制备 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯的工艺 技术领域 ：
本发明涉及合成在 1 位取代的 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯的工艺。 背景技术 ：
结构式 (I) 的化合物
被广泛用于合成例如生物碱和药物的活性成分。 最被了解的中间体是顺式非对映 异构体形式的 2， 3， 4， 9- 四氢 -1-(3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯， 其被用于合成药物 (6R， 12aR)-2， 3， 6， 7， 12， 12a-esahydro-2- 甲基 -6-(3， 4- 亚甲基二氧苯 基 )- 哌嗪 -[2′， 1′ ： 6， 1] 吡啶并 [3， 4-b] 吲哚 -1， 4- 二酮， 也就是已知的他拉达非。
通式 (I) 化合物具有两个手性中心， 其中在非对称碳原子上的非氢取代基可以是 顺式或反式的。 已知含有至少一个非对称原子的化合物的生物活性基于其他们的立体异构 体而不同， 一个立体异构体比另一个更具有活性。
已知通式 (I) 的适宜的顺式或反式结构产物可以通过由适宜的结构的 D 或 L 色氨 酸与 3， 4-( 亚甲基二氧 )- 苯甲醛经皮克特 - 施彭格勒反应而得， 如下面所述 ：
特别是， 已有大量关于合成顺式 2， 3， 4， 9- 四氢 -1-(3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯 基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯 ( 制备他拉达非的中间体 ) 的描述。
US5859006 描述通过 D- 色氨酸甲酯和 3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯基 -1- 甲醛 ( 胡
椒醛 ) 在二氯甲中且存在三氟乙酸条件下反应合成他拉达非及其中间体顺式 2， 3， 4， 9- 四 氢 -1-(3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯。
在这一情况下， 得到所有非对映异构体， 其中顺式异构体通过制备色谱与反式异 构体分离开。前述工艺色谱分离法具有缺陷， 其使用高腐蚀性三氟乙酸， 反应时间长 (4-5 天 )， 顺式异构体产率低 (37-42％ )。
在专利申请 WO2004/011463 中， 合成他拉达非以及合成顺式 2， 3， 4， 9- 四氢 -1-(3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯是通过 D- 色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛 在无水异丙醇中反应而得。
这一工艺的缺点是使用无水异丙醇而不易于工业化。专利申请 WO2005/068464 描 述的制备工艺中 D- 色氨酸甲酯和胡椒醛在三氟乙酸存在下在适宜溶剂中缩聚， 且有分子 筛去吸附反应产生的水。所得顺式和反式非对映异构体由盐酸水溶液处理， 顺式异构体盐 酸盐在反应介质中沉淀后被分离后再与适宜的反应物反应以得到他拉达非。 上述工艺的缺 点是使用分子筛， 这很难在工业上规模使用， 事实上反应分两步走， 需要分离中间体。
US6143746 描述了一个制备工艺， 其中 D- 色氨酸甲酯和胡椒醛在三氟乙酸在无水 二氯甲中缩聚。浓缩溶剂并过滤得到反式异构体。主要含有顺式异构体的母液被进一步浓 缩， 通过添加作为助溶剂的异丙醚结晶得到顺式异构体。 前述工艺的缺点是使用氯化溶剂， 强腐蚀性酸三氟乙酸， 反应时间长， 且通过部分结晶分离。 US 6143757 描述一种制备他拉达非的工艺， 该工艺起始于 D- 色氨酸甲酯盐酸盐， 通过皮克特 - 施彭格勒反应， 在氯化溶剂 ( 三氟乙酸 ) 的存在下与胡椒醛反应， 得到 2， 3， 4， 9- 四氢 -1-(3.4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯， 为顺式和反式非对映异 构体。顺式结构通过制备色谱被分离， 所得非对映异构体与适宜的异氰酸酯反应得到他拉 达非。 所述工艺的缺点是使用高腐蚀性三氟乙酸， 并需要制备色谱分离两种非对映异构体。
