m， 3H)， 3.60-3.63(m， 1H)， 3.92-4.23(m， 9H)， 6.80(d， J ＝
     8.8Hz， 2H)， 7.03-7.09(m， 4H)， 7.13(s， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.43-7.47(m， 1H)， 7.80(dd， J ＝ 1.6 7.6Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 602.0(M+H)。
     实施例 38 ： 2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5tri 羟基四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.79(s， 3H)， 3.10(dd， J ＝ 7.6， 13.6Hz， 1H)， 3.32-3.43(m， 1H)， 3.48-3.55(m， 4H)， 3.96-4.07(m， 5H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 10.4Hz， 2H)， 7.14-7.23(m， 3H)， 7.27-7.35(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)。
     m/z 558.0(M+H)
     实施例 39 ： 2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.16(t， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.10(dd， J ＝ 7.2， 13.6Hz， 1H)， 3.24-3.27(m， 3H)， 3.41-3.43(m， 2H)， 3.44-3.54(m， 2H)， 3.96-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz 2H)， 7.13-7.22(m， 3H)， 7.27-7.33(m， 3H)， 7.58(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     m/z 572.1(M+H)。
     实施例 40 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1 H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.87(s， 3H)， 3.18-3.23(m，2H)， 3.33-3.60(m， 4H)， 3.91-4.06(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 7.14(s， 1H)， 7.26-7.30(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.85(s， 1H).MS(ES)m/z 558.1(M+H)。
     实施例 41 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.19(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.18-3.23(m， 2H)， 3.33-3.60(m， 7H)， 3.91-4.07(m， 4H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 7.15(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.26-7.30(m， 2H)， 7.55(t， J ＝ 8.0， 2H)， 7.85(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 572.1(M+H)。
     实施例 42 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.92(s， 3H)， 3.22(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 3.47(qui， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 3.57(br d， J ＝ 14.5Hz， 2H)， 3.91-4.07(m， 5H)， 6.79(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.06(d， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.16(s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 558.1(M+H)。
     实施例 43 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。54102159561 A CN 102159567
     1说明书46/65 页H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.32(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 1.37(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 3.17-3.23(m， 2H)， 3.84-3.52(m， 5H)， 3.57-3.62(m， 2H)， 3.90-4.07(m， 4H)， 6.79(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.03-7.07(m， 3H)， 7.15(d， J ＝ 0.8Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 572.1(M+H)。
     实施例 44 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 乙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.17-1.19(m， 6H)， 1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.11(dd， J ＝ 7.2， 13.6Hz， 1H)， 3.22-3.32(m， 1H)， 3.42-3.55(m， 4H)， 3.96-4.13(m， 6H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.13-7.22(m， 3H)， 7.26-7.32(m， 3H)， 7.58(d， J＝ 8.0Hz， 1H)。
     m/z 586.1(M+H)。
     实施例 45 ： (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.37(t ，J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.65-1.72(m ， 2H) ， 1.80-1.86(m， 2H)， 2.99-3.02(m， 2H)， 3.13-3.21(m， 2H)， 3.39-3.44(m， 2H)， 3.49-3.58(m， 4H)， 3.91-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.07(brd， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 7.15(br d， J＝ 5.6Hz， 2H)， 7.22(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 598.1(M+H)。
     实施例 46 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.21-1.26(m ， 6H) ， 1.38(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.19-3.24(m， 2H)， 3.43-3.61(m， 4H)， 3.93-4.08(m， 5H)， 4.18-4.21(m， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.17(s， 1H)， 7.27-7.30(m， 3H)， 7.56(t， J ＝ 8.4， 2H)， 7.86(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 586.1(M+H)。
     实施例 47 ： (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.79-1.91(m ， 2H) ， 1.89-1.94(m ， 2H) ， 3.19-3.30(m ， 4H) ， 3.47(t ， J ＝ 8.8Hz 1H) ， 3.51-3.60(m ， 5H) ， 3.94-4.03(m， 4H)， 4.07(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.18(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.26-7.33(d， 3H)， 7.51(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.58(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 598.1(M+H)。
