作为金属蛋白酶抑制剂的新的大环化合物 与先前递交的专利申请的相互参考资料 本申请是1995年11月14日递交的美国临时专利申请系列号60/006,684的部分的继续。这个早些时候递交的申请的公开因此在此作为参考资料。
发明领域
本发明是关于大环分子类,它们可抑制金属蛋白酶,包括聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子(TNF)的生成,以及含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的应用。特别是这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂以及释放肿瘤坏死因子的抑制剂。
发明背景
现已有一些证据证明,金属蛋白酶(MP)在结缔组织,包括蛋白聚糖和胶原地失控分解中是重要的,这导致对细胞外基质的吸收。这是许多病理条件的指征,例如类风湿和骨关节炎,角膜的、表皮的或胃的溃疡;肿瘤转移或浸润;牙周病及骨疾患。正常情况下这些分解代谢酶是通过一些特异性抑制剂的作用,例如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂),它们与MP′S形成失活的复合物被紧密调节在它们合成的水平以及在它们细胞外活性的水平上。
骨-和类风湿关节炎(分别为OA和RA)为关节软骨的破坏性疾病,其特征为软骨表面的局部侵蚀。发现显示,自OA患者的股骨头部的关节软骨,例如,要比对照有着较低的放射性标记硫酸盐的掺入,这表明在OA中必然存在有增强的软骨降解速度(Mankin等,J.Bone JointSurg.52A,1970,424-434)。在哺乳动物细胞中有着四种蛋白质降解酶;丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。已有的证据支持了正是金属蛋白酶造成OA和RA中的关节软骨的细胞外基质的降解,在OA中已发现胶原酶和溶基质素的活性增强,而该活性与损伤的严重程度相关(Mankin等,Arthritis Rheum.21,1978,761-766,Woessner等,Arthritis Rheum.26,1983,63-68和Ibid.27,1984,305-312)。此外,聚集蛋白聚糖酶(新近鉴定了金属蛋白酶的酶活性)已被判明它提供了蛋白聚糖的特异性分解产物,发现于RA和OA患者中(Lohmander L.S.等,Arthritis Rheum.36,1993,1214-22)。
因此,金属蛋白酶(MP)已被牵涉为哺乳动物软骨和骨骼的破坏中的关键酶。可以预期这些疾病的发病机理可通过施用MP抑制剂而有益地加以改变,而且已提出许多化合物用于该目的。(见Wahl等,Ann.Rep.Med.Chem.25,175-184,Ap,San Diego,1990)。
本发明描述了大环分子类,它们可抑制聚集蛋白聚糖酶和其它金属蛋白酶。这些新颖的分子被提供为软骨保护治疗剂。由这些新颖的分子对聚集蛋白聚糖酶和其它金属蛋白酶的抑制作用防止了这些酶对软骨的降解,因此减轻了骨-和类风湿关节炎的病理状况。
肿瘤坏死因子(TNF)是与细胞有关的细胞因子,它是从26kd前体形式加工到17kd活性形式。TNF已表明在人及动物中是炎症、发热、和急性相反应的初级介体,类似于在急性炎症和休克期间所观察到的。过量的TNF已表明是致命的。现已有相当的证据表明用特异性抗体阻断TNF的作用在许多情况下,包括自身免疫疾病如类风湿关节炎(Feldman等,Lancet,1994,344,1105)和非-胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.等,Arthritis Rheum 36,1993,1214-22)和节段性回肠炎(Macdonald T.等,Clin.Exp.Immunol.81,1990,301)可能是有益的。
能抑制TNF生成的化合物因此对治疗炎症疾患有着治疗学的重要性。最近表明,基质金属蛋白酶和金属蛋白酶系列,以后称之为TNF-转换酶(TNF-C),以及其它MP′S能够将TNF自其非活性形式裂解为活性形式(Gearing等,Nature,1994,370,555)。本发明描述的大环分子可抑制这种转换作用并因此抑制了从细胞分泌活性TNF-α。这些新颖分子对下述疾病提供了基于治疗性干涉的一种机制的手段,这些疾病包括但不局限于:脓毒性休克,血流动力学休克,脓毒病综合症,局部缺血重灌注后损伤,疟疾,节段性回肠炎,炎性肠疾患,分支杆菌属炎症,脑膜炎,牛皮癣,充血性心力衰竭,纤维变性疾病,恶病质,移植排斥,癌,涉及血管生成的疾病,自身免疫疾患,皮肤炎症疾病,类风湿关节炎,多发性硬化,放射性损伤,氧过多小泡损伤,HIV和非胰岛素依赖性糖尿病。
由于在一些疾病条件中注意到过量的TNF产生也作为MMP-介导的组织降解的特征,都抑制MMPs和TNF生成的化合物也可在涉及该两机理的疾病中有着特别的好处。
一些专利公开了基于异羟肟酸酯和羧酸酯的MMP抑制剂。
PCT国际公告No.WO 92/213260描述了下述通式的N-羧烷基肽基化合物:其中AA是一氨基酸,作为基质金属蛋白酶介导的疾病的一种抑制剂。
PCT国际公告No.WO 90/05716公开了基于异羟肟酸的胶原酶抑制剂,具以下通式:
PCT国际公告No.WO 92/13831描述了具胶原酶抑制活性作用的有关的异羟肟酸,具下面通式:
PCT国际公告No.WO 94/02446公开了金属蛋白酶抑制剂,它们是下式的天然氨酸衍生物:
WO 95/09841描述了化合物,它们是异羟肟酸衍生物和细胞因子生成的抑制剂。
欧洲专利申请公告No.574,758A1,公开了作为胶原酶抑制剂的异羟肟酸衍生物,具下面通式:
GB 2 268 934 A和WO 94/24140要求作为TNF生成的抑制剂的MMPs异羟肟酸酯抑制剂。
本发明的这些化合物用作MMPs,特别是聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂,因此可以防止软骨的损失和破坏和涉及TNF的炎症疾患。异羟肟酸和羧酸和衍生物为环状的,而因此本质上为非-肽,这要比现有的抑制剂有着显著的优点,这是因为它们有着优越的药物动力学参数。对这些分子的选择是水溶性和是口服生物有效的。
发明概要
本发明提供了式[I]的新颖的异羟肟酸和羧酸及其衍生物(如下述),它们为有效的金属蛋白酶,如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂。本发明也包括含有如式[I]化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗患者中前述的关节炎和其它炎症的方法。
在本发明中也包括药物箱,它含有一个或多个容器,容器中有含式[I]化合物的药物剂量单位,用以治疗如前述的关节炎和其它炎症。
本发明也包括抑制金属蛋白酶的方法,这些酶为如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C,和通过施用与一个或多个第二治疗剂相组合的式[I]化合物以治疗关节炎,该第二治疗剂选自金属蛋白酶的其它抑制剂(如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C)和/或治疗关节炎和炎症的治疗剂。
发明详述
本发明提供了式(I)的新颖的异羟肟酸和羧酸及其衍生物(如下述),它们为有效的金属蛋白酶,如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂。本发明也包括含有如式(I)化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗患者中前述的关节炎和其它炎症的方法。
在本发明中也包括药物箱,它含有一个或多个容器,容器中有含式(I)化合物的药物剂量单位,用以治疗如前述的关节炎和其它炎症。
本发明也包括抑制金属蛋白酶的方法,这些酶为如聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子α,和通过施用与一个或多个第二治疗剂相组合的式(I)化合物以治疗关节炎,该第二治疗剂选自金属蛋白酶的其它抑制剂(如聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子α)和/或治疗关节炎和炎症的治疗剂。
在下面描述中,(-)表示为连接点。
通式I化合物或其可药用的盐或其前药形式,其中:
式I
U选自:
-CO2H,-CONHOH,-CONHOR11,-SH,-NH-COR11,-N(OH)COR11,-SN2H2R6,-SONHR6,CH2CO2H,PO(OH)2,PO(OH)NHR6,CH2SH,-C(O)NHOR12,-CO2R12,和通常的前药衍生物:
R1选自
H,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,
-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,
从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,
-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,
R2选自:
H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;
R3选自:
-H,-OH,-OR6,-NH2,-NHR6,-N(R6)2,-(C1-C6)烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,-SR6,卤化物,或腈;
或者,R2和R3可形成一个3~8元饱和的,不饱和的,芳基,杂芳基或杂环的环:
R4选自:
H,-OH,-OR6,-NH2,-NHR6,-N(R6)2,-(C1-C6)烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,-S(O)P-(C1-C6)烷基,卤化物,或腈;
R5选自:
-(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-取代的杂芳基,
-C(R7R8)m-取代的杂环,其中取代基选白:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;
R6选自:
H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,
-(C1-C6)烷基-杂芳基,
-(C1-C6)烷基-杂环的,
-(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;
R7和R8可独立地选自:
H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;
R9是H,烷基,环烷基5或6元环
任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,
用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;
R10是H或一个任意被取代的烷基;
R11为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺。
-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C4)烷基-(C1-C8)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
取代的-(C1-C8)烷基-芳基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;
R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,或-烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;
