一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物 【技术领域】
本发明涉及医药领域中的药品, 尤其是涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。 背景技术 氯唑西林钠适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染, 包括败血症、 心内膜炎、 肺炎和 皮肤、 软组织感染等。
氯唑西林钠
英文名称 : Cloxacillin Sodium ;
化学名 : (2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-[5- 甲基 -3-(2- 氯苯基 )-4- 异噁唑甲酰氨 基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸钠盐 ;
分子式 : C19H17ClN3NaO5S ;
分子量 : 457.87 ;
化学性质 : 白色粉末或结晶性粉末 ; 微臭, 味苦, 有引湿性。极易溶解于水、 易溶于 乙醇, 几不溶于乙酸乙酯。
结构式 :适应症 : 适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染, 包括败血症、 心内膜炎、 肺炎和皮 肤、 软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感 染。
用法用量 : 1.肌内注射成人每日 2g, 分 4 次, 小儿每日按体重 25 ~ 50mg/kg, 分4 次。肌内注射时可加 0.5% 利多卡因减少局部疼痛。
2. 静脉滴注成人一日 4 ~ 6g, 分2~4次; 小儿一日按体重 50 ~ 10mg/kg, 分2~ 4 次。
3.新生儿体重低于 2kg 者, 日龄 1 ~ 14 天时每 12 小时按体重予 25mg/kg, 日龄 15 ~ 30 天时每 8 小时按体重予 25mg/kg ; 体重超过 2kg 者, 日龄 1 ~ 14 天时每 8 小时按体 重予 25mg/kg, 日龄 15 ~ 30 天时每 6 小时按体重予 25mg/kg。
轻、 中度肾功能减退患者不需调整剂量, 严重肾功能减退患者应避免应用大剂量, 以防中枢神经系统毒性反应发生。
药理毒理 : 半合成青霉素, 具有耐酸、 耐青霉素酶的特点, 对革兰阳性球菌和奈瑟 菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的抗菌
活性较苯唑西林强, 但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱, 对 甲氧西林耐药葡萄球菌无效。
药代动力学 : 注射液 : 氯 唑 西 林 钠 针 剂 肌 内 注 射 氯 唑 西 林 0.5g, 血药峰浓度 (Cmax)0.5 小时达到, 为 15mg/L。3 小时静脉滴注氯唑西林 0.75g, 滴注结束即刻和 3 小时 后血药浓度分别为 15mg/L 和 0.6mg/L。本品血清蛋白结合率为 94%, 能渗入急性骨髓炎病 人的骨组织、 脓液和关节腔积液中, 在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿, 但难以透过正常的血 - 脑脊液屏障。氯唑西林血消除半衰期 (t1/2) 为 0.5 ~ 1.1 小时, 主 要通过肾小球滤过和肾小管分泌, 自尿中排出, 静脉滴注本品后, 约 62% 自尿排出, 约 6% 自 胆汁排出, 少量在肝脏代谢。
口服制品 : 氯 唑 西 林 钠 注 射 液 空 腹 口 服 本 品 500mg, 于 1 小时达血药峰浓度 (Cmax), 为 9.1mg/ml。口服吸收约 35%。食物影响本品在胃肠道的吸收, 进食后服药者血药 浓度仅为空腹服用者一半。本品血清蛋白结合率为 94%, 能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、 脓液和关节腔积液中, 在胸腔积液中也有较高浓度。 亦能透过胎盘进入胎儿, 但难以透过正 常的血脑屏障。口服本品后约 9% ~ 22% 在体内代谢, 血消除半衰期 (t1/2) 为 0.5 ~ 1.1 小时。主要通过肾小球滤过和肾小管分泌, 自尿中排出, 少部分自胆汁排出。
氯唑西林钠优势 : 半合成青霉素, 具有耐酸、 耐青霉素酶的特点, 对革兰阳性球菌 和奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株 的抗菌活性较苯唑西林强。
申请号为 CN201010603242.1 的发明涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法, 将浓 度为 0.1-0.2g/mL 的氯唑西林酸溶液在 5-25℃温度下, 搅拌加入浓度为 0.03g/mL-0.2g/mL 的异辛酸钠 - 醇类溶液, 进行反应结晶, 反应过程终点的 pH 值在 5.5-7.5 ; 然后向溶液中加 入体积为氯唑西林酸溶液的 7-11 倍的酯类或醚类溶析剂, 进行溶析结晶 ; 结晶后对晶浆进 行离心分离、 溶剂洗涤、 干燥, 得到氯唑西林钠产品。
申请号为 CN201110022481.2 的发明提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法, 包 括以下步骤 : 按照质量比为 1.0 ∶ 0.5~2.5, 称取 6- 氨基青霉烷酸、 3- 邻氯苯基 -5- 甲 基 -4- 异噁唑酰氯 ; 在 6- 氨基青霉烷酸加入水、 丙酮制成溶液 A ; 将 3- 邻氯苯基 -5- 甲 基 -4- 异噁唑酰氯加入丙酮中, 制成溶液 B ; 溶液 B 加入溶液 A 中, 搅拌均匀, 进行酰化反应 0.5-4h ; 反应完毕后, 加酸酸化, 加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取 ; 加入异辛酸钠有机 溶液进行成盐反应, 进行减压蒸馏, 养晶 ; 抽滤、 洗涤, 干燥。
