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1、10申请公布号CN102464663A43申请公布日20120523CN102464663ACN102464663A21申请号201010538837322申请日20101111C07D491/10720060171申请人上海药明康德新药开发有限公司地址200131上海市浦东新区外高桥保税区富特中路288号申请人天津药明康德新药开发有限公司72发明人陈琦辉辛成伟李金鹏高文忠勝康弘马汝建陈曙辉74专利代理机构上海浦东良风专利代理有限责任公司31113代理人张劲风54发明名称1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法57摘要本发明涉及1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法。。
2、主要解决现有合成路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。本发明第一步以1叔丁氧羰基螺苯并二氢茚4,4哌啶1酮在溶剂中与氧化剂反应得到螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2；第二步,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮3；第三步,化合物3在低温条件用还原剂生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4；第四步,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5；第五步,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2腈6；第六步,化合物6与碱化试剂水解生成目标。
3、物。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页1/1页211叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，包括以下步骤第一步反应以1叔丁氧羰基螺苯并二氢茚4,4哌啶1酮为原料在三氟乙酸溶剂中与氧化剂过碳酸钠反应得到螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2；第二步反应,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮3；第三步反应,化合物3在低温条件用还原剂二异丁基铝氢还原羰基后生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4；第四步反应,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1叔丁氧。
4、羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5；第五步反应,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2腈6；第六步反应,化合物6与碱化试剂水解生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸。2根据权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第一步反应过碳酸钠的用量摩尔量为1030当量，反应温度为室温；反应时间为12小时。3根据权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第二步反应碱性条件的碱化试剂为三乙胺，二碳酸二叔丁酯用量摩尔量为1020当量，反应温度为室温；反应时间为34小时。4根据。
5、权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第三步反应的反应温度为7860；反应时间为34小时。5根据权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种；碱化试剂用吡啶或碳酸铯；乙酰化试剂用乙酰氯或乙酸酐；碱化试剂的用量摩尔量为1020当量；反应温度为2050；反应时间为618小时。6根据权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第五步反应在溶剂中进行，溶剂为甲苯或二氯甲烷；路易斯酸试剂用四氯化锡或四氯化钛；氰基化试剂用氰化钠或三甲硅。
6、基腈；路易斯酸试剂的用量摩尔量为0205当量；氰基化试剂的用量摩尔量为1050当量；反应温度为7810；反应时间为15小时。7根据权利要求1所述的1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，其特征是，第六步反应在乙醇溶剂中进行，碱化试剂为碱金属氢氧化物，用量为1050当量，反应温度为5080。权利要求书CN102464663A1/4页31叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法技术领域0001本发明涉及一种重要医药中间体1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法。背景技术00021叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸是一种重要的医药中间体，由于它的分子上的羧酸。
7、和氮原子具有较高的反应活性，可以与其它分子偶联合成出各种不同需求的药物分子，故可以广泛用在药物分子的设计中，因此1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸有着广阔的研究前景。文献（WX2007/57775）报道了1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸乙酯的合成路线，但这条合成路线非常长，原料昂贵，收率极低，而且后处理复杂，实用价值并不高。发明内容0003本发明的目的在于提供一种1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸的新颖合成方法，主要通过一种快速高效引入羧酸基团的方法来解决现有合成路线存在的路线长，后处理复杂，原料昂贵，适用性不广等技术问题。0004本发明的技术方案1叔丁氧羰基螺苯并二。
8、氢吡喃4,4哌啶2甲酸的合成方法，包括以下步骤第一步反应以1叔丁氧羰基螺苯并二氢茚4,4哌啶1酮为原料在三氟乙酸溶剂中与氧化剂过碳酸钠反应得到螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2；第二步反应,化合物2碱性条件下，在溶剂中与二碳酸二叔丁酯反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮3；第三步反应,化合物3在低温条件用还原剂二异丁基铝氢还原羰基后生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4；第四步反应,化合物4与乙酰化试剂在碱化试剂存在下反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5；第五步反应,化合物5与氰基化试剂在路易斯酸试剂存在下反应生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2腈6；第。