     实施例 48 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N- 异丙基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.26(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.27(d， J ＝ 6.4Hz， 3H)， 1.37(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.18-3.24(m ， 2H) ， 3.43-3.54(m ， 2H) ， 3.59-3.62(m ， 2H) ， 3.91-4.08(m， 5H)， 4.22(qui， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.04-7.09(m， 3H)， 7.17(br s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 586.1(M+H)。
     实施例 49 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3，
     4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.86-1.90(m ， 2H) ， 1.95-2.00(m， 2H)， 3.18-3.28(m， 2H)， 3.37-3.52(m， 4H)， 3.56-3.64m， 4H)， 3.96-4.09(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09-7.14(m， 3H)， 7.24(br s， 1H)， 7.31(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.45(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 598.1
     实施例 50 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.83(s， 3H)， 3.04(s， 3H)， 3.18-3.33(m， 2H)， 3.44-3.53(m， 3H)， 3.56-3.60(m， 1H)， 3.95-4.08(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09-7.12(m， 3H)， 7.16(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.2(d， J ＝ 1.6Hz 1H)， 7.3(m， 2H)， 7.45(s， 1H)7.50(d， J ＝ 8.0， 1H)。
     MS(ES)m/z 572.1(M+H)。
     实施例 51 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 ) 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.95(s， 3H)， 2.09(s， 3H)， 3.21-3.26(m， 2H)， 3.45-3.49(m， 2H)， 3.55-3.61(m， 2H)， 3.98-4.09(m， 5H)， 6.82(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.07(m， 3H)， 7.24(br s， 1H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.32(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 572.1(M+H)。
     实施例 52 ： 2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }-N， N- 二甲基 - 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD 3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.7(s， 3H)， 3.03(s， 3H)， 3.15-3.26(m， 2H)， 3.42-3.44(m， 2H)， 3.52-3.55(m， 2H)， 3.95-4.08(m， 5H)， 6.82(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.08-7.18(m， 5H)， 7.21-7.32(m， 3H)， 7.60(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     m/z 572.0(M+H)
     实施例 53 ： 4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 7.0Hz ， 3H) ， 3.19-3.25(m ， 2H) ， 3.34-3.50(m， 2H)， 3.53-3.64(m， 2H)， 3.96-4.09(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.18(d， J ＝ 1.2Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.75(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 544.1(M+H)。
     实 施 例 54 ： 环 戊 烷 甲 酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 1.64(m， 2H)， 1.78(m， 4H)， 1.90(m， 2H)， 2.76(m， 1H)， 3.13-3.22(m， 2H)， 3.33-3.60(m， 4H)， 3.91-4.08(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.061(m， 6H)， 7.27(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.68(s，
     1H)。 MS(ES)m/z 613.1(M+2)。
     实施例 55 ： N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.36(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.16-3.25(m ， 2H) ， 3.33-3.62(m， 4H)， 3.90-4.09(m， 5H)， 6.78(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09-7.11(dd， J ＝ 1.6， 8.0Hz， 1H)， 7.18-7.28(m， 4H)， 7.52(d， J ＝ 8.0Hz， 3H)， 7.60(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.83(s， 1H)， 7.89(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 620.1(M+2)。
     实 施 例 56 ： 环 己 烷 甲 酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.29-1.04(m， 5H)， 1.48-1.52(m， 2H)， 1.73(br d， J＝ 12.0Hz， 2H)， 1.83(br d， J ＝ 12.0Hz， 4H)， 2.30-2.33(m， 1H)， 3.14-3.22(m， 2H)， 3.45(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.51-3.55(m， 2H)， 3.58-3.60(m， 1H)， 3.91-4.08(m， 5H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.06(d， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 7.11-7.17(m， 3H)， 7.28(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.68(br s， 1H)。
     MS(ES)m/z 627.2(M+2)
     实施例 57 ： N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.36(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 2.97-2.99(m ， 1H) ， 3.14-3.16(m， 2H)， 3.52(d， J ＝ 13.6Hz， 2H)， 3.86-3.90(m， 4H)， 3.97(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 6.78(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 6.97-7.04(m， 4H)， 7.15-7.18(m， 2H)， 7.35(t， J ＝ 7.6Hz， 3H)， 7.54(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 8.12(d， 8.0Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 620.1
     实施例 58 ： N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 苯甲酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.29(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 3.01-3.11(m， 2H)， 3.27(br s， 2H)， 3.41-3.47(m， 2H)， 3.91-4.04(m， 5H)， 4.93(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 5.07(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 5.27(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.13(s， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.34-7.37(m， 3H)， 7.53-7.61(m， 3H)， 7.72(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.94(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 10.28(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 620.0(M+H)。
