从链状1，3-二羰基化合物一锅煮合成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的方法 (一)技术领域
本发明属于有机中间体的合成，特别涉及从链状1，3-二羰基化合物一锅煮合成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的方法。
(二)背景技术
1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物是医药、农药、化工等行业的重要中间体，还可通过酯基及羰基的变化合成酰胺、羧酸及羧酸酯、咪唑等，应用领域非常广泛。目前，尚未有从链状的1，3-二羰基化合物合成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的报道。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种从链状1，3-二羰基化合物一锅煮合成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的方法，合成路线合理、条件温和，产率高。
本发明采用的技术方案如下：
从链状1，3-二羰基化合物一锅煮合成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的方法，将链状1，3-二羰基化合物、伯胺、甲醛水溶液加入反应容器中，然后加入溶剂乙醇、甲醇或DMF反应4～8小时，反应完毕后浓缩、纯化即得所述1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物；其中链状1，3-二羰基化合物、伯胺与甲醛水溶液中甲醛的物质的量比为2～3∶1∶2～3；
所述链状1，3-二羰基化合物结构式如下所示：
式中R1为CH3或OCH2CH3；R2为CH3；
所述伯胺结构式如下所示：
R3为下列之一：正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、环己烷基、苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、邻甲氧基苯基或对甲氧基苯基，所对应的伯胺结构式分别如下所示：
溶剂的用量为每摩尔伯胺使用0.5～3L溶剂。
所述反应于室温下进行。
本发明提供了一种室温下链状1，3-二羰基化合物与甲醛及伯胺经多步串联反应生成1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的合成方法，以乙醇、甲醇或DMF为溶剂，不需催化剂，条件温和，产率高。
原料中的甲醛水溶液以及溶剂甲醇、乙醇或DMF(二甲基甲酰胺)的浓度都没有严格要求。
所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪真空浓缩。
所述纯化过程是指用石油醚、乙酸乙酯作洗脱剂，薄层色谱分离。
所述反应的通式为：
本发明相对于现有技术，有以下优点：
本发明提供了一种1，2，3，4-四氢吡啶类衍生物的合成方法，合成方法科学合理，条件温和，简单易操作，产率高达80％以上。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：N-正丙基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入3mmol(315μl)乙酰丙酮，1mmol(82μl)正丙胺，2mmol甲醛(157μl的37％甲醛水溶液)，1mL的乙醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应6小时。反应结束后，旋转蒸发器浓缩，残液以1∶1石油醚/乙酸乙酯为展开剂，用硅胶薄层色谱分离。得到纯的N-正丙基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶(纯度＞98％，红色黏稠液体)。分离收率74％。该化合物的核磁分析数据如下：
1H NMR δ＝0.74(t，3H，CH3)，1.44(m，2H，CH2)，2.00(s，6H，2CH3)，2.05(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，2.72(s，2H，CH2)，3.08(t，2H，CH2)，3.39(s，2H，CH2)
13C NMR δ＝11.0，16.9，21.3，26.1，30.0，30.2，51.5，53.2，64.6，101.1，155.3，195.1，203.9。
实施例2：N-异丙基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2mmol(210μl)乙酰丙酮，1mmol(86μl)异丙胺，2mmol甲醛(157μl的37％甲醛水溶液)，2mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应4小时，以1∶1石油醚/乙酸乙酯为展开剂，用硅胶薄层色谱分离，得到纯产品N-异丙基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶(纯度＞98％，红色黏稠液体)。分离产率78％。
该化合物的核磁数据如下。
1H NMR δ＝1.04(s，3H，1CH3)，1.06(s，3H，1CH3)，2.03(s，6H，2CH3)，2.08(s，3H，1CH3)，2.22(s，3H，1CH3)，2.75(s，2H，1CH2)，3.28(s，2H，1CH2)，4.06(m，1H，1CH)
