一种环状 α,β- 不饱和磺酰胺衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种环状 α,β- 不饱和磺酰胺衍生物新的合成方法。背景技术 磺胺类化合物在抗菌和仿生酶等领域有广泛应用。 α,β- 不饱和磺酰胺在许多有 机合成反应中是非常有用的中间体或产品， 而且它还被证明是一种有效的， 不可逆的半胱 氨酸蛋白酶抑制剂 （半胱氨酸蛋白酶在许多致病原生物生命循环中是必不可少的物质） 。
目前此类不饱和环状磺酰胺化合物的合成方法主要有两种 ： 第一种方法 （式 1） 四 面体通讯 （tetrahedron letters） 1999， 40， 4761 以 β- 苯乙烯磺酰氯为原料， 与苄胺反 应得到磺酰胺， 再与烯丙基溴反应得到二烯化合物， 二烯化合物在格拉布 （Grubbs） 催化剂 催化下关环得到不饱和环状磺酰胺化合物。在此方法中， 最后一步关环反应需要使用大量 非常昂贵的 Grubbs 催化剂， 成本过高， 不利于大规模生产， 而且重金属催化剂也存在污染 严重， 难以回收利用的技术难题。第二种方法 （式 2） 四面体通讯 （tetrahedron letters） 2001， 42， 3121 以丙烯基 -1,3- 磺酸内酯为原料， 与苄胺或 α- 甲基苄胺反应开环， 得到的开 环产物不经纯化直接用 POCl3 关环得到目标产物。在此方法中， 因第一步开环反应产物未 经纯化处理就直接投下步反应， 导致前一步未反应完全的原料以及反应过程中产生的副产 物严重影响后一步关环反应 ： 反应过程中产生大量粘稠物质， 需要使用大量有机溶剂稀释 ； 为抵消前一步反应的不利影响要使用过量 POCl3 以使反应进行的彻底 ； 反应完毕后， 反应体 系粘稠， 粗产品难于处理和纯化。该方法需要使用大量有机溶剂和过量的 POCl3， 既不利于 节约成本和环保， 又会浪费大量时间和人力。
上述各反应式如下 ： 式1：
式2：因此， 需要开发一个成本更低， 反应更简单， 后处理更容易的方法。 发明内容 本发明的目的在于开发一种用于制备环状 α， β- 不饱和磺酰胺衍生物新的合成 方法。 主要解决现有合成工艺中存在的需要使用昂贵重金属催化剂导致的成本高， 污染大， 单位产品生产周期长等技术难题。
本发明的技术方案 ： 本发明以丙烯基 -1,3- 磺酸内酯为起始原料， 第一步 ： 在无水 四氢呋喃溶剂中用苄胺或 α- 甲基苄胺 （DL-α- 甲基苄胺、 (S)-(-) 苯乙胺或 (R)-(+) 苯 乙胺中的一种或两种任意比例的混合物） （1-1.5 当量） 与原料反应开环， 在 50~70℃下反应 12-24 小时， 过滤得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰苄胺或 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙 在 基 ) 胺固体 ； 第二步 ： 上一步产品溶解在无水四氢呋喃中， 0℃下滴加 POCl3(1-3 当量 )， 40~70℃下反应 6-24 小时得到 2- 苄基 -2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧或 2-(1- 苯基 - 乙
基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧。反应式如下 ：。本发明的有益效果 ： 本发明解决了目前已知的烯烃复分解合成工艺中存在的 需要使用昂贵重金属催化剂导致的成本高， 污染大的技术问题 ； 同时还解决了以丙烯 基 -1,3- 磺酸内酯为原料开环再关环合成工艺中存在的需要使用大量有机溶剂和过量 POCl3 而导致的成本高， 污染大， 单位产品生产周期长的难题。以丙烯基 -1,3- 磺酸内酯为 起始原料， 可以实现 2- 苄基 -2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧和 2-(1- 苯基 - 乙基 )-2,3- 二 氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧这两类环状 α,β- 不饱和磺酰胺衍生物的实验室快速制备及工业 上的规模化生产。
具体实施方式
以下实施例有助于了解本发明内容， 本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例 1。
步骤 1 。实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于无水四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入苄胺 （268 g， 2.50 mol） 后于 50℃下反应 24 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙 烯 -1- 磺酰苄胺 (350 g， 收率 61.7 %)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于无水四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入苄胺 （321 g， 3.00 mol） 后回流反应 12 小时。 过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰苄胺 (400 g， 收率 70.5 %)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于无水四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入苄胺 （401 g， 3.75 mol） 后于 60℃下反应 18 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙 烯 -1- 磺酰苄胺 (380 g， 收率 67.0 %)。
步骤 2 。实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3（304 g， 1.98 mol）缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 苄胺 (300 g， 1.32 mol) 的无水四氢呋喃 （3000 ml） 溶液中， 在 40℃下反应 24 小时。小 心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2- 苄基 -2,3- 二氢 - 异噻 唑 -1,1- 二氧 (190 g， 收率 68.8 %)。
实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3（405 g， 2.64mol）缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰苄 胺 (300 g， 1.32 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽 量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2- 苄基 -2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二 氧 (230 g， 收率 83.3 %)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3（506 g， 3.30 mol）缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 苄胺 (300 g， 1.32 mol) 的无水四氢呋喃 （3000 ml） 溶液中， 在 50℃下反应 12 小时。小 心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2- 苄基 -2,3- 二氢 - 异噻 唑 -1,1- 二氧 (200 g， 收率 72.4 %)。
实施例 2
。 步骤 1
。 实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 DL-α- 甲基苄胺 （303 g， 2.50 mol） 后于 50℃下反应 24 小时。 过滤， 真空干燥得到 3- 羟 基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (340 g， 收率 56.4 %)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 DL-α- 甲基苄胺 （363 g， 3.00 mol） 后回流反应 12 小时。 过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙 烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (450 g， 收率 74.7 %)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 DL-α- 甲基苄胺 （454 g， 3.75 mol） 后于 60℃下反应 18 小时。 过滤， 真空干燥得到 3- 羟 基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (400 g， 收率 66.4 %)。
步骤 2
。 实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （286 g， 1.86 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 40℃下 反应 24 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (210 g， 收率 75.7 %)。
实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （381 g， 2.49 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯基 - 乙 基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (235 g， 收率 84.7 %)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （477 g， 3.11 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 50℃下 反应 12 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (215 g， 收率 77.5 %)。
实施例 3
。
步骤 1。
实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol） 溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加入 (R)-(-) 苯乙胺 （303 g， 2.50 mol） 后于 50 ℃下反应 24 小时。过滤， 真空干燥得到 (R)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (334 g， 收率 55.4 %)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺 （363 g， 3.00 mol） 后回流反应 12 小时。过滤， 真空干燥得到 (R)-3- 羟 基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (440 g， 收率 73.0 %)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol） 溶于四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入 (R)-(-) 苯乙胺 （454 g， 3.75 mol） 后于 60 ℃下反应 18 小时。过滤， 真空干燥得到 (R)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (405 g， 收率 67.2 %)。
