3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用技术领域
本发明涉及3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基(CAS Registry Number:143612-79-7)的制备方法及其应用。
背景技术
盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride)化学名称是5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。是由Clinical Date公司开发的抗抑郁药。2011年1月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，其化学结构式如下所示(Vilazodone Hydrochloride):
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盐酸维拉佐酮是具有5-HT1A,受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。而在制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐的过程中，3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基(CAS Registry Number：143612-79-7)是一个关键中间体。
专利CN1155568C和CN1181067C中公开了关键中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用，合成路线如下：
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维拉佐酮的原研化合物专利CN1056610C(CN1106811A/ EP0648767B)也公布了以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为关键中间体来制备盐酸维拉佐酮中的方法,合成路线如下：
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其中3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为制备维拉佐酮的关键中间体，国内外已经公布如下几种制备方法：
1)文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19):4684-4692中使用了红铝作为还原剂，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，反应方程式如下：
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在该文献中使用了红铝作为还原剂，四氢呋喃作为溶剂，在0℃下反应两小时，通过柱层析和重结晶，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为26%。
在该反应中，存在两方面的问题和缺陷：一是所得产物粗品需要通过重结晶和柱层析方法来处理，不太适合工业化放大；二是得到的产物收率太低，只有26%，成本太高，收率太低，同样不适合工业化放大。
专利CN1056610C(CN1106811A)和ACS Medicinal Chemistry Letters,1(5),199-203,2010中简单的介绍了式(I)化合物用红铝还原，但是没有详细介绍具体的操作过程，也没有详细的收率，因而出现的问题与前面一样。
2)专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)报道了用硼氢化钠和异丁基二氯化铝合成3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的方法，反应方程式如下：
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专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中公布了以式(I)化合物为原料，用硼氢化钠和异丁基二氯化铝在0-10℃反应，通过结晶得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为95%。
在该还原反应中，使用了市场上很少使用的路易斯酸异丁基二氯化铝，该试剂不仅难于购买和制备，并且化学性质不稳定，空气中非常容易燃烧，必须采用管道式输送，对工厂的设备和要求较高，因而不太适合工业化生产。
3)专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)同时也报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原羰基的过程，反应方程式如下：
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专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基，但是文献显示，没有生成目标产物。
有鉴于此，本发明人结合从事化学领域特别是盐酸维拉佐酮研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本案由此产生。
发明内容
本发明的目的在于提供了3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用，以克服现有的技术缺陷。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用，包括如下步骤：将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基用溶剂溶解后，控温-30～50℃, 先加入三氟乙酸，搅拌，控温-30～50℃，再加入硼氢化钠，控温-30～50℃下反应0.5～48小时，后从反应液中处理得到式(Ⅱ)化合物：3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基；
反应式如下：
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。
其中，式（I）化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:1.2～9.2，式（I）化合物质量（单位：克）与三氟乙酸体积（单位：毫升）之比为1:1～10；优选的，式（I）化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:3.2～6.2，式（I）化合物质量（单位：克）与三氟乙酸体积（单位：毫升）之比为1:4～7。
或，其中，式(I)化合物、硼氢化钠与三氟乙酸的摩尔比例为1：2.2～10.2：3.3～33，优选1：2.5～5.5:13.2～23.2。
其中，反应温度优选-15～25℃，反应时间优选10～24小时。
