一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201210329690.6

申请日:

2012.09.07

公开号:

CN102816171A

公开日:

2012.12.12

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 499/76申请公布日:20121212|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 499/76申请日:20120907|||公开

IPC分类号:

C07D499/76; C07D499/18

主分类号:

C07D499/76

申请人:

天津市嵩锐医药科技有限公司

发明人:

张昊

地址:

300250 天津市河东区泰兴路泰兴公寓14-1-102

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明属于医药技术领域,具体涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物,具备高分散性特点,有利于药物吸收,提高临床适应性。本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高,稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显,有关物质不增长;较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。

权利要求书

1: 式Ⅰ所示的一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物, 其特征在于 : 所述的氯唑西林钠化合物用粉末衍射测定法测定, 以 2θ±0.2°衍射角 表示的 X 射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰。
2: 根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 氯 唑 西 林 钠 化 合 物, 红 外 光 谱 图, 溴 化 钾 压 片 法 测 定, -1 -1 -1 -1 2982±5cm ; 2800±5cm ; 2710±5cm ; 2692±5cm -1 ; 2601±2cm -1 ; 在 3103±5cm ; 1506±2cm-1 ; 1156±2cm-1 处有特征峰。
3: 根据权利要求 1 所述的氯唑西林钠化合物的制备方法, 其特征在于包括下列步 骤: 将氯唑西林钠粗品、 去离子水和活性炭置反应瓶中, 于 60-70℃搅拌下, 用浓盐酸调制 pH=2, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70℃ 搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析出固体, 滤饼用去离子水洗涤, 干 燥, 得氯唑西林钠白色粉末, 化学纯度高达 99.9%, 总杂质小于 0.08%。

