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氟虫腈及其类似物的制备方法
    优先权
     本申请要求 2007 年 12 月 19 日递交的美国临时专利申请 61/014,769 号和 2008 年 1 月 8 日递交的法国专利申请 FR 08/50084 号的优先权 ； 这些申请的全部内容以引用的 方式并入此处。
     技术领域
     本 发 明 涉 及 一 种 新 型 有 效 的 制 备 5- 氨 基 -1-(2， 6- 二 氯 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-4-( 三氟甲硫基 )-1H- 吡唑 -3- 腈 ( 以下称为式 I 化合物 ) 的方法， 该化合物可用作 抗寄生虫药物氟虫腈的中间体， 本发明还涉及制备 5- 氨基 -3- 氰基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三 氟甲基苯基 )-4- 三氟甲基亚磺酰基吡唑 ( 以下称为式 II 化合物或氟虫腈 ) 的方法。
     具体而言， 结构式 (II) 的化合物可如下制备 ： 在诸如 PCl3 或 PBr3 等还原 / 卤化剂 存在下使 CF3SO2Na 与 5- 氨基 -1-(2， 6- 二氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 腈 ( 以 下称为式 (III) 化合物 ) 反应以制备高纯度的式 (I) 化合物， 然后使式 (I) 化合物与可实 现将硫醚选择性氧化为亚砜的氧化剂反应。在某些实施方式中， 所述氧化剂是 MHSO5， 其中 M 是碱金属阳离子。
     下面， 括号 ([]) 中的引文符号是指实施例后的参考文献列表。
     背景技术
     氟虫腈是众所周知的杀虫剂， 已广泛用于农业和园艺业。已经报道了制备氟虫腈 的许多方法。最著名的方法包括使式 III 的吡唑前体发生化学转化以将三氟甲基亚磺酰基 团引入吡唑环的不饱和位。
     杂环化合物的亚磺酰化， 即引入 RS( ＝ O) 基团， 通常以两个常规方式之一进行。
     第一种方式包括使试剂 RSX 与杂环化合物反应以得到硫醚取代的杂环， 该物质随 后进行氧化。 所报道的方法中遇到的难点包括 (i) 氧化过程难以进行 ( 例如， 已经使用 TFA/ H2O2， 由于原位形成氟化氢所致造成过程腐蚀 )， 和 (ii) 一些原料试剂 ( 例如， CF3SCl) 具有 毒性。
     第二种方式涉及杂环的直接亚磺酰化。例如， 中国专利 CN 1176078C[ 参考文献 PCl3 或 SOCl2 等氯化剂的存在下使用 CF3SO2K 和 CF3SO2Na 的混合物 1] 描述了在诸如 POCl3、 的亚磺酰化方法。不过， 在实验室规模的产率只是中等 (74％～ 80％ )。类似地， EP 0 668 269[ 参考文献 2] 描述了一步亚磺酰化方法， 该方法涉及试剂 RS( ＝ O)X 与杂环反应从而 得到所希望的亚磺酰化的化合物。然而， 该反应并不总是如所希望的进行， 特别是当试剂 CF3SO2H 或 CF3SO2Na 用于进行亚磺酰化过程时， 这是因为在该情况中必须额外使用具有潜在 危险性的 SOCl2 或碳酰氯。
     第三种方法包括使试剂 RX 与二硫化物中间体的 S-S 键反应， 从而得到相应的硫 醚， 所述硫醚随后进行氧化。例如， 欧洲专利申请 0374061 号 [ 参考文献 3] 和 J-L.Clavel 等在 J.Chem.Soc.Perkin I， (1992)， 3371-3375[ 参考文献 4] 描述了 5- 氨基 -1-(2， 6- 二 氯 -4- 三氟甲基苯基 )-3- 氰基吡唑 -4- 基二硫化物的制备， 并通过在 N， N- 二甲基甲酰胺 中在甲酸钠和二氧化硫存在下在高压釜中于低压 ( 通常为 13 巴 )、 60℃与三氟甲基溴的反 应而将该二硫化物进一步转化为具有杀虫活性的 5- 氨基 -1-(2， 6- 二氯 -4- 三氟甲基苯 基 )-3- 氰基 -4- 三氟甲基硫代吡唑。不过， 在较大规模时该反应极大地放热， 导致容器中 的压力大量增大， 因而操作者也有危险。此外， 必须迅速加入三氟甲基溴 ( 通常在 0.5 小时 之内 )， 因为已经发现二硫化物、 甲酸钠、 二氧化硫和 N， N- 二甲基甲酰胺的混合物是不稳定 的 ( 在 50℃时 2 小时内通常导致 55％降解为不需要的副产物 )。对于迅速添加三氟甲基溴 的这种要求与该反应的放热性是不相容的。
     因此， 本领域中已知的方法存在严重的局限性。
     具体而言， 这些方法往往受限于下列方面中的至少一种 ：
     它们使用毒性太大的试剂 ；
     它们使用难以处理和 / 或危险的试剂 ；
     它们使用具有某种程度的腐蚀性的试剂 ；
     它们难以放大规模， 因而不易进行工业应用 ；
     它们旨在制备用于农业或园艺业的具有杀虫活性的化合物， 因此， 产物的品质， 特 别是其纯度， 不一定适合于治疗用途 ；
     在实验室规模产率仅为中等。 因此， 仍然需要开发一种不存在这些缺点的有效的工业上可行的方法。发明内容
     在一个方案中， 本发明提供用于制备氟虫腈的实用有效的方法， 所述方法包括 ： a) 在还原 / 卤化剂的存在下使 CF3S( ＝ O)ONa 与式 III 化合物反应的步骤 ；
     和
     b) 在适宜的条件下， 在选择性氧化剂存在下将步骤 a) 中得到的式 I 化合物氧化的步骤
     其中， 所述选择性氧化剂选择性地氧化式 (I) 为相应的亚砜， 即氟虫腈。在某些实 施方式中， 所述选择性氧化剂是 MHSO5， 其中 M 是碱金属阳离子。
     在另一个方案中， 本发明提供用于制造抗寄生虫药物的实用方法， 所述方法包括 进行权利要求 1 ～ 12 中任一项所述的方法， 和将通过所述方法获得的氟虫腈与药学上可接 受的载体、 佐剂或赋形剂混合。
     具体实施方式
     本发明旨在克服前述缺点。 即， 本发明寻求提供一种改善的、 更安全的或更实用的 制备抗寄生虫药物的方法。
     在第一方案中， 本发明提供制备式 I 化合物的便利方法， 所述化合物是用于合成 氟虫腈的重要中间体。
     在第二方案中， 本发明提供一种安全的、 高产率的且工业上适用的制备氟虫腈的 方法。本发明的方法能够制备高纯度的氟虫腈， 由此使其适于治疗应用。
     因此， 在一个方案中， 提供用于制备式 I 化合物的方法
     所述方法包括在还原 / 卤化剂的存在下使 CF3S( ＝ O)ONa 与式 III 化合物反应的步骤。
     在另一个方案中， 提供一种用于制备式 II 化合物的方法
     所述方法包括在适宜的条件下， 在选择性氧化剂存在下将式 I 化合物氧化的步骤。
     在某些实施方式中， 所述选择性氧化剂是 MHSO5， 其中 M 是碱金属阳离子。 在第三方案中， 提供一种用于制备氟虫腈的方法， 所述方法包括 ： a) 在还原 / 卤化剂的存在下使 CF3S( ＝ O)ONa 与式 III 化合物反应的步骤 ；
