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1、10申请公布号CN102086177A43申请公布日20110608CN102086177ACN102086177A21申请号200910200117322申请日20091208C07D271/0620060171申请人复旦大学附属华山医院地址200031上海市乌鲁木齐中路12号72发明人蒋雨平胡名扬许震生王坚管一晖丁正同74专利代理机构上海正旦专利代理有限公司31200代理人吴桂琴54发明名称制备434羟基苯基1,2,4噁二唑5基苯胺的方法57摘要本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂的制备技术。具体涉及一种正电子药物A斑块显像剂标记前体二苯基取代的噁二唑衍生物，即434羟基苯基1，2，4噁。
2、二唑5基苯胺及其对照品434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺的合成方法，本发明以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到标记前体。将还原产物胺甲基化再脱掉羟甲氧基就得到对照品。本发明方法获得目标产物标记前体的产率达20。整个反应过程条件温和，易于操作。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102086179A1/2页21一种制备434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺的方法，其特征在于，对二苯基取代的噁二唑作为骨架碳，改变其在苯。
3、环上的取代基，在其中一个苯环的4位上引入羟基，合成目标分子434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺。2按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺为正电子药物A斑块显像剂标记前体。3按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法按式I的反应式，以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到目标化合物标记前体434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺；将还原产物胺甲基化后再脱掉羟甲氧基得到对照品434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺，4按权利要求。
4、3所述的制备方法，其特征在于，所述的标记前体434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺及其对照品434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺通过如下步骤制备1、合成对甲氧基苄胺肟在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入苯甲腈，无水K2CO3，盐酸羟胺以及95乙醇和水的混合溶剂，回流反应12H，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得自色固体1；2、合成34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑权利要求书CN102086177ACN102086179A2/2页3冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25MIN滴完。滴毕，升温回流反。
5、应10H，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；3、合成434甲氧基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺化合物2和氯化亚锡二水合物溶于乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1MNAOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；4、合成434甲氧基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺将甲醇钠和干燥甲醇混合物滴加到化合物3和多聚甲醛的甲醇溶液中，混合物回流反应30MIN，然后加入硼氢化钠回流15小时，冷却，加入1M的氢氧化钠溶液，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯41，得化合物4；5、合成434。
6、羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺冰浴下，将1M二氯甲烷溶液滴加到化合物4的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯21，得化合物5；6、合成434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺冰浴下，将1M二氯甲烷溶液滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯21，得化合物6。权利要求书CN102086177ACN102086179A1/4页4制备434羟基苯基1。
7、，2，4噁二唑5基苯胺的方法技术领域0001本发明属化学合成领域，涉及PET显像剂制备技术，具体涉及一种正电子药物淀粉样蛋白AMYLOIDPROTEIN，AP斑块显像剂二苯基取代的噁二唑DPOD衍生物的制备方法，即434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺的合成方法。背景技术0002正电子发射计算机断层显像PET可用于进行脑显像，灵敏度高，分辨率好。老年性痴呆ALZHEIMERDISEASE，AD好发于中老年，是一种以原发性智能障碍为主要表现的脑部疾病，病理上以皮质细胞变性、出现老年斑和神经纤维缠结为特点。AD病因尚不明确，临床治疗困难。目前，AD的病理诊断的金标准是脑内神经细胞变性以外，出现以淀。
