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1、10申请公布号CN101974020A43申请公布日20110216CN101974020ACN101974020A21申请号201010549873X22申请日20101119C07D501/22200601C07D501/04200601C07D501/0620060171申请人苏州中联化学制药有限公司地址215212江苏省吴江市黎里镇交通东路9号72发明人方长明陈苏婷74专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人孙仿卫汪青54发明名称一种头孢地尼的合成方法57摘要本发明涉及一种头孢地尼的合成方法，其在由氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸与22氨基噻唑4基2Z乙酰氧亚胺基乙酰苯并噻。
2、唑硫酯发生酰化反应生成乙酰头孢地尼后，将获得乙酰头孢地尼，先通过简单的成盐反应将其转化为乙酰头孢地尼二环己胺盐，再将该盐水解获得头孢地尼，与现有技术相比，不仅提高了最终获得的头孢地尼产品的纯度，而且同时提高了头孢地尼产品的收率，所得产品可直接用作原料药供临床使用；此外，本发明还具有操作简单，反应快速、生产周期短以及生产成本低等优势。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN101974024A1/2页21一种头孢地尼的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤1、使7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸与22氨基噻唑4基2Z乙酰氧亚胺基乙酰苯并噻唑硫酯发。
3、生酰化反应生成乙酰头孢地尼；2、使步骤1所得乙酰头孢地尼与二环己胺反应生成乙酰头孢地尼二环己胺盐；3、使乙酰头孢地尼二环己胺盐发生水解反应生成所述头孢地尼，所述合成方法的合成路线如下2根据权利要求1所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤1所述酰化反应在溶剂中以及有机碱的存在下进行，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂为选自N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃中的一种或多种的组合，酰化反应结束后，加入酸中和反应溶液至PH为2535，之后萃取，收集有机层，得到含有乙酰头孢地尼的溶液，用于下一步反应。3根据权利要求。
4、2所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤1中所用的有机碱为选自三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍、1，8二氮杂环5，4，0十一烯7、1，5二氮杂双环430壬烯5中的一种或多种的组合。4根据权利要求2所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤1中所得含有乙酰头孢地尼的溶液在用于下一步反应之前，经过活性炭脱色。5根据权利要求2所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤2的具体过程为将二环己胺加入到所述含有乙酰头孢地尼的溶液中，于温度050下，搅拌反应1020分钟，然后降温至55，搅拌052小时，过滤，所得固体经洗涤和在35以下干燥得到类白色或白色的固体即为所述乙酰头孢地尼二环己胺盐。6根据权利要求1至。
5、5中任一项权利要求所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤3所述水解反应在酸性条件下进行，具体过程为将步骤2所得乙酰头孢地尼二权利要求书CN101974020ACN101974024A2/2页3环己胺盐加入到选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及水中的一种或多种的组合的溶剂与选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种酸组成的混合液中，于温度040下搅拌反应至水解完全。7根据权利要求6所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于在步骤3水解反应结束后，加入1WT10WT的碱溶液调节PH至56，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液PH至2535，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。8根据权利要求7所。
