21氢4四唑4′甲基联苯及其衍生物的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110000539.3	申请日：	2011.01.04
公开号：	CN102060798A	公开日：	2011.05.18
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 257/04申请公布日:20110518\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 257/04申请日:20110104\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D257/04	主分类号：	C07D257/04
申请人：	复旦大学
发明人：	戴惠芳
地址：	200433 上海市杨浦区邯郸路220号
优先权：
专利代理机构：	上海正旦专利代理有限公司 31200	代理人：	陆飞;盛志范
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内容摘要

本发明属于药物化学技术领域，具体为一种沙坦类药物关键中间体2-(1-氢-4-四唑)-4′-甲基联苯及其衍生物的合成方法。本发明以商业易得的邻卤苯腈或邻腈基联苯衍生物为原料，在质子性溶剂中与水合肼作用，通过[3＋2]环加成反应制得2-(1-氢-4-四唑)-4′-甲基联苯及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

权利要求书

1：一种 2-(1- 氢 -4- 四氮唑 )-4′ - 甲基联苯及其衍生物 I 的合成方法，式中 R1 为苯基， 4′ - 甲基苯基， 4′ - 乙基苯基， 4′ - 丙基苯基， 4′ - 溴甲基苯基， 4′ - 氯甲基苯基， 4′ - 羟甲基苯基， 4′ - 溴苯基， 4′ - 氯苯基，氟、氯、溴、碘卤原子， C3-C6 环烷基， C2-C6 烯基，芳基或任意位置 C1-C3 取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基； R2 为 C1-C6 烷基， C3-C6 环烷基，芳基；其特征在于具体步骤为：以邻氰基取代苯为原料，在质子性溶剂和酸性条件下发生对芳环氰基的亲核反应，继而在加热条件下与水合肼作用，最后在盐和酸参与下经 [3 ＋ 2] 环关环反应，制得芳基四氮唑及其衍生物Ⅰ，收率＞ 60% ；其中，亲核反应使用的溶剂为亲核质子性溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水、甲酸或乙酸，或亲核质子性溶剂与下述极性溶剂：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、 N， N －二甲基甲酰胺、 N， N －二甲基乙酰胺的任意混合；水合肼取代烷氧基反应的温度是回流温度；关环反应温度为 -10-50℃。
2：如权利要求 1 所述合成方法，其特征在于亲核反应所用的酸为无机酸： HBr、 HCl、 HI 或 HF，或者为路易斯酸： AlCl3、 ZnCl2 或 FeCl3。
3：如权利要求 1 或 2 所述合成方法，其特征在于关环反应使用的盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸胺。
4：如权利要求 3 所述合成方法，其特征在于关环反应使用的酸为盐酸、醋酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸。