专 利 申 请 WO2006/110893 描 述 制 备 他 达 拉 非 及 其 前 体 ( 顺 式 2， 3， 4.9- 四 氢 -1-(3.4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯 ) 的工艺。后者是通过 D- 色 氨酸甲酯和 / 或适宜的盐在选自羧酸烷基酯 ( 例如乙酸乙酯 ) 的溶剂中， 在三氟乙酸存在 下， 在室温或 50℃长时间反应 (7 天 ) 而得。然后通过过滤得到顺式非对映异构体， 产率波 动在 32％ -75％。所述工艺的缺点在于使用高腐蚀性三氟乙酸已经反应时间长 (7 天 )。
专利申请 US2006/0258865 描述制备他拉达非及其前体顺式 2， 3， 4， 9- 四氢 -1-(3， 4- 苯并间二氧杂环戊烯基 )-β- 咔啉 -3- 羧酸甲酯的工艺。后者的制备是通过 D- 色氨酸 甲酯盐酸盐与胡椒醛在高沸点疏质子偶极溶剂 ( 例如 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)) 在大量脱 水剂 ( 例如无水硫酸钠 ) 存在下， 加热 30-35 小时反应而得。所得非对映异构体混合物然 后与盐酸水溶液再加热 6-10 小时以差向异构反式非对映异构体， 酸性水溶液有机萃取后 顺式异构体通过结晶从甲苯 / 环己胺混合物中分离出来。所述工艺的缺点是使用高沸点疏 质子偶极溶剂， 例如 DMA， 其很难被恢复， 以及使用大量的脱水剂， 例如硫酸钠， 然后与盐酸 反应得到顺式异构体， 水性酸溶液萃取后结晶化。
Herraiz T. 等人在 J.Agric.Food Chemistry， 2003， 51， 2168-2173， 中提到， L- 色 氨酸与适宜的醛在硫酸存在下长时间反应 (9 天 ) 得到相应的四氢 -β- 咔啉 -3- 羧酸非对 映异构体混合物。 这一方法直接起始于氨基酸， 所得产物只表现为咔啉 - 羧酸而非其酯。 而 且反应需要长时间， 无需分离不同非对映异构体。
Lopez-Rodriguez M. 等人在 J.Org.Chem.1994， 59， 1583-1585 描述了一个工艺用 于得到适宜的 1 位取代的 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸， 工艺是通过 L- 色氨酸和 苯甲醛在稀释的硫酸中反应 7 小时。这样所得产物是外消旋的， 该产物然后用于同异氰酸 酯或异硫氰酸酯反应。没有关于从色氨酸得到羧酸酯的报道。
综述， 现有技术没有报道任何由单一反应 ( 一锅法反应 ) 得到适宜的 1 位取代 的 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯非对映异构体的教导。事实上， 其直接起始于 适宜的 D- 或 L- 色氨酸酯或者起始于相应的氨基酸， 合成停止在 1 位取代的 2， 3， 4， 9- 四 氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸。
而且， 制备 1 位取代 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯的不利因素可以总结 为反应时间长 ( 数天 )， 需要色谱分离， 使用脱水剂 ( 例如分子筛或硫酸钠一类的化学品 )， 分离非对映异构体混合物随后差向异构化以得到所需异构体， 使用无水溶剂。 发明内容 ：
现 在 发 现 一 个 新 的 工 艺 用 于 制 得 结 构 式 (I) 的 1 位 取 代 的 2， 3， 4， 9- 四 氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯
优选的非对映异构体直接起始于色氨酸 (D-、 L 或外消旋 )， 这是一种易得且不昂 贵的氨基酸， 通过一锅法反应与 3， 4-( 亚甲基二氧 ) 苯甲醛 ( 胡椒醛 ) 在适宜的醇溶剂中 在存在质子酸的情况下反应。在所提及的结构式 (I) 中， R′代表烷基、 环烷基、 含杂原子环 烷基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基或者杂芳烷基取代基。