R12选自:
H,芳基,(C1~C10)烷基-,
芳基(C1~C6)烷基-,
C3~C11环烷基,
C3~C10烷羰基氧烷基,
C3~C10烷氧羰基氧烷基,
C2~C10烷氧羰基,
C5~C10环烷基羰氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基,
芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,
C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,
[5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,
(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,
(R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,
R13为H或C1-C4直链烷基,
R14选自:
H,
C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,
用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。
R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。
R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,
R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);
A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),
A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,
-NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;
B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,
(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;
D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR6,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和芳基C1-C6烷基;
P可以是0,1或2;
m为从0至5的一个整数;
n为从1至5的一个整数;
W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;
Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
[2]这里提供式[II]的本发明化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式II其中,
X选自:CH2,NH,NR5,S(O)P或O;
U,Y,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W如前在式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;
其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
[3]这里提供了式(III)的本发明的化合物:
式III
U选自:-CO2H,-CONHOH,-CONHOR11,-SH、-NH-COR11,-N(OH)COR11,-SN2H2R6,-SONHR6,CH2CO2H,PO(OH)2,PO(OH)NHR6,CH2SH,和通常的前药衍生物-C(O)NHOR12和-CO2R12;
Z选自:N或CH;
R1,R4,R6,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a,A,B,C的定义如式I中所说明并定义为稳定的化合物。
[4]本发明优选的化合物为式I的化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式I其中,
U选自:-CONHOH,-CONHOR11,N(OH)COR11,SN2H2R6,-SONHR6,-CO2H,-CH2SH,-C(O)NHOR12;和通常的前药衍生物:R1选自:
H,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,
-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,
从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,
-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基,或芳基,R2选自:
H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;
R3选自:H,-OH,和-NH2;或者R2和R3可形成一个3~6元饱和的,不饱和的,芳基,杂芳基或杂环的环:R4选自:H,-OH,和-NH2;R5选自:
-(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-取代的杂芳基,
-C(R7R8)m-,取代的杂环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R6选自:
H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,
-(C1-C6)烷基-杂芳基,
-(C1-C6)烷基-杂环的,
-(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;
R7和R8可独立地选自:
H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;
其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。R9是H,烷基,环烷基5或6元环
任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,
用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺。
-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C4)烷基-(C1-C8)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
取代的-(C1-C8)烷基-芳基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺。R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,或-烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:
H,芳基,(C1~C10)烷基-,
芳基(C1~C6)烷基-,
C3~C11环烷基,
C3~C10烷羰基氧烷基,
C3~C10烷氧羰基氧烷基,
C2~C10烷氧羰基,
C5~C10环烷基羰氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基,
芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,
C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,
[5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,
(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,
(R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,
R13为H或C1-C4直链烷基,
R14选自:
H,
C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5)烷基,-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);
A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),
A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,
-NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;
B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;
D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR6,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和-(C1-C6)-烷基-芳基;
P可以是0,1或2;
m为从0至5的一个整数;
n为从1至5的一个整数;
W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;
Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
[5]本发明优选的化合物为式[II]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式II其中,
X选自:CH2,NH,S和O;
U,Y,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W的定义如式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;
其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
[6]本发明的更优选的化合物为式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式I其中,U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR12,-CO2H和通常的前药衍生物:R1选自:
H,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,
-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,
从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,
-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:
H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;R3和R4为H;R5选自:
-(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-取代的杂芳基,
-C(R7R8)m-取代的杂环;其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R6选自:
H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,
-(C1-C6)烷基-杂芳基,
-(C1-C6)烷基-杂环的,