6、述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述的碱溶液为选自氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种。9根据权利要求1至5中任一项权利要求所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤3所述水解反应在碱性条件下进行，具体过程为将步骤2所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、乙酸钾中的一种或多种与水组成的溶液中，保持PH7590，在温度1540下搅拌反应至水解完全。10根据权利要求9所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤3水解反应完全后，调节PH至56，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液PH至2535，结。
7、晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。权利要求书CN101974020ACN101974024A1/6页4一种头孢地尼的合成方法技术领域0001本发明属于药物合成技术领域，特别涉及头孢地尼的合成方法。背景技术0002头孢地尼属于第三代头孢菌素类抗生素，化学名为6R6，7Z72氨基4噻唑基肟基乙酰基氨基3乙烯基8氧5硫杂1氮杂双环420辛2烯2羧酸，结构如式I所示。由日本藤泽药品工业株式会社研制，1991年首先在日本上市，1997年12月得到美国FDA批准。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。00030004根据已有的文献报道，头孢地尼的合成方法基本。
8、可以归纳为三类，即酰氯法、活性酯法和7氨基直接改造法。其中0005日本专利如JP02000790和JP04173781中描述了酰氯法合成头孢地尼的方法，该方法存在的不足是不能得到EE99的Z异构体，且酰氯在工业生产和使用中还存在较大的安全风险。0006采用活性酯法合成包括头孢地尼在内的大量氨噻肟系列头孢菌素，是目前广泛采用的一种方法。由于活性酯比酰氯的活性低，降低了酰化反应时发生异构化的几率，杂质E异构体的生成减少了。目前使用较多的活性酯是巯基苯并噻唑修饰的头孢菌素侧链。0007在专利US6093814和WO97/24358中描述了以7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸酯与羧酸衍生物经酰化反应，再与亚。
9、硝化试剂反应，最终与硫脲进行缩合反应形成噻唑环后，得到头孢地尼酯中间体，再经脱保护得头孢地尼。该方法要求低温无水操作，反应条件要求严格，且中间产物分离困难，整个反应步骤较多，收率很低。0008美国专利US20060040915中介绍了使用肟羟基以三苯甲基保护的头孢地尼活性酯，缩合反应进行得很顺利，得到了高纯度的头孢地尼中间体。但是该中间体脱除三苯甲基保护的过程用时长酸解需数小时，且产品收率较低、杂质较多。0009为了克服头孢地尼合成工艺中的诸多缺陷，近年来发展了一种肟羟基用乙酰基保护的头孢地尼活性酯CAEM，其结构如式II所示。而乙酰基保护基在酸性或碱性条件下均易于水解，且收率和产品质量均有提。
10、高。0010说明书CN101974020ACN101974024A2/6页50011采用CAEMII合成头孢地尼已有大量的文献报道，如US2004242557和WO2006134607描述了7AVCA和CAEM在四氢呋喃/水的混合溶剂中，在有机碱作用下进行酰化反应后，在碱性条件下直接进行水解脱去乙酰基保护，结晶得到头孢地尼粗品。然而，该方法也存在其不足，主要体现在所得的头孢地尼粗品含量和纯度均较低，还需要进一步精制才能得到可供临床应用的头孢地尼原料药产品。发明内容0012本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、反应快速、成本低廉和产品质量好的头孢地尼的合成方法。0013。
11、为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案0014一种头孢地尼的合成方法，其包括如下步骤00151、使7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸与22氨基噻唑4基2Z乙酰氧亚胺基乙酰苯并噻唑硫酯发生酰化反应生成乙酰头孢地尼；00162、使所得乙酰头孢地尼与二环己胺反应生成乙酰头孢地尼二环己胺盐；00173、使乙酰头孢地尼二环己胺盐发生水解反应生成所述头孢地尼，所述合成方法的合成路线如下0018说明书CN101974020ACN101974024A3/6页60019根据本发明的一个方面，步骤1所述酰化反应在溶剂中以及有机碱的存在下进行，溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，其中有机溶剂可以为选自N，N二甲基。