     实 施 例 59 ： 环 己 烷 甲 酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.32-1.40(m， 6H)， 1.53-1.56(m， 2H)， 1.76(br d， J＝ 12.0Hz， 1H)， 1.88(br t， J ＝ 13.6Hz， 4H)， 2.35-2.38(m， 1H)， 3.11(dd， J ＝ 6.4， 14.0， Hz， 1H)， 3.20(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.41-3.55(m， 4H)， 3.93-4.06(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)，
     7.02(dd， J ＝ 1.6， 8.4Hz， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.16(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.46(d， J ＝ 8.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 626.1，
     实施例 60 ： 环戊烷甲酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.67(br s， 2H)， 1.81-1.87(m， 4H)， 1.96(br s， 2H)， 2.8(dd， J ＝ 6.8， 14.4Hz， 1H)， 3.18(t， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 3.41-3.55(m， 4H)， 3.93-4.06(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.03(dd， J ＝ 2.0， 8.4Hz， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.16(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.46(d， J＝ 8.4Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 612.1
     实施例 61 ： N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.13(s， 3H)， 3.08(dd， J ＝ 6.8&14.4， Hz， 1H)， 3.21(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.41-3.57(m， 4H)， 3.95-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.07-7.09(m， 3H)， 7.17(s， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.43(d， J ＝ 8.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 558.0(M+H)。
     实施例 62 ： N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.30(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 1.97(s， 3H)， 2.97(dd， J＝ 8.0， 13.2Hz， 1H)， 3.10-3.13(m， 1H)， 3.22-3.27(m， 3H)， 3.41-3.43(m， 1H)， 3.92-4.04(m， 5H)， 4.95(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 5.11(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 5.33(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.83(d， J
     ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09-7.12(m， 3H)， 7.13-7.19(m， 2H)， 7.27(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.37(d， J＝ 8.4Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 1.2&7.6Hz， 1H)， 7.51-7.53(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 9.21(s， 1H)。
     m/z 558.0(M+H)
     实 施 例 63 ： 环 己 烷 甲 酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.16-1.24(m， 4H)， 1.28-1.36(m， 5H)， 1.59(d， J ＝ 10Hz， 1H)， 1.68(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 1.78(d， J ＝ 12.8Hz， 2H)， 2..26-2.25(m， 1H)， 2.96(dd， J ＝ 8.4， 13.6Hz， 1H)， 3.08-3.09(m， 1H)， 3.17-3.26(m， 2H)， 3.31-3.42(m， 1H)， 3.85-4.05(m， 5H)， 4.94(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.15(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.31(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz， 3H)， 7.15-7.19(m， 2H)， 7.26(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.4Hz， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 9.03(s， 1H)。 1H)， 7.47(d，
     m/z 626.2(M+H)
     实 施 例 64 ： 环 戊 烷 甲 酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 1.29(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.41-1.49(m ， 2H) ， 1.55-1.82(m， 6H)， 2.64-2.75(m， 1H)， 2.96(dd， J ＝ 8.4， 13.6Hz， 1H)， 3.09(q， J ＝ 2.4Hz， 1H) ， 3.21-3.26(m ， 2H) ， 3.31-3.42(m ， 2H) ， 3.92-4.03(m ， 5H) ， 4.94(d ， J ＝ 6Hz ， 1H) ， 5.15(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.31(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J＝ 8Hz， 3H)， 7.15-7.20(m， 2H)， 7.26(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 9.06(s， 1H)。
     m/z 612.1(M+H)
     实 施 例 65 ： 环 丙 烷 甲 酸 (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 0.70-0.76(m ， 4H) ， 1.35(t ，J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 1.72-1.82(m， 1H)， 3.00(dd， J ＝ 7.2， 13.6Hz， 1H)， 3.10-3.16(m， 1H)， 3.25-3.29(m， 3H)， 3.42-3.49(m， 1H)， 3.93-4.06(m， 5H)， 4.95(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 5.11(br s， 1H)， 5.33(br s， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.09-7.19(m， 5H)， 7.28(s， 1H)， 7.38(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.46-7.53(m， 2H)， 9.42(s， 1H)。
     m/z 584.0(M+H)
     实 施 例 66 ： 环 丙 烷 甲 酸 (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 0.78-0.80(m ， 4H) ， 1.30(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 1.74-1.77(m， 1H)， 3.02-3.09(m， 2H)， 3.26-3.28(m， 2H)， 3.41-3.49(m， 2H)， 3.90-4.05(m， 5H)， 4.95(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.09(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.29(d， J ＝ 4， 8Hz， 1H)， 6.29(d， J＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.08-7.20(m， 4H)， 7.245(s， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.63(s， 1H)， 10.21(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 584.0(M+H)。