-(C1-C6)烷基-酰基;或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:
H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。任选的含有-O- -NR6,-S(O)P,任选地稠合到一个取代的芳环;
其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环
任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,
用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;
-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-取代的芳基,
其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:
H,芳基,(C1~C10)烷基-,
芳基(C1-C6)烷基-,
C3~C11环烷基,
C3~C10烷羰基氧烷基,
C3~C10烷氧羰基氧烷基,
C2~C10烷氧羰基,
C5~C10环烷基羰氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基,
芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,
C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,
[5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,
(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,
(R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,R13为H或C1-C4直链烷基,R14选自:
H、
C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5)烷基,-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);
A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),
A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,
-NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;
B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a-,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;
D可不存在或为从1~6碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或(C1-C6)烷基-芳基;
P可以是0,1或2;
m为从0至3的一个整数;
n为从1至4的一个整数;
W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;
Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
对式[1],只有形成稳定化合物的取代基被要求。
[7]本发明的更优选的化合物为式[II]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式II其中,
X选自:CH2,NH,S和O;U选自:-CO2H,-CO2R12和通常的前药衍生物;Y,R1,R2,R3,R4,R5,RU,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W的定义如式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;其附带条件是,在式[I]中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,相连接成不小于11原子和不多于22原子以形成环。
[8]本发明的更优选的化合物为式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:
式I其中,U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR12,-CO2H和通常的前药衍生物:R1选自:
H,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,
-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,
从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,
-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:
H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基;R3和R4为H;R5选自:
-(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,
-C(R7R8)m-杂芳基,
-C(R7R8)m-杂环,R6选自:
H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,
-(C1-C6)烷基-杂芳基,
-(C1-C6)烷基-杂环的,
-(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:
H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;
其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环
任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,
用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的低级烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;
-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-(C1-C6)-烷基,-SO2-(C1-C6)-烷基取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,
其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:
H,芳基,(C1~C10)烷基-,
芳基(C1~C6)烷基-,
C3~C11环烷基,
C3~C10烷羰基氧烷基,
C3~C10烷氧羰基氧烷基,
C2~C10烷氧羰基,
C5~C10环烷基羰氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基氧烷基,
C5~C10环烷氧羰基,
芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基),
芳羰基氧(C1~C6烷基),
C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,
[5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,
(5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,
(R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,
-CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,R13为H或C1-C4直链烷基,R14选自:
H,
C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:
C1-C4烷基,
C3-C8环烷基,
C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:
卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,
A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中)。
A可以是;
-(CH2)m-,-O-(CH2)m-,-S-(CH2)m-,-NR6(CH2)m-;
B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;
D是-(CH2)m-;
p可以是0,1或2;
m为从0至3的一个整数;
n为从1至4的一个整数;
W是-O-,S(O)P或NR10;
Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
对式[I],只有形成稳定化合物的取代基被要求。
[9]本发明的最优选的化合物为式Ia,Ib,Ic和Id的化合物,或其可药用的盐或其前药形式,其中,式IVR1选自:
H,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,
-(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,
-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,
从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,
-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,
-(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,
-(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,
-(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:
H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基;R5选自:
-(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,
-C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,
-C(R7R8)mCONR7R8,
-C(R7R8)m-杂环芳基,
-C(R7R8)m-杂环的;R6选自:
H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,
-(C1-C6)烷基-杂芳基,
-(C1-C6)烷基-杂环的,
-(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:
H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,
任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;
其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环
任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,
