一种盐酸硫胺晶体产品的制备方法技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种盐酸硫胺晶体的制备方法。
背景技术
盐酸硫胺，维生素B1的盐酸盐，又名盐酸硫胺素，英文名thiaminehydrochloride，分子式C12H17ClN4OS·HCl，分子量337.27，CAS号67-03-8，化学名为氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑，其分子结构如下所示。
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盐酸硫胺是维生素B1的一种存在形式，常用作营养增补剂。维生素B1是由嘧啶环和噻唑环结合而成的化合物，由于分子中含有硫和胺，又得名硫胺素。维生素B1自然存在于米糠、麸皮、瘦肉、花生米等食物中，纯品通常由化学合成制备，是人和动物所必须的一种营养物质。维生素B1在体内参与糖类的中间代谢。机体内维生素B1不足，辅羧化酶活性下降，糖代谢受阻，从而影响整个机体代谢过程。其中丙酮脱羧受阻，不能进入三羧酸循环，不继续氧化，在组织中堆积。这时，神经组织供能不足，于是可出现相应的神经肌肉症状，如多发性神经炎，肌肉萎缩和水肿，严重时还可以影响心肌和脑组织的功能。
1935-1936年，Williams首先合成维生素B1，国内则于1964年开始生产盐酸硫胺。目前，盐酸硫胺在国内外主要以化学合成法制备，合成初期的原料为丙烯腈。盐酸硫胺的制备工艺为：一般为先合成硝酸硫胺，再由硝酸硫胺转化为盐酸硫胺，具体过程为将氯磺酸滴加到装有盐酸的氯化氢发生釜中，将产生的氯化氢通入硝酸硫胺的甲醇悬浮液中，将硝酸硫胺转化为盐酸硫胺。该工艺制备得到的晶体为盐酸硫胺甲醇溶剂化合物，通过干燥过程除去晶格中的甲醇，但在这过程中会造成环境的污染和甲醇的浪费，同时还存在溶剂残留的风险。另外，该工艺制备得到的产品为片状晶体，存在产品流动性差、堆密度低、产品易结块的问题。
中国专利CN103387573A中，公开了一种盐酸硫胺的制备工艺，其与传统工艺的区别在于该专利采用加热浓盐酸的方法产生氯化氢气体，可以避免使用危险化学品氯磺酸，但是由该工艺制备得到的同样是盐酸硫胺的甲醇溶剂化合物，通过干燥过程除去甲醇，同时产品仍为片状晶体，存在产品流动性差，易结块的问题。
中国专利CN1459449A中公开了一种用硫羟硫胺制备盐酸硫胺的新方法，为以维生素B1中间体硫羟硫胺为原料，经双氧水氧化生成盐酸硫胺，加入氯化钡与之反应，直接完成由硫酸硫胺向盐酸硫胺的转化，再利用盐酸甲醇进行硝酸硫胺向盐酸硫胺的转化，但是转化过程中引入钡离子，这在后续工艺中较难除去，纯度不合格，并且整个工艺利用大量无机化合物进行中和或成盐反应，无法回收套用，造成工艺成本提高，操作步骤繁琐。
我国是维生素生产大国和贸易出口大国，解决盐酸硫胺的上述问题，开发盐酸硫胺新的生产工艺具有重要意义。
通过更换结晶溶剂，直接得到盐酸硫胺的无水物或者水合物，并控制结晶过程改变其晶习，使其变成块状或者棒状是解决以上问题的可行方案之一。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备盐酸硫胺晶体的新方法。该方法不用甲醇作为结晶溶剂，改用新的溶剂，通过控制氯化氢的通气时间、搅拌转速、结晶温度等条件，制备得到盐酸硫胺非化学计量比水合物，省去利用干燥方法除去甲醇的过程，环境友好，降低成本，所得的盐酸硫胺晶体成棒状或块状，流动性较好。
本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。
一种制备盐酸硫胺晶体的方法，所述方法包括步骤如下：
(1)将硝酸硫胺分散到溶剂中，得到浓度为0.05～0.2g/mL的硝酸硫胺的悬浊液，加热至50～75℃；
(2)将氯磺酸滴入浓盐酸中产生氯化氢气体，气体通入浓硫酸中干燥，搅拌作用下，通入步骤(1)中硝酸硫胺的悬浊液，氯磺酸与硝酸硫胺质量比为1:1；氯磺酸的滴加时间为60～180min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温15～30min，然后降温至10℃，经过滤、洗涤、干燥，制得盐酸硫胺晶体。
步骤(1)中所述溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种的混合物。根据《杂质：残留溶剂指导原则》中的溶剂分类，传统工艺中所用的溶剂甲醇为二类溶剂，具有一定的毒性，在制剂中限制使用。本方法中所采用的溶剂均为三类溶剂，具有更高的安全性。
所述步骤(1)中硝酸硫胺悬浮液的浓度为0.05～0.25g/mL，优选为0.1～0.2g/mL。悬浮液浓度过低，产率较低，溶剂用量较大。悬浮液浓度过高时，结晶过饱和度较高，同时晶体因碰撞等因素造成的破碎严重。
所述步骤(2)中氯磺酸的滴加时间为60～180min。氯磺酸的滴加时间影响着结晶过程的过饱和度，滴加时间较短时，溶液结晶过程过饱和度较高，晶体较小。
所述步骤(3)中降温速率为0.1℃/min～0.5℃/min。降温速率越低晶体粒度越大，但同时结晶周期变长。
本发明所述方法制备的盐酸硫胺晶体为棒状，其扫描电镜图如图1所示，以甲醇为结晶溶剂的传统结晶工艺得到的盐酸硫胺产品的扫描电镜图如图2所示，为片状晶体，易破碎。该方法制备的盐酸硫胺产品流动性良好，休止角为31°～36.4°，堆密度为0.50～0.608g/mL。以甲醇为溶剂制备的片状盐酸硫胺流动性较差，其休止角60.5°，堆密度为0.301g/mL。对比可知，本专利所述方法得到的晶体优势明显。另外，该方法制备得到的盐酸硫胺晶体为其非化学计量比水合物，其X射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明所述方法制备得到的盐酸硫胺晶体符合后续制剂工艺要求。本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、避免先形成盐酸硫胺甲醇溶剂化合物，再干燥除去甲醇的过程，从而减少环境污染，降低成本和溶剂残留。
2、制备得到的盐酸硫胺晶体成棒状，产品流动性好，不易结块，利于贮存和后续加工要求。
通过进一步的放大实验研究得知，实施例中制备盐酸硫胺的工艺同样在大规模生产时表现为与小试实施例规模一致的效果，可知对应的工艺同样适用于规模化生产。
附图说明
图1：实施例1所得盐酸硫胺晶体扫描电镜照片；
图2：对比实施例1得到的盐酸硫胺晶体扫描电镜照片；
图3：盐酸硫胺晶体X射线粉末衍射图；
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下为本发明的具体实施方式：
实施例1.
(1)将30g硝酸硫胺加入到150mL乙酸乙酯中，搅拌，并加热至60℃；