     和
     b) 在适宜的条件下， 在选择性氧化剂存在下将步骤 a) 中得到的式 I 化合物氧化的步骤。
     在某些实施方式中， 所述选择性氧化剂是 MHSO5， 其中 M 是碱金属阳离子。
     在某些实施方式中， 本发明的方法的步骤 b) 在使得很少生成或不生成砜 (IV) 的 情况下进行。
     在某些实施方式中， M 表示 Li+、 Na+ 或 K+。在某些示例性实施方式中， M 是 K+。
     此处使用的术语 “还原 / 卤化剂” 是指通过伴随的 CF3S( ＝ O)ONa 的硫原子处的还 原实现化合物 III 的吡唑环的亚磺酰化的卤化剂。
     本发明的一个重要方案在于下述发现 ： 诸如 PCl3 或 PBr3 等选择性卤化剂也能够在 由此生成式 I 的硫醚。 吡唑环的硫官能化的过程中还原 CF3S( ＝ O)ONa 的硫原子，
     这是相当出乎意料的， 已报道大量的氯化剂能够在类似的反应条件下实现吡唑环 的亚磺酰化。例如， EP 0 668 269[ 参考文献 2] 描述了一步亚磺酰化方法， 该方法涉及试
     剂 RS( ＝ O)X 与杂环反应从而得到所希望的亚磺酰化的化合物。根据 EP 0 668 269， 典型 的氯化剂如碳酰氯、 氯甲酸盐、 PCl5 和 SOCl2 能够结合试剂 RSOX( 依赖于 X 的性质 ) 实现吡 唑环的直接亚磺酰化。在该篇文献中， 也描述了使用 CF3SO2H 或 CF3SO2Na 并结合如 SOCl2 或 碳酰氯等氯化剂进行直接亚磺酰化。类似地， 中国专利 CN 1176078C[ 参考文献 1] 描述了 在诸如 POCl3、 PCl3 或 SOCl2 等氯化剂的存在下使用 CF3SO2K 和 CF3SO2Na 的混合物的亚磺酰 化方法。这两篇文献均未报道以氯化剂和如 CF3S( ＝ O)ONa 等试剂的组合获得所述硫醚的 可能性。事实上， 这些方法均描述了具有避免生成这样的硫醚的优点以及需要后续氧化步 骤以得到所希望的亚砜 ( 例如氟虫腈 )。
     此处使用的术语 “选择性氧化剂” 是指可将硫醚选择性氧化成亚砜而同时砜的形 成最小化的氧化剂。更具体而言， 本发明的 “选择性氧化剂” 能够分别将硫醚 (I) 或 (IA) 选择性氧化成相应的亚砜 (II) 或 (IIA)。本文中使用的术语 “选择性” 是指主要生成所 希望的亚砜 (II)( 或 (IIA)) 而非相应的砜。在某些实施方式中， 本发明方法的步骤 b) 形 成的亚砜 (II) 及其相应的砜 (IV)( 或亚砜 (IIA) 及其相应的砜 (IVA)) 之比亚砜∶砜＞ 50 ∶ 50， 例如为≥ 55 ∶ 45， 例如为≥ 60 ∶ 40， 例如为≥ 65 ∶ 35， 例如为≥ 70 ∶ 30， 例如 为≥ 75 ∶ 25， 例如为≥ 80 ∶ 20， 例如为≥ 85 ∶ 15， 例如为≥ 90 ∶ 10， 例如为≥ 95 ∶ 5， 例如为≥ 96 ∶ 4， 例如为≥ 97 ∶ 3， 例如为≥ 98 ∶ 2， 例如为≥ 99 ∶ 1， 例如为 100 ∶ 0。
     选择性的控制可能是由于氧化剂自身的性质， 或者其所采用的反应条件， 或者是 以上二者。
     实现硫醚的选择性氧化成为相应亚砜的该选择性氧化剂， 以及合适的反应条件在 本领域中都是已知的。
     例如， 已经报道氧化剂中的间氯过氧苯甲酸 ( “MCPBA” ) 在二氯甲烷溶剂的存在下 于低温 ( 通常 -78℃～ 0℃ ) 以等当量使用时能够选择性氧化硫醚为相应的亚砜， 而在室温 时以 2 当量的量使用时能够选择性氧化硫醚为相应的砜 (Nicolaou， K.C. ； Magolda， R.L. ； Sipio， W. J. ； Barnette， W.E. ； Lysenko， Z. ； Joullie， M.M.， J.Am.Chem.Soc.1980.102， 3784 ； [ 参考文献 5])。
     实际上， MCPBA 通常过量使用， 这是因为市售的纯度为 60％～ 80％， 因而不能求出 准确量。 MCPBA 也较为昂贵， 而且涉及处理副产物间氯苯甲酸的问题。 因而其很少用于工业 规模的过程。不过， MCPBA 可用于进行所述方法的过程 ( 例如实验室规模 )， 因此视为落入 本发明的范围之内。
     已经报道了其他的选择性氧化剂。例如， 可以举出以下的近期出版物 ：
     1.Khodaei et al.， 《FbCh/TfzO System ： An Efficient Oxidizing Reagent for Selective Oxidation ofSulfanes》 ， Synthesis 2008(11)1682[ 参考文献 6] ；
     2.Y. Venkateswarlu et al.《 ，A novel rapid sulfoxidation of sulfides with cyclohexylidenebishydroperoxide》 Tetrahedron Letters 2008(49)3463[ 参考文献 7] ；
     3.Ali et al.， 《Ceric Ammonium Nitrate Catalyzed Oxidation of Sulfides to Sulfoxides》 ， Synthesis 2007(22)3507[ 参考文献 8] ；
     4.Yu Yuan， Yubo Bian， 《Gold(III)catalyzed oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide》 Tetrahedron Letters 2007(48)8518[ 参考文献 9] ；5.S.B.Halligudi et al. ， 《 One-step synthesis of SBA-15containing tungsten oxide nanoclusters ： a chemoselective catalyst for oxidation of sulfides to sulfoxides under ambient conditions》 Chem.Commun.20074806[ 参考文献 10]。
     以上的出版物均报道了对于单氧化为亚砜的高选择性。如此， 此处描述的氧化方 法可应用于本发明的方法的步骤 b)， 并且对于所希望的亚砜 (II) 或 (IIA) 具有相当好的高 选择性预期。
     以下的实施例 9 至 12 描述了这些方法的示例性实施。可以理解， 实施例中所例示 的过程可以由本领域的技术人员进行修改和调整， 从而限定出以高产率和高纯度获得氟虫 腈 (II)， 或更一般的式 (IIA) 化合物的最佳条件。
     以上出版物中以及以下实施例 9 至 12 中描述的氧化剂在本发明的范围之内。不 过， 适用于本发明方法的选择性氧化剂并不限于这些实例。应当理解， 可分别将硫醚 (I) 或 (IA) 选择性氧化成相应的亚砜 (II) 或 (IIA) 的任何氧化剂或条件可被视为在本发明的范 围之内。