说明书


一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物

    【技术领域】
     本发明涉及医药领域中的药品, 尤其是涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。 背景技术 氯唑西林钠适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染, 包括败血症、 心内膜炎、 肺炎和 皮肤、 软组织感染等。
     氯唑西林钠
     英文名称 : Cloxacillin Sodium ;
     化学名 : (2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-[5- 甲基 -3-(2- 氯苯基 )-4- 异噁唑甲酰氨 基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸钠盐 ;
     分子式 : C19H17ClN3NaO5S ;
     分子量 : 457.87 ;
     化学性质 : 白色粉末或结晶性粉末 ; 微臭, 味苦, 有引湿性。极易溶解于水、 易溶于 乙醇, 几不溶于乙酸乙酯。
     结构式 :适应症 : 适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染, 包括败血症、 心内膜炎、 肺炎和皮 肤、 软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感 染。
     用法用量 : 1.肌内注射成人每日 2g, 分 4 次, 小儿每日按体重 25 ~ 50mg/kg, 分4 次。肌内注射时可加 0.5% 利多卡因减少局部疼痛。
     2. 静脉滴注成人一日 4 ~ 6g, 分2~4次; 小儿一日按体重 50 ~ 10mg/kg, 分2~ 4 次。
     3.新生儿体重低于 2kg 者, 日龄 1 ~ 14 天时每 12 小时按体重予 25mg/kg, 日龄 15 ~ 30 天时每 8 小时按体重予 25mg/kg ; 体重超过 2kg 者, 日龄 1 ~ 14 天时每 8 小时按体 重予 25mg/kg, 日龄 15 ~ 30 天时每 6 小时按体重予 25mg/kg。
     轻、 中度肾功能减退患者不需调整剂量, 严重肾功能减退患者应避免应用大剂量, 以防中枢神经系统毒性反应发生。
     药理毒理 : 半合成青霉素, 具有耐酸、 耐青霉素酶的特点, 对革兰阳性球菌和奈瑟 菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的抗菌
     活性较苯唑西林强, 但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱, 对 甲氧西林耐药葡萄球菌无效。
     药代动力学 : 注射液 : 氯 唑 西 林 钠 针 剂 肌 内 注 射 氯 唑 西 林 0.5g, 血药峰浓度 (Cmax)0.5 小时达到, 为 15mg/L。3 小时静脉滴注氯唑西林 0.75g, 滴注结束即刻和 3 小时 后血药浓度分别为 15mg/L 和 0.6mg/L。本品血清蛋白结合率为 94%, 能渗入急性骨髓炎病 人的骨组织、 脓液和关节腔积液中, 在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿, 但难以透过正常的血 - 脑脊液屏障。氯唑西林血消除半衰期 (t1/2) 为 0.5 ~ 1.1 小时, 主 要通过肾小球滤过和肾小管分泌, 自尿中排出, 静脉滴注本品后, 约 62% 自尿排出, 约 6% 自 胆汁排出, 少量在肝脏代谢。
     口服制品 : 氯 唑 西 林 钠 注 射 液 空 腹 口 服 本 品 500mg, 于 1 小时达血药峰浓度 (Cmax), 为 9.1mg/ml。口服吸收约 35%。食物影响本品在胃肠道的吸收, 进食后服药者血药 浓度仅为空腹服用者一半。本品血清蛋白结合率为 94%, 能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、 脓液和关节腔积液中, 在胸腔积液中也有较高浓度。 亦能透过胎盘进入胎儿, 但难以透过正 常的血脑屏障。口服本品后约 9% ~ 22% 在体内代谢, 血消除半衰期 (t1/2) 为 0.5 ~ 1.1 小时。主要通过肾小球滤过和肾小管分泌, 自尿中排出, 少部分自胆汁排出。
     氯唑西林钠优势 : 半合成青霉素, 具有耐酸、 耐青霉素酶的特点, 对革兰阳性球菌 和奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株 的抗菌活性较苯唑西林强。
     申请号为 CN201010603242.1 的发明涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法, 将浓 度为 0.1-0.2g/mL 的氯唑西林酸溶液在 5-25℃温度下, 搅拌加入浓度为 0.03g/mL-0.2g/mL 的异辛酸钠 - 醇类溶液, 进行反应结晶, 反应过程终点的 pH 值在 5.5-7.5 ; 然后向溶液中加 入体积为氯唑西林酸溶液的 7-11 倍的酯类或醚类溶析剂, 进行溶析结晶 ; 结晶后对晶浆进 行离心分离、 溶剂洗涤、 干燥, 得到氯唑西林钠产品。
     申请号为 CN201110022481.2 的发明提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法, 包 括以下步骤 : 按照质量比为 1.0 ∶ 0.5~2.5, 称取 6- 氨基青霉烷酸、 3- 邻氯苯基 -5- 甲 基 -4- 异噁唑酰氯 ; 在 6- 氨基青霉烷酸加入水、 丙酮制成溶液 A ; 将 3- 邻氯苯基 -5- 甲 基 -4- 异噁唑酰氯加入丙酮中, 制成溶液 B ; 溶液 B 加入溶液 A 中, 搅拌均匀, 进行酰化反应 0.5-4h ; 反应完毕后, 加酸酸化, 加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取 ; 加入异辛酸钠有机 溶液进行成盐反应, 进行减压蒸馏, 养晶 ; 抽滤、 洗涤, 干燥。