8、粉样蛋白AMYLOIDPROTEIN，AP为主的老年斑和含有高度磷酸化的微管相关蛋白TAU构成的神经纤维缠结HARDYJ，ETALTHEAMYLOIDHYPOTHESISOFALZHEIMERSDISEASEPROGRESSANDPROBLEMSONTHEROADTOTHERAPEUTICSSCIENCE，2002，297353356；MEYERLUEHMANNM，ETALEXTRACELLULARAMYLOIDFORMATIONANDASSOCIATEDPATHOLOGYINNEURALGRAFTSNATURENEUROSCIENCE2003，6，370377。HARDY等的研究已经证实AP。
9、的沉积是AD发生发展的基础。研究显示，AP在异常神经轴突的周围以淀粉样纤维出现，是一种嗜刚果红的淀粉样肽，其源于跨膜细胞表面受体的淀粉样蛋白前体AMYLOIDPROTEINPRECURSOR，APP。AP首先形成原纤维，进一步聚集形成淀粉样纤维。胞外可溶性AP具有神经营养作用，但AP形成淀粉样结构的纤维后则具神经细胞毒性，其中的确切毒性机制目前尚不明了。应用PET功能显像证实早期AD病人中脑内AP的沉积显得非常迫切和必要。目前，国内外对AP的PET脑显像剂的研究已成为热门关注点，目前，研究较成功并具有代表性的AP的PET脑显像剂主要有11C6OHBTA1MATHIS，ETALSYNTHESIS。
10、ANDEVALUATIONOF11CLABELED6SUBSTITUTED2ARYLBENZOTHIAZOLESASAMYLOIDIMAGINGAGENTSJOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY2003，46，27402754和11CSB13MASAHIROONOETAL，11CLABELEDSTILBENEDERIVATIVESASAAGGREGATESPECIFICPETIMAGINGAGENTSFORALZHEIMERSDISEASENUCLEARMEDICINEANDBIOLOGY，2003，30，565571。另有研究公开了二苯基取代的噁二唑DPOD衍生物其结构，并发。
11、现其与AP有很高的亲和性MASAHIROONOETAL，DEVELOPMENTOFNOVELAMYLOIDPROBESBASEDON3，5DIPHENYL1，2，4OXADIAZOLEBIOORGANICMEDICINALCHEMISTRY，2008，16，68676872，但未见有关合成方法的报道。发明内容0003本发明的目的针对目前临床实际需要，解决PET显像剂的制备技术，提供一种正电子药物AP斑块显像剂DPOD的衍生物的制备方法，具体涉及434羟基苯基1，说明书CN102086177ACN102086179A2/4页52，4噁二唑5基苯胺的制备方法，该化合物是434羟基苯基1，2，4噁二。
12、唑5基N11C甲基苯胺11CDPOD标记前体。0004本发明能为进一步制备脑内淀粉样蛋白斑块的PET分子影像药物提供基础。0005鉴于AP显像剂11C6OHBTA1和11CSB13的化学结构中在其苯环上都有羟基取代，本发明参照文献MASAHIROONOETAL，DEVELOPMENTOFNOVELAMYLOIDPROBESBASEDON3，5DIPHENYL1，2，4OXADIAZOLEBIOORGANICMEDICINALCHEMISTRY，2008，16，68676872，对二苯基取代的噁二唑DPOD的化学结构进行了改造，即以DPOD作为骨架碳，改变其在苯环上的取代基，在其中一个苯环的4位。
13、上引入羟基，合成目标分子434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺，所述的434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺作为合成的标记前体，为进一步制备PET显像剂提供了基础。0006具体而言，本发明制备434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺的方法，其特征在于，按式I的反应式，以苯甲腈和盐酸羟胺为原料，经缩合得到对甲氧基苄胺肟，将其与对硝基苯甲酰氯环化得到34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑，再将其还原、脱掉羟甲氧基得到目标化合物标记前体434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺；将还原产物胺甲基化后再脱掉羟甲氧基得到对照品434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺。00070008本发明方法包括如。
14、下步骤说明书CN102086177ACN102086179A3/4页600091、合成对甲氧基苄胺肟0010在装有回流冷凝管的单颈烧瓶中，加入苯甲腈，无水K2CO3，盐酸羟胺以及95乙醇和15ML水的混合溶剂，回流反应12H，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却析出固体，过滤，烘干得白色固体1；00112、合成34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑0012冰浴下，将对硝基苯甲酰氯和干燥甲苯混合物滴加到化合物1的甲苯溶液中，25MIN滴完。滴毕，升温回流反应10H，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2；00133、合成434甲氧。
15、基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺0014化合物2和氯化亚锡二水合物溶于100ML乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1MNAOH加入直至呈碱性，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3；00154、合成434甲氧基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺0016将甲醇钠和干燥甲醇混合物滴加到化合物3和多聚甲醛的甲醇溶液中，混合物回流反应30MIN，然后加入硼氢化钠回流15小时，冷却，加入1M的氢氧化钠溶液，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯41，得化合物4；MSM/Z382M1；304MNA；1HNMRCDCL3290S，3H，CH3；3。