(2)称取30g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取30g氯磺酸滴入浓盐酸中，，控制滴加时间为60min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为300r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温20min，然后以0.1℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得产品为棒状，扫描电镜图如图1所示，X射线粉末衍射图如图3所示。
实施例2.
(1)将20g硝酸硫胺加入到190mL甲酸乙酯中，搅拌，并加热至50℃；
(2)称取20g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取20g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为90min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为600r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温15min，然后以0.3℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
实施例3.
(1)将20g硝酸硫胺加入到190mL正丙醇中，搅拌，并加热至75℃；
(2)称取20g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取20g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为90min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为600r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温30min，然后以0.5℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
实施例4.
(1)将10g硝酸硫胺加入到200mL乙酸甲酯中，搅拌，并加热至70℃；
(2)称取10g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取10g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为180min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为500r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温20min，然后以0.5℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
实施例5.
(1)将15g硝酸硫胺加入到200mL正丁醇中，搅拌，并加热至60℃；
(2)称取15g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取15g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为100min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为400r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温30min，然后以0.5℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
实施例6.
(1)将20g硝酸硫胺加入到100mL乙酸甲酯与100mL乙酸乙酯的混合液中，搅拌，并加热至65℃；
(2)称取20g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取20g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为120min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为300r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温20min，然后以0.5℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
实施例7.
(1)将15g硝酸硫胺加入到80mL乙酸乙酯中，搅拌，并加热至60℃；
(2)称取15g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取15g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为90min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为600r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温30min，然后以0.3℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得晶体为盐酸硫胺非化学计量比水合物，晶习为棒状。
对比实施例1.
(1)将30g硝酸硫胺加入到150mL甲醇中，搅拌，并加热至60℃；
(2)称取30g浓盐酸放入到多口结晶器中，搅拌，称取30g氯磺酸滴入浓盐酸中，控制滴加时间为80min，产生的氯化氢气体通入到浓硫酸中干燥，干燥后的气体经缓冲瓶通入到步骤(1)中的悬浮液中，搅拌转速为300r/min；
(3)氯化氢气体通入完成后，保温20min，然后以0.1℃/min降温至10℃，过滤，洗涤，干燥得到盐酸硫胺晶体。
所得产品为片状，其扫描电镜图如图2所示，X射线粉末衍射图如图3所示。
试验例1
采用固定漏斗法和量筒敲击法分别检测实施例1～2及对比实施例1所得产品的休止角和堆密度，测量结果如下表所示：
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可以看出，实施例1～2所得的棒状晶体休止角普遍在31°～36.4°之间，对比实施例1所得的片状晶体休止角较高，可知所得棒状晶体的流动性远优于片状形态产品；
实施例1～2堆密度在0.579～0.608g/mL之间，远大于片状形态产品，可知所得棒状晶体的静电效应大大降低。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。