     实施例 67 ： N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.07(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.30(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.27-2.33(m， 2H)， 3.02-3.10(m， 2H)， 3.26-3.28(m， 2H)， 3.41-3.49(m， 2H)， 3.91-4.05(m， 5H)， 4.94(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.08(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.28(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.83(d， J
     ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.08-7.20(m， 4H)， 7.25(s， 1H)， 7.36(t， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.63(s， 1H)， 9.86(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 572.0(M+H)。
     实施例 68 ： (2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ， DMSO-d 6) ： δ 1.30(t ， J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 2.96(dd ， J ＝ 8.0 ， 13.6Hz ， 1H) ， 3.11(q ， J ＝ 5.2Hz ， 1H) ， 3.21-3.26(m ， 2H) ， 3.31-3.40(m ， 2H) ， 3.57(s ， 3H)3.93-4.03(m， 5H)， 4.95(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.11(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.31(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.11(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 7.15-7.20(m， 2H)， 7.26(s， 1H)， 7.37(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.46-7.49(m， 2H)， 8.59(s， 1H)。
     m/z 574.0(M+H)
     实施例 69 ： (3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) ： δ 1.30(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.02-3.12(m ， 2H) ， 3.25-3.28(m， 2H)， 3.41-3.49(m， 2H)， 3.66(s， 3H)， 3.91-4.05(m， 5H)， 4.95(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 5.10(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 5.30(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.97(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.08-7.20(m， 4H)， 7.25(d， J ＝ 1.6Hz， 2H)， 7.35(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)7.46(s， 1H)9.67(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 574.0(M+H)。
     实施例 70 ： N-(4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.09(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.31(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.31(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.01(dd， J ＝ 7.2&14.4， Hz， 1H)， 3.09(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.26(br d， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 3.39-3.45(m， 2H)， 3.91-4.03(m， 5H)， 4.93(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.07(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 5.27(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.24(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.35(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.52(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 9.89(s， 1H).MS(ES)m/z 572.0(M+H)。
     实施例 71 ： (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 氨基甲酸甲基酯
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.31(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.99(dd， J ＝， 7.2&14.4Hz， 1H)， 3.09(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.26(br s， 2H)， 3.81-3.40(m， 2H)， 3.67(s， 3H)， 3.95-4.03(m， 5H)， 4.93(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 5.07(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.26(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.08-7.12(m， 3H)， 7.24(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.34-7.4(m， 3H)， 9.69(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 574.0(M+H)。
     实施例 72 ： N-(2-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 丙酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， DMSO-d6) ： δ1.00(t， J ＝ 6.0Hz， 3H)， 1.22(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.19-2.24(m， 2H)， 2.95(dd， J ＝ 8.0， 13.6Hz， 1H)， 3.05-3.14(m， 1H)， 3.20-3.25(m， 2H)， 3.30-3.42(m， 2H)， 3.91-4.02(m， 6H)， 4.92(d， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 5.10(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 5.31(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.14-7.19(m， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)，
     9.09(s， 1H).m/z572.0(M+H)
     实 施 例 73 ： 环 丙 烷 甲 酸 (4-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 酰胺
