14-(4- 氟苯基 )-14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮及其 合成方法 【技术领域】
本发明涉及一种 14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮衍生物， 具体地说， 涉及 14-(4- 氟苯基 )-14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮及其合成方法。背景技术
以呫吨， 特别是苯并呫吨， 为基本结构的化合物在生物医学上有很多用途， 农业方 面可以作为杀虫剂 . 医学上有抗炎、 抗氧化、 抗病毒、 抗肿瘤等作用。
有人报道呫吨酮类化合物能抑制 EB 病毒激活， 继而抑制相关肿瘤， 预防小鼠肠 癌的发生， 以及抑制多种肿瘤细胞生长增殖作用。Piettre 等报道拓扑异构酶 I 抑制剂 Hypoxylerone 含有二苯并呫吨的结构。 此外， 许多呫吨类化合物具有良好的光学特性， 可被 应用于染料， 激光技术， 荧光材料。
萘醌是一类重要的化合物， 在有机合成， 染料工业， 医学上都有广泛的用途。含氟 有机化合物由于其独特的物理， 化学性能及生物活性， 许多药物中都采用了含氟的化合物， 如抗癌药氟尿嘧啶， 磷酸氟达拉宾， 抗忧郁药氟西汀， 减肥药氟拉明等。
本发明的创新之处在于合成了一种含有萘醌与氟取代的苯并呫吨化合物， 此化合 物的合成方法， 目前尚未有报道。 发明内容 本发明的目的是提供一种新化合物 14-(4- 氟苯基 )-14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮。
本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。
为了实现本发明目的， 本发明的 14-(4- 氟苯基 )-14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮 (14-(4-fluorophenyl)-14H-dibenzo[a， i]xanthenes-8， 13-dione)， 其结构式如 下：
本发明的化合物的物性参数 ： 分子式 ： C27H15FO3 分子量 ： 406.40 外观 ： 黄色固体熔点 ： 321-322℃。 1
经 检 测， H NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.15(dd， 2H， J ＝ 15.2， 7.6Hz， ArH)， 7.95-7.78(m， 4H， ArH)， 7.63-7.36(m， 6H， ArH)， 6.89(t， 2H， J ＝ 17.6Hz， ArH)， 5.94(s， 1H， CH)。 13
C NMR(CDCl 3， 100MHz) δ ： 178.3 ， 157.3 ， 147.3 ， 138.9 ， 135.2 ， 131.9 ， 131.3 ， 130.9 ， 130.8 ， 130.2 ， 130.1 ， 130.0 ， 129.7 ， 129.5 ， 128.6 ， 127.5 ， 125.6 ， 124.6 ， 123.7 ， 116.8， 116.6， 116.3， 115.5， 115.3， 34.5。
C27H15ClO3 元素含量 ： C 79.79％， H 3.72％ ； 确定 ： C 79.90％， H3.65％。
本发明的 14-(4- 氟苯基 )-14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮的合成方法， 采用 先将 β- 萘酚， 对氟苯甲醛， 2- 羟基 -1， 4- 萘醌和催化剂用量的对甲基苯磺酸混合均匀， 加 热搅拌， 在 125 ～ 140℃下， 反应 1 ～ 1.5 小时。
其中， 所述 β- 萘酚， 对氟苯甲醛， 2- 羟基 -1， 4- 萘醌的摩尔比为 1 ∶ 1.1 ∶ 1。
反应后， 再用二氯甲烷提取二次， 合并有机层， 干燥， 蒸除溶剂， 用丙酮与乙醇的混 合溶剂重结晶， 得到黄色产品 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮。
其反应式为 ：
本发明的 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮中引入氟原子， 主 要有以下优点 ： 氟原子的半径小， 电负性大， 形成的 C-F 键键能要比 C-H 键键能高， 从而增加 了有机氟化合物的稳定性与生物活性 ； 有机氟化合物具有较高的脂溶性和疏水性。所以在 新药研究中， 氟原子的引入是结构改造与修饰的最有效方法之一。
萘醌是一类重要化合物， 在有机合成， 染料工业， 医学上都有广泛的用途， 由于萘 醌与氟的引入， 使的本发明的 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮具有更 强的潜在生物活性， 更有利于吸收。
经 MTT 实验发现， 本发明的化合物有良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性， 对 MGC803 和 Glc82 细胞增殖抑制作用明显， 可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
