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1、10申请公布号CN102659814A43申请公布日20120912CN102659814ACN102659814A21申请号201210149864022申请日20120516C07D495/1420060171申请人江苏师范大学地址221116江苏省徐州市铜山新区上海路101号72发明人鹿可宋斌刘滨姚昌盛54发明名称一种吡唑并3,4B噻吩并2,3E吡啶衍生物的合成方法57摘要本发明涉及吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成，具体是涉及吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶的合成，是以芳醛、1苯基3甲基5氨基吡唑和3氧代环丁砜为原料，在无溶剂无催化剂条件下经三组分一锅法一步反应生成。合成工艺。
2、路线简捷，条件温和，总收率达到78以上。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页1/1页21本发明涉及吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成，是以芳醛、1苯基3甲基5氨基吡唑和3氧代环丁砜为原料，在无溶剂无催化剂条件下一锅法一步反应生成。2按照权利要求1所述的吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成方法，其特征是合成的反应条件是芳醛、1苯基3甲基5氨基吡唑和3氧代环丁砜在无溶剂无催化剂条件下反应，适宜的条件是常压、85和反应11至14小时，原料的摩尔比为芳醛1苯基3甲基5氨基吡唑和3氧代环丁砜111。
3、。3按照权利要求1所述的吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的芳醛为带有一个氟、氯、溴等卤素原子、硝基的苯甲醛和含硫原子的杂环醛，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。权利要求书CN102659814A1/4页3一种吡唑并3,4B噻吩并2,3E吡啶衍生物的合成方法技术领域0001本发明属于有机合成技术领域，涉及吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成方法。背景技术0002吡唑并2，3E吡啶衍生物具有重要的生理和药理活性，如杀寄生虫、LPA受体拮抗剂、抗菌、CDK5P25激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂BERGER，M；KERN，C；ECK，M；SCHROEDER，JW。
4、OPATENT2，012，041，873，2012，CHEMABSTR2012，156，505360；SCHIEMANN，K；STAEHLE，M；WIENKE，DWOPATENT2，012，028，243，2012，CHEMABSTR2012，156，390167；FROLOVA，LV；MALIK，I；UGLINSKII，PY；ROGELJ，S；KOMIENKO，A；MAGEDOV，IVTETRAHEDRONLETT2011，5249，66436645；SIU，T；DINSMORE，C；KUMARASINGHE，SEWOPATENT2，011，049，722，2011，CHEMABSTR201。
5、1，154，513392；BEDJEGUELAL，K；RABOT，R；KALOUN，EB；MAYER，P；MARCHAND，A；RAHIER，N；SCHAMBEL，P；BIENAYME，HWOPATENT2，011，045，344，2011，CHEMABSTR2011，154，513388。因此这类化合物一直是化学工作者和药物科学工作者关注的一个热点。稠合噻吩并吡啶衍生物能作为钾离子通道开放剂，目前已经有部分药物进入市场了ALTENBACH，RJ；BRUNE，ME；BUCKNER，SA；COGHLAN，MJ；DAZA，AV；FABIYI，A；GOPALAKRISHNAN，M；HENRY，RF；。
6、KHILEVICH，A；KORT，ME；MILICIC，I；SCOTT，VE；SMITH，JC；WHITEAKER，KL；CARROLL，WAJMEDCHEM2006，4923，68696887。但吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的合成方法研究比较少，仅有少量报道DRIZIN，I；ALTENBACH，RJ；BUCKNER，SA；WHITEAKER，KL；SCOTT，VE；DARBYSHIRE，JF；JAYANTI，V；HENRY，RF；COGHLAN，MJ；GOPALAKRISHNAN，M；CARROLL，WABIOORGMEDCHEM2004，128，18951904。发明内容0003。
7、本发明的目的在于提供一种合成吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物的方法芳醛、1苯基3甲基5氨基吡唑和3氧代环丁砜为原料，按摩尔比111在无溶剂无催化剂条件下经三组分一锅法一步生成如附图所示。0004本发明通过下述方法实现的加1毫摩尔的芳醛，1毫摩尔的1苯基3甲基5氨基吡唑和1毫摩尔的3氧代环丁砜，在85反应11至14小时，即得到相应的吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶衍生物。0005所述的芳醛为带有一个氟、氯、溴等卤素原子、硝基的苯甲醛和含硫原子的杂环醛，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。具体实施方式说明书CN102659814A2/4页40006下面结合附图1及实施例对本发明作进一步描述。。
8、0007实施例100083甲基1苯基4苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4A的制备在研钵中加入1毫摩尔的苯甲醛011G，1毫摩尔的1苯基3甲基5氨基吡唑017G和1毫摩尔的3氧代环丁砜013G，在85下反应13小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应所得固体产物用少量乙醇转至圆底烧瓶，用乙醇和DMF重结晶即得到相应的3甲基1苯基4苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物031G，产率82。本品为无色粉末，熔点243245。0009实施例18的反应原料，反应时间及产率见表1。0010表1实施例18的反应原料，反应条件及产率001100。
9、12由表可知，本发明的方法原料易得，操作简单安全，反应条件温和、收率高，后处理简单，原子经济性高。0013所得化合物的的表征数据如下。00143甲基1苯基4苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4A0015MELTINGPOINT243245；IRKBR，V，CM13320，1650，1598，1543，1498，1456，1391，1342，1270，1193，1135，1121，1095，1068，1045，910，768，699，667，628，553；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM968S，1H，NH，755D，J44HZ，4H，ARH，74。