说明书

2-(1- 氢 -4- 四唑 )-4′ - 甲基联苯及其衍生物的合成方法
    技术领域本发明属于药物化学技术领域，具体涉及是如式Ⅰ所示的沙坦类药物关键中间体 2-(1- 氢 -4- 四唑 )-4′ - 甲基联苯及其衍生物的合成方法。
     背景技术沙坦类药物是作用于肾素 -- 血管紧张素系统的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点 , 市场占有率不断提高，成为 21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。而 2-(1- 氢 -4- 四唑 )-4 ′ - 甲基联苯（Ⅰ ) 是合成络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等药物必不可少的关键中间体 , 因此 2-(1- 氢 -4- 四唑 )-4′ - 甲基联苯及其衍生物Ⅰ的合成工艺的改进对整个沙坦类药物的合成研究及生产都具有非常重要的意义。
     式中 R1 为苯基， 4′ - 甲基苯基， 4′ - 乙基苯基， 4′ - 丙基苯基， 4′ - 溴甲基苯基， 4′ - 氯甲基苯基， 4′ - 羟甲基苯基， 4′ - 溴苯基， 4′ - 氯苯基，氟、氯、溴、碘等卤原子， C3-C6 环烷基， C2-C6 烯基，芳基或任意位置 C1-C3 取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基。R2 为 C1-C6 烷基， C3-C6 环烷基，芳基。
     对于四氮唑的合成 , 经典方法是在 Me3 Sn Cl3 或 ( n-Bu) 3-Sn Cl3 催化下用 NaN3 制备 , 但 Me3 SnCl3 或 ( n-Bu) 3-Sn Cl3 属剧毒试剂 , 往往在终产品中会有痕量的重金属残留，在药物生产中的应用极为不便；后经科学家的不懈努力，美国专利（US5206474A）用无水 ZnCl2 和 LiCl 为催化剂替代上述催化剂；后嵇汝运、张惠斌等等改用 NH4Cl 和三乙基胺盐酸盐为催化剂 , 收到了较为满意的收率；但始终无法摆脱叠氮钠的使用，原料运输及保管存在安全隐患，三废问题突出，不符合清洁生产要求。
     发明内容
     本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种安全、高收率、高纯度的 2-(1- 氢 -4- 四氮唑 )-4′ - 甲基联苯及其衍生物的工业化制备方法。
     本发明以邻氰基取代苯（II）为原料，在质子性溶剂和酸性条件下发生对芳环氰基的加成反应（亲核反应），继而在加热条件下与水合肼作用，最后在亚硝酸钠和酸参与下经 [3 ＋ 2] 环加成反应（关环反应）制得芳基四氮唑及其衍生物Ⅰ，收率＞ 60%。其合成路线如下：4′ - 甲基苯基， 4′ - 乙基苯基， 4′ - 丙基苯基， 4′ - 溴甲基苯基，式中 R1 为苯基， 4′ - 氯甲基苯基， 4′ - 羟甲基苯基， 4′ - 溴苯基， 4′ - 氯苯基，氟、氯、溴、碘等卤原子， C3-C6 环烷基， C2-C6 烯基，芳基或任意位置 C1-C3 取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基。 R2 为 C1-C6 烷基， C3-C6 环烷基，芳基。
     本发明中，使用的溶剂为各种亲核质子性溶剂，如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水、甲酸或乙酸，或这些亲核质子性溶剂与各种极性溶剂：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、 N， N －二甲基甲酰胺、 N， N －二甲基乙酰胺的任意混合。
     本发明中，亲核反应反应所用的酸为无机酸，如 HBr、 HCl、 HI 或 HF 等，或为路易斯酸，如 AlCl3、 ZnCl2 或 FeCl3 等。
     本发明中，水合肼取代烷氧基反应的温度是回流温度。
     本发明中，关环反应使用的盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸胺。
     本发明中，关环反应使用的酸为盐酸、醋酸、氢溴酸，氢碘酸，或高氯酸等。
     本发明中，过程关环反应温度是 -10-50℃。
     本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。
     本发明优点： 1、原料易得、安全，易于生产管理； 2、操作简单，减少杂质生成，提高产品的纯度及收率； 3、降低成本，减少三废污染。具体实施方式
     下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
     实施例 1 ：将 2-(4'- 甲苯基 ) 苯腈（125.6g， 0.65 mol），饱和的 HCl 甲醇液（31.6ml， 0.78mol）置于反应瓶中，于 5℃搅拌 1 小时，后升温至 35℃搅拌， 3 小时后加入 30mol 二氯甲烷，继续反应 5 小时，减压蒸去剩余盐酸气，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚 850ml，室温搅拌 30 分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物 III 117g（80%）。1H NMR(CDCl3): δ= 2.38 ( s, 3 H, CH3 ), 3.38 ( s, 3 H, CH3), 7.02-7.37(m, 8H, 2Ar ), 8.05 ( s, 2H, NH2 )。