     在研究过程中, 重复上述制备的专利文献的方法, 得到的氯唑西林钠粗品, 有引湿 性, 吸湿严重, 给生产、 包装、 贮藏带来极大不便。
     发明人经过大量的试验, 针对所得样品的分析和结构确证, 意外得到了一种无引 湿性的无定型态的氯唑西林钠化合物, 纯度高, 总杂质不超过 0.08% ; 稳定性好, 即使在高 湿度条件下吸湿增重也不明显 ; 有关物质不增加 ; 制得的注射剂稳定性好。 发明内容
     本发明的一个目的, 公开了一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。
     本发明的另一个目的, 公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物的制备方法。
     本发明还公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物在临床应用中对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的 抗菌活性较苯唑西林强。
     现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
     本发明无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物结构式如下 :
     其特征在于 :
     化学名 : (2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-[5- 甲基 -3-(2- 氯苯基 )4- 异噁唑甲酰氨 基 )-7- 氧代 -4- 硫杂 -1- 氮杂双环 [3.2.0] 庚烷 -2- 甲酸钠盐一水合物 ;
     分子式 : C19H17ClN3NaO5S·H2O ;
     分子量 : 475.88 ;
     化学性质 : 白色粉末或结晶性粉末 ; 微臭, 味苦。在水中易溶, 在乙醇中溶解, 在乙 酸乙酯中几乎不溶 ;
     红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜, 符合中国药典之规定。该无引湿 性的无定型氯唑西林钠化合物红外光谱图 (KBr 压片法测定) , 在 3321±5cm-1 ; 2974±5cm-1 ; 2694±5cm-1 ; 1715±5cm-1 ; 1591±5cm-1 ; 1403±2cm-1 ; 1067±2cm-1 处有特征峰, 见图 2。误 差范围根据中华人民共和国药典 (2010 版, 二部) 附录Ⅳ C- 红外分光光度法确定。
     氯唑西林钠化合物, 采用 D/Max-2500.9161 型 X- 射线衍射仪测定, 测定条件 : Cu Ka 靶, 管电压 40KV, 管电流 100mA。以 2θ±0.2°它的粉末 x—射线衍射图谱, 见图 3。
     图 3 中显示, 该氯唑西林钠化合物并无明显特征吸收峰, 是无定形态, 无定形态是 物质存在多晶现象的一种形式, 也是一种特殊的晶型状态。
     本发明的另外一个目的, 公开了无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方 法, 其特征在于包括下列步骤 : 将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70℃搅拌下, 用浓盐酸调制 pH=2, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗 涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析 出固体, 滤饼用去离子水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 89.5g, 收率 89%, 化学纯度高 总杂质小于 0.08%。 达 99.9%,
     所用氯唑西林钠, 根据文献 US 2996501 提供的方法合成, 合成的氯唑西林钠的化 1 学结构经核磁共振氢谱 ( H-NMR) , 元素分析, 证明化学结构是正确的。
     本发明还提供了无引湿性的无定型氯唑西林钠在临床应用中对革兰阳性球菌和 奈瑟菌有抗菌活性, 对葡萄球菌属 (包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌) 产酶株的 抗菌活性较苯唑西林强。
     与现有技术相比, 本发明具有如下优点 :
     1) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物彻底解决了氯唑西林钠存在引湿性的问题。
     2) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物为无定型态氯唑西林钠化合物, 具备高分散 性特点, 有利于药物吸收, 提高临床适应性。
     3) 本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高, 稳定性好, 即使在高湿度条件下吸 湿增重也不明显, 有关物质不增长 ; 较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。
     4) 本发明所提供的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物对于提高该产品的收率、 降低产品的市场风险, 更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
     5) 本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物经工业化大生产及稳 定性考察, 证明产品质量稳定, 经药理、 毒理试验, 溶液对血管无刺激, 无过敏反应, 也无溶 血现象, 对人体无伤害。
     6) 本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法, 该方法简 单易行, 所制备的注射用氯唑西林钠稳定性好。