本发明合成方法采用无溶剂， 一步法合成， 具有绿色环保， 原料易得， 操作简单， 产 率高的特点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。
实施例 1
将 1.44g β- 萘酚， 1.36g 对氟苯甲醛， 1.74g 2- 羟基 -1， 4- 萘醌和 0.1g 对甲基 苯磺酸一起置于 50 毫升反应瓶中混合均匀， 加热搅拌， 温度控制在 140℃， 反应 1.5 小后。用 20 毫升二氯甲烷提取二次， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 用体积比为 1 ∶ 2 的丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶， 得相应的黄色产品 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫 吨 -8， 13- 二酮 3.37g， 产率为 82％。
经检测， 分子式 ： C27H15FO3， 分子量 ： 406.40， 外观 ： 黄色固体， 熔点 ： 321-322℃。 1
H NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.15(dd， 2H， J ＝ 15.2， 7.6Hz， ArH)， 7.95-7.78(m， 4H， ArH)， 7.63-7.36(m， 6H， ArH)， 6.89(t， 2H， J ＝ 17.6Hz， ArH)， 5.94(s， 1H， CH)。 13
C NMR(CDCl 3， 100MHz) δ ： 178.3 ， 157.3 ， 147.3 ， 138.9 ， 135.2 ， 131.9 ， 131.3 ， 130.9 ， 130.8 ， 130.2 ， 130.1 ， 130.0 ， 129.7 ， 129.5 ， 128.6 ， 127.5 ， 125.6 ， 124.6 ， 123.7 ， 116.8， 116.6， 116.3， 115.5， 115.3， 34.5。
实施例 2
将 14.4g β- 萘酚， 1.36g 对氟苯甲醛， 17.4g 2- 羟基 -1， 4- 萘醌和 1g 对甲基苯 磺酸一起置于 250 毫升反应瓶中混合均匀， 加热搅拌， 温度控制在 130℃， 反应 1.5 小后。 用 150 毫升二氯甲烷提取二次， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 用体积比为 1 ∶ 2 的 丙酮与乙醇的混合溶剂重结晶， 得相应的黄色产品 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫 吨 -8， 13- 二酮 32.9g， 产率为 81％。
实施例 3
将 72g β- 萘酚， 68g 对氟苯甲醛， 87g 2- 羟基 -1， 4- 萘醌和 10g 对甲基苯磺酸一 起置于 1000 毫升反应瓶中混合均匀， 加热搅拌， 温度控制在 125℃， 反应 1 小后。用 500 毫 升二氯甲烷提取二次， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂， 用体积比为 1 ∶ 2 的丙酮 与乙醇的混合溶剂重结晶， 得相应的黄色产品 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮 162.4g， 产率为 79％。
试验例 1
本试验例的目的是在于研究本发明化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性。
取对数生长期胃癌细胞 MGC80 和肺癌细胞 Glc82， 接种于 96 孔培养板， CNE-2 细胞 4 4 密度为 7×10 /mL， MGC803、 Glc82 均为 8×10 /mL， 24h 贴壁后加入 14-(4- 氟苯基 -14H- 二 苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮。
每个药物浓度设 6 个平行孔， 继续培养 68h 后， 各孔加入 20μL 的 5mg/mL MTT 溶 液， 4h 后弃培养液终止反应。加入 150μL 二甲基亚砜， 振荡 10min， 用酶标仪测定 570/630 双波长吸光度 (A) 值， 以 Excel Forcast 函数计算半数抑制浓度 (IC50 值 )。
实验结果表明 ： 14-(4- 氟苯基 -14H- 二苯并 [a， i] 呫吨 -8， 13- 二酮作用 72h 后， MGC803、 Glc82 细胞生长均受到较明显的抑制， IC50 值分别为 28.45、 42.16μmol/L。
虽然， 上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述， 但在 本发明基础上， 可以对之作一些修改或改进， 这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此， 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的范围。5