     将化合物 III（11.5g, 0.052mol）乙腈（380ml）和水合肼（5g， 1.85 当量）加入反应瓶，搅拌回流 12 小时，冷却至室温，加入 0.1mol/L NaOH 溶液调节 PH 值至中性，分出有机层，减压浓缩，干燥，得化合物 IV 10.1g （87%）， 1H NMR (CDCl3): δ= 2.05 ( s, H, NH )， 2.15 ( s, H, NH2 )， 2.38 ( s, 3 H, CH3 ), 3.42 ( s, 3 H, CH3), 7.01-7.43(m, 8H, 4Ar ), 8.09 ( s, 2H, NH2 )。
     将化合物 IV （14.6g， 0.065mol）， 50ml 10N HCl， 100ml 乙醇加入反应瓶，加热搅拌使 III 溶解，冰浴冷却至 10℃，快速搅拌下，于 30 分钟内将亚硝酸钠水溶液（7g 于 15mL 水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌 1 小时。放置 5 分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物 I 15.3g （90%）。1H NMR (CDCl3): δ= 2.37 ( s, 3 H, CH3), 7.02-7.37(m, 8H, 4Ar ), 8.05 ( s, H, NH)。
     实施例 2 ：将 2-(4'- 甲苯基 ) 苯腈（125.6g， 0.65 mol），饱和的 HBr 甲醇液（31.6ml， 0.78mol）置于反应瓶中，于 0℃搅拌 1 小时，后升温至 35℃搅拌， 3 小时后加入 30mol 二氯甲烷，继续反应 6 小时，减压蒸去剩余 HBr 气体，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚 850ml，室温搅拌 30 分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物 III 112g（78%）。1H NMR 同上。
     将化合物 III（11.5g, 0.052mol）和水合肼（10g， 2.7 当量）加入反应瓶，搅拌回流 15 小时，冷却至室温，加入 0.1mol/L NaOH 溶液调节 PH 值至中性，分出有机层，减压浓缩，干燥，得化合物 IV 9.1g（81%）， 1H NMR 同上。
     将化合物 IV （14.6g， 0.065mol）， 50ml 10N HBr， 100ml 甲醇加入反应瓶，加热搅拌使 III 溶解，冰浴冷却至 10℃，快速搅拌下，于 30 分钟内将亚硝酸铵水溶液（7g 于 15mL 水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌 1 小时。放置 5 分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物 I 15.1g（89%）。1H NMR 同上。
     实施例 3 ：将 2- 氯 - 苯腈（89g， 0.65 mol），饱和的 HCl 乙醇液（31.6ml， 0.78mol）置于反应瓶中，于 5℃搅拌 1 小时，后升温至 35℃搅拌， 3 小时后加入 30mol 乙腈，继续反应 5 小时，减压蒸去剩余盐酸气，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚 850ml，室温搅拌 25 分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物 III 101g（85%）。1H NMR (CDCl3): δ= 1.35 ( m, 3 H, CH3 ), 3.58 ( m, 2 H, CH2), 7.01-7.38(m, 4H, Ar ), 8.05 ( s, H, NH ) 。
     将化合物 III（9.5g, 0.052mol）和水合肼（5g， 1.85 当量）加入反应瓶，搅拌回流 12 小时，冷却至室温，加入 0.1mol/L NaOH 溶液调节 PH 值至中性，分出有机层，减压浓缩，干燥，得化合物 IV 7.8g（89%）， 1H NMR (CDCl3): δ= 2.05 ( s, H, NH )， 2.15 ( s, H, NH2 )， 7.01-7.43(m, 8H, 4Ar ), 8.09 ( s, H, NH )。
     将化合物 IV（11g， 0.065mol）， 50ml 10N HCl， 100ml 乙醇加入反应瓶，加热搅拌使 IV 溶解，冰浴冷却至 10℃，快速搅拌下，于 30 分钟内将亚硝酸铵水溶液（7g 于 15mL 水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌 1 小时。放置 5 分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物 I10.8g（92%）。1H NMR (CDCl3): δ= 7.05-7.36(m, 4H, Ar ), 8.01 ( s, H, NH)。6