16、87S，3H，CH3；429BRS，1H，NHCH3；664D，2H，苯环氢；699D，2H，苯环氢；801D，2H，苯环氢；809D，2H，苯环氢。HPLC纯度99以上；00175、合成434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺0018冰浴下，将1M二氯甲烷溶液BBR3滴加到化合物4的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化石油醚/乙酸乙酯21得化合物5；00196、合成434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺0020冰浴下，将BBR31M二氯甲烷溶液滴加到化合物3的干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢。
17、升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加水终止反应，氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化石油醚/乙酸乙酯21得化合物6；1HNMRDMSO614S，2H，NH2，671D，2H，苯环氢；693D，2H，苯环氢；785DD，4H，苯环氢；815BRS，1H，OH。13CNMRDMSO10977，11344，11584，11734，12872，12955，15342，16020，16765，17550。0021本发明方法获得目标产物标记前体的产率达20。整个反应过程条件温和，易于操作。具体实施方式0022实施例10023合成对甲氧基苄胺肟0024在装有回流冷凝管的100ML单颈烧。
18、瓶中，加入33MMOL，044G苯甲腈，33MMOL，046G无水K2CO3，33MOL，023G盐酸羟胺以及50ML95乙醇和15ML水的混合溶剂，回流反应12H，用薄层色谱检测反应完全，停止反应，冷却，减压蒸除部分乙醇，冷却说明书CN102086177ACN102086179A4/4页7析出固体，过滤，烘干得白色固体10466G，28MMOL，收率85。0025实施例20026合成34甲氧基苯基54硝基苯基1，2，4，噁二唑0027冰浴下，将5MMOL对硝基苯甲酰氯和20ML干燥甲苯混合物滴加到5MMOL，083G化合物1的50ML甲苯溶液中，25MIN滴完。滴毕，升温回流反应10H，用薄。
19、层色谱检测反应完全，停止反应，冷却析出固体，过滤，烘干得淡黄色固体2111G，375MMOL，收率75。0028实施例30029合成434甲氧基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺0030化合物2089G，3MMOL和氯化亚锡二水合物384G，15MMOL溶于100ML乙醇，搅拌回流反应4小时，冷却至室温，1MNAOH300ML加入直至呈碱性，100ML3乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干得化合物3063G，237MMOL，收率79。0031实施例40032合成434甲氧基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺0033将甲醇钠525MMOL，026G和5ML干燥甲醇混合物滴加到化合物3。
20、04G，15MMOL和多聚甲醛045G，15MMOL的20ML甲醇溶液中，混合物回流反应30MIN，然后加入硼氢化钠057G，15MMOL回流15小时，冷却，加入150ML1M的氢氧化钠溶液，50ML3氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，残余物柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯41，得化合物402G，072MMOL，收率48。MSM/Z382M1；304MNA。1HNMRCDCL3290S，3H，CH3；387S，3H，CH3；429BRS，1H，NHCH3；664D，2H，苯环氢；699D，2H，苯环氢；801D，2H，苯环氢；809D，2H，苯环氢。HPLC纯度99以上。0034实施例5003。
21、5合成434羟基苯基1，2，4噁二唑5基N甲基苯胺0036冰浴下，将BBR310ML，1M二氯甲烷溶液滴加到化合物4056G，2MMOL的40ML干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加60ML水终止反应，603ML氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化石油醚/乙酸乙酯21得化合物5021G，079MMOL，收率39。HPLC纯度98以上。0037实施例60038合成434羟基苯基1，2，4噁二唑5基苯胺0039冰浴下，将BBR310ML，1M二氯甲烷溶液滴加到化合物3053G，2MMOL的40ML干燥二氯甲烷中，滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌48H，冰浴下，滴加60ML水终止反应，603ML氯仿萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，固体经柱层析纯化石油醚/乙酸乙酯21得化合物6020G，079MMOL，收率40。1HNMRDMSO614S，2H，NH2，671D，2H，苯环氢；693D，2H，苯环氢；785DD，4H，苯环氢；815BRS，1H，OH。13CNMRDMSO10977，11344，11584，11734，12872，12955，15342，16020，16765，17550。说明书CN102086177A。