在研究过程中, 重复上述制备的专利文献的方法, 得到的氯唑西林钠粗品, 有引湿 性, 吸湿严重, 给生产、 包装、 贮藏带来极大不便。
发明人经过大量的试验, 针对所得样品的分析和结构确证, 意外得到了一种无引 湿性的无定型态的氯唑西林钠化合物, 纯度高, 总杂质不超过 0.08% ; 稳定性好, 即使在高 湿度条件下吸湿增重也不明显 ; 有关物质不增加 ; 制得的注射剂稳定性好。 发明内容
本发明的一个目的, 公开了一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。
本发明的另一个目的, 公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物的制备方法。
本发明还公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物在临床应用中对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的 抗菌活性较苯唑西林强。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物结构式如下 :
其特征在于 :
化学名 : (2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-[5- 甲基 -3-(2- 氯苯基 )4- 异噁唑甲酰氨 基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸钠盐一水合物 ;
分子式 : C19H17ClN3NaO5S·H2O ;
分子量 : 475.88 ;
化学性质 : 白色粉末或结晶性粉末 ; 微臭, 味苦。在水中易溶, 在乙醇中溶解, 在乙 酸乙酯中几乎不溶 ;
红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜, 符合中国药典之规定。该无引湿 性的无定型氯唑西林钠化合物红外光谱图 (KBr 压片法测定) , 在 3321±5cm-1 ; 2974±5cm-1 ; 2694±5cm-1 ; 1715±5cm-1 ; 1591±5cm-1 ; 1403±2cm-1 ; 1067±2cm-1 处有特征峰, 见图 2。误 差范围根据中华人民共和国药典 (2010 版, 二部) 附录Ⅳ C- 红外分光光度法确定。
氯唑西林钠化合物, 采用 D/Max-2500.9161 型 X- 射线衍射仪测定, 测定条件 : Cu Ka 靶, 管电压 40KV, 管电流 100mA。以 2θ±0.2°它的粉末 x—射线衍射图谱, 见图 3。
图 3 中显示, 该氯唑西林钠化合物并无明显特征吸收峰, 是无定形态, 无定形态是 物质存在多晶现象的一种形式, 也是一种特殊的晶型状态。
本发明的另外一个目的, 公开了无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方 法, 其特征在于包括下列步骤 : 将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70℃搅拌下, 用浓盐酸调制 pH=2, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗 涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析 出固体, 滤饼用去离子水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 89.5g, 收率 89%, 化学纯度高 总杂质小于 0.08%。 达 99.9%,
所用氯唑西林钠, 根据文献 US 2996501 提供的方法合成, 合成的氯唑西林钠的化 1 学结构经核磁共振氢谱 ( H-NMR) , 元素分析, 证明化学结构是正确的。
本发明还提供了无引湿性的无定型氯唑西林钠在临床应用中对革兰阳性球菌和 奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的 抗菌活性较苯唑西林强。
与现有技术相比, 本发明具有如下优点 :
1) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物彻底解决了氯唑西林钠存在引湿性的问题。
2) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物为无定型态氯唑西林钠化合物, 具备高分散 性特点, 有利于药物吸收, 提高临床适应性。
3) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高, 稳定性好, 即使在高湿度条件下吸 湿增重也不明显, 有关物质不增长 ; 较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。
4) 本发明所提供的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物对于提高该产品的收率、 降低产品的市场风险, 更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
5) 本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物经工业化大生产及稳 定性考察, 证明产品质量稳定, 经药理、 毒理试验, 溶液对血管无刺激, 无过敏反应, 也无溶 血现象, 对人体无伤害。
6) 本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法, 该方法简 单易行, 所制备的注射用氯唑西林钠稳定性好。
说明书附图 :
图 1, 氯唑西林钠化合物的化学结构图 ;
图 2, 氯唑西林钠化合物的红外光谱图 ;
图 3, 氯唑西林钠化合物的粉末衍射图谱。 具体实施方式 :