用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的低级烷基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;
-(C1-C4)烷基-芳基,
-(C1-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:
氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-(C1-C6)-烷基,-SO2-(C1-C6)-烷基取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,其中取代基选自:
氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;
m为从0到5的一个整数;
n为从1到5的一个整数;
P可以是0,1或2;
W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;
Z是CH2或O;
Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子。
对式Ia到Id,只有形成稳定化合物的取代基被要求。
[10]本发明最优选的化合物包括式I的化合物,或其可供药用的盐或其前药形式,选自下述:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羟甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L-(O-甲基)酪氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(β-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[D-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-赖氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-缬氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4-甲基)哌嗪基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(苯并咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-咪唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-苯并咪唑基)甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(3-咪唑基)丙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(1-金刚烷基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4-氨基吲唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N,N-二乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-异丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-环丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-叔丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-异丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-环丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-叔丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-环丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-吗啉代)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-2-羟基二甲基乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-乙基甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-二甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-(二-2-羟基甲基)乙基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(4-羟基哌啶)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[S-(甲基)-2-苯基甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S 5,10-二氮杂-2-(N-羟甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐;2S,3R,6S-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-苯基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(1-(N-甲基甲酰亚胺基)甲基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2甲酯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羟基羰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-赖氨酸甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丝氨酸(O-叔丁基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-磺酰基氨基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(3,4-二甲氧苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-吗啉代)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(4-吗啉代)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(环己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4甲基哌嗪-1-基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-已基-2-(二甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-1 3-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[N-(2-吡啶基)甲基甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[2-(5-甲基噻唑基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(2-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(3-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(4-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[4-(N-乙氧羰基)哌啶甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(4-羟基环己基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-2-吡啶基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(3,4,5,6四氢吡啶基)酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-(4-羟基)哌啶酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吡咯啉酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-(4-甲基)N-哌嗪基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(5-甲基)噻唑基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11 S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-(Nε-H-L-赖氨酸-α-N-H-酰胺三氟乙酸盐)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-(L-丙氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(β-丙氨酸-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-2,4,6-三甲苯磺酰胺基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-叔丁氧羰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐;5S,8R,9S-6-氮杂-2,7-二氧代-5-(N-甲基甲酰胺基)-1氧杂-8-异丁基环十三烷-9-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-7-N-苯磺酰基-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-(对-氨基-N-苯磺酰基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-三氟甲磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-(N-甲基-咪唑磺酰-4-基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-去甲亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丝氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸-N-二甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12(R)-异丁基环十三烷-2(S)-(甘氨酸-N-1,2-亚乙基二胺-N′,N′-二甲基甲酰胺)-11(S)-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸-N-吗啉代酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-苏氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);
在本发明中已发现,上述化合物是有效的金属蛋白酶(包括聚焦蛋白聚糖酶和TNF-C)的抑制剂,并可有效地用于治疗类风湿关节炎,骨关节炎和