     说明书附图 :
     图 1, 氯唑西林钠化合物的化学结构图 ;
     图 2, 氯唑西林钠化合物的红外光谱图 ;
     图 3, 氯唑西林钠化合物的粉末衍射图谱。 具体实施方式 :
     下面结合实施例对本发明做进一步的说明, 使本领域专业技术人员更好的理解本 发明。实施例仅为解释性的, 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
     本 发 明 中 所 用 的 氯 唑 西 林 钠, 化 学 名 为 (2S,5R,6R)-3,3- 二 甲 基 -6-[5- 甲 基 -3-(2- 氯 苯 基 )-4- 异 噁 唑 甲 酰 氨 基 )-7- 氧 代 -4- 硫 杂 -1- 氮 杂 双 环 [3.2.0] 庚 烷 -2- 甲酸钠盐一水合物, 根据文献 US 2996501 提供的方法合成, 纯度 98.0%(HPLC 归一化 法 ), 按实施例 1 的方法精制 1—3 次, 纯度约 99.95%(HPLC 归一化法 )。它的化学结构经核 1 磁共振氢谱 ( H-NMR) 、 元素分析确证, 元素分析结果 : 实测值 (计算值) , C 47.95% (47.55) ,H 4.02%(4.06) ,Cl7.45%(7.48) , N 8.83%(8.86) ,Na4.83%(4.85) , O 20.17%(20.38) , S6.74%(6.82) , 证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为 0.15%。
     实施例 1
     将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70 ℃搅拌下, 用浓盐 酸调制 pH=2, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70 ℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析出固体, 滤饼用去离子 水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 89.5g, 收率 89%, 化学纯度高达 99.9%, 总杂质小于 0.08%, 用卡尔费休法测得的水分为 0.15%。
     该化合物的红外光谱图见图 2, 测定时用 KBr 压片。
     该化合物的 X 射线衍射图见图 3。仪器型号和测定条件 : 日本理学 D/max 2500 型 衍射仪 ; CuKa 40Kv 100mA;2θ 扫描范围 : 0 - 50°。
     实施例 2
     将粗品 100g、 去离子水 1L 和活性炭 20g 置反应瓶中, 于 60-70 ℃搅拌下, 用浓盐酸调制 pH=1, 保温搅拌 1 小时, 趁热过去, 滤饼用 70℃去离子水洗涤, 合并滤液及洗液, 于 65-70 ℃搅拌下, 用 40% 氢氧化钠溶液调节至 pH=7, 冷却至室温, 析出固体, 滤饼用去离子 水洗涤, 干燥, 得氯唑西林钠白色粉末 87.5g, 收率 87%, 化学纯度高达 99.9%, 总杂质小于 0.08%, 用卡尔费休法测得的水分为 0.25%。
     试验例 1
     稳定性试验
     发明人对本发明的氯唑西林钠化合物 (实施例 1) 的化学稳定性进行了研究, 考察 条件为高温 (60℃ ±2℃) 、 光照 (4500Lx±500lx) , 高湿 (92.5%,RH) 考察指标为外观, 含量 及有关物质。
     测定条件时间 光照 0 天 光照 5 天 光照 10 天 高温 0 天 高温 5 天 高温 10 天 高湿 0 天 高湿 5 天 高湿 10 天
     含量 (%) 99.92 99.92 99.91 99.92 99.90 99.90 99.93 99.91 99.89 总杂质 (%) 0.03 0.04 0.05 0.03 0.04 0.05 0.03 0.04 0.05 外观 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末 白色粉末结果 : 在光照、 高温、 高湿条件下从 0— 10 天, 外观, 有关物质、 含量没有改变, 说明 化学稳定性良好, 适合药物制剂的制造及长期储存。
     试验例 2
     在 40℃, 不同相对湿度 (RH) 条件 (75%) 下 , 无引湿性的氯唑西林钠 (实施例 1) 中 水分的测定 :
     结果 : 在 40℃, 不同相对湿度 (RH) 条件 (75%) 下, 水分几乎无影响, 说明稳定性良 好, 适合药物制剂的制造及长期储存。试验例 3
     溶解度试验
     试验法 : 除另有规定外, 称取研成细粉的供试品 (实施例 1) , 置于 25℃ ±2℃一定 容量的溶剂中, 每隔 5 分钟强力振摇 30 秒钟 ; 观察 30 分钟内的溶解情况, 如看不见溶质颗 粒或液滴时, 即视为完全溶解。
     极易溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂不到 1ml 中溶解 ;
     易溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 1 ~不到 10ml 中溶解 ;
     溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 10 ~不到 30ml 中溶解 ;
     略溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 30 ~不到 100ml 中溶解 ;
     微溶系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 100 ~不到 1000ml 中溶解 ;
     极微溶解系指溶质 1g(ml) 能在溶剂 1000 ~不到 10000ml 中溶解 ;
     几乎不溶或不溶系指溶质 1g(ml) 在溶剂 10000ml 中不能完全溶解。
     溶解度试验结果
     结论 : 极易溶解于水、 易溶于乙醇, 几不溶于乙酸乙酯。