     根据实施例 25 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ0.87-0.89(m， 2H)， 0.98(t， J ＝ 4.0Hz， 2H)， 1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.71(br s， 1H)， 3.13(dd， J ＝ 6.8， 14.4， Hz， 1H)， 3.21(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.41-3.55(m， 4H)， 3.98-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.05(s， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.16(s， 1H)， 7.30(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.45(d， J ＝ 8.8Hz， 2H).MS(ES)m/z 584.0
     实 施 例 74 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-[4-(2- 羟基乙基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 5 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.35(t ，J ＝ 6.8Hz ， 3H) ， 2.53-2.58(m ， 2H) ， 3.08-3.17(m， 2H)， 3.38(t， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 3.44(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 3.58(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 3.75(t， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 3.84(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.90-4.07(m， 5H)， 6.80-6.84(m， 3H)， 6.94(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.22(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 577.3(M+H)。
     实 施 例 75 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙基 ) 苯磺酰基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇根据实施例 5 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.35(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.47-2.53(m， 2H)， 3.07(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.14(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.36(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.49-3.52(m， 1H)， 3.56(t，
     J ＝ 6.8Hz， 2H)， 3.62(d， J ＝ 14Hz， 1H)， 3.74(t， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 3.82(s， 1H)， 3.85(d， J＝ 6.8Hz， 1H)， 3.98(q， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 4.04(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 3H)， 6.92(d， J ＝ 1.6Hz， 1H)， 7.07-7.10(m， 3H)， 7.14(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.40Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 6.4Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 577.3(M+H)。
     实 施 例 76 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]-6-[3-(2- 羟基 - 乙基 ) 苯基硫烷基甲基 ]- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 5 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.34(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.69(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.06(dd， J ＝ 6.8Hz， J ＝ 14Hz， 1H)， 3.20(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.30-3.53(m， 4H)， 3.66(t， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 3.92-4.04(m， 5H)， 6.78(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.04-7.13(m， 4H)， 7.17(s， 1H)， 7.21(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.24(s， 1H)， 7.28(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     MS(ES)m/z 562.3(M+18)。
     实施例 77 ： (2S， 3R， 4R， 5S， 6S)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(3- 羟 基甲基 - 苯基硫烷基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇
     根据实施例 5 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 3.13(dd， J ＝ 14.0Hz&7.2Hz， 1H)， 3.25(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.44-3.57(m， 4H)， 3.96-4.04(m， 4H)， 4.07(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 4.51(s， 2H)， 6.82(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.13(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.18-7.22(m， 2H)， 7.30-7.38(m， 2H)， 7.40(s， 1H)。
     MS(ES+)m/z 548.3(M+18)。
     实施例 78 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯甲酰胺
     根据实施例 3 所述的方法制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.37(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 3.18-3.25(m ， 2H) ， 3.42-3.60(m， 4H)， 3.94-4.07(m， 5H)， 6.81(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.07-7.10(m， 3H)， 7.17(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)， 7.27-7.31(m， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.91(s， 1H)。
     MS(ES+)m/z 544.3(M+1)。
     实施例 79 ： 3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲磺酰基 }- 苯甲酰胺
     根据实施例 6 所述方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.07(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.17(t ， J ＝ 8.8Hz ， 1H) ， 3.40(t ， J ＝ 8.8Hz ， 1H) ， 3.56-3.62(m ， 1H) ， 3.68-3.72(m ， 1H)， 3.78-3.84(m， 2H)， 3.89-3.93(m， 1H)， 3.99-4.07(m， 3H)， 6.76(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 6.83-6.85(m， 3H)， 7.10-7.16(m， 3H)， 7.21(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 8.28(s， 1H)。
     MS(ES+)m/z 576.3(M+1)。