13C NMR δ＝16.7，19.8，26.2，30.1，30.2，43.8，48.1，64.0，101.7，155.4，195.4，204.2。
实施例3：N-正丙基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入3mmol(381μl)乙酰乙酸乙酯，1mmol(82μl)正丙胺，2.5mmol甲醛(196μl的37％甲醛水溶液)，2mL的甲醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应7小时，以5∶1石油醚/乙酸乙酯为展开剂，用硅胶薄层色谱分离，得到纯产品N-正丙基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯(纯度＞98％，黄色黏稠液体)。分离产率83％。
该化合物的核磁数据如下：
1H NMR δ＝0.89(t，3H，1CH3)，1.265(m，6H，2CH3)，1.583(m，2H，1CH2，)，2.23(s，3H，1CH3)，2.36(s，3H，1CH3)，2.92(m，2H，1CH2)，3.21(t，2H，1CH2)，3.44(t，2H，1CH2)，4.18(m，4H，2CH2)
13C NMR δ＝11.0，13.9，14.6，16.0，21.6，26.0，29.8，51.4，53.1，57.5，58.8，61.7，90.3，154.6，168.4，170.1，203.6。
实施例4：N-(4-甲基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.5mmol(260μl)乙酰丙酮，1mmol(107mg)4-甲基苯胺，3mmol甲醛(236μl的37％甲醛水溶液)，1.5mL的乙醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应5小时，以1∶1石油醚/乙酸乙酯为展开剂，用硅胶薄层色谱分离，得到纯产品N-(4-甲基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶(纯度＞98％，红色黏稠液体)。分离产率73％。
该化合物的核磁数据如下：
1HNMR δ＝2.06(s，3H，1CH3)，2.16(s，6H，2CH3)，2.30(s，3H，1CH3)，2.36(s，3H，1CH3)，3.06(s，2H，1CH2)，3.90(s，2H，1CH2)，7.01(d，2H，2CH)，7.20(d，2H，2CH)。
13C NMR δ＝20.0，20.9，26.1，29.7，30.1，54.2，65.4，103.8，126.8，160.1，137.0，142.4，154.1，196.0，203.6。
实施例5：N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2mmmol(210μl)乙酰丙酮，1mmol(123mg)4-甲氧基苯胺，2mmol甲醛(157μl的37％甲醛水溶液)，1.5mL的甲醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应7小时，以1∶1石油醚/乙酸乙酯为展开剂，用硅胶薄层色谱分离，得到纯产品N-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶(纯度＞98％，红色黏稠液体)。分离产率71％。
该化合物的核磁数据如下。
1H NMR δ＝1.89(s，3H，1CH3)，2.02(s，6H，2CH3)，2.14(s，3H，1CH3)，2.90(s，2H，1CH2)，3.66(s，3H，1CH3)，3.72(s，2H，1CH2)，6.76(d，2H，2CH)，6.91(d，2H，2CH).
13C NMR δ＝20.0，26.1，29.7，30.1，54.4，55.4，65.3，103.4，114.7，115.0，127.3，128.2，137.8，154.3，158.2，158.4，195.7，203.6。
实施例6：N-异丙基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯的合成
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.5mmol(320μl)乙酰乙酸乙酯，1mmol(86μl)异丙胺，3mmol甲醛(236μl的37％甲醛水溶液)，1.5mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应5小时，其它条件同实例3，合成N-异丙基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯，纯化得到黄色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率84％。
1H NMR δ＝0.89(t，3H，1CH3)，1.26(m，6H，2CH3)，1.60(m，2H，1CH2)，2.23(s，3H，1CH2)，2.37(s，3H，1CH3)，2.92(m，2H，1CH2)，3.21(t，2H，1CH2)，3.51(q，2H，1CH2)，4.18(m，4H，2CH2)
13C NMR δ＝11.0，13.9，14.6，16.0，21.6，26.0，29.8，51.4，53.1，57.5，58.8，61.7，90.3，154.6，168.4，170.1，203.6。
实施例7：N-异丁基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯的合成
