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1、10申请公布号CN101973944A43申请公布日20110216CN101973944ACN101973944A21申请号201010515608X22申请日20101014C07D239/9420060171申请人江苏先声药物研究有限公司地址210042江苏省南京市玄武大道699号1872发明人叶建胜黄常康54发明名称一种GEFITINIBFORM1晶型新的制备方法57摘要本发明提供了一种GEFITINIBFORM1晶型的制备方法，即将GEFITINIB溶解在乙醇、异丙醇与正丁醇一种或多种溶剂中，然后冷却结晶，得到上述GEFITINIBFORM1晶型。51INTCL19中华人民共和国国家。
2、知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页附图4页CN101973948A1/1页21一种被指定为FORM1的GEFITINIB晶型的制备方法，其特征在于将GEFITINIB溶解在醇中，然后冷却得到GEFITINIBFORM1晶型，所述醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或多种。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤将GEFITINIB溶解在醇中，使温度维持在60120，溶清后缓慢降温到室温，过滤，干燥得到GEFITINIBFORM1晶型。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为乙醇。4根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为异丙醇。5根据权利要求2所。
3、述的制备方法，其特征在于，所述醇为正丁醇。6根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶解的温度为7080。7根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶解的温度优选75。8根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于干燥是在真空环境下进行。权利要求书CN101973944ACN101973948A1/2页3一种GEFITINIBFORM1晶型新的制备方法技术领域0001本发明涉及多晶型药物制备技术领域，更具体的为涉及一种GEFITINIBFORMI晶型的制备方法背景技术0002GEFITINIB，又叫N3氯4氟苯基7甲氧基63吗啉4基丙氧基4喹唑啉胺，其结构式如式1所示，是美国ASTRAZENE。
4、CA公司开发的口服表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2002年在日本首次上市，2005年进入中国，商品名为IRESSA，临床用于治疗以往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛DOCETAXEL化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC。00030004式10005WO9633980中提到了用甲醇重结晶来纯化GEFITINIB，但并未提到具体晶型，WO2006090413中重复了上述方法得到的是FORM1结晶合物。到目前为止，文献或专利所公布的GEFITINIB共有FORM1、FORM2、FORM3、FORM5与FORM6五种晶型，FORM2与FORM3为溶剂合物，FORM5与F。
5、ORM6为水合物，只有FORM1为纯的结晶形式。CN101177415A中涉及了GEFITINIBFORM1晶型的制备方法，但是所述的方法均是通过其它溶剂对DMSO溶剂合物FORM3与MEOH溶剂合物FORM2打浆处理得到，该方法在工艺放大过程中存在隐患，具有不可控性，除此之外，制备过程需要先获取溶剂合物再得到FORM1晶型，大大增加了操作成本。发明内容0006本发明在专利CN101177415A基础上进行改进，摒弃了工艺放大晶型不可控的打浆方法，通过在溶剂中重结晶稳定制得GEFITINIBFORM1，同时该方法得到的FORM1晶型结晶度好，成本低，可操作性强，具有重要的工业应用价值。0007。
6、本发明采取的具体方案如下0008将GEFITINIB溶解在醇中，然后冷却得到GEFITINIBFORM1晶型，所述醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇的一种或多种。0009进一步地，将GEFITINIB与醇混合，使温度维持在60120，溶清后缓慢降温到室温，过滤，干燥得到GEFITINIBFORM1晶型。0010更进一步地，所述醇为乙醇。说明书CN101973944ACN101973948A2/2页40011更进一步地，所述醇为异丙醇。0012更进一步地，所述醇为正丁醇。0013更进一步地，溶解的温度优选为7080。0014更近一步地，溶解的温度优选75。0015更进一步地，干燥是在真空环境下进行。00。
7、16本发明具有的有益效果0017本发明避免了在制备GEFITINIBFORM1晶型过程中晶型不可控、步骤繁琐与成本高的问题，增加了操作的可控性与稳定性，降低了成本，适合工业化生产，具有重要的经济价值。附图说明0018图1表示的是乙醇中重结晶得到的GEFITINIBFORM1晶型的XRPD图谱0019图2表示的是异丙醇中重结晶得到的GEFITINIBFORM1晶型的XRPD图谱0020图3表示的是正丁醇中重结晶得到的GEFITINIBFORM1晶型的XRPD图谱0021图4表示的是乙醇和正丁醇混和溶剂中重结晶得到的GEFITINIBFORM1晶型的XRPD图谱具体实施方式0022通过下述实施例子。
8、将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。0023实施例1GEFITINIBFORM1晶型的制备0024称取GEFITINIB1G，然后加入到反应瓶中，加入20ML乙醇，控制温度在75，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的乙醇31ML洗涤，40真空干燥，得到GEFITINIBFORMI晶型900MG，收率90。0025实施例2GEFITINIBFORM1晶型的制备0026称取GEFITINIB1G，然后加入到反应瓶中，加入30ML异丙醇，控制温度在75，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的异丙醇31ML洗涤，40真空干燥，得到GEFITINIBFORMI晶型940MG，收率94。0。
9、027实施例3GEFITINIBFORM1晶型的制备0028称取GEFITINIB1G，然后加入到反应瓶中，加入20ML正丁醇，控制温度在75，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的正丁醇31ML洗涤，40真空干燥，得到GEFITINIBFORMI晶型890MG，收率89。0029实施例4GEFITINIBFORM1晶型的制备0030称取GEFITINIB1G，然后加入到反应瓶中，加入10ML乙醇和10ML正丁醇，控制温度在80，磁力搅拌，溶清后缓慢降至室温，过滤，用冷的乙醇和正丁醇混合溶液体积比1131ML洗涤，40真空干燥，得到GEFITINIBFORMI晶型880MG，收率88。说明书CN101973944ACN101973948A1/4页5图1说明书附图CN101973944ACN101973948A2/4页6图2说明书附图CN101973944ACN101973948A3/4页7图3说明书附图CN101973944ACN101973948A4/4页8图4说明书附图CN101973944A。