     实施例 80 ： N-(3-{(2S， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基硫烷基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     根据与实施例 25 所述类似的方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.33(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 2.05(s， 3H)， 3.12(dd， J ＝ 14.0Hz&6.8Hz， 1H)， 3.18(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.39-3.57(m， 4H)， 3.89-3.98(m， 4H)， 4.03(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.03-7.08(m， 3H)， 7.10-7.14(m， 3H)， 7.26(d， J＝ 8.0Hz， 1H)， 7.30-7.31(m， 1H)， 7.60(s， 1H)。
     MS(ES+)m/z 558.3(M+1)。
     实施例 81 ： N-(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 乙酰胺
     步骤 I. 向甲苯 -4- 磺酸 (2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基酯 (150mg， 0.26mmole) 的二甲基甲酰胺 (3mL) 混 合物中加入 3- 硝基苯酚 (74mg， 0.53mmole) 和碳酸钾 (150mg， 1.06mmole) 并于 130℃搅拌 12 小时， 用水 (25mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷 (4×25mL) 萃取， 用盐水 (25mL) 洗涤得 到的有机层， 除去溶剂后得到产物 (2S， 3R， 4R， 5S， 6R)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-6-(3- 硝基 - 苯氧基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (120mg)。
     步骤 II. 向 (2S， 3R， 4R， 5S， 6R)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-6-(3- 硝 基 - 苯氧基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (120mg， 0.22mmole) 的甲醇 (5mL) 混合物中加入 Pd/C 10％披钯炭 (30mg)， 于室温、 氢气环境下将反应混合物搅拌 10 小时。 通过硅藻土床过 滤反应混合物， 蒸发滤液， 得到粗品 2S， 3R， 4R， 5S， 6R)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-6-(3- 氨基 - 苯氧基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (90mg)。
     步 骤 III. 于 室 温， 向 2S， 3R， 4R， 5S， 6R)-2-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯
     基 ]-6-(3- 氨基 - 苯氧基甲基 )- 四氢吡喃 -3， 4， 5- 三醇 (90mg， 1.8mmole) 的吡啶 (0.5mL) 和乙酸酐 (0.1mL) 溶液中加入 DMAP(1mg)， 搅拌过夜。用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用 1N HCl 酸化， 用二氯甲烷 (2×20mL) 萃取， 除去溶剂后得到产物乙酸 (2R， 3R， 4R， 5S， 6S)-4， 5- 二乙酰氧基 -2-(3- 乙酰基氨基 - 苯氧基甲基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]- 四氢吡喃 -3- 基酯 (150mg)。
     步 骤 IV. 于 室 温， 向 乙 酸 (2R， 3R， 4R， 5S， 6S)-4， 5- 二 乙 酰 氧 基 -2-(3- 乙 酰 基 氨 基 - 苯 氧 基 甲 基 )-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )- 苯 基 ]- 四 氢 吡 喃 -3- 基 酯 (445mg， 0.67mmole) 的 THF ∶ MeOH ∶ H2O(3 ∶ 1 ∶ 2， 13mL) 溶液中加入氢氧化锂 (56mg， 1.33mmole)， 搅拌过夜， 用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取， 除去溶 剂获得的粗品产物经制备性 HPLC 纯化， 得到 N-(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙 氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 乙酰胺 (14mg)。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.11(s， 3H)， 3.28-3.30(m， 1H)， 3.50(t， J ＝ 89.2Hz， 1H)， 3.59(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.65-3.71(m， 1H)， 3.96-4.03(m， 4H)， 4.15(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 4.20(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 4.34(d， J ＝ 10Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.06-7.10(m， 3H)， 7.18(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.23-7.28(m， 2H)， 7.32-7.35(m， 2H).MS(ES)m/z 542.2(M+H)。
     实施例 82 ： 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺
     步骤 I. 向甲苯 -4- 磺酸 (2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲基酯 (700mg， 1.24mmole) 的二甲基甲酰胺 (3mL) 的混合物中加入 3- 羟基甲基苯甲酸酯 (377mg， 2.48mmole) 和碳酸钾 (685mg， 4.96mmole) 并于 130 ℃搅拌 12hrs。用水 (25mL) 稀释反应混合物， 用二氯甲烷 (4×25mL) 萃取， 用盐 水 (25mL) 洗涤有机层， 除去溶剂后获得产物 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧 基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酸甲基酯 (350mg)。
     步骤 II. 于室温下， 向 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯 基 ]-3， 4， 5- 三 羟 基 - 四 氢 吡 喃 -2- 基 甲 氧 基 }- 苯 甲 酸 甲 基 酯 (33mg， 0.06mmole) 的 THF ∶ MeOH ∶ H2O(3mL) 的混合物中加入氢氧化锂 (4mg， 0.12mmole) 并搅拌过夜。用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用 1N 稀 HCl(0.2mL) 中和， 用乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取， 除去溶剂 后获得粗品产物 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三
     羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酸 (30mg)。
     步骤 III. 向 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酸 (100mg， 0.18mmole) 的 DMF(1mL) 和氨四氢吡 喃 (1mL) 溶液中加入 HOBt(30mg， 0.22mmole) 并搅拌 10 分钟。 加入 EDCI(43mg， 0.22mmole)， 于室温搅拌过夜。用水 (10mL) 稀释反应混合物， 用乙酸乙酯 (2×20mL) 萃取， 除去溶剂后 获得的粗品产物经制备性 HPLC 纯化， 得到目标化合物 (21mg)。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 3.29-3.31(m， 1H)， 3.52(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.61(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.73(dd， J ＝ 4.0&9.6Hz， 1H)， 3.96-4.07(m， 4H)， 4.15(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 4.24(dd， J ＝ 5.6Hz， J ＝ 10.8Hz， 1H)， 4.42(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.16(dd， J ＝ 1.60Hz， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.23(dd， J ＝ 2.0Hz， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.27(s， 1H)， 7.34-7.38(m， 2H)， 7.44-7.50(m， 2H). MS(ES)m/z 528.0(M+H)。
     实施例 83 ： 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }-N- 甲基 - 苯甲酰胺 .