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1、10申请公布号CN102060798A43申请公布日20110518CN102060798ACN102060798A21申请号201110000539322申请日20110104C07D257/0420060171申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号72发明人戴惠芳74专利代理机构上海正旦专利代理有限公司31200代理人陆飞盛志范54发明名称21氢4四唑4甲基联苯及其衍生物的合成方法57摘要本发明属于药物化学技术领域，具体为一种沙坦类药物关键中间体21氢4四唑4甲基联苯及其衍生物的合成方法。本发明以商业易得的邻卤苯腈或邻腈基联苯衍生物为原料，在质子性溶剂中与水合肼作用，通过。

2、32环加成反应制得21氢4四唑4甲基联苯及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102060803A1/1页21一种21氢4四氮唑4甲基联苯及其衍生物I的合成方法，式中R1为苯基，4甲基苯基，4乙基苯基，4丙基苯基，4溴甲基苯基，4氯甲基苯基，4羟甲基苯基，4溴苯基，4氯苯基，氟、氯、溴、碘卤原子，C3C6环烷基，C2C6烯基，芳基或任意位置C1C3取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基；R2为C1C6烷基，C3C6环烷基，芳基；其特征在于具体步骤为以邻氰基取代苯为原料，在质。

3、子性溶剂和酸性条件下发生对芳环氰基的亲核反应，继而在加热条件下与水合肼作用，最后在盐和酸参与下经32环关环反应，制得芳基四氮唑及其衍生物，收率60；其中，亲核反应使用的溶剂为亲核质子性溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水、甲酸或乙酸，或亲核质子性溶剂与下述极性溶剂乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺的任意混合；水合肼取代烷氧基反应的温度是回流温度；关环反应温度为1050。2如权利要求1所述合成方法，其特征在于亲核反应所用的酸为无机酸HBR、HCL、HI或HF，或者为路易斯酸ALCL3、ZNCL2或FECL3。3如权利要求1或2所述合成方法，其特征在于关环反应使用。

4、的盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸胺。4如权利要求3所述合成方法，其特征在于关环反应使用的酸为盐酸、醋酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸。权利要求书CN102060798ACN102060803A1/4页321氢4四唑4甲基联苯及其衍生物的合成方法技术领域0001本发明属于药物化学技术领域，具体涉及是如式所示的沙坦类药物关键中间体21氢4四唑4甲基联苯及其衍生物的合成方法。背景技术0002沙坦类药物是作用于肾素血管紧张素系统的血管紧张素受体拮抗剂，具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,市场占有率不断提高，成为21世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。而21氢4四唑4甲基联苯（是合成。

5、络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等药物必不可少的关键中间体,因此21氢4四唑4甲基联苯及其衍生物的合成工艺的改进对整个沙坦类药物的合成研究及生产都具有非常重要的意义。0003式中R1为苯基，4甲基苯基，4乙基苯基，4丙基苯基，4溴甲基苯基，4氯甲基苯基，4羟甲基苯基，4溴苯基，4氯苯基，氟、氯、溴、碘等卤原子，C3C6环烷基，C2C6烯基，芳基或任意位置C1C3取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基。R2为C1C6烷基，C3C6环烷基，芳基。0004对于四氮唑的合成,经典方法是在ME3SNCL3或NBU3SNCL3催化下用NAN3制备,但ME3SNCL3或NBU3SNCL3属剧毒试剂,往往在终产品中。

6、会有痕量的重金属残留，在药物生产中的应用极为不便；后经科学家的不懈努力，美国专利（US5206474A）用无水ZNCL2和LICL为催化剂替代上述催化剂；后嵇汝运、张惠斌等等改用NH4CL和三乙基胺盐酸盐为催化剂,收到了较为满意的收率；但始终无法摆脱叠氮钠的使用，原料运输及保管存在安全隐患，三废问题突出，不符合清洁生产要求。发明内容0005本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种安全、高收率、高纯度的21氢4四氮唑4甲基联苯及其衍生物的工业化制备方法。0006本发明以邻氰基取代苯（II）为原料，在质子性溶剂和酸性条件下发生对芳环氰基的加成反应（亲核反应），继而在加热条件下与水合肼作用，最后在亚。

7、硝酸钠和酸参与下经32环加成反应（关环反应）制得芳基四氮唑及其衍生物，收率60。其合成路线如说明书CN102060798ACN102060803A2/4页4下式中R1为苯基，4甲基苯基，4乙基苯基，4丙基苯基，4溴甲基苯基，4氯甲基苯基，4羟甲基苯基，4溴苯基，4氯苯基，氟、氯、溴、碘等卤原子，C3C6环烷基，C2C6烯基，芳基或任意位置C1C3取代芳基、卤代芳基、羟烷基芳基。R2为C1C6烷基，C3C6环烷基，芳基。0007本发明中，使用的溶剂为各种亲核质子性溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、水、甲酸或乙酸，或这些亲核质子性溶剂与各种极性溶剂乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰。

8、胺、N，N二甲基乙酰胺的任意混合。0008本发明中，亲核反应反应所用的酸为无机酸，如HBR、HCL、HI或HF等，或为路易斯酸，如ALCL3、ZNCL2或FECL3等。0009本发明中，水合肼取代烷氧基反应的温度是回流温度。0010本发明中，关环反应使用的盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸胺。0011本发明中，关环反应使用的酸为盐酸、醋酸、氢溴酸，氢碘酸，或高氯酸等。0012本发明中，过程关环反应温度是1050。0013本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。0014本发明优点1、原料易得、安全，易于生产管理；2、操作简单，减少杂质生成，提高产品的纯度及收率；3、降低成本，减少三废。