     例如， 本发明另一个重要方案是认识到 MHSO5， 特别是过硫酸氢钾制剂 (oxone) (KHSO5) 是能够实现将式 I 的硫醚受控氧化为式 II 的亚砜 ( 氟虫腈 )， 而不会过度生成相 应的砜的有效氧化剂。正如本领域的技术人员将意识到的， 需克服的一个难点是鉴别具有 “平衡的” 氧化能力的氧化剂。一方面， 该氧化剂应当具有充分反应性从而能够氧化诸如三 氟甲基硫醚等缺电子硫化物， 这种硫化物比其他硫化物更不易氧化。 另一方面， 该氧化剂不 应当如此强效以致会过度生成不希望的砜。本发明人认识到试剂 MHSO5 具有适当的化学性 质来服务于该目的。发明人还开发设计了适宜的氧化反应条件， 所述条件能够选择性生成 氟虫腈而非不希望的式 IV 的砜。
     涉及本发明第一方案和本发明第三方案的步骤 a) 的实施方式
     在某些实施方式中， 基于 CF3S( ＝ O)ONa 的摩尔量， 使用了至少一当量的还原 / 卤 化剂。在某些示例性实施方式中， 使用的还原 / 卤化剂 (RHA) 和 CF3S( ＝ O)ONa 的摩尔比 RHA/CF3S( ＝ O)ONa 为 1.0 ～ 2.0， 优选为 1.0 ～ 1.7， 更优选为 1.0 ～ 1.5， 最优选为 1.0 ～ 1.3。在某些示例性实施方式中， 还原 / 卤化剂是 PCl3 或 PBr3。在某些优选的实施方式中， 还原 / 卤化剂是 PCl3。
     在某些实施方式中， 可使用具有结构 RSO2Na 的试剂以代替 CF3SO2Na， 其中 R 是 C1-4 卤代烷基。因此， 本发明提供了用于制备式 IA 和 IIA 的化合物的方法 ：
     在某些实施方式中， 本发明方法的步骤 b) 在使得很少生成或不生成砜 (IVA) 的情 况下进行。
     在某些示例性实施方式中， R 表示 C1-3 卤代烷基。在某些示例性实施方式中， R表 示 C1-2 卤代烷基。在某些示例性实施方式中， R 是卤代甲基。在某些其他的示例性实施方式 中， R 是 CF3。
     在某些实施方式中， 所述方法在胺盐存在下进行， 所述胺可以是伯胺、 仲胺或叔 胺。 例如， 所述胺盐可以是甲胺、 乙胺、 丙胺、 异丙胺、 吡啶、 二甲胺、 二乙胺、 三甲胺或三乙胺 盐。 在某些实施方式中， 所述胺盐是盐酸盐。 在某些实施方式中， 所述胺盐是磺酸盐。 在某些 示例性实施方式中， 所述胺盐是甲基磺酸盐 ( 甲磺酸盐 )、 苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐 (PTSA， 甲苯磺酸盐 )。在某些示例性实施方式中， 所述方法在二甲胺甲苯磺酸盐 (NHMe2· PTSA) 存 在下进行。
     在某些实施方式中， 胺盐和式 III 化合物的摩尔比＜ 1( 胺盐以催化剂量使用 )。 在某些示例性实施方式中， 胺盐和式 III 化合物的摩尔比为 1.0 ～ 2.0， 优选为 1.0 ～ 1.9， 更优选为 1.0 ～ 1.8， 更优选为 1.0 ～ 1.7， 更优选为 1.0 ～ 1.6， 最优选为 1.0 ～ 1.5。
     所述方法可以在各种溶剂中进行， 或者在各种溶剂的混合物中进行， 可以使用能 够使相关的各种试剂和 / 或化合物发生反应的任何溶剂或溶剂的混合物。例如， 所述溶剂 可选自乙醚、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 四氢呋喃 (THF)、 2- 甲基 - 四氢呋喃 (MeTHF)、 二甲 基甲酰胺 (DMF)、 甲苯、 苯、 二甲基亚砜 (DMSO)， 或者其中两种以上的组合。在其他的实施方 式中， 所述溶剂可选自正庚烷、 环己烷、 苯、 二甲苯、 叔丁基甲基醚 (TBME)、 DMF、 THF、 氯仿、 乙
     酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 2- 甲基 - 四氢呋喃、 乙腈或 CCl4， 或其中两种以上的组 合。可以使用溶剂的混合物， 并且这些溶剂可具有不同的极性。例如， 可以使用甲苯和 DMF 的混合物。 13
     在某些实施方式中， 例如可通过光谱手段 ( 例如 1H NMR、 C NMR 和 / 或 LCMS) 和 / 或色谱手段 ( 例如 HPLC 和 / 或 TLC) 监测反应进程。
     例如， 可在整个反应过程中以一定间隔对反应混合物进行等分采样并进行分析以 确定转化率 [ 式 III 化合物 ]/[ 式 I 化合物 ]。
     涉及本发明第二方案和本发明第三方案的步骤 b) 的实施方式
     可以使用能够分别将硫醚 (I) 或 (IA) 选择性氧化成相应的亚砜 (II) 或 (IIA) 的 任何氧化剂或条件， 来将硫醚 (I)( 或 (IA)) 选择性氧化成相应亚砜。
     在某些实施方式中， 选择性氧化剂可以是 H2O2/Tf2O。本领域的技术人员可对参考 文献 6 中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的步骤 b)。 在下面的 实施例 9 中描述了示例性 ( 但非限制性的 ) 方法。
     在某些其他实施方式中， 选择性氧化剂可以是亚环己基二过氧化氢。本领域的技 术人员可对参考文献 7 中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本发明方法的 步骤 b)。在下面的实施例 10 中描述了示例性 ( 但非限制性的 ) 方法。 在某些其他实施方式中， 选择性氧化剂可以是硝酸铈铵 (CAN) 和溴酸钠 (NaBrO3)。 本领域的技术人员可对参考文献 8 中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进行本 发明方法的步骤 b)。在下面的实施例 11 中描述了示例性 ( 但非限制性的 ) 方法。
     在某些其他实施方式中， 选择性氧化剂可以是四氯金 (III) 酸水合物存在下的 H2O2。本领域的技术人员可对参考文献 9 中描述的方法和反应条件进行修改使其适合于进 行本发明方法的步骤 b)。在下面的实施例 12 中描述了示例性 ( 但非限制性的 ) 方法。
     在某些其他实施方式中， 选择性氧化剂可以是适宜条件下的 MHSO5， 其中 M 是碱金 属阳离子。
     以下十四段涉及选择性氧化剂是 MHSO5( 其中 M 是碱金属阳离子 ) 的实施方式。
     正如本领域的技术人员将理解的， 如果反应条件有利， 在 KHSO5 存在下氧化式 I 化 合物的步骤可导致相应的砜 ( 式 IV) 的生成。
     不过， 谨慎控制反应条件则能够选择性生成所希望的式 II 的亚磺酰化的化合物( 氟虫腈 )。例如， 控制一个或多个参数， 如 MHSO5 的用量、 反应温度、 过硫酸氢钾制剂的添 加速率、 反应时间和 / 或溶剂体系等， 可有助于引导氧化反应朝向选择性生成式 II 化合物 而非相应的式 IV 的砜。