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1、10申请公布号CN102816171A43申请公布日20121212CN102816171ACN102816171A21申请号201210329690622申请日20120907C07D499/76200601C07D499/1820060171申请人天津市嵩锐医药科技有限公司地址300250天津市河东区泰兴路泰兴公寓14110272发明人张昊54发明名称一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物57摘要本发明属于医药技术领域,具体涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物,具备高分散性特点,有利于药物吸收,提高临床适应性。本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高,稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不。

2、明显,有关物质不增长;较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。51INTCL权利要求书1页说明书6页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图2页1/1页21式所示的一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物,其特征在于所述的氯唑西林钠化合物用粉末衍射测定法测定,以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无显著特征衍射峰。2根据权利要求1所述的氯唑西林钠化合物,红外光谱图,溴化钾压片法测定,在31035CM1;29825CM1;28005CM1;27105CM1;26925CM1;26012CM1;15062CM1;11562CM1处有特征峰。3根据权利要求1所述的氯唑。

3、西林钠化合物的制备方法,其特征在于包括下列步骤将氯唑西林钠粗品、去离子水和活性炭置反应瓶中,于6070搅拌下,用浓盐酸调制PH2,保温搅拌1小时,趁热过去,滤饼用70去离子水洗涤,合并滤液及洗液,于6570搅拌下,用40氢氧化钠溶液调节至PH7,冷却至室温,析出固体,滤饼用去离子水洗涤,干燥,得氯唑西林钠白色粉末,化学纯度高达999,总杂质小于008。权利要求书CN102816171A1/6页3一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物技术领域0001本发明涉及医药领域中的药品,尤其是涉及一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。背景技术0002氯唑西林钠适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染,包括败血症、心。

4、内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。0003氯唑西林钠0004英文名称CLOXACILLINSODIUM;0005化学名2S,5R,6R3,3二甲基65甲基32氯苯基4异噁唑甲酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸钠盐;0006分子式C19H17CLN3NAO5S;0007分子量45787;0008化学性质白色粉末或结晶性粉末;微臭,味苦,有引湿性。极易溶解于水、易溶于乙醇,几不溶于乙酸乙酯。0009结构式0010适应症适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌感染,包括败血症、心内膜炎、肺炎和皮肤、软组织感染等。也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。0011用法用量1肌内注射。

5、成人每日2G,分4次,小儿每日按体重2550MG/KG,分4次。肌内注射时可加05利多卡因减少局部疼痛。00122静脉滴注成人一日46G,分24次;小儿一日按体重5010MG/KG,分24次。00133新生儿体重低于2KG者,日龄114天时每12小时按体重予25MG/KG,日龄1530天时每8小时按体重予25MG/KG;体重超过2KG者,日龄114天时每8小时按体重予25MG/KG,日龄1530天时每6小时按体重予25MG/KG。0014轻、中度肾功能减退患者不需调整剂量,严重肾功能减退患者应避免应用大剂量,以防中枢神经系统毒性反应发生。0015药理毒理半合成青霉素,具有耐酸、耐青霉素酶的特点。

6、,对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性,对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产酶株的抗菌说明书CN102816171A2/6页4活性较苯唑西林强,但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱,对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。0016药代动力学注射液氯唑西林钠针剂肌内注射氯唑西林05G,血药峰浓度CMAX05小时达到,为15MG/L。3小时静脉滴注氯唑西林075G,滴注结束即刻和3小时后血药浓度分别为15MG/L和06MG/L。本品血清蛋白结合率为94,能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中,在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿,但难以透过正常的血脑脊液。

7、屏障。氯唑西林血消除半衰期T1/2为0511小时,主要通过肾小球滤过和肾小管分泌,自尿中排出,静脉滴注本品后,约62自尿排出,约6自胆汁排出,少量在肝脏代谢。0017口服制品氯唑西林钠注射液空腹口服本品500MG,于1小时达血药峰浓度CMAX,为91MG/ML。口服吸收约35。食物影响本品在胃肠道的吸收,进食后服药者血药浓度仅为空腹服用者一半。本品血清蛋白结合率为94,能渗入急性骨髓炎病人的骨组织、脓液和关节腔积液中,在胸腔积液中也有较高浓度。亦能透过胎盘进入胎儿,但难以透过正常的血脑屏障。口服本品后约922在体内代谢,血消除半衰期T1/2为0511小时。主要通过肾小球滤过和肾小管分泌,自尿中。

8、排出,少部分自胆汁排出。0018氯唑西林钠优势半合成青霉素,具有耐酸、耐青霉素酶的特点,对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性,对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产酶株的抗菌活性较苯唑西林强。0019申请号为CN2010106032421的发明涉及一种氯唑西林钠的结晶制备方法,将浓度为0102G/ML的氯唑西林酸溶液在525温度下,搅拌加入浓度为003G/ML02G/ML的异辛酸钠醇类溶液,进行反应结晶,反应过程终点的PH值在5575;然后向溶液中加入体积为氯唑西林酸溶液的711倍的酯类或醚类溶析剂,进行溶析结晶;结晶后对晶浆进行离心分离、溶剂洗涤、干燥,得到氯唑西林钠产品。00。

