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1、10申请公布号CN101974018A43申请公布日20110216CN101974018ACN101974018A21申请号201010274845122申请日20100908C07D499/62200601C07D499/1820060171申请人海南美兰史克制药有限公司地址570216海南省海口市南海大道168号海口保税区6号路72发明人杨明贵54发明名称一种磺苄西林钠化合物及其新方法57摘要本发明提供的一种磺苄西林钠化合物及其新方法，通过酸碱反应，然后在二氯甲烷/异丙醚的混合溶剂中加入活性炭吸附，继而使用色谱柱吸附进行分离纯化，大大提高了磺苄西林钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保。
2、障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率、纯度高，适合于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN101974022A1/1页21一种式I所示结构的磺苄西林钠化合物，包括如下步骤1将磺苄西林钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液的PH为23，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体；2将步骤1得到的磺苄西林酸溶于二氯甲烷/异丙醚的混合溶剂中，再加入溶液总体积0105G/ML的活性炭，4060搅拌2030MIN，过滤脱碳，收集滤液；3将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和P。
3、H值911的碱溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速3342ML/MIN，柱温2530，收集滤液，减压干燥，得到精制的磺苄西林钠。2根据权利要求1所述的方法，其中步骤1中所述的酸选自盐酸、乙酸、枸橼酸、硫酸或磷酸。3根据权利要求1所述的方法，其中步骤1中所述的酸优选乙酸。4根据权利要求1所述的方法，其中步骤2中所述的混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为1113。5根据权利要求1所述的方法，其中步骤2中所述的混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比优选为12。6根据权利要求1所述的方法，其中步骤3中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。7根据权利要求1所述的方法，其中步骤3中所述的碱优选氢氧化钠。。
4、权利要求书CN101974018ACN101974022A1/4页3一种磺苄西林钠化合物及其新方法技术领域0001本发明涉及一种磺苄西林钠化合物及其新方法，属于医药技术领域。背景技术0002磺苄西林钠，其化学名为2S，5R，6R3，3二甲基62苯基2磺基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸二钠盐，分子式C16H16N2NA2O7S2，分子量45842，结构式为00030004磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用；对溶血性链球菌、肺炎链。
5、球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性；对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也对有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形秆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。0005磺苄西林钠是日本武田药品公司研究开发的一种具有光学活性的广谱半合成青霉素，于1973年上市，1990年收入中国药典，其左旋体的活性为右旋体的48倍。文献报道磺苄西林钠的合成主要是以苯乙酸为原料经磺化、拆分得到D磺苯乙酸后，直接或酰氯化后与6APA缩合制得。合成路线为0006说明书CN101974018ACN1。
6、01974022A2/4页40007该方法中苯乙酸的磺化反应较为复杂，成本高，直接用氯化氢气体腐蚀性较大，拆分采用L赖氨酸盐酸盐产品易消旋化，操作复杂，效果差，得到的产物纯度较低。发明内容0008为了克服上述现有技术制备磺苄西林钠中存在产物纯度低的缺陷，我们通过大量试验，发现通过酸碱反应，然后在混合有机溶剂中溶解，经过活性炭吸附，继而使用色谱柱吸附进行分离纯化，就可以得到纯度较高的磺苄西林钠，尤其是当混合溶剂为二氯甲烷/异丙醚时，其分离效果尤其明显，大大超出使用一般有机溶剂，而磺苄西林钠收率和纯度也都大为改善。0009因此，本发明提供的磺苄西林钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，然后在二氯甲烷/。
7、异丙醚的混合溶剂中加入活性炭吸附，继而使用色谱柱吸附进行分离纯化，大大提高了磺苄西林钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率、纯度高，适合于工业化生产。0010本发明提供了一种磺苄西林钠化合物的精制方法，具体的技术方案如下一种式I所示结构的磺苄西林钠化合物的精制方法，00110012包括如下步骤00131将磺苄西林钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液的PH为23，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体；00142将步骤1得到的磺苄西林酸溶于二氯甲烷/异丙醚的混合溶剂中，加入溶液总体积0105G/ML的活性炭，5060搅拌2030MI。