     MHSO5 的量影响氧化反应， 因为过量会导致生成相应的砜 ( 式 IV 化合物 )， 而不足 则造成转化不完全， 无论哪种情况均会得到不纯的最终产物。 因此， 要适当关注用于进行该 反应步骤的 MHSO5 的摩尔量。在某些实施方式中， 使用的式 I 化合物和 MHSO5 的摩尔比化合 物 I/MHSO5 为 1.0 ～ 2.0， 优选为 1.0 ～ 1.8， 更优选为 1.0 ～ 1.6， 最优选为 1.0 ～ 1.4。在 某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5( 过硫酸氢钾制剂 )。
     在某些实施方式中， 通过控制反应温度， 完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而 非相应的式 IV 的砜。因此， 在某些实施方式中， 氧化反应在 -20℃～ -10℃的温度进行， 优 选为 -15℃～ -10℃。在某些示例性实施方式中， 氧化反应在 -20℃～ -5℃的温度进行。在 某些示例性实施方式中， 氧化反应在 -15℃ ±3℃进行。
     在某些实施方式中， 通过控制添加至包含式 I 化合物的反应混合物中的 MHSO5 速 率， 完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式 IV 的砜。因此， 在某些实施方式中， 在氧化式 I 化合物的步骤中， MHSO5 分批加入。在某些示例性实施方式中， MHSO5 分批加入， 同时使反应温度维持在 -20℃～ -10℃， 更优选为 -15℃～ -10℃， 最优选为约 -10℃。在某 些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5， 而且 KHSO5 分批加入同时维持反应温度为约 -10℃。
     在某些实施方式中， 通过控制用于进行氧化步骤 b) 的溶剂体系， 完全或部分地实 现选择性生成氟虫腈而非相应的式 IV 的砜。
     例如， 在某些示例性实施方式中， 溶剂包含有机酸， 例如三氟乙酸 (TFA) 或乙 酸。在某些示例性实施方式中， 有机酸是三氟乙酸 (TFA)。在某些示例性实施方式中， 当 使 用 TFA 作 为 溶 剂 或 者 溶 剂 体 系 的 一 部 分 时， 分 批 加 入 MHSO5， 同时维持反应温度 为 -20℃～ -10℃， 更优选为 -15℃～ -10℃， 最优选为约 -10℃。 在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5， 而且 KHSO5 分批加入同时维持反应温度为约 -10℃。反应时间可通过实验优 化。在某些示例性实施方式中， 当使用 TFA 作为溶剂或者溶剂体系的一部分时， 例如在以上 给定的温度范围内， 氧化步骤 b) 可以进行 6 小时～ 12 小时， 更优选为 8 小时～ 12 小时， 最 优选为约 8 小时。
     在其他的实施方式中， 溶剂包含卤代醇， 例如四氟丙醇 (TFP)。在某些示例性实施 方式中， 溶剂是 TFP。通常， 当 TFP 用作溶剂或溶剂体系的一部分时， 氧化步骤 b) 可以在 25℃～ 55℃进行， 更优选为 25℃～ 45℃， 最优选为 25℃～ 30℃。反应时间可通过实验优 化。在某些示例性实施方式中， 当 TFP 用作溶剂或溶剂体系的一部分时， 可分批加入 MHSO5， 并且例如在以上给定的温度范围内， 氧化步骤 b) 可以进行 24 小时～ 72 小时， 更优选为 24 小时～ 48 小时。反应条件 ( 例如， 过硫酸氢钾制剂的添加温度、 反应时间和 / 或温度 ) 可 通过实验优化。
     在某些实施方式中， 通过控制氧化反应时间 ( 即， 使 MHSO5( 例如过硫酸氢钾制剂 或 KHSO5) 与式 I 化合物反应的时间 )， 完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式 IV 的砜。因此， 在某些实施方式中， 当氧化反应在约 -15℃进行时， 在氧化式 I 化合物的步 骤中， 使 MHSO5 与式 I 化合物反应 6 小时～ 12 小时， 更优选为 8 小时～ 12 小时， 最优选为 约 8 小时。在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5， 并且氧化反应在约 -15℃进行约 8 小时。 在某些实施方式中， 通过控制 (i)MHSO5 的用量， (ii) 反应温度， (iii) 添加至包含 式 I 化合物的反应混合物中的 MHSO5 速率， 和 (iv) 氧化反应时间 ( 即， 使 MHSO5 与式 I 化合 物反应的时间 )， 完全或部分地实现选择性生成氟虫腈而非相应的式 IV 的砜。
     因此， 在某些实施方式中， 在氧化式 I 化合物的步骤中， 将诸如 TFA 等有机酸用作 溶剂或溶剂体系的一部分， 并且 ：
     (i) 使用的式 I 化合物和 MHSO5 的摩尔比化合物 I/MHSO5 为 1.0 ～ 2.0， 优选为 1.0 ～ 1.8， 更优选为 1.0 ～ 1.6， 最优选为 1.0 ～ 1.4。在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5( 过硫酸氢钾制剂 ) ；
     (ii) 氧化反应在 -20℃～ -10℃， 优选为 -15℃～ -10℃， 最优选为约 -15℃的温度 进行 ；
     (iii)MHSO5 分 批 加 入，同 时 维 持 反 应 温 度 为 -20 ℃ ～ -10 ℃，更 优 选 为 -15℃～ -10℃， 最优选为约 -10℃ ； 且
     (iv) 使 MHSO5 与式 I 化合物反应 6 小时～ 12 小时， 更优选为 8 小时～ 12 小时， 最 优选为约 8 小时。在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5， 并且氧化反应在约 -15℃进行 约 8 小时。
     在某些实施方式中， 氧化步骤在有机酸， 例如三氟乙酸 (TFA) 或乙酸的存在下进 行。在某些示例性实施方式中， 所述有机酸是三氟乙酸 (TFA)。
     在某些实施方式中， 基于 MHSO5 的摩尔量， 极大过量 ( ＞ 10 当量 ) 使用有机酸。在 某些实施方式中， 所述有机酸是 TFA。
     在某些其他的实施方式中， 在氧化式 I 化合物的步骤中， 诸如 TFP 等卤代醇用作溶 剂或溶剂体系的一部分， 并且 ：
     (i) 使用的式 I 化合物和 MHSO5 的摩尔比化合物 I/MHSO5 为 1.0 ～ 2.0， 优选为 1.0 ～ 1.8， 更优选为 1.0 ～ 1.6， 最优选为 1.0 ～ 1.4。在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5( 过硫酸氢钾制剂 ) ；
     (ii) 氧化反应在 25℃～ 55℃， 优选为 25℃～ 45℃， 最优选为 25℃～ 30℃的温度 进行 ；
     (iii)MHSO5 分批加入， 同时维持反应温度为 25℃～ 55℃， 优选为 25℃～ 45℃， 最 优选为 25℃～ 30℃ ； 和