优选 R′中， 烷基和芳烷基取代基是 C1-C8 烷基， C1-C8 芳烷基 ； 环烷基取代基是指 3-8 元环 ； 含杂原子的取代基为含 1-3 个选自 O， N， S 原子的 4-8 元环 ； 而且所有的环取代基 可被随意地取代， 特别是被 C1-C8 烷基、 羟基、 C1-C8 烷氧基、 硝基和卤素基团取代。
本发明的一个目标是如方案 1 所示的由一步合成法在酸催化条件下起始于色氨 酸 (II) 合成产物 (I) 的工艺 ：
方案 1
反应的进行是在适宜的醇溶剂 R′ OH( 提供 R′基团 ) 中， 在无机质子酸存在下， 相对于色氨酸 (II) 摩尔数所述质子酸的化学计量是过量的。优选所用质子酸相对于色氨 酸 (II) 摩尔数过量可达 50％ ； 优选过量 5％ -30％ ； 更优选过量 10％ -30％。
方案 1 中所示工艺中两个反应发生在相同反应器中无需任何中间体分离。第一个 是将醛 (IV) 添加到色氨酸 (II) 的吲哚环的 2 位上， 然后闭合哌啶环 ( 皮克特 - 施彭格勒 反应 ) ； 第二个是 CO2H 基团酯化。
工艺所用的是易得廉价无机酸， 在工业上可用且不难处理， 这样的酸例如盐酸。
而且该工艺可以制备 1 位取代的 2， 3， 4， 9- 四氢 -1H-β- 咔啉 -3- 羧酸酯， 这是基 于优选的非对映异构体通过原位转换非预期的非对映异构体为预期的异构体。 具体实施方式 ：
在本发明的工艺中， 起始材料色氨酸 (II) 可使用外消旋型、 对映体富集型或者纯 对映体型 (L- 或 D-)。
色氨酸 (II) 和化合物 (IV)(3， 4-( 亚甲基二氧 ) 苯甲醛 ) 优选摩尔比为 0.8-1.5 ； 更优选的摩尔比是 0.9-1.3 ； 再优选的摩尔比是 0.9-1.1 ； 最优选摩尔比是 1.0。 所述无机质子酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸。盐酸和硫酸为优选 ； 盐酸最优选。盐酸是 指浓盐酸水溶液， 所述盐酸浓度为 30％ -37％ (％ w/w)。浓度 33％ -37％ (％ w/w) 是优选 的； 浓度 37％ (％ w/w) 更优选。
质子酸 ( 例如盐酸 ) 和色氨酸 (II) 的摩尔比是 1.0-1.5 ； 优选摩尔比是 1.05-1.3 ； 更优选摩尔比是 1.1-1.2。
溶剂 R′ OH 的选择基于将要引入化合物 (I) 的取代基 R′。非限制性示例包括甲 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇及其异构体、 正戊醇及其异构体、 正己醇及其异构体、 正庚 醇及其异构体、 正辛醇及其异构体、 环戊醇、 环己醇、 环庚醇， 羟基哌啶、 苯基醇， 苯甲醇、 甲 基苯甲醇、 4- 甲氧苄基醇、 3- 甲氧苄基醇、 2- 甲氧苄基醇、 4- 硝基苄基醇， 四氢呋喃甲醇。
甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 仲丁醇、 异丁醇是优选的 ； 甲醇是最优选的。
反应是在溶剂回流温度反应 12-36 小时， 例如 24 小时。在反应过程中形成水会改 变纯溶剂的沸点， 所形成的水醇溶液被蒸馏掉， 加入新溶剂到反应溶液中， 直到溶剂沸点被 维持。
在反应结束时， 混合物被真空蒸发， 进入同一反应器中， 恢复外消旋和粗化合物 (I)( 为固体 )。从这一化合物 (I)， 单一纯非对映异构体 ( 顺式和 / 或反式 ) 可通过色谱或 使用其他已知分离非对映异构体系统恢复， 如果需要， 可在处理前进行适当的差向异构化 反应以增加所需形式的非对映异构体的产量。
基于所述优选的差向异构化程序， 固体粗化合物 (I) 由稀释的盐酸水溶液处理， 再加热到 40℃ -70℃ ( 例如 50℃ -60℃ )40-100 小时 ( 例如 60-80 小时 )。
所用盐酸摩尔数过量 ( 相对于起始色氨酸 (II))5％ -50％， 优选 5％ -30％， 更优 选 10％ -20％。所得沉淀物是化合物 (I) 盐酸盐， 为顺式非对映异构体结构， 过滤分离， 由 适宜醇或醚溶剂 ( 例如异丙醇或异丙醚 ) 清洗， 干燥。