下面结合实施例对本发明做进一步的说明, 使本领域专业技术人员更好的理解本 发明。实施例仅为解释性的, 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本 发 明 中 所 用 的 氯 唑 西 林 钠, 化 学 名 为 (2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-[5- 甲 基 -3-(2- 氯 苯 基 )-4- 异 噁 唑 甲 酰 氨 基 )-7- 氧 代 -4- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲酸钠盐一水合物, 根据文献 US 2996501 提供的方法合成, 纯度 98.0%(HPLC 归一化 法 ), 按实施例 1 的方法精制 1—3 次, 纯度约 99.95%(HPLC 归一化法 )。它的化学结构经核 1 磁共振氢谱 ( H-NMR) 、 元素分析确证, 元素分析结果 : 实测值 (计算值) , C 47.95% (47.55) ,H 4.02%(4.06) ,Cl7.45%(7.48) , N 8.83%(8.86) ,Na4.83%(4.85) , O 20.17%(20.38) , S6.74%(6.82) , 证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为 0.15%。
实施例 1
将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70 ℃搅拌下, 用浓盐 酸调制 pH=2, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70 ℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析出固体, 滤饼用去离子 水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 89.5g, 收率 89%, 化学纯度高达 99.9%, 总杂质小于 0.08%, 用卡尔费休法测得的水分为 0.15%。
该化合物的红外光谱图见图 2, 测定时用 KBr 压片。
该化合物的 X 射线衍射图见图 3。仪器型号和测定条件 : 日本理学 D/max 2500 型 衍射仪 ; CuKa 40Kv 100mA;2θ 扫描范围 : 0 - 50°。
实施例 2
将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70 ℃搅拌下, 用浓盐酸调制 pH=1, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70 ℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析出固体, 滤饼用去离子 水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 87.5g, 收率 87%, 化学纯度高达 99.9%, 总杂质小于 0.08%, 用卡尔费休法测得的水分为 0.25%。
试验例 1
稳定性试验
发明人对本发明的氯唑西林钠化合物 (实施例 1) 的化学稳定性进行了研究, 考察 条件为高温 (60℃ ±2℃) 、 光照 (4500Lx±500lx) , 高湿 (92.5%,RH) 考察指标为外观, 含量 及有关物质。
测定条件时间 光照 0 天 光照 5 天 光照 10 天 高温 0 天 高温 5 天 高温 10 天 高湿 0 天 高湿 5 天 高湿 10 天
含量 (%) 99.92 99.92 99.91 99.92 99.90 99.90 99.93 99.91 99.89 总杂质 (%) 0.03 0.04 0.05 0.03 0.04 0.05 0.03 0.04 0.05 外观 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末结果 : 在光照、 高温、 高湿条件下从 0— 10 天, 外观, 有关物质、 含量没有改变, 说明 化学稳定性良好, 适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例 2
在 40℃, 不同相对湿度 (RH) 条件 (75%) 下 , 无引湿性的氯唑西林钠 (实施例 1) 中 水分的测定 :
结果 : 在 40℃, 不同相对湿度 (RH) 条件 (75%) 下, 水分几乎无影响, 说明稳定性良 好, 适合药物制剂的制造及长期储存。试验例 3
溶解度试验
试验法 : 除另有规定外, 称取研成细粉的供试品 (实施例 1) , 置于 25℃ ±2℃一定 容量的溶剂中, 每隔 5 分钟强力振摇 30 秒钟 ; 观察 30 分钟内的溶解情况, 如看不见溶质颗 粒或液滴时, 即视为完全溶解。
极易溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂不到 1ml 中溶解 ;
易溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 1 ~不到 10ml 中溶解 ;
溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 10 ~不到 30ml 中溶解 ;
略溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 30 ~不到 100ml 中溶解 ;
微溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 100 ~不到 1000ml 中溶解 ;
极微溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 1000 ~不到 10000ml 中溶解 ;
几乎不溶或不溶系指溶质 1g(ml) 在溶剂 10000ml 中不能完全溶解。
溶解度试验结果
结论 : 极易溶解于水、 易溶于乙醇, 几不溶于乙酸乙酯。