     (iv) 使 MHSO5 与式 I 化合物反应 24 小时～ 72 小时， 更优选为 24 小时～ 48 小时。 在某些示例性实施方式中， MHSO5 是 KHSO5， 并且氧化反应在约 27℃～ 30℃进行约 48 小时。
     通常， 正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时， 所述方法的步骤 b) 可 以在各种溶剂中， 或溶剂的混合物中进行。可以使用能够使相关的各种试剂和 / 或化合物 发生反应的任何溶剂或溶剂的混合物。例如， 所述溶剂可选自乙醚、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙 烷、 四氢呋喃 (THF)、 2- 甲基 - 四氢呋喃 (MeTHF)、 二甲基甲酰胺 (DMF)、 甲苯、 苯、 二甲基亚 砜 (DMSO)， 或者其中两种以上的组合。在其他的实施方式中， 所述溶剂可选自正庚烷、 环己 烷、 苯、 二甲苯、 叔丁基甲基醚 (TBME)、 DMF、 THF、 氯仿、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 2- 甲基 - 四氢呋喃、 乙腈或 CCl4， 或其中两种以上的组合。可以使用溶剂的混合物， 并且这 些溶剂可具有不同的极性。在某些实施方式中， 诸如 TFA 等有机酸用作所述溶剂。
     在某些实施方式中， 正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时， 例如可 1 13 通过光谱手段 ( 例如 H NMR， C NMR 和 / 或 LCMS) 和 / 或色谱手段 ( 例如 HPLC 和 / 或 TLC) 监测氧化反应进程。例如， 可在整个反应过程中以一定间隔对反应混合物进行等分采样并 进行分析以确定转化率 [ 式 III 化合物 ]/[ 式 I 化合物 ] 和 / 或监测不希望的式 IV 的砜 的存在 / 生成。
     在某些实施方式中， 正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时， 通过本 发明的方法得到的氟虫腈 ( 式 II 的产物 ) 可以在合适的溶剂中进行重结晶。例如， 氟虫腈 可由诸如甲苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或其中两种以上的组合等适宜的溶剂体系重结晶。 在 某些示例性实施方式中， 氟虫腈由甲苯重结晶。
     在某些实施方式中， 正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时， 本 发明的方法使得可以制得的氟虫腈的纯度为＞ 95.0 ％， 更优选≥ 95.1 ％， 进而更优选 ≥ 95.3％， 进而更优选≥ 95.5％， 进而更优选≥ 95.7％， 进而更优选≥ 95.9％， 进而更优选 ≥ 96.0％， 进而更优选≥ 96.5％， 进而更优选≥ 97.0％， 进而更优选≥ 97.5％， 进而更优选 ≥ 98.0％， 进而更优选≥ 98.5％， 进而更优选≥ 99.0％， 进而更优选≥ 99.1％， 进而更优选 ≥ 99.2％， 进而更优选≥ 99.3％， 进而更优选≥ 99.4％， 进而更优选≥ 99.5％， 进而更优选 ≥ 99.6％， 进而更优选≥ 99.7％， 进而更优选≥ 99.8％， 进而更优选≥ 99.9％。在某些示 例性实施方式中， 可通过本发明的方法得到的氟虫腈具有的纯度为 97％～ 98％。在某些实 施方式中， 纯度通过 HPLC 评估。 在另一个方案中， 正如用于所有上述关于选择性氧化剂的实施方式时， 提供了可 通过本发明的方法得到的式 IIA 化合物。在某些实施方式中， 可通过本发明的方法得到 的式 IIA 化合物的纯度为＞ 95.0％， 更优选≥ 95.1％， 进而更优选≥ 95.3％， 进而更优选 ≥ 95.5％， 进而更优选≥ 95.7％， 进而更优选≥ 95.9％， 进而更优选≥ 96.0％， 进而更优选 ≥ 96.5％， 进而更优选≥ 97.0％， 进而更优选≥ 97.5％， 进而更优选≥ 98.0％， 进而更优选 ≥ 98.5％， 进而更优选≥ 99.0％， 进而更优选≥ 99.1％， 进而更优选≥ 99.2％， 进而更优选 ≥ 99.3％， 进而更优选≥ 99.4％， 进而更优选≥ 99.5％， 进而更优选≥ 99.6％， 进而更优选 ≥ 99.7％， 进而更优选≥ 99.8％， 进而更优选≥ 99.9％。 在某些示例性实施方式中， 可通过 本发明的方法得到的式 IIA 化合物具有的纯度为 97％～ 98％。在某些实施方式中， 纯度通 过 HPLC 评估。
     在第四方案中， 提供了通过此处描述的方法可得到的氟虫腈用于制备治疗用抗寄 生虫组合物的应用。
     在第五方案中， 提供了此处描述的方法用于制备治疗用抗寄生虫组合物的应用。 特别是， 提供了一种用于制造抗寄生虫药物的方法， 所述方法包括进行本发明第三方案的 各种实施方式中描述的方法， 和将通过所述方法获得的氟虫腈与药学上可接受的载体、 佐 剂或赋形剂混合。
     在以上第四和第五方案的某些实施方式中， 抗寄生虫组合物用于兽医应用。在某 些实施方式中， 所述抗寄生虫组合物用于治疗如猫和狗等家养动物。在某些示例性实施方 式中， 可通过本发明的方法得到的氟虫腈用作预防或根除如猫和狗等家养动物的跳蚤和虱 类等害虫的抗寄生虫药物。
     本发明的方法相比于已知方法具有以下几个优点。
     第一， 其使得在技术上更容易获得式 I 的硫醚中间体。制备该硫醚的已知方法通 常涉及使用气态的、 挥发性的、 昂贵的且不稳定的三氟甲基亚磺酰氯 (CF3SCl)。相反， 本发 明的方法使用的试剂在技术上更为安全， 而且不需要使用压力设备用于容纳气体。
     第 二， 其 本 身 的 优 点 是 可 以 方 便 地 获 得 式 I 的 硫 醚 中 间 体， 且过氧化度为 ＜ 3.5％， 优选为＜ 2.5％。特别是， 本发明人注意到， 亚砜通常更具有反应性， 更容易被氧 化为式 IV 化合物， 这是不希望的 ( ＜ 3.5％， 优选为＜ 2.5％ )。因此， 本发明的方法可视为 能够使氟虫腈保存在更为稳定的硫醚的形式。 因此， 本发明的方法提供的经济优点在于， 可 以以有限的损失 ( 由于分解所致 ) 制得大量的氟虫腈， 原因是在进行最终的氧化步骤之前 氟虫腈可以以其更为稳定的硫醚的形式制得并保存。
     第三， 本发明的方法能够制备高纯度 ( 例如≥ 96％ ) 的氟虫腈。因此特别适合于 合成这种用于治疗用途的抗寄生虫药物， 治疗用途与农业和 / 或园艺业用途不同， 对于后 者而言纯度水平并不重要。
     最后， 本发明的方法能够以良好产率制得氟虫腈。
     总之， 本发明的方法具备可行有效的工业方法所要求的所有基本特征。 如此， 与本 领域中其他已知的方法不同， 本发明的方法特别适合于治疗级的氟虫腈 ( 即， 适用于治疗 应用的足够纯的氟虫腈 ) 的量产。 如上所述， 本发明提供了用作抗寄生虫药物的包含可通过本发明方法得到的氟虫 腈的组合物。因此， 在本发明的另一个方案中， 提供了药学上可接受的组合物， 其中这些组 合物包含可通过此处描述的本发明的方法得到的氟虫腈， 并可选地包含药学上可接受的载 体、 佐剂或赋形剂。在某些实施方式中， 这些组合物可选地还包含一种或多种其他治疗剂。