盐酸盐沉淀后的母液中含有残余顺式 - 化合物 (I)， 剩余的反式化合物 (I)， 少量 非酯型同一化合物， 以及少量未反应的醛 (IV) 或色氨酸 (I)。这些母液很容易地用已知系
统处理后被恢复。
特别的， 所述醛 (IV) 可由有机溶剂， 例如乙醚或异丙醚， 萃取恢复 ； 通式 (I) 的化 合物可通过与适宜的碱 ( 例如 NaHCO3) 沉淀恢复 ； 被恢复的化合物可被循环用于随后的皮 克特 - 施彭格勒反应， 酯化反应和差向异构化 ( 再循环 ) 以增加所需型式对映体并进一步 恢复所需型式对映体的量。
下面给出本发明非限制性示例
实验部分
例1
向 D- 色氨酸 (10.20g ； 50.0mm) 甲醇 (45ml) 悬浮液中加入 HCl 37％ (5ml) 水溶 液。
然后将胡椒醛 (7.50g ； 50.0mm) 加入上述所得溶液， 在回流温度反应 25 小时。蒸 馏移除溶剂， 连续用新鲜甲醇进行替换， 体量达到 400ml 的总蒸馏量。溶剂被蒸发后， HCl 0.3M(183ml) 水溶液被加入残留物中， 所得溶液被保温在 55℃ 72 小时。沉淀物被过滤， 由 二异丙醚清洗， 真空干燥， 得到顺式盐酸酯 (10.79g ； 27.82mm)， 产率为 56％。水性溶液由 二异丙醚 (2x90ml) 清洗以恢复未反应的胡椒醛， 并由固体 NaHCO3(6.80g) 中和。所得沉 淀被过滤， 二异丙醚清洗， 真空干燥， 得到固体残余 (6.18g)。从水层恢复的固体用色谱分 析， 结果显示如下组分 ： 顺式酯 (1.90g ； 5.41mm) ； 反式酯 (1.45g ； 4.13mm) ； 顺式酸 (1.58g ； 4.68mm) ； 反式酸 (1.25g ； 3.71mm)。 工艺总产率是 92％ ( 酯的总产率是 ： 75％ ； 顺式酯总产率是 67％ ) 1
H NMR(200MHz ， DMSO-d6) δ (ppm) ： 10.84(s ， NH ， 1H) ， 7.54(d ， J6.7Hz ， 1H) ， 7.29(d， J 7.4Hz， 1H)， 7.17-6.99(m， 5H)， 6.10(s， OCH2O， 2H)， 5.87(s br， CHAr1 1H)， 4.73(s br， CHCO2CH3， 1H)， 3.84(s， CO2CH3， 3H)， 3.38-3.26(m， CH2CHCO2CH3， 2H). 13
C NMR(50.33MHz， DMSO-d6)δ(ppm) ： 168.5(s)， 148.5(s)， 147.1(s)， 136.7(s)， 128.9(s) ， 127.0(s) ， 125.4(s) ， 125.0(d) ， 122.0(d) ， 119.2(d) ， 118.2(d) ， 111.6(d) ， 110.4(d)， 108.3(d)， 106.3(s)， 101.5(t)， 57.6(d)， 55.2(d)， 53.0(q)， 22.2(t).
例2
向例 1 所述所恢复的固体残余物 (6.18g) 和 D- 色氨酸 (10.20g ； 50.0mm) 甲醇 (61ml) 悬浮液中加入 HCl 37％ (6.6ml)。想所得溶液中加入胡椒醛 (7.50g ； 50.0mm)， 在回 流温度反应 25 小时。蒸馏移除溶剂， 连续用新鲜甲醇进行替换， 体量达到 680ml 的总蒸馏 量。溶剂蒸发后向残余物中加入 HCl 0.3M(183ml) 水溶液， 所得溶液被保温在 55℃ 72 小 时。沉淀物被过滤， 二异丙醚清洗， 真空干燥， 得到顺式盐酸酯 (12.90g ； 33.26mm)， 产率为 66.7％。水溶液由二异丙醚 (2x90ml) 清洗以恢复未反应胡椒醛， 用 NaHCO3(9.10g) 中和。 所得沉淀被过滤， 由二异丙醚清洗， 真空干燥， 得到固体残余物 (10.60g)。沉淀物由色谱分 析， 结果显示如下组分 ：
顺式酯 (2.58g ； 7.34mm) ； 反式酯 (2.36g ； 6.72mm) ； 顺式酸 (3.09g ； 9.16mm) ； 反式 酸 (2.55g ； 7.59mm). 顺式酯总产率 ： 81.4％。
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