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1、10申请公布号CN101973992A43申请公布日20110216CN101973992ACN101973992A21申请号201010501139622申请日20101009C07D471/0420060171申请人河南省健康伟业医药科技有限公司地址450001河南省郑州市高新技术开发区长椿路11号国家大学科技园1号厂房D座4层72发明人张红雨张俊杰于振艳叶乾堂张静芳74专利代理机构郑州联科专利事务所普通合伙41104代理人时立新54发明名称一种盐酸莫西沙星的合成方法57摘要本发明属于药物化学技术领域，涉及喹诺酮类药物的制备新方法，公开了盐酸莫西沙星的合成新方法。该方法由硼酸先制备硼酸酯，。
2、再与8甲氧基喹啉羧酸反应形成中间体I；极性溶剂中，中间体I与S，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶在一定温度下反应，反应产物脱溶剂固化得中间体II，中间体II在混合溶剂中用无机碱的水溶液在一定温度条件下水解，然后用稀盐酸处理，得到粗盐酸莫西沙星，经重结晶得到精制盐酸莫西沙星。该方法提高了反应的选择性，避免另外一个选择位杂质的产生，有效地增加了主要产物的收率，使工艺更加优化，收率提高到87，适合工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页CN101973996A1/1页21一种盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，通过如下合成步骤实现1、合成喹啉羧酸。
3、硼烷螯合物在催化剂氯化锌作用下，室温将乙酸酐与硼酸搅拌均匀，而后升温至100120反应；反应完毕后降温至6070，加入喹啉羧酸，而后升温至100120搅拌反应3H；反应完毕后降温至4050，然后倒入水中并剧烈搅拌，析出固体喹啉羧酸硼烷螯合物；2、合成硼烷螯合莫西沙星极性溶剂中，加入S，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶，60120加热回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反应完毕后冷却，抽滤，滤液蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；3、合成莫西沙星盐酸盐并精制将无机碱溶液与混合溶剂I混合，加入到反应瓶中，然后加入步骤2合成的化合物，搅拌下升温至50100反应，反应完毕后用酸调体系PH值45，搅拌反应，而。
4、后降温、冷却，抽滤，烘干得粗品莫西沙星盐酸盐；将粗品莫西沙星盐酸盐粉碎，加入混合溶液II中，升温至6070，后静置重结晶、抽滤，烘干得精制盐酸莫西沙星；水解所用的混合溶剂I为乙醇，二甲基亚砜，N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙腈其中两种或两种以上的混合物；重结晶所用的混合溶剂II为乙腈，甲醇，乙醇，水任意两种混合溶剂。2如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤2所述极性溶剂为二甲基亚砜，N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一。3如权利要求2所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤2所述极性溶剂优选乙腈或N，N二甲基甲酰胺。4如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其。
5、特征在于，喹啉羧酸与S，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶反应温度优选8090。5如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤3水解所用的混合溶剂I优选甲醇和乙腈的混合物。6如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤3水解所用无机碱为碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠。7如权利要求1所述的盐酸莫西沙星的合成方法，其特征在于，步骤3粗盐酸莫西沙星重结晶所用的混合溶剂II优选乙醇与水混合溶剂。权利要求书CN101973992ACN101973996A1/2页3一种盐酸莫西沙星的合成方法技术领域0001本发明属于药物化学技术领域，涉及喹诺酮类药物的制备新方法，具体涉及盐酸莫西沙星的合。