9、污染。具体实施方式0015下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。0016实施例1将24甲苯基苯腈（1256G，065MOL），饱和的HCL甲醇液（316ML，078MOL）置于反应瓶中，于5搅拌1小时，后升温至35搅拌，3小时后加入30MOL二氯甲烷，继续反应5小时，减压蒸去剩余盐酸气，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚850ML，室温搅拌30分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物III117G（80）。1HNMR说明书CN102060798ACN102060803A3/4页5CDCL3238S,3H,CH3,338S,3H,CH3,702737M,8H,。

10、2AR,805S,2H,NH2。0017将化合物III（115G,0052MOL）乙腈（380ML）和水合肼（5G，185当量）加入反应瓶，搅拌回流12小时，冷却至室温，加入01MOL/LNAOH溶液调节PH值至中性，分出有机层，减压浓缩，干燥，得化合物IV101G（87），1HNMRCDCL3205S,H,NH，215S,H,NH2，238S,3H,CH3,342S,3H,CH3,701743M,8H,4AR,809S,2H,NH2。0018将化合物IV（146G，0065MOL），50ML10NHCL，100ML乙醇加入反应瓶，加热搅拌使III溶解，冰浴冷却至10，快速搅拌下，于30分钟内。

11、将亚硝酸钠水溶液（7G于15ML水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌1小时。放置5分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物I153G（90）。1HNMRCDCL3237S,3H,CH3,702737M,8H,4AR,805S,H,NH。0019实施例2将24甲苯基苯腈（1256G，065MOL），饱和的HBR甲醇液（316ML，078MOL）置于反应瓶中，于0搅拌1小时，后升温至35搅拌，3小时后加入30MOL二氯甲烷，继续反应6小时，减压蒸去剩余HBR气体，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚850ML，室温搅拌30分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物III112G（78）。1HN。

12、MR同上。0020将化合物III（115G,0052MOL）和水合肼（10G，27当量）加入反应瓶，搅拌回流15小时，冷却至室温，加入01MOL/LNAOH溶液调节PH值至中性，分出有机层，减压浓缩，干燥，得化合物IV91G（81），1HNMR同上。0021将化合物IV（146G，0065MOL），50ML10NHBR，100ML甲醇加入反应瓶，加热搅拌使III溶解，冰浴冷却至10，快速搅拌下，于30分钟内将亚硝酸铵水溶液（7G于15ML水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌1小时。放置5分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物I151G（89）。1HNMR同上。0022实施例3将2氯苯腈（89G，0。

13、65MOL），饱和的HCL乙醇液（316ML，078MOL）置于反应瓶中，于5搅拌1小时，后升温至35搅拌，3小时后加入30MOL乙腈，继续反应5小时，减压蒸去剩余盐酸气，浓缩反应液，往剩余物中加入乙醚850ML，室温搅拌25分钟，有晶体析出。过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥，得化合物III101G（85）。1HNMRCDCL3135M,3H,CH3,358M,2H,CH2,701738M,4H,AR,805S,H,NH。0023将化合物III（95G,0052MOL）和水合肼（5G，185当量）加入反应瓶，搅拌回流12小时，冷却至室温，加入01MOL/LNAOH溶液调节PH值至中性，分出有机层。

14、，减压浓缩，干燥，得化合物IV78G（89），1HNMRCDCL3205S,H,NH，215S,H,NH2，701743M,8H,4AR,809S,H,NH。0024将化合物IV（11G，0065MOL），50ML10NHCL，100ML乙醇加入反应瓶，加热搅拌使IV溶解，冰浴冷却至10，快速搅拌下，于30分钟内将亚硝酸铵水溶液（7G于15ML水中配制）滴加入反应瓶，继续控温搅拌1小时。放置5分钟后过滤，滤液旋干，得目标化合物I说明书CN102060798ACN102060803A4/4页6108G（92）。1HNMRCDCL3705736M,4H,AR,801S,H,NH。说明书CN102060798A。

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