所述的溶剂为能部分或者全部溶解3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基的溶剂，选自四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，氮甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，二氯乙烷，1,2二氯乙烷，氯仿的一种或者几种，优选四氢呋喃。
其中，式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基由5-氰基吲哚通过傅克反应或者其他已公开的专利技术方法得到，反应方程式如下：
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而5-氰基吲哚则可以通过商业途径直接购买得到。
其中，上述制备方法作为关键步骤，可用于制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐。
本发明中术语“处理”，是指将目标产物从反应液中分离或提取出来，可以是采用本领域目前的常规处理方法，也可以是其他独特方法。目前本领域的常规处理方法，为萃取、水洗、盐洗、干燥、真空浓缩、重结晶等等。
本发明的重点在于：第一，使用三氟乙酸和硼氢化钠共同将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基还原成式(II)所示化合物3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基；第二，采用独特的工艺条件和添加顺序，实现最终的良好效果。
在使用过程中我们发现，本技术方案存在如下有益效果：第一，将三氟乙酸作为路易斯酸还原羰基效果非常好，收率特别高，能达到85%的收率，而文献报道的红铝收率仅为26%；第二，成本特别低，三氟乙酸和硼氢化钠都是工业化非常常见的原料，在原料采购和工业化放大方面，有很大的优势，相反异丙基二氯化铝不仅价格昂贵，难于合成，而且化学性质不稳定，空气中非常容易燃烧，必须采用管道式输送，对工厂的设备和要求较高，因而不太适合工业化生产；第三，本方法克服了维拉佐酮重要中间体制备式(II)所示化合物3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的现有制备方法的缺陷和不足，简化了操作，提高了收率，大幅度降低了成本，更适合工业化放大，具有显著的创造性和实际应用价值。
为了进一步解释本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明做进一步的详细描述。
附图说明
图1为实施例一中制备3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基HPLC的分析谱图；
图2为实施例二中制备3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基HPLC的分析谱图；
图3为实施例三中制备3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基HPLC的分析谱图；
图4为实施例八中制备3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基HPLC的分析谱图；
图5为实施例九中维拉佐酮制备HPLC的分析谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施进一步详细的描述。
实施例一
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法一
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(21g, 85.4mmol，操作方法见实施例八，自制)用200ml四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，将三氟乙酸(80ml,123.2g，济南万兴达化工)滴加到反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，分批加入(或者一次性缓慢加入)硼氢化钠(10.4g, 273mmol，天津大茂化学制剂厂)，加完后，室温搅拌12小时，HPLC监控反应完毕，加纯净水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(杭州高晶)500ml萃取,有机相用水(100ml),饱和食盐水(100ml)洗涤，浓缩旋干，用乙醇(杭州高晶)重结晶得到产品16.9g,收率85.0%，熔点97-98℃。
HPLC的分析谱图如图1所示，EI-MS[M]=232.0；
1HNMR(DMSO-d6) δ1.760-1.779(m,4H)2.740-2.767(t,2H),3.688
(t,2H),7.353-7.357(d,1H),7.416-7.419(dd,1H),7.495-7.512(d,1H),8.088-8.089(d,1H),11.392(s,1H)。
实施例二
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法二
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(21g, 85.4mmol，操作方法见实施例八，自制)用200ml四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，将三氟乙酸(22ml,32.1g，济南万兴达化工)滴加到反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，分批加入硼氢化钠(3.9g, 102.5mmol，天津大茂化学制剂厂)，加完后，室温搅拌0.5小时，HPLC监控反应完毕，加纯净水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(杭州高晶)500ml萃取,有机相用水(100ml),饱和食盐水(100ml)洗涤，浓缩旋干，柱层析得到产品12.3g,收率62.0%，熔点97-98℃。
HPLC的分析谱图如图2所示。
实施例三
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法三
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(21g, 85.4mmol，操作方法见实施例八，自制)用200ml四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，将三氟乙酸(215ml,321.0g，济南万兴达化工)滴加到反应液中，控温5℃以下，滴加完毕，分批加入硼氢化钠(29.8g, 0.79mol，天津大茂化学制剂厂)，加完后，室温搅拌48小时，HPLC监控反应完毕，加纯净水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(杭州高晶)500ml萃取,有机相用水(100ml),饱和食盐水(100ml)洗涤，浓缩旋干，柱层析得到产品14.5g,收率73.0%，熔点97-98℃。
HPLC的分析谱图如图3所示。
实施例四