6、成新方法。背景技术0002盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。抗菌机制为干扰II、拓扑异构酶。拓扑异构酶是控制DNA拓扑和DNA复制、修复和转录中的关键酶。现有文献报道了盐酸莫西沙星的合成方法EP550903，EP603887，但是收率不高，文献描述为80，但实际操作最高收率能达到50，而且后处理操作繁琐，造成大量的产品流失，仅适用于实验室合成，难以实现工业化生产。目前急需对盐酸莫西沙星合成工艺进行改进，降低生产成本，满足工业化生产需求。0003发明内容00。
7、04本发明目的在于提供一种反应条件温和、收率高、成本低、后处理简单的合成莫西沙星的新工艺，满足工业化生产需求。0005为实现本发明目的，通过如下合成路线实现00061、合成喹啉羧酸硼烷螯合物0007在催化剂氯化锌作用下，室温将乙酸酐与硼酸搅拌均匀，而后升温至100120反应；反应完毕后降温至6070，加入喹啉羧酸，而后升温至100120搅拌反应3H；反应完毕后降温至4050，然后倒入水中并剧烈搅拌，析出固体喹啉羧酸硼烷螯合物；00082、合成硼烷螯合莫西沙星0009极性溶剂中，加入S，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶，60120加热回流，滴加喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液，反应完毕后冷却，抽滤，滤液。
8、彻底蒸干，烘干得硼烷螯合莫西沙星；反应温度优选8090；反应时间由HPCL来控制，反应时间优选3小时。说明书CN101973992ACN101973996A2/2页400103、合成莫西沙星盐酸盐并精制0011将无机碱溶液与混合溶剂I混合，加入到反应瓶中，然后加入步骤2合成的化合物，搅拌下升温至50100反应，其中优选70。反应完毕后用酸调体系PH值45，搅拌反应，而后降温、冷却，抽滤，烘干得粗品莫西沙星盐酸盐；将粗品莫西沙星盐酸盐粉碎，加入混合溶液II中，升温至6070，后静置重结晶、抽滤，烘干得精制盐酸莫西沙星；水解所用的混合溶剂I为乙醇，DMSO，DMF，甲醇，乙腈其中两种或两种以上的混。
9、合物；重结晶所用的混合溶剂II为乙腈，甲醇，乙醇，水任意两种混合溶剂。0012步骤2所述极性溶剂为二甲基亚砜，N，N二甲基甲酰胺，甲醇，乙二醇，乙腈其中之一，优选乙腈或N，N二甲基甲酰胺；步骤3水解所用的混合溶剂I优选甲醇和乙腈的混合物，步骤3水解所用无机碱为碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，优选氢氧化钠，步骤3粗盐酸莫西沙星重结晶所用的混合溶剂II优选乙醇与水混合溶剂。0013本工艺的创新点00141、改变加料方式让原料溶于部分溶液中，然后滴加到反应体系中，改变局部的底物浓度从而提高了反应的选择性，有效地增加了主要产物的收率，同时避免另外一个选择位杂质的产生。00152、在莫西沙星硼烷螯合物水解过。
10、程中，改变了水解的环境，采用了有机混合溶剂与NAOH溶液混合作为水解溶液，并且水解完毕直接调整体系的PH值，降温析出固体，这样既减少了操作的步骤，同时也增加了收率。使工艺更加优化，收率由原文献的操作方法的50提高到93。具体实施方式0016为对本发明进行更好的说明，举实施例如下00171、合成喹啉羧酸硼烷螯合物0018取86G乙酸酐加到三口瓶中，加入3G氯化锌做催化剂，室温搅拌搅拌慢慢加入173G硼酸，保持温度温度稳定，加入完毕后升温至100反应3H。反应完毕后降温到70，加入83G1环丙基6，7二氟1，4二氢8甲氧基4氧代3喹啉羧酸搅拌10MIN后升温到100搅拌反应3H。反应完毕后降温到4。
11、0，然后倒入600ML冰冻纯化水中并剧烈搅拌。有大量固体析出，过滤后用冰水洗涤两次，烘干称重895G。00192、合成硼烷螯合莫西沙星0020将上步产物喹啉羧酸硼烷螯合物895G溶解于300ML乙腈中备用，取200ML乙腈，21ML三乙胺与28GS，S八氢6H吡咯并3，4B吡啶混合，110加热回流，维持回流的情况下滴加上述喹啉羧酸硼烷螯合物的乙腈溶液。加入完毕后由HPLC控制回流反应3H，反应完毕后冷却。抽滤，滤液彻底蒸干，然后用石油醚研磨成黄色粉末，抽滤烘干得产品116G。00213、合成莫西沙星盐酸盐并精制00221L反应瓶中，将150ML30的NAOH溶液搅拌下加入到450ML甲醇、乙。说明书CN101973992A。