室温下，在5ml小烧瓶中加入3mmol(380μl)乙酰乙酸乙酯，1mmol(100μl)异丁胺，2.3mmol甲醛(181μl的37％甲醛水溶液)，1.5mL的乙醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应5小时，其它条件同实例3，合成N-异丁基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯，纯化得到黄色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率82％。
1H NMR δ＝0.85(t，3H，1CH3)，1.14(m，3H，1CH3)，1.27(m，6H，2CH3)，1.55(m，2H，1CH2)，2.23(d，3H，1CH3)，2.40(s，3H，1CH3)，2.92(m，2H，1CH2)，3.36(m，2H，1CH2)，3.88(m，1H，1CH)，4.20(m，4H，2CH2)
13C NMR δ＝11.1，14.2，16.1，18.0，25.9，27.0，29.7，43.8，53.8，56.8，57.3，58.8，61.5，90.6，154.9，168.5，170.1，203.5。
实施例8：N-正丁基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯的合成
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.5mmol(320μl)乙酰乙酸乙酯，1mmol(98μl)正丁胺，2mmol甲醛(157μl的37％甲醛水溶液)，1mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应8小时，其它条件同实例3，合成N-正丁基-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯，纯化得到黄色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率74％。
1H NMR δ＝0.95(t，3H，1CH3)，1.26(m，6H，2CH3)，1.26(m，2H，1CH2)，1.55(m，2H，1CH2)，2.23(s，3H，1CH3)，2.37(s，3H，1CH3)，2.92(t，2H，1CH2)，3.24(t，2H，1CH2)，3.50(m，2H，1CH2)，4.18(m，4H，2CH2)
13C NMR δ＝13.7，13.9，14.6，15.9，19.9，25.9，29.8，30.4，51.2，51.3，57.4，58.7，61.6，90.2，154.6，168.3，170.0，203.4。
实施例9：N-(2-甲基苯基)-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯的合成
室温下，在反应器中加入2.5mmol(320μl)乙酰乙酸乙酯，1mmol(107μl)2-甲基苯基胺，2.6mmol甲醛(204μl的37％甲醛水溶液)，1mL的甲醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应8小时，其它条件同实例3，合成N-(2-甲基苯基)-2-甲基-5-乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶-3，5-二酸二乙酯，纯化得到黄色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率41％。
1H NMR δ＝1.25(m，6H，2CH3)，2.00(d，3H，1CH3)，2.20(d，3H，1CH3)，2.27(d，3H，1CH3)，3.07(m，2H，1CH2)，3.76(m，2H，1CH2)，4.22(m，4H，2CH2)，7.18(m，4H，4CH)
13C NMRδ＝13.9，14.7，17.8，26.1，29.3，53.3，57.5，58.2，59.1，61.8，92.5，127.2，127.6，128.4，131.0，136.2，143.8，154.1，168.3，170.1，203.1。
实施例10：N-异丁基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.2mmol(231μl)乙酰丙酮，1mmol(100μl)异丁胺，2.8mmol甲醛(220μl的37％甲醛水溶液)，2mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应4小时，其它条件同实例1，合成N-异丁基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率76％。
1H NMR δ＝0.78(t，3H，1CH3)，1.10(d，3H，1CH3)，1.47(m，2H，1CH2)，2.10(s，3H，1CH3)，2.11(s，3H，1CH3)，2.16(s，3H，1CH3)，2.30(s，3H，1CH3)，2.84(m，2H，1CH2)，3.33(m，2H，1CH2)，3.83(m，1H，1CH)
13C NMR δ＝11.0，17.1，17.8，26.2，26.3，26.9，30.1，30.2，44.0，54.1，63.9，101.5，155.7，195.2，204.2。