9、20申请号为CN2011100224812的发明提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法,包括以下步骤按照质量比为100525,称取6氨基青霉烷酸、3邻氯苯基5甲基4异噁唑酰氯;在6氨基青霉烷酸加入水、丙酮制成溶液A;将3邻氯苯基5甲基4异噁唑酰氯加入丙酮中,制成溶液B;溶液B加入溶液A中,搅拌均匀,进行酰化反应054H;反应完毕后,加酸酸化,加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取;加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应,进行减压蒸馏,养晶;抽滤、洗涤,干燥。0021在研究过程中,重复上述制备的专利文献的方法,得到的氯唑西林钠粗品,有引湿性,吸湿严重,给生产、包装、贮藏带来极大不便。0022发明人经过大量的试验。

10、,针对所得样品的分析和结构确证,意外得到了一种无引湿性的无定型态的氯唑西林钠化合物,纯度高,总杂质不超过008;稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显;有关物质不增加;制得的注射剂稳定性好。发明内容0023本发明的一个目的,公开了一种无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物。0024本发明的另一个目的,公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物的制备方法。0025本发明还公开了无引湿性的氯唑西林钠化合物在临床应用中对革兰阳性球菌和说明书CN102816171A3/6页5奈瑟菌有抗菌活性,对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产酶株的抗菌活性较苯唑西林强。0026现结合本发明的目的对本发明内。

11、容进行具体描述。0027本发明无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物结构式如下00280029其特征在于0030化学名2S,5R,6R3,3二甲基65甲基32氯苯基4异噁唑甲酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸钠盐一水合物;0031分子式C19H17CLN3NAO5SH2O;0032分子量47588;0033化学性质白色粉末或结晶性粉末;微臭,味苦。在水中易溶,在乙醇中溶解,在乙酸乙酯中几乎不溶;0034红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜,符合中国药典之规定。该无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物红外光谱图KBR压片法测定),在33215CM1;29745CM1;26945CM1;1715。

12、5CM1;15915CM1;14032CM1;10672CM1处有特征峰,见图2。误差范围根据中华人民共和国药典(2010版,二部)附录C红外分光光度法确定。0035氯唑西林钠化合物,采用D/MAX25009161型X射线衍射仪测定,测定条件CUKA靶,管电压40KV,管电流100MA。以202它的粉末X射线衍射图谱,见图3。0036图3中显示,该氯唑西林钠化合物并无明显特征吸收峰,是无定形态,无定形态是物质存在多晶现象的一种形式,也是一种特殊的晶型状态。0037本发明的另外一个目的,公开了无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法,其特征在于包括下列步骤将粗品100G、去离子水1L和活性炭2。

13、0G置反应瓶中,于6070搅拌下,用浓盐酸调制PH2,保温搅拌1小时,趁热过去,滤饼用70去离子水洗涤,合并滤液及洗液,于6570搅拌下,用40氢氧化钠溶液调节至PH7,冷却至室温,析出固体,滤饼用去离子水洗涤,干燥,得氯唑西林钠白色粉末895G,收率89,化学纯度高达999,总杂质小于008。0038所用氯唑西林钠,根据文献US2996501提供的方法合成,合成的氯唑西林钠的化学结构经核磁共振氢谱(1HNMR),元素分析,证明化学结构是正确的。0039本发明还提供了无引湿性的无定型氯唑西林钠在临床应用中对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性,对葡萄球菌属(包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)产。

14、酶株的抗菌活性较苯唑西林强。说明书CN102816171A4/6页60040与现有技术相比,本发明具有如下优点00411本发明所提供的氯唑西林钠化合物彻底解决了氯唑西林钠存在引湿性的问题。00422本发明所提供的氯唑西林钠化合物为无定型态氯唑西林钠化合物,具备高分散性特点,有利于药物吸收,提高临床适应性。00433本发明所提供的氯唑西林钠化合物纯度高,稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显,有关物质不增长;较其它晶态的氯唑西林钠溶解度高。00444本发明所提供的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险,更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。00455本发明所。