8、N，过滤脱碳，收集滤液；说明书CN101974018ACN101974022A3/4页500153将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化得到磺苄西林钠的精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和PH值911的碱溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速3342ML/MIN，柱温2530，收集滤液，减压干燥，得到精制的磺苄西林钠。0016优选地，上述所述的方法，其中步骤1中所述的酸选自盐酸、乙酸、枸橼酸、硫酸、磷酸中的一种，优选乙酸。0017优选地，上述所述的方法，其中步骤2中所述的混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为1113，优选二氯甲烷/异丙醚体积比为12。0018优选地，上述所。
9、述的方法，其中步骤3中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种，优选氢氧化钠。0019本发明提供的磺苄西林钠化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和色谱柱吸附分离纯化，大大提高了磺苄西林钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全，而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。具体实施方式0020以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。0021纯度测定参照中国药典2010年版通过高效液相色谱法进行。精制过程中使用的制备色谱柱的装填通过常规方法进行。通过核磁共振和红外光谱确定精制后所得到的产物为磺苄西林钠。002。
10、2实施例1磺苄西林钠的制备00231将100G磺苄西林钠粗品溶于1000ML纯化水中，然后缓慢加入20的乙酸溶液，搅拌反应至溶液的PH为3，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体846G，收率936；00242将步骤1得到的磺苄西林酸溶于800ML混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为13，加入溶液总体积08G的活性炭，60搅拌20MIN，过滤脱碳，收集滤液；00253将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化得到磺苄西林钠的精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和PH值为9的碳酸氢钠溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速33ML/MIN，柱温30，收集滤液，减压干燥，得到精制。
11、的磺苄西林钠934G，收率934，纯度为993。0026实施例2磺苄西林钠的制备00271将100G磺苄西林钠粗品溶于1000ML纯化水中，然后缓慢加入10的盐酸溶液，搅拌反应至溶液的PH为2，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体839G，收率928；00282将步骤1得到的磺苄西林酸溶于1000ML混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为11中，加入溶液总体积5G的活性炭，50搅拌30MIN，过滤脱碳，收集滤液；00293将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化得到磺苄西林钠的精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和PH值为11的氢氧化钠溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流。
12、速42ML/MIN，柱温25，收集滤液，减压干燥，得到精制说明书CN101974018ACN101974022A4/4页6的磺苄西林钠926G，收率926，纯度为992。0030实施例3磺苄西林钠的制备00311将100G磺苄西林钠粗品溶于1000ML纯化水中，然后缓慢加入15的磷酸溶液，搅拌反应至溶液的PH为25，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体853G，收率944；00322将步骤1得到的磺苄西林酸溶于800ML混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为12中，加入溶液总体积24G的活性炭，55搅拌25MIN，过滤脱碳，收集滤液；00333将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化得到磺苄西林钠。
13、的精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和PH值为10的氢氧化钠溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速38ML/MIN，柱温30，收集滤液，减压干燥，得到精制的磺苄西林钠945G，收率945，纯度为996。0034实施例4磺苄西林钠的制备00351将100G磺苄西林钠粗品溶于1000ML纯化水中，然后缓慢加入5的枸橼酸溶液，搅拌反应至溶液的PH为3，产生磺苄西林酸沉淀，过滤得到磺苄西林酸固体828G，收率915；00362将步骤1得到的磺苄西林酸溶于1000ML混合溶剂二氯甲烷/异丙醚体积比为12中，加入溶液总体积3G的活性炭，60搅拌30MIN，过滤脱碳，收集滤液；0。
14、0373将步骤2得到的滤液利用色谱柱分离纯化得到磺苄西林钠的精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为21的环己烷和PH值为105的氢氧化钠溶液的混合溶液，固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速40ML/MIN，柱温25，收集滤液，减压干燥，得到精制的磺苄西林钠943G，收率943，纯度为996。0038实施例5将实施例14制得产品通过核磁共振和红外光谱确定精制后所得到的产物为磺苄西林钠。0039结构确证数据004020179181。0041IRKBRV2965PHCH，STRETCHING，1767LACTAMCO，1673CONH，1608COO，1527，1404，1316，1214，1047SO3H，697CM1；00421HNMRD2O14096H，TCH32，41301H，D，CHCOONA，49831H，D，ARCHCO，54462H，M，LACTAMCH，74425H，M，ARH。说明书CN101974018A。