     如上所述， 本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、 佐剂 或赋形剂， 此处所用的这些物质包括任何和全部的溶剂、 稀释剂或其他的液体赋形剂、 分 散助剂或悬浮助剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂或乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂、 润滑剂 等， 以适合于所希望的特定剂型。Remington ′ s Pharmaceutical Sciences， Sixteenth Edition， E. W. Martin(Mack Publishing Co.， Easton， Pa.， 1980[ 参考文献 11]) 公开了用 于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其已知的制备技术。 除非任何常规的载体介质 均与本发明的化合物不相容， 例如伴随任何不利的生物效果或以有害方式与药学上可接受 的组合物的任何其他成分发生其他的相互作用， 则预期其应用在本发明的范围内。可用作 药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、 氧化铝、 硬脂酸铝、 卵磷 脂、 血清蛋白 ( 如人血清白蛋白 )、 缓冲物质 ( 如磷酸盐、 甘氨酸、 山梨酸或山梨酸钾 )、 饱和 植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、 水、 盐或电解质如鱼精蛋白硫酸盐、 磷酸氢二钠、 磷酸氢钾、 氯化钠、 锌盐、 硅胶、 三硅酸镁、 聚乙烯基砒络烷酮、 聚丙烯酸酯、 蜡、 聚乙烯 - 聚氧化丙烯嵌 段聚合物、 羊毛脂、 糖类 ( 如乳糖、 葡萄糖和蔗糖 ) ； 淀粉类 ( 如玉米淀粉和马铃薯淀粉 ) ； 纤维素及其衍生物 ( 如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和醋酸纤维素 ) ； 粉状黄蓍胶 ； 麦芽 ； 明胶 ； 滑石 ； 赋形剂 ( 如可可油和栓剂蜡 ) ； 油类 ( 如花生油、 棉籽油 ； 红花油 ； 芝麻油 ； 橄榄 油； 玉米油和大豆油 ) ； 二醇 ( 如丙二醇或聚乙二醇 ) ； 酯类 ( 如油酸乙酯和月桂酸乙酯 ) ； 琼脂 ； 缓冲剂 ( 如氢氧化镁和氢氧化铝 ) ； 褐藻酸 ； 无热原水 ； 等渗盐水 ； 林格氏溶液 ； 乙醇 和磷酸盐缓冲液， 以及其他无毒的相容性润滑剂 ( 如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁 )， 此外， 着 色剂、 释放剂、 涂布剂、 甜味剂、 调味剂和芳香剂、 防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物
     中， 这取决于制剂者的判断。
     用于局部或透皮施用本发明组合物的剂型包括膏剂、 糊剂、 霜剂、 洗剂、 凝胶、 粉 末、 溶液、 喷雾、 吸入剂或贴剂。活性成分 ( 氟虫腈 ) 通常在无菌条件下与可能需要的药学 上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。
     治疗用试剂盒
     在其他的实施方式中， 本发明涉及用于方便有效地实施本发明方法的试剂盒。通 常， 药品包或试剂盒包括一个或多个容器， 所述容器填充有一种或多种的本发明的药物组 合物的成分。这样的试剂盒尤其适用于递送液体的局部施用形式。该试剂盒优选包括多个 单位剂量， 还可以包括写有按照其预期应用顺序排列的剂量的卡片。 必要时， 可以设置记忆 辅助物， 例如以数字、 字母或其他记号的方式， 或者日历插件， 指明治疗进度表中可以使用 所述剂量的日期。管理药品的制造、 使用或销售的政府机构所规定的形式的通告可以可选 地与该容器关联， 该通告反映了该机构对于用于动物施用的制造、 使用或销售的准许。
     等同物
     下列的代表性实施例意在帮助说明本发明， 并非意在限制本发明的范围， 也不应 当理解为限制本发明的范围。 确实， 除了此处显示并描述的那些实施方式之外， 本发明的各 种改进及其许多其他的实施方式将通过该文本 ( 包括下列实施例和对此处引用的科学和 专利文献的提及 ) 的全部内容而对本领域的技术人员来说变得显而易见。应当进一步理解 的是， 这些引用的参考文献的内容以引用的方式并入此处， 从而有助于说明技术水平。
     下列实施例包含重要的附加信息、 例证和指导， 其可以适用于实施本发明的各种 实施方式及其等同物。
     实施例
     本发明的方法及其实施方式通过下列实施例可得到进一步理解。不过， 应当理解 的是这些实施例并没有限制本发明。 现在已知的或进一步开发的本发明的各种变化都视为 落入如此处所描述的并如下文中所要求保护的本发明的范围之内。
     实施例 1- 工业规模纯化 CF3SO2Na
     在 500L 的反应器中， 加入 75.0kg 市售的 CF3SO2Na， 随后加入 210kg 乙酸乙酯。所 得混合物于 25±5℃搅拌 1 小时。加入硅胶 (10.7kg)。所得混合物搅拌 15 分钟， 然后进行 离心过滤。将滤饼 ( 残渣 ) 放入 200L 的反应器中并加入 76.3kg 乙酸乙酯。所得混合物于 25±5℃搅拌 1 小时， 然后进行离心过滤。将滤饼 ( 残渣 ) 再次放入反应器中， 使用 76.3kg 乙酸乙酯将该过程 ( 乙酸乙酯和过滤 ) 再重复一次。洗涤过程重复 2 至 3 次。
     将滤液合并， 加入 106.6kg 纯去离子水。得到的混合物加热至 50±5 ℃， 并在该 温度搅拌 30 分钟， 然后冷却至室温。分离有机层， 加入 106.6kg 水。得到的混合物加热至 50±5℃， 并在该温度搅拌 30 分钟， 然后冷却至 20±5℃。使水层和有机层分离。合并的水 层用 73.5kgCH2Cl2 分三部分萃取一次。有机层在减压下于 70℃浓缩。将甲苯 (100.0kg) 加 入残余物中 ； 蒸馏得到的混合物， 在真空下于 70℃分离出残余的水。将 84.0kg 甲苯加入残 余物中。CF3SO2Na 作为溶液保存在甲苯中。
     实施例 2- 工业规模制备催化剂 PTSA-NHMe2
     在 200L 反 应 器 中， 加 入 70.0kgPTSA。 于 25±5 ℃ 滴 加 Me2NH(5805g， 30 ％ 的 水 溶液 )。得到的溶液在该温度搅拌 1 小时。溶液随后在真空下于 70±5 ℃浓缩。将甲苯(100.0kg) 加入残余物中 ； 剩余的水在真空下于 70±5℃通过共沸蒸馏除去。 当不再能够分 离出水时， 使混合物冷却至 20±5℃， 并在加压氮气吹扫下用 1.0mm 多孔钛合金滤芯进行过 滤。滤饼在真空下于 70±5℃干燥。
     实施例 3- 工业规模制备式 I 化合物