     向 3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟 基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酸甲基酯 (100mg， 0.18mmole) 的 2M 甲醇制甲胺 (2.0mL) 的溶液中加入 1， 5， 7- 三氮杂双环 [4， 4， 0] 癸 -5- 烯 (25mg， 0.18mmole)， 于密封管中在 90℃ 加热 24 小时， 浓缩反应混合物， 经制备性 HPLC 纯化， 得到目标化合物 (7mg)。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 2.95(s， 3H)， 2.91-3.30(m， 1H)， 3.51(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.60(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.72(dd， J ＝ 3.6&8.0Hz， 1H)， 3.96-4.07(m， 4H)， 4.15(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 4.25(dd， J ＝ 5.2&10.8Hz， 1H)， 4.32(d， J＝ 10.8Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.06(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.15(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.22-7.26(m， 2H)， 7.33-7.40(m， 3H)， 7.44(s， 1H)。
     MS(ES)m/z 542.1(M+H)。
     根据与实施例 83 所述类似的方法， 制备实施例 84 和 85 的化合物。
     实施例 84 ： (3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 吡咯烷 -1- 基 - 甲酮
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.38(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 1.87(q， J ＝ 6.4&13.2Hz， 2H)， 1.95(q， J ＝ 6.8&14.0Hz， 2H)， 3.28-3.31(m， 1H)， 3.33-3.41(m， 2H)， 3.51(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.56-3.61(m， 3H)， 3.71(dd， J ＝ 4.0&9.2Hz， 1H)， 3.97-4.08(m， 4H)， 4.14(d， J ＝ 9.6Hz， 1H)， 4.25(dd， J ＝ 5.6&11.2Hz， 1H)， 4.41(d， J ＝ 10.0Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.07-7.3(m， 6H)， 7.23(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 7.6Hz， 2H)
     (ES)m/z 582.0(M+H)。
     实施例 85 ： 氮杂环丁 -1- 基 -(3-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄 基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯基 )- 甲酮
     1H-NMR(400MHz ，CD 3 OD) ： δ 1.38(t ，J ＝ 7.2Hz ， 3H) ， 2.29-2.33(m ， 2H) ， 3.29-3.31(m， 1H)， 3.49(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.56(t， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 3.69-3.72(m， 1H)， 3.97-4.07(m， 4H)， 4.13-4.33(m， 6H)， 4.48(d， J ＝ 11.2Hz， 1H)， 6.80(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.09(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.12(dd， J ＝ 2.0&8.4Hz， 1H)， 7.19-7.26(m， 4H)， 7.34-7.38(m， 2H)
     MS(ES)m/z 568.1(M+H)。
     实施例 86 ： 4-{(2R， 3S， 4R， 5R， 6S)-6-[4- 氯 -3-(4- 乙氧基 - 苄基 )- 苯基 ]-3， 4， 5- 三羟基 - 四氢吡喃 -2- 基甲氧基 }- 苯甲酰胺
     1根据与实施例 120 所述类似的方法， 制备该目标化合物。 1