9、六步反应,化合物6与碱化试剂水解生成1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸。0005化学反应式如下说明书CN102464663A2/4页4。0006第一步反应过碳酸钠的用量以摩尔量计为1030当量，反应温度为室温（2530）；反应时间为1012小时。0007第二步反应在碱化试剂三乙胺中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种,二碳酸二叔丁酯用量摩尔量为1020当量，反应温度为室温（2530）；反应时间为34小时。0008第三步反应的反应温度为7860；反应时间为34小时。0009第四步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种；碱化试剂用吡啶或碳酸铯；乙酰化试剂用乙酰氯或乙酸酐；。
10、碱化试剂的用量摩尔量为1020当量；反应温度为2050；反应时间为618小时。0010第五步反应在溶剂中进行，溶剂为甲苯或二氯甲烷；路易斯酸试剂用四氯化锡或四氯化钛；氰基化试剂用氰化钠或三甲硅基腈；路易斯酸试剂的用量摩尔量为0205当量；氰基化试剂的用量摩尔量为1050当量；反应温度为7810；反应时间为15小时。0011第六步反应在乙醇溶剂中进行，碱化试剂为碱金属氢氧化物，摩尔量为1050当量，反应温度为5080；反应时间为38小时。0012本发明的有益效果是本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种重要的医药中间体1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2。
11、甲酸。本工艺共六步反应，总收率可达18。具体实施方式0013以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。0014螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2的合成实施例1实例1将1叔丁氧羰基螺苯并二氢茚4,4哌啶1酮1160G,053MOL溶解在15升的三氟乙酸中，在0条件下分批加入过碳酸钠500G,318MOL。加完后缓慢升温至室温，反应12小时后缓慢加入亚硫酸钠500G,318MOL还原过碳酸钠。所说明书CN102464663A3/4页5得螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2溶液直接用于下一步反应；实例2反应时间为10小时，其余与实例1相同。00151叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮。
12、3的合成实施例2实例1在溶剂甲醇中将上述粗品螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮2中加入三乙胺至PH10，再加入二碳酸二叔丁酯136G,063MOL，反应3小时后加入3L水，用乙酸乙酯萃取500ML3，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮31361G,75；实例2溶剂为乙醇，反应时间为4小时，其余与实例1相同；实例3溶剂为二氯甲烷，反应时间为35小时，其余与实例1相同。00161叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4的合成实施例3实例1将1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2酮3147G,046MOL溶于无水甲苯15L中,。
13、在78下往此混合物中慢慢滴入二异丁基铝氢696ML,069MOL，整个滴加过程中温度控制在78，搅拌4小时后用300ML甲醇和300ML水将反应淬灭。用乙酸乙酯萃取500ML3，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4147G,99；实例2反应温度控制在60，反应时间为35小时，其余与实例1相同；实例3反应温度控制在70，反应时间为3小时，其余与实例1相同。00171叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5的合成实施例4实例1将1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2醇4156G,040MOL溶于无水二氯甲烷15L中,加入。
14、乙酸酐550G,054MOL，吡啶774G,058MOL，4二甲氨基吡啶600G,049MOL。上述混合物在室温搅拌6小时后用500ML31N盐酸水溶液洗涤。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5135G,77；实例2溶剂为甲醇，碱化试剂用碳酸铯，乙酰化试剂用乙酰氯，反应温度40，反应时间10小时，其余与实例1相同；实例3溶剂为乙醇，反应温度50，反应时间16小时，其余与实例1相同。00181叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2腈6的合成实施例5实例1将1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2乙酸酯5250G,693MM。
15、OL和三甲基氯硅氰205G,207MMOL溶于无水二氯甲烷300ML中，在78下往此混合物中慢慢滴入无水四氯化锡898G,345MMOL,滴加后升温至0反应1小时。反应结束后用甲醇50ML和三乙胺50ML淬灭。将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯500ML和水100ML萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌说明书CN102464663A4/4页6啶2腈6174G,766；实例2溶剂为甲苯，路易斯酸试剂用四氯化钛，氰基化试剂用氰化钠，反应时间为3小时，其余与实例1相同。00191叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸7的合成实施例6实例11叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2腈6462G,014MOL溶于乙醇600ML中，往此溶液中加入30ML水和氢氧化钾300G,054MOL，反应在80搅拌3小时。反应结束后将体系中的有机溶剂旋干，用乙酸乙酯500ML和水100ML萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1叔丁氧羰基螺苯并二氢吡喃4,4哌啶2甲酸7320G,421；实例2碱化试剂为氢氧化钠，反应温度为50，反应时间为8小时，其余与实例1相同；实例3碱化试剂为氢氧化锂，反应温度为65，反应时间为5小时，其余与实例1相同。说明书CN102464663A。