     在 200L 反 应 器 中， 加 入 12.0kg5- 氨 基 -1-(2， 6- 二 氯 -4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-1H- 吡唑 -3- 腈 ( 式 III 化合物 )、 11.7kg 实施例 1 中得到的 CF3SO2Na、 12.4kg 实施例 2 中得到的催化剂 PTSA.NHMe2 和 90.8kg 甲苯。得到的混合物于室温 (25±5℃ ) 搅拌 15 分 钟， 然后加入 0.11kgDMF。所得混合物于室温搅拌 30 分钟。使混合物冷却至 0±2℃， 并在 该温度滴加 PCl3(5.1g)。得到的混合物于 0±2℃搅拌 1 小时。然后使其升温至室温， 并在 20±5℃搅拌 1 小时。然后将混合物加热至约 65℃～ 70℃， 并在该温度搅拌 8 小时。
     加入水 (48.0kg) 和 16.1kg 乙酸乙酯。所得混合物搅拌 30 分钟， 在室温冷却并 分离。有机层在真空下于 65℃浓缩。将甲苯 (31.1kg) 加入残余物中。所得混合物加热至 90±5℃， 随后缓慢冷却至约 10℃～ 15℃， 并在该温度搅拌 2 小时。过滤混合物， 滤饼在真 空下于 60±2℃干燥。如果粗产物的纯度＜ 96％， 则由甲苯进行重结晶。
     实施例 4- 工业规模制备式 II 化合物
     在 100L 反应器中， 加入 10.0kg 实施例 3 中得到的粗产物 ( 或重结晶产物 ) 和 74.0kgTFA。将所得混合物搅拌 15 分钟， 然后冷却至 -15℃。在 -15±5℃分批加入过硫酸 氢钾制剂 (13.9kg)。所得混合物在该温度进行搅拌直至反应混合物中原料 ( 式 I 化合物 ) 的量≤ 1.5％， 或者直至反应混合物中检测到的相应砜 ( 式 IV 化合物 ) 的量≥ 2％。反应 混合物随后倒入冷却液 (-20℃～ -10℃ ) 中， 该溶液为 12.0kgNa2SO3 溶于 220kg 去离子水。 将所得混合物搅拌 30 分钟， 随后过滤。用 KI+ 淀粉试纸检测过氧化物的存在。在滤饼中加 入乙酸乙酯 (44.8kg) 和 30.0kg 水。将所得混合物搅拌 30 分钟。随后用饱和的 Na2CO3 水 溶液将混合物的 pH 调节至约 8 ～ 9。分离水层， 并用 26.9kg 乙酸乙酯萃取一次。合并的有 机层用 40.0kg 盐水洗涤。分离有机层， 并在真空下于 50℃浓缩。将 CH2Cl2(40.0kg) 加入 到残余物中。将混合物在 35±5℃搅拌 3 小时。然后冷却至 10±5℃， 搅拌 2 小时， 随后过 滤。在滤饼中加入甲苯 (73.5kg)。将所得混合物加热回流 ( 约 105℃ )、 过滤、 然后缓慢冷 却至约 10℃～ 15℃， 并在该温度搅拌 2 小时。过滤混合物， 滤饼在真空下于 60±5℃干燥。 如果粗产物的纯度＜ 96％， 则在甲苯中进行重结晶以提高纯度至＞ 96％。得到的总产率为 50％。
     实施例 5- 实验室规模纯化 CF3SO2Na
     在配有温度计和机械搅拌器的 10L 四颈烧瓶中加入 1.759kg 市售的 CF3SO2Na， 随后 加入 5.50L 乙酸乙酯。 将所得混合物于 20±5℃搅拌 1 小时。 加入硅胶 (250g)。 将所得混合 物搅拌 15 分钟， 随后过滤。将滤饼 ( 残余物 ) 放入烧瓶中， 并加入 2.0L 乙酸乙酯。将所得 混合物于 20±5℃搅拌 1 小时， 然后过滤。在合并的滤液中加入 2.50L 水。将所得混合物加 热至 50±5℃， 并在该温度搅拌 30 分钟， 然后冷却至 20±5℃。 分离有机层并加入 2.50L 水。 将所得混合物加热至 50±5℃， 在该温度搅拌 30 分钟， 然后冷却至 20±5℃。分离水层和有 机层。合并的水层用 1.30LCH2Cl2 萃取。有机层在减压下于 72℃浓缩。将甲苯 (1.00L) 加 入残余物中。所得混合物在真空下于 72℃共沸蒸馏， 从而得到 767.7g CF3SO2Na(72.7％ )。
     实施例 6- 实验室规模制备催化剂 PTSA-NHMe2在配有温度计、 滴液漏斗和机械搅拌器的 2L 四颈烧瓶中加入 500.0g PTSA。于 25±5℃滴加 Me2NH(418.0g， 30％的水溶液 )。得到的溶液在该温度搅拌 1 小时。溶液随后 在真空下于 70±5℃浓缩。将甲苯 (300.0mL) 加入残余物中。在真空下于 70±5℃通过共 沸蒸馏除去剩余的水。用 160.0mL 甲苯重复蒸馏。在残余物中加入 160mL 异丙醇 (IPA)。 将所得混合物加热至 90℃， 并在该温度 (90±5℃ ) 搅拌 1.5 小时。冷却至 4℃后， 过滤混合 物。滤饼在真空下于 65±5℃干燥， 从而得到 561.1g 所希望的产物 ( 产率 98.3％ )。
     实施例 7- 实验室规模制备式 I 化合物
     在 配 有 温 度 计、 滴 液 漏 斗 和 机 械 搅 拌 器 的 3L 四 颈 烧 瓶 中， 加 入 200g 5- 氨 基 -1-(2， 6- 二氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 腈 ( 式 III 化合物 )、 194.4g 实施 例 5 中得到的 CF3SO2Na、 206.2g 实施例 6 中得到的催化剂 PTSA.NHMe2 和 1750mL 甲苯。将 得到的混合物于室温 (25±5℃ ) 搅拌 15 分钟， 然后加入 2.00mL DMF。将所得混合物于室 温搅拌 30 分钟。使混合物冷却至 0±2℃， 并在该温度滴加 PCl3(85.0g)。将得到的混合物 于 0±2℃搅拌 1 小时。然后使其升温至室温， 并在 20±5℃搅拌 1 小时。然后将混合物加 热至 70℃ ±5℃， 并在该温度搅拌 6 小时。
     加入水 (800mL) 和 300mL 乙酸乙酯。将所得混合物搅拌 30 分钟， 在室温冷却并分 离。有机层在真空下于 50℃浓缩从而得到 350.7g 残余物。将甲苯 (600mL) 加入残余物中。 将所得混合物加热至 90±5℃， 随后缓慢冷却至约 10℃～ 15℃， 并在该温度搅拌 2 小时。 过 滤混合物， 滤饼在真空下于 60±2℃干燥从而得到 181.7g 所希望的产物 ( 产率 66.7％， 纯 度 97.7％ )。
     该反应还可以在各种其他溶剂中进行， 并具有良好产率。 例如， 可以使用上述的实 验室方案由 5- 氨基 -1-(2， 6- 二氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 腈 ( 式 III 化合 物 ) 制备硫醚 (I)， 其中 DMF 由正庚烷、 环己烷、 苯、 二甲苯、 叔丁基甲基醚 (TBME)、 THF、 氯 仿、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 2- 甲基 - 四氢呋喃、 乙腈或 CCl4 代替。
     实施例 8- 使用过硫酸氢钾制剂作为氧化剂实验室规模制备式 II 化合物