     H-NMR(400MHz， CD3OD) ： δ1.37(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 3.28-3.30(m， 1H)， 3.51(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.59(t， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 3.70-3.73(m， 1H)， 3.96-4.03(m， 4H)， 4.12(d， J＝ 9.6Hz， 1H)， 4.25(dd， J ＝ 5.6&11.2Hz， 1H)， 4.42(d， J ＝ 11.6Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.10(d， J ＝ 8.4Hz， 2H)， 7.23(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)， 7.26(S， 1H)， 7.35(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)。
     MS(ES)m/z 528.3(M+H)。
     实施例 87 ： 体外分析实验
     式 (I) 化合物对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白 SGLT、 SGLT1 和 SGLT2 的抑制作用可 以采用下面的实验方法证明。
     物质抑制 SGLT-2 活性的能力可以采用下列实验方法进行， 其中可以采用 CHO-K1 细胞系 (ATCC No.CCL 6 1) 或者采用 HEK293 细胞系 (ATCC No.CRL-1573)， 用表达载体 pZeoSV 稳定转染 (Invitrogen， EMBL 保藏号 L36849)， 含有用于编码人钠葡萄糖共转运蛋白 2 的 cDNA(Genbank Ace.No.NM_003041)(CHO-hSGLT2 或 HEK-hSGLT2)。 这些细胞系将 14C- 标 记的 α- 甲基 - 葡萄糖苷 (14C-AMG， Amersham) 以钠 - 依赖性方式转运至细胞内。
     SGLT-2 分析方法如下 ： 将 CHO-hSGLT2 细胞在含有 10％胎牛血清和 250μg/mL 潮 霉素 (Invitrogen) 的 Hank’ s F12 培养基中培养， 将 HEK293-hSGLT2 细胞在含有 10 ％胎 牛血清和 250μg/mL 潮霉素 (Invitrogen) 的 DMEM 培养基中培养， 通过用 PBS 洗涤两次并 随后用胰蛋白酶 /EDTA 处理， 将细胞从培养瓶中分离， 加入细胞培养基后， 离心细胞， 再悬 浮于培养基中， 用 Casy 细胞计数器对细胞进行计数。然后以 40,000 个细胞 / 孔的浓度将 细胞接种于白色 96 孔用聚 -D- 赖氨酸包被的培养板中， 于 37℃、 5％ CO2 下培养过夜。用 250μl 分析缓冲液洗涤细胞两次 (Hanks 平衡盐液， 137mM NaCl， 5.4mM KCl， 2.8mM CaCl2， 1.2mM MgSO4 和 10mM HEPES(pH 7.4)， 50μg/mL 庆大霉素 )， 然后向各孔中加入 250μl 分 析缓冲液和 5μl 受试化合物， 将培养板在培养箱中再培养 15 分钟， 用 5μl 10％ DMSO 作为 14 阴性对照。向各孔中加入 5μl C-AMG(0.05μCi) 开始反应， 于 37℃、 5％ CO2 下培养 2 小 时后， 用 250μl PBS(200C) 再次洗涤细胞， 向各孔中加入 25μl 0.1 N NaOH(5min.37℃ )、 200μlMicroScint20(Packard) 裂 解 细 胞， 再 于 37 ℃ 培 养 20 分 钟。 培 养 完 成 后， 在 14 Topcount(Packard) 中用 C 闪烁程序测定放射活性。
     以类似的实验方法测定对人 SGL T1 的抑制活性， 但是在 CHO-K1 或 HEK293 细 胞 表 达 中 采 用 编 码 hSGLT1 的 cDNA(Genbank Ace.No.NM000343) 代 替 编 码 hSGLT2 的 cDNA， 在 hSGLT1 分析方法中， 摄取分析缓冲液含有 10mM HEPES、 5mM Tris、 140mM NaC1、 2mM KCl、 1mMCaCl2 和 1mM MgCl2， pH 7.4， 含有 0.5mMα- 甲基 -D- 吡喃葡萄糖苷 (AMG)， 14 10μM[ C]-α- 甲基 -D- 吡喃葡萄糖苷和不同浓度的抑制剂。
     本发明的化合物对 SGL T2 具有抑制活性， 例如 IC50 值小于 1000nM， 优选小于 100nM， 更优选小于 10nM。本发明的化合物对 SGL T1 可能也具有抑制活性。
     在上述测定方法中测定了上述实施例的目标化合物， 结果列于下面表 1。
     表1
     可以看出， 本发明的化合物可以用作 SGL T2 抑制剂， 因此可以用于治疗由 SGL T2 介导的疾病和病症， 例如本申请公开的代谢性疾病。可以理解， 前面仅是通过示例的方式对本发明进行了描述， 在本发明的范围和精 神内， 可以对本发明进行修改。74