15、提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物经工业化大生产及稳定性考察,证明产品质量稳定,经药理、毒理试验,溶液对血管无刺激,无过敏反应,也无溶血现象,对人体无伤害。00466本发明所提供的的无引湿性的无定型氯唑西林钠化合物的制备方法,该方法简单易行,所制备的注射用氯唑西林钠稳定性好。0047说明书附图0048图1,氯唑西林钠化合物的化学结构图;0049图2,氯唑西林钠化合物的红外光谱图;0050图3,氯唑西林钠化合物的粉末衍射图谱。具体实施方式0051下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。0052本。

16、发明中所用的氯唑西林钠,化学名为2S,5R,6R3,3二甲基65甲基32氯苯基4异噁唑甲酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸钠盐一水合物,根据文献US2996501提供的方法合成,纯度980HPLC归一化法,按实施例1的方法精制13次,纯度约9995HPLC归一化法。它的化学结构经核磁共振氢谱(1HNMR)、元素分析确证,元素分析结果实测值(计算值),C4795(4755),H402(406),CL745(748),N883(886),NA483(485),O2017(2038),S674(682),证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为015。0053实施例10054将粗品1。

17、00G、去离子水1L和活性炭20G置反应瓶中,于6070搅拌下,用浓盐酸调制PH2,保温搅拌1小时,趁热过去,滤饼用70去离子水洗涤,合并滤液及洗液,于6570搅拌下,用40氢氧化钠溶液调节至PH7,冷却至室温,析出固体,滤饼用去离子水洗涤,干燥,得氯唑西林钠白色粉末895G,收率89,化学纯度高达999,总杂质小于008,用卡尔费休法测得的水分为015。0055该化合物的红外光谱图见图2,测定时用KBR压片。0056该化合物的X射线衍射图见图3。仪器型号和测定条件日本理学D/MAX2500型衍射仪;CUKA40KV100MA2扫描范围050。0057实施例20058将粗品100G、去离子水1。

18、L和活性炭20G置反应瓶中,于6070搅拌下,用浓盐说明书CN102816171A5/6页7酸调制PH1,保温搅拌1小时,趁热过去,滤饼用70去离子水洗涤,合并滤液及洗液,于6570搅拌下,用40氢氧化钠溶液调节至PH7,冷却至室温,析出固体,滤饼用去离子水洗涤,干燥,得氯唑西林钠白色粉末875G,收率87,化学纯度高达999,总杂质小于008,用卡尔费休法测得的水分为025。0059试验例10060稳定性试验0061发明人对本发明的氯唑西林钠化合物(实施例1)的化学稳定性进行了研究,考察条件为高温(602)、光照(4500LX500LX),高湿(925,RH)考察指标为外观,含量及有关物质。。

19、0062测定条件时间含量()总杂质()外观光照0天9992003白色粉末光照5天9992004白色粉末光照10天9991005白色粉末高温0天9992003白色粉末高温5天9990004白色粉末高温10天9990005白色粉末高湿0天9993003白色粉末高湿5天9991004白色粉末高湿10天9989005白色粉末0063结果在光照、高温、高湿条件下从010天,外观,有关物质、含量没有改变,说明化学稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。0064试验例20065在40,不同相对湿度(RH)条件(75)下,无引湿性的氯唑西林钠(实施例1)中水分的测定00660067结果在40,不同相对湿度(。

20、RH)条件(75)下,水分几乎无影响,说明稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。说明书CN102816171A6/6页80068试验例30069溶解度试验0070试验法除另有规定外,称取研成细粉的供试品(实施例1),置于252一定容量的溶剂中,每隔5分钟强力振摇30秒钟;观察30分钟内的溶解情况,如看不见溶质颗粒或液滴时,即视为完全溶解。0071极易溶解系指溶质1GML能在溶剂不到1ML中溶解;0072易溶系指溶质1GML能在溶剂1不到10ML中溶解;0073溶解系指溶质1GML能在溶剂10不到30ML中溶解;0074略溶系指溶质1GML能在溶剂30不到100ML中溶解;0075微溶系指溶质1GML能在溶剂100不到1000ML中溶解;0076极微溶解系指溶质1GML能在溶剂1000不到10000ML中溶解;0077几乎不溶或不溶系指溶质1GML在溶剂10000ML中不能完全溶解。0078溶解度试验结果00790080结论极易溶解于水、易溶于乙醇,几不溶于乙酸乙酯。说明书CN102816171A1/2页9图1图2说明书附图CN102816171A2/2页10图3说明书附图CN102816171A10。

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