     在配有温度计和机械搅拌器的 1L 四颈烧瓶中， 加入 100g 实施例 7 中得到的粗产 物和 700mL TFA。将所得混合物搅拌 15 分钟， 然后冷却至 -15℃。在 -15±5℃分批加入过 硫酸氢钾制剂 (139.3g)。所得混合物在该温度搅拌直至反应混合物中原料 ( 式 I 化合物 ) 的量≤ 1.5％， 或者直至反应混合物中检测到的相应砜 ( 式 IV 化合物 ) 的量≥ 2％。随后 将反应混合物倒入冷却液 (-20℃～ -10℃ ) 中， 该溶液为 120g Na2SO3 溶于 2200g 水。将 所得混合物搅拌 30 分钟， 随后过滤。在滤饼中加入乙酸乙酯 (500mL) 和 300mL 水。将所 得混合物搅拌 30 分钟。随后用饱和的 Na2CO3 水溶液将混合物的 pH 调节至 8。分离水层， 并用 300mL 乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用 400mL 盐水洗涤。分离有机层， 并在真空 下于 50℃浓缩。在残余物中加入甲苯 (850mL)。将所得混合物加热回流 ( 约 105℃ )、 过 滤、 然后缓慢冷却至约 10℃～ 15℃， 并在该温度搅拌 2 小时。过滤混合物， 滤饼在真空下 于 60±2℃干燥。CH2Cl2(200mL) 加入到产物中。混合物在 25℃～ 35℃搅拌 2 小时， 然后过 滤。将 CH2Cl2(300mL) 加入到产物中。将混合物在 25℃～ 35℃搅拌 1 小时， 然后过滤。将 CH2Cl2(250mL) 加入到产物中。将混合物在 25℃～ 35℃搅拌 5 小时， 然后过滤， 并在真空下 于 50℃干燥从而得到 56.8g 所希望的产物 ( 产率 55.4％ ； 纯度 97.1％ )。
     实施例 9- 使用 H2O2/Tf2O 作为氧化剂实验室规模制备式 II 化合物在配有滴液漏斗、 回流冷凝器、 机械搅拌器、 温度计和惰性气体供应的 0.5 升 3 颈 圆底烧瓶中， 将 16.84g 硫醚 (I)(40mmol) 在氮气下溶解在 200ml 乙醇中， 并用 8.0ml 30％ 的过氧化氢水溶液 (80mmol) 和 3.3ml 三氟甲磺酸酐 (20mmol) 处理。将所得混合物搅拌 20 分钟， 同时温度保持为 18℃～ 22℃， 直至通过 TLC 分析在溶液中不再检测到原料 (I)。 在反 应混合物中加入 200ml 水 ( 去离子水 )， 混合物用 100ml 乙酸乙酯萃取四次 ( 总计 400ml 乙 酸乙酯 )。 合并的有机萃取物用约 50g 硫酸钠干燥， 过滤并蒸发至干， 从而得到 15.1g(86％ ) 氟虫腈 (II)。
     反应条件 ( 例如， EtOH 的用量、 反应温度等 )、 产率和纯度可通过实验优化。
     实施例 10- 使用亚环己基二过氧化氢作为氧化剂实验室规模制备式 II 化合物
     a) 制备亚环己基二过氧化氢
     在配有滴液漏斗、 回流冷凝器、 机械搅拌器、 温度计和惰性气体供应的 0.5 升 3 颈圆底烧瓶中， 将 1.02g 碘 (4mmol) 在氮气下溶解在 200ml 乙腈中， 并用 3.92g 环己酮 (40mmol) 和 18.1ml 30％过氧化氢水溶液 (160mmol) 处理。将所得反应混合物于室温搅拌 24 小时。通过 TLC 监测反应完成后， 在减压下除去溶剂， 加入 200ml 水 ( 去离子水 )， 混合 物用 200ml 二氯甲烷萃取 3 次 ( 总计 600ml 二氯甲烷 )。合并的有机层用 50g 硫酸钠干燥， 过滤并蒸发至干， 从而得到 5.50g(93％ ) 亚环己基二过氧化氢试剂。
     对于更大规模的反应， 包括试剂亚环己基二过氧化氢的热稳定性在内的安全方面 应当充分测试。
     b)2 的氧化反应
     在配有滴液漏斗、 回流冷凝器、 机械搅拌器、 温度计和惰性气体供应的 250ml 3 颈 圆底烧瓶中， 将 8.42g 硫醚 (I)(20mmol) 在 150ml 二氯甲烷中的溶液用 2.96g 亚环己基二 过氧化氢 (20mmol， 如 a) 中制备 ) 处理。将反应混合物搅拌 60 分钟直至通过 TLC 分析表明 全部原料 (I) 已反应。反应完成后， 将反应混合物蒸发至干， 从而得到 7.9g(90％ ) 氟虫腈 (II)。
     反应条件 ( 例如， 反应时间等 )、 产率和纯度可通过实验优化。
     实施例 11- 使用 CAN 催化体系作为氧化剂实验室规模制备式 II 化合物
     在配有滴液漏斗、 回流冷凝器、 机械搅拌器、 温度计和惰性气体供应的 0.5 升 3 颈 圆底烧瓶中， 在剧烈搅拌下， 在 5 分钟的时间内将 50g 硅胶 ( 干 ) 用 1.10g 硝酸铈铵 (CAN， 2mmol) 和 3.32g 溴酸钠 (NaBrO3， 22mmol) 在 20ml 水 ( 去离子水 ) 中的溶液逐滴处理， 直至 获得浅黄橙色易流动的固体。 加入 200ml 二氯甲烷后， 用 10 分钟将 8.42g 硫醚 (I)(20mmol) 在 50ml 二氯甲烷中的溶液逐滴加入到搅拌的多相混合物中， 由此使黄橙色立即消失。将反 应混合物搅拌 20 分钟直至通过 TLC 分析表明全部原料 (I) 已反应。反应完成后， 过滤混合 物， 滤饼用 600ml 二氯甲烷洗涤。合并的滤液蒸发至干， 得到 7.9g(90％ ) 氟虫腈 (II)。
     反应条件 ( 例如， 反应时间等 )、 产率和纯度可通过实验优化。
     实施例 12- 使用金 (III) 催化氧化实验室规模制备式 II 化合物
     在配有滴液漏斗、 回流冷凝器、 机械搅拌器、 温度计和惰性气体供应的 200ml 3 颈 圆底烧瓶中， 在搅拌下， 将处于 10ml 甲醇中的 8.42g 硫醚 (I)(20mmol) 在氮气下用 82mg 四氯金 (III) 酸水合物 (HAuCl4×4H2O， 0.2mmol) 处理。在反应混合物中加入 4.08ml 30％过 氧化氢水溶液 (40mmol)， 将反应混合物于室温搅拌 1 小时， 直至通过 TLC 监测全部原料 (I) 消失。反应完成后， 反应混合物用 60ml( 总计 180ml) 乙酸乙酯萃取 3 次。合并的有机萃取 物用 100ml 水 ( 去离子水 ) 洗涤， 用约 50g 硫酸钠干燥， 过滤并蒸发至干， 得到 7.9g(90％ ) 氟虫腈 (II)。
     反应条件 ( 例如， 反应时间等 )、 产率和纯度可通过实验优化。
     比较例 13
     对 N- 苯基吡唑原料 (III) 根据已知方法的直接亚磺酰化进行测试。如此， 在如 POCl3、 SOCl2 或 PBr3 等卤化剂存在下使用 CF3SO2Na 尝试进行亚磺酰化。
     测试的反应试剂和条件提供在下表 I 中。
     结果提供在下表 II 中 ： 表 II当 SOCl2 或 POCl3 用作卤化剂时， 反应进行至所希望的产物， 即氟虫腈。不过， PBr3 并未得到所希望的产物， 或者， 至少不是以可接受的产率 ( 根据 HPLC， 在反应混合物中约 6％～ 8％ (II))。
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