步骤 2 。
实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3（286 g， 1.86 mol）缓慢滴加到 (R)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 40℃下反 应 24 小时。 小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (R)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (211 g， 收率 76.1%)。实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3（381 g， 2.49 mol）缓慢滴加到 (R)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (R)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (228 g， 收率 82.1 %)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3（477 g， 3.11 mol）缓慢滴加到 (R)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 50℃下反 应 12 小时。 小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (R)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (210 g， 收率 75.7 %)。
实施例 4
。
步骤 1。实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol） 溶于四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入 (S)-(-) 苯乙胺 （303 g， 2.50 mol） 后于 50 ℃下反应 24 小时。过滤， 真空干燥得到 (S)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (335 g， 收率 55.6%)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (S)-(-) 苯乙胺 （363 g， 3.00 mol） 后回流反应 12 小时。过滤， 真空干燥得到 (S)-3- 羟
基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (455 g， 收率 75.5%)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol） 溶于四氢呋喃 （3000 mL） ， 加入 (S)-(-) 苯乙胺 （454 g， 3.75 mol） 后于 60 ℃下反应 18 小时。过滤， 真空干燥得到 (S)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (390 g， 收率 64.7%)。
步骤 2 。 实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3（286 g， 1.86 mol）缓慢滴加到 (S)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 40℃下反 应 24 小时。 小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (S)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (220 g， 收率 79.3 %)。
实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3（381 g， 2.49 mol）缓慢滴加到 (S)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (S)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (239 g， 收率 86.1 %)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3（477 g， 3.11 mol）缓慢滴加到 (S)-3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 50℃下反 应 12 小时。 小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 (S)-2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (210 g， 收率 75.7 %)。
实施例 5
。
步骤 1。实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 2 ： 1 混合的原料 （303 g， 2.50 mol） 后于 50℃下反应 24 小时。 过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (335 g， 收率 55.6 %)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 2 ： 1 混合的原料 （363 g， 3.00 mol） 后回流 反应 12 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (453 g， 收率 75.2 %)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加
入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 2 ： 1 混合的原料 （454 g， 3.75 mol） 后于 60℃ 下反应 18 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (410 g， 收率 68.0 %)。
步骤 2 。 实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （286 g， 1.86 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 40℃下 反应 24 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (205 g， 收率 73.9 %)。
实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （381 g， 2.49 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯基 - 乙 基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (230 g， 收率 82.9%)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （477 g， 3.11 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 50℃下 反应 12 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (210 g， 收率 76.7 %)。
实施例 6
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步骤 1。实例 1 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 1 ： 2 混合的原料 （303 g， 2.50 mol） 后于 50℃ 下反应 24 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (343 g， 收率 56.9 %)。
实例 2 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 1 ： 2 混合的原料 （363 g， 3.00 mol） 后回流 反应 12 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (450 g， 收率 74.7 %)。
实例 3 ： 丙烯基 -1,3- 磺酸内酯 （300 g， 2.50 mol）溶于四氢呋喃 （3000 mL） ，加 入 (R)-(-) 苯乙胺与 (S)-(+) 苯乙胺以质量比 1 ： 2 混合的原料 （454 g， 3.75 mol） 后于 60℃
下反应 18 小时。过滤， 真空干燥得到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (406 g， 收率 67.4 %)。
步骤 2 。 实例 1 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （286 g， 1.86 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 40℃下 反应 24 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (201 g， 收率 72.4 %)。
实例 2 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （381 g， 2.49 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 加热回流 6 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯基 - 乙 基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (234 g， 收率 82.9 %)。
实例 3 ： 0 ℃下， 将 POCl3 （477 g， 3.11 mol） 缓慢滴加到 3- 羟基 - 丙烯 -1- 磺 酰 (1- 苯基 - 乙基 ) 胺 (300 g， 1.24 mol) 的无水四氢呋喃（3000 ml） 溶液中， 在 50℃下 反应 12 小时。小心的用尽量少的水淬充分灭反应， 蒸除溶剂后， 层析柱纯化得到 2-(1- 苯 基 - 乙基 )-2,3- 二氢 - 异噻唑 -1,1- 二氧 (213 g， 收率 76.7%)。
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