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法四
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(1g, 4.1mmol，自制)用20ml(17.7g)四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，分批加入四氢铝锂(0.23g.6.1mmol，阿拉丁)，加完后，室温搅拌2小时， HPLC监控反应,发现无目标产物生成。
实施例五
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法五
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(1g, 4.1mmol，自制)用20ml(17.7g)四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，分批加入红铝的甲苯溶液(1.5ml/70%，张家港爱新化工)，加完后，室温搅拌12小时，HPLC监控反应，发现无目标产物生成。
实施例六
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法六
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(1g, 4.1mmol，自制)用20ml(17.7g)四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，先滴加三氟化硼乙醚溶液(1.4ml，上海凌峰)，分批加入硼氢化钠(0.39g，天津大茂化学试剂厂)，加完后，室温搅拌12小时，HPLC监控反应, 发现无目标产物生成。
实施例七
3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法七
将式(I)所示化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(1g, 4.1mmol，自制)用20ml(17.7g)四氢呋喃(杭州高晶)溶解，搅拌下降温到0℃，先滴加三乙基硅氢(1.7ml，盐城晶华化工)，分批加入硼氢化钠(0.39g，天津大茂化学试剂厂)，加完后，室温搅拌12小时，HPLC监控反应,原料反应完全，加水淬灭，然后用乙酸乙酯(杭州高晶)萃取三次，有机相用水，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析后得到产品0.25g,收率26.6%。
实施例八
3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法
将5-氰基吲哚(50.0g,0.35mol，启东市沪东化工)用二氯甲烷(500ml，杭州高晶)溶解，冷却到-5℃，加入硝基甲烷(200ml，成都科龙),慢慢滴加氯化锡溶液(104.4g,0.40nol，成都科龙)，控温-5～5℃，滴加完毕，保温30min,然后滴加氯丁酰氯(56.0g，0.40mol，百顺化工),滴加完毕，反应2h,处理时将溶液倒入冰水混合溶液中，用碳酸钠(温州化学)调至中性，用乙酸乙酯(杭州高晶)萃取(300ml*3)，有机相用水(100ml*3)，饱和盐水(100ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到式(I)化合物3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基(53.0g),收率为61.0%。
HPLC的分析谱图如图4所示，EI-MS[M]=246.0；
1HNMR(DMSO-d6)δ2.100-2.127(m,2H),3.057-3.085(t,2H),3.724-3.751(t,3H),7.596-7.613(d,1H),7.662-7.678(d,1H),8.556(s,1H),8.566-8.571(d,1H),12.452(s,1H)。
实施例九
维拉佐酮的制备
将5-哌嗪基苯并呋喃-3-酰胺三氟乙酸盐(1.0g,2.77mmmol，自制), 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基(0.77g,3.3mmol，采用本技术方案制得),碘化钾(0.46g,2.77mmol，萧山化学)用N,N-二甲基甲酰胺(10ml，常青化工)溶解，加入三乙胺(0.62g,6.1mmol，常青化工),升温到80℃，反应12h,冷却到室温，加水(20ml),过滤，滤饼用异丙醇(杭州汇普)重结晶，得到灰色固体0.95g,收率为78.0%。
HPLC的分析谱图如图5所示，EI-MS[M]=441.1；
1HNMR(DMSO-d6)δ1.520-1.549(m,2H),1.672-1.701(m,2H),2.360-2.389(t,2H),2.736-2.766(t,2H),3.106(m,4H),3.176-3.183(d,2H),3.340(m,2H),7.156-7.174(m,2H）,7.347-7.349(m,1H),7.399-7.416(m,2H),7.461-7.513(m,2H),7.605(s,1H),8.088(s,1H),11.390(s,1H)。
实施例十
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-（2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基）-哌嗪盐酸盐(盐酸维拉佐酮)的制备
将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-（2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基）-哌嗪（1g,2.27mmol，采用实施例九的方法制得）用四氢呋喃（40ml, 杭州高晶）溶解，室温下滴加浓盐酸（2ml,浙江三鹰），搅拌0.5h,过滤，然后110度烘干至恒重，得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-（2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基）-哌嗪盐酸盐(盐酸维拉佐酮)。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.04-1.05(m,2H),1.69-1.76(m,4H),2.78-2.81(t,2H),3.03-3.07(t,2H),3.14-3.20(m,4H),3.57-3.59(d,2H),3.76-3.79(d,2H),7.22-7.24(dd,1H),7.28-7.29(d,1H),7.40-7.41(d,1H),7.12-7.14(dd,1H),7.15(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.66(s,1H),8.08(s,1H),8.12(s,1H),9.88(s,1H),11.46(s,1H)。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非对本案设计的限制，凡依本案的设计关键所做的等同变化，均落入本案的保护范围。