12、甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃中的一种或多种的组合。酰化反应结束后，加入酸中和反应溶液至PH为2535，之后萃取，收集有机层，得到含有乙酰头孢地尼的溶液，用于下一步反应。优选地，步骤1中所用的有机碱为选自三乙胺、二乙胺、三丁胺、四甲基胍、1，8二氮杂环5，4，0十一烯7DBU、1，5二氮杂双环430壬烯5DBN中的一种或多种的组合。根据又一优选方面，所得含有乙酰头孢地尼的溶液在用于下一步反应之前，先经过活性炭脱色。0020根据本发明，步骤2的反应为常规的酸碱反应，可在常规的工艺条件下进行。一个具体的实施方式是将二环己胺加入到步骤1得到的。
13、含有乙酰头孢地尼的溶液中，于温度050下，搅拌反应1020分钟，然后降温至55，搅拌052小时，过滤，所得固体经洗涤和在35以下干燥得到类白色或白色的固体即为所述乙酰头孢地尼二环己胺盐。0021根据本发明，步骤3所述水解反应既可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行。0022根据本发明的一个具体方面，步骤3所述水解反应在酸性条件下进行，具体实施如下将步骤2所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及水中的一种或多种的组合的溶剂与选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种酸组成的混合液中，于温度040下搅拌反应至水解完全。水解反应结束后，加入1WT10。
14、WT的碱溶液调节PH至56，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液PH至2535，结晶，分离，干燥得到所述头孢地尼。其中，所用的碱溶液可以选自氨水溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钾溶液中的一种。0023根据本发明的又一具体方面，步骤3所述水解反应在碱性条件下进行，具体实施如下将步骤2所得乙酰头孢地尼二环己胺盐加入到选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、乙酸钾中的一种或多种与水组成的溶液中，保持PH7590，在温度1540下搅拌反应至水解完全。水解反应完全后，调节PH至56，加入活性炭脱色，过滤，调节滤液PH至2535，结晶，分离，干燥。
15、得到所述头孢地尼。0024由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点0025本发明在获得乙酰头孢地尼后，不直接水解获得头孢地尼，而是先通过简单的成盐反应将其转化为乙酰头孢地尼二环己胺盐，再将该盐水解获得头孢地尼，与现有技术相比，不仅提高了最终获得的头孢地尼产品的纯度，而且同时提高了头孢地尼产品的收率，所得产品可直接用作原料药供临床使用；此外，本发明还具有操作简单，反应快速、生产周期短以及生产成本低等优势。具体实施方式0026本发明所用主要原料物质7氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸和22氨基噻唑4基2Z乙酰氧亚胺基乙酰苯并噻唑硫酯均可通过商购获得，或通过已知的方法制备，在下文中它们将分别。
16、用“7AVCA”和“CAEM”表示。说明书CN101974020ACN101974024A4/6页70027本发明涉及的乙酰头孢地尼为式II表示的化合物，其化学名称为“72氨基4噻唑基乙酰氧肟基乙酰基氨基3乙烯基3头孢烯4羧酸”。该化合物是已知的。00280029本发明涉及的乙酰头孢地尼二环己胺盐，其结构式见式III，为类白色固体。00300031红外表征数据如下CM13437，3360，3122NH伸缩振动，为仲酰胺、氨基；31003000CH；2937，2858饱和CH；1770CO，内酰胺、乙酰基，1662CO，仲酰胺；CN，乙酰基肟；1624CC，取代烯；1624，1385CO，羧酸盐。
17、；1578NH弯曲振动，胺盐、仲胺盐；1578，1533，1347环伸缩振动，噻唑环；1203，1030CO，酯；999，920CH弯曲振动，单取代烯。0032以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于这些实施例。0033实施例10034按照本实施例的头孢地尼的合成方法，具体步骤如下00351、酰化反应将7AVCA20G和CAEM39G加入到四氢呋喃150ML中，再加入水50ML，搅拌，降温到1520，在45分钟内，滴加三乙胺18G，调节PH8085，保温搅拌34H。取样检测7AVCA残留3G/LHPLC，酰化反应结束。向酰化反应液中加入二氯甲烷200ML，搅拌15分钟，再。