实施例11：N-正丁基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶地合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.8mmol(294μl)乙酰丙酮，1mmol(98μl)正丁胺，2mmol甲醛(157μl的37％甲醛水溶液)，2mL的甲醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应6小时，其它条件同实例1，合成N-正丁基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率60％。
1H NMR δ＝0.96(t，3H，1CH3)，1.33(m，2H，1CH2)，1.58(m，2H，1CH2)，2.18(s，6H，2CH3)，2.23(s，3H，1CH3)，2.35(s，3H，1CH3)，2.94(s，2H，1CH2)，3.30(t，2H，1CH2)，3.58(s，2H，1CH2)
13C NMR δ＝13.6，16.8，19.8，26.0，29.9，30.0，30.1，51.4，64.6，101.0，155.3，194.9，203.9。
实施例12：N-苄基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.5mmol(263μl)乙酰丙酮，1mmol(109μl)苄胺，2.2mmol甲醛(173μl的37％甲醛水溶液)，1.5mL的乙醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应7小时，其它条件同实例1，合成N-苄基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率34％。
1H NMR δ＝2.10(s，6H，2CH3)，2.28(s，3H，1CH3)，2.42(s，3H，1CH3)，2.97(s，2H，1CH2)，3.54(s，2H，1CH2)，4.55(s，2H，1CH2)，7.15(d，2H，2CH)，7.37(m，3H，3CH)
13C NMR δ＝17.3，26.1，30.1，30.2，51.8，55.0，65.1，102.3，126.6，127.7，128.9，136.6，154.9，196.0，203.9
实施例13：N-苯基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.3mmol(242μl)乙酰丙酮，1mmol(91μl)苯胺，2.5mmol甲醛(196μl的37％甲醛水溶液)，1.4mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应7小时，其它条件同实例1，合成N-苯基-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率72％。
1H NMR δ＝2.06(s，3H，1CH3)，2.15(s，6H，2CH3)，2.31(s，3H，1CH3)，3.06(s，2H，1CH2)，3.92(s，2H，1CH2)，7.13(t，2H，2CH)，7.29(m，1H，1CH)，7.38(m，2H，2CH)
13C NMR δ＝20.0，26.1，29.8，30.2，54.2，65.5，104.4，127.0，129.6，145.0，153.5，196.1，203.5。
实施例14：N-(2-甲基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入2.3mmol(242μl)乙酰丙酮，1mmol(107μl)2-甲基苯胺，2.9mmol甲醛(228μl的37％甲醛水溶液)，1.8mL的甲醇作溶剂，室温下磁力搅拌反应7小时，其它条件同实例1，合成N-(2-甲基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率60％。
1H NMR δ＝1.89(s，3H，1CH3)，2.08(s，3H，1CH3)，2.09(s，3H，1CH3)，2.11(s，3H，1CH3)，2.21(s，3H，1CH3)，3.49(m，2H，1CH2)，3.65(m，2H，1CH2)，7.03(m，1H，1CH)，7.14(m，3H，3CH)
13C NMR δ＝17.3，18.9，26.0，26.4，，29.4，30.2，53.3，65.3，102.3，127.5，128.0，128.1，131.3，135.9，143.3，154.7，195.7，203.6，203.7
实施例15：N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶的合成：
室温下，在5ml小烧瓶中加入3mmol(315μl)乙酰丙酮，1mmol(112μl)2-甲氧基苯胺，3mmol甲醛(236μl的37％甲醛水溶液)，1mL的DMF作溶剂，室温下磁力搅拌反应6小时，其它条件同实例1，合成N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3，5，5-三乙酰基-1，2，3，4-四氢吡啶，纯化得到红色黏稠液体(纯度＞98％，)，分离产率70％。
1H NMR δ＝2.01(s，3H，1CH3)，2.18(s，3H，1CH3)，2.19(s，3H，1CH3)，2.31(s，3H，1CH3)，3.05(m，2H，1CH2)，3.81(s，3H，1CH3)，3.81(m，2H，1CH2)，6.98(t，2H，2CH)，7.09(d，1H，1CH)，7.30(t，1H，1CH)
13C NMR δ＝18.9，26.0，26.3，29.7，30.1，53.2，55.3，65.2，103.1，111.8，121.1，128.9，129.0，133.1，155.1，155.3，196.0，203.9，204.0。