10、4739M，1H，ARH，733730M，4H，ARH，722719M，1H，ARH，514S，1H，CH，345330M，2H，CH2，303287M，2H，CH2，179S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H19N3O2SNA4001096；FOUND400106600163甲基1苯基42氟苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4B说明书CN102659814A3/4页50017MELTINGPOINT248250；IRKBR，V，CM13323，1651，1599，1544，1490，1463，1391，1342，1270，11。
11、37，1120，1095，1068，762，699，554；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM973S，1H，NH，757751M，4H，ARH，745739M，1H，ARH，732724M，2H，ARH，717711M，2H，ARH，537S，1H，CH，343331M，2H，CH2，301287M，2H，CH2，179S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H18FN3O2SNA4180996；FOUND418095800183甲基1苯基43氟苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4C0019MELTINGPOINT2232。
12、25；IRKBR，V，CM13332，1650，1593，1537，1504，1468，1392，1271，1129，1118，1099，1070，758，549；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM974S，1H，NH，755D，J40HZ，4H，ARH，743733M，2H，ARH，716704M，3H，ARH，519S，1H，CH，339335M，2H，CH2，304287M，2H，CH2，181S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H18FN3O2SNA4180996；FOUND418097300203甲基1苯基44氟苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，。
13、4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4D0021MELTINGPOINT228230；IRKBR，V，CM13313，1650，1601，1541，1506，1464，1391，1342，1270，1224，1119，1094，1070，1044，1024，861，766，698，666，643，605，552；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM968S，1H，NH，757752M，4H，ARH，744739M，1H，ARH，733730M，2H，ARH，712T，J88HZ，2H，ARH，517S，1H，CH，341330M，2H，CH2，302286M，2H，CH2，178S，3。
14、H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H18FN3O2SNA4180996；FOUND418096000223甲基1苯基44溴苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4E0023MELTINGPOINT256258；IRKBR，V，CM13332，1650，1598，1538，1503，1486，1464，1391，1270，1135，1120，1095，1070，1044，1012，761，552；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM973S，1H，NH，759753M，4H，ARH，750D，J84HZ，2H，ARH，743740M。
15、，1H，ARH，725D，J80HZ，2H，ARH，516S，1H，CH，346330M，2H，CH2，302286M，2H，CH2，179S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H18BRN3O2SNA4780201；FOUND478021600243甲基1苯基43硝基苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4F0025MELTINGPOINT258260；IRKBR，V，CM13320，1650，1580，1536，1503，1460，1394，1353，1271，1121，1099，1073，761，666，551；1HNMR400M。
16、HZ，DMSOD6，PPM984S，1H，NH，816810M，2H，ARH，780D，J80HZ，1H，ARH，764T，J80HZ，1H，ARH，758753M，4H，ARH，746740M，1H，ARH，542S，1H，CH，347333M，2H，CH2，306290M，2H，CH2，179S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC21H18N4O4SNA4450946；FOUND445095800263甲基1苯基44硝基苯基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4G说明书CN102659814A4/4页60027MELTINGPOINT25。
17、5257；IRKBR，V，CM13325，1650，1598，1535，1502，1466，1392，1346，1271，1135，1096，1069，1044，873，823，766，553；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM984S，1H，NH，820D，J88HZ，2H，ARH，759D，J88HZ，2H，ARH，756753M，4H，ARH，744739M，1H，ARH，536S，1H，CH，346338M，2H，CH2，304291M，2H，CH2，179S，3H，CH3；13CNMR100MHZ，DMSOD6，PPM1515，1463，1462，1452，1378，137。
18、7，1294，1272，1235，1232，1097，1009，493，349，233，121；HRMSESIM/ZCALCDFORMHC21H17N4O4S4210970；FOUND421097800283甲基1苯基42噻吩基4，6，7，8四氢吡唑并3，4B噻吩并2，3E吡啶5，5二氧化物4H0029MELTINGPOINT241243；IRKBR，V，CM13316，1647，1597，1546，1499，1462，1436，1391，1342，1270，1134，1093，1045，766，726，698，552；1HNMR400MHZ，DMSOD6，PPM976S，1H，NH，758751M，4H，ARH，743737M，2H，ARH，703D，J24HZ，1H，ARH，693691M，1H，ARH，552S，1H，CH，344332M，2H，CH2，300284M，2H，CH2，188S，3H，CH3；HRMSESIM/ZCALCDFORMNAC19H17N3O2S2NA4060660；FOUND4060662。说明书CN102659814A1/1页7图1说明书附图CN102659814A。