18、加入水100ML，搅拌15分钟。静置，分层，水层用二氯甲烷100ML2提取，收集有机层，用100ML水提取。合并水层，加入乙酸乙酯200ML，滴加浓盐酸约9ML，调节PH2832，搅拌15分钟。静置，分层，水层用乙酸乙酯100ML2萃取，收集有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液100ML洗涤，分出有机层。有机层加入活性炭2G，保温2025，搅拌30分钟，过滤，适量乙酸乙酯洗涤炭层。合并滤液；00362、成盐反应向步骤1所得的滤液中加入二环己胺24ML，搅拌15分钟，降温到0，搅拌1小时。过滤，乙酸乙酯100ML洗涤，不超过35干燥，得到49G类白色固体乙酰头孢地尼二环己胺盐。计算收率为94，纯度9。
19、93，其中乙酰头孢地尼重量含量为说明书CN101974020ACN101974024A5/6页8659，二环己胺重量含量为324。00373、水解反应取步骤2所得乙酰头孢地尼二环己胺盐20G，加入到50ML甲醇中，搅拌降温至05，加入5ML浓硫酸，10搅拌反应12H，水解完全，滴加入约400ML3碳酸氢钠溶液，调节PH至50，加入25G活性炭，搅拌，过滤，水洗，滤液升温至3540，用2N硫酸调节PH至3，过滤，水洗，干燥，得到12G固体产品，测纯度996，其中头孢地尼重量含量978，收率91。0038对所得产品进行了性能测试，具体如下0039旋光值626。0040元素分析C14H13N5O5S。
20、2C，421；H，34；N，175。理论值C，425；H，33；N，177。0041红外CM13300OH，3090NH，2980CH，1775CO，内酰胺，1690CONH，1620CO，COOH，1520NH，1400CO，COOH，1350NH2。0042氢谱，DMSOD6356，3782H，C2，5211H，D，C6，5321H，D，CHCH2，5631H，D，CHCH2，5795841H，M，C7，6681H，S，氨基噻唑H，6896981H，M，CHCH2，7152H，NH2，9791H，D，NH。0043实施例20044本实施例提供一种头孢地尼的合成方法，具体过程如下将三乙胺10。
21、G在20分钟内加入到已降温到15的20G7AVCA和150MLDMF的混悬液中，搅拌5分钟，加入39GCAEM，保温1520，搅拌直到7AVCA转化完全。反应完全后，加入水100ML和乙酸乙酯250ML，用浓盐酸调节PH2832。分层，有机层用20氯化钠溶液100ML洗涤，分层，在30分钟内向有机层内加入二环己胺24ML，可观察到有结晶出现。搅拌15分钟，降温到0，搅拌1小时。过滤固体，乙酸乙酯100ML洗涤，干燥，得到475G乙酰头孢地尼二环己胺盐。收率93。纯度996，乙酰头孢地尼含量665，二环己胺含量326。所得乙酰头孢地尼二环己胺盐通过与实施例1相同的水解反应可获得头孢地尼。0045。
22、实施例30046本实施例提供一种乙酰头孢地尼二环己胺盐的制备过程，具体如下将7AVCA20G和CAEM37G加入到二氯甲烷200ML中，搅拌，降温到010，在45分钟内，滴加四甲基胍14G，保温搅拌23H。取样检测7AVCA残留3G/LHPLC，酰化反应结束。向酰化反应液中加入乙酸乙酯200ML，水100ML，滴加浓盐酸约10ML，调节PH2832，搅拌15分钟。静置，分层，收集有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液100ML洗涤，分出有机层。有机层加入活性炭2G，保温2025，搅拌30分钟，过滤，适量乙酸乙酯洗涤炭层。合并滤液，在30分钟内加入二环己胺24ML，搅拌15分钟，降温到0，搅拌1小时。。
23、过滤固体，乙酸乙酯100ML洗涤，不超过35干燥，得到49G类白色乙酰头孢地尼二环己胺盐。收率94。纯度991，乙酰头孢地尼含量657，二环己胺含量331。0047实施例40048一种头孢地尼的合成方法，具体过程如下取实施例1所得乙酰头孢地尼二环己胺盐20G，加入100ML去离子水，滴加20WT的K2CO3溶液，控制PH8082并在1520下水解30MIN。取样检测水解完全。滴加10WT硫酸溶液，调节PH56左右，加入2G活性炭，于2025搅拌30MIN，过滤炭渣，收集滤液，滤液升温至3040，滴加10WT说明书CN101974020ACN101974024A6/6页9的稀硫酸，调节PH至2528，搅拌30MIN。降温至0，搅拌1H，过滤，水洗，4045真空干燥，得头孢地尼106G，收率805，头孢地尼重量含量972，纯度992，旋光值626。0049以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。说明书CN101974020A。