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1、10申请公布号CN103145709A43申请公布日20130612CN103145709ACN103145709A21申请号201310125826622申请日20130412C07D471/0420060171申请人苏州科捷生物医药有限公司地址215123江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米园A3楼312室72发明人黄传满邵东54发明名称一种4氯1,6萘啶的合成工艺57摘要本发明公开一种4氯1，6萘啶的新合成工艺，以米氏酸为起始原料发生缩合反应，后经高温关环得到关键中间体5，7二氯1，6萘啶41H酮，再催化氢化脱氯，氯化得4氯1，6萘啶。本方法反应条件温和、简单，成本低，收率高，操作。
2、简便，适合于工业生产。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN103145709ACN103145709A1/1页21本发明公开一种4氯1，6萘啶的新合成工艺，含以下步骤1米氏酸、2，6二氯吡啶4胺和原甲酸三乙酯发生缩合反应得到中间体52，6二氯吡啶4氨基亚甲基2，2二甲基1，3二恶烷4，6二酮；2高温关环，得到关键中间体5，7二氯1，6萘啶41H酮；3催化氢化脱氯得到1，6萘啶41H酮；4氯化得到目标化合物4氯1，6萘啶。2如权利要求所述4氯1，6萘啶的合成方法第一步，其特征在于米氏酸和原甲酸三乙酯发生缩。
3、合反应的温度在120；然后所得中间体与2，6二氯吡啶4胺缩合，反应的温度在70至75。3如权利要求所述4氯1，6萘啶的合成方法第二步，其特征在于第一步所得中间体高温关环，反应溶剂可以是二苯醚，也可以是DOWTHERMA等联苯联苯醚的混合物；反应温度在220。4如权利要求所述4氯1，6萘啶的合成方法第三步，其特征在于催化氢化脱氯所用的催化剂，包含但不限于10钯碳、5钯碳、20氢氧化钯和10氢氧化钯等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等；反应溶剂为四氢呋喃甲醇，也可以为DMF、甲醇、四氢呋喃、四氢呋喃乙醇和乙醇等；反应温度在室温。5如权。
4、利要求所述4氯1，6萘啶的合成方法第四步，其特征在于所用氯化试剂包含但不限于三氯氧磷、五氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷的混合物等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、N，N二甲基苯胺和N，N二乙基苯胺等；反应的温度在100至105。权利要求书CN103145709A1/3页3一种4氯1,6萘啶的合成工艺技术领域0001本发明涉及一种4氯1，6萘啶的新合成工艺，属于医药、化工技术领域。背景技术0002萘啶及其衍生物广泛应用于医药领域，具有良好的抗肿瘤活性WO2007113565；EP1724268。0003文献报道的合成方法有如下0004路线AWO20042992；SYNLETT2007，1。
5、4，22052208；JOC1971，36，1720；JCS1960，1790179300050006路线BJUSTUSLIEBIGSANNALENDERCHEMIE1958，612，15315700070008路线CEP172426800090010在路线A中，第二步反应需要使用DOWTHERMA，反应高温600，反应产物复杂，产率低，并且结果重现性差。0011在路线B中，原料不易得，脱酸反应需要高温，产率偏低。0012在路线C中，经尝试发现，第二步催化氢化脱氯时，用20PDOH2作催化剂，溶剂为DMF，产物复杂；第三步氯化反应加入二异丙基乙胺，产率极低，几乎得不到产品。0013综合比较上述。
6、三条路线，反应需要高温，不易控制，产率低，起始原料不易制备，无说明书CN103145709A2/3页4法重复。发明内容0014本发明目的是一种新的合成工艺，优化和改进了工艺路线C来制备4氯1，6萘啶，该方法产率高，反应条件温和，重复性好，适合于工业生产。0015反应路线如下00160017本发明所述4氯1，6萘啶的新合成工艺，在合成52，6二氯吡啶4氨基亚甲基2，2二甲基1，3二恶烷4，6二酮化合物3中米氏酸和原甲酸三乙酯发生缩合反应的温度在120；然后所得中间体未经分离直接与2，6二氯吡啶4胺缩合，反应的温度在70至75。0018本发明所述4氯1，6萘啶的新合成工艺，在合成5，7二氯1，6萘。
7、啶41H酮化合物4中第一步所得中间体高温关环，反应溶剂可以是二苯醚，也可以是DOWTHERMA等联苯联苯醚的混合物；反应温度在220。0019本发明所述4氯1，6萘啶的新合成工艺，在合成1，6萘啶41H酮化合物5中催化氢化脱氯所用的催化剂，包含但不限于10钯碳、5钯碳、20氢氧化钯和10氢氧化钯等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾等；反应溶剂为四氢呋喃甲醇，也可以为DMF、甲醇、四氢呋喃、四氢呋喃乙醇和乙醇等；反应温度在室温。0020本发明所述4氯1，6萘啶的新合成工艺，在合成4氯1，6萘啶化合物6中所用氯化试剂包含但不限于三氯氧磷。
8、、五氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷的混合物等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、N，N二甲基苯胺和N，N二乙基苯胺等；反应的温度在100至105。0021本发明与现有技术相比具有如下的有益效果00221、合成关键中间体1，6萘啶41H酮采用钯碳催化氢化脱氯降低了成本，产物纯度高，无需纯化直接用于下步反应；溶剂四氢呋喃甲醇比DMF后处理方便，产率高。00232、氯化反应解决了因加入二异丙基乙胺，而导致产率极低、无法重复的问题，提高了产率和产品的纯度。00243、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。说明书CN103145709A3/3页5具体实施方式00。
9、25实施例1合成52，6二氯吡啶4氨基亚甲基2，2二甲基1，3二恶烷4，6二酮化合物30026米氏酸20G，014摩尔和原甲酸三乙酯144G，097摩尔加热至120，搅拌3小时。冷至70，加入2，6二氯吡啶4胺20G，012摩尔，搅拌4小时。减压蒸馏，残留物用异丙醇洗涤，真空干燥得化合物335G，产率904。0027实施例2合成5，7二氯1，6萘啶41H酮化合物40028化合物335G，011摩尔和联苯100G悬浮于二苯醚400毫升，加热至220，搅拌2小时。冷却到室温，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得灰色固体化合物4185G，产率741。0029实施例3合成1，6萘啶41H酮化合物50030化合物4185G，0086摩尔、10钯碳5G和三乙胺50毫升溶于四氢呋喃200毫升和甲醇200毫升，氢气氛下，室温搅拌3小时。抽滤，浓缩得白色固体化合物5124G，产率987。0031实施例4合成4氯1，6萘啶化合物60032化合物5124G，0085摩尔和三氯氧磷50毫升加热到100，搅拌4小时，然后减压蒸馏，残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，乙酸乙酯萃取。有机相干燥、浓缩，得类白色固体4氯1，6萘啶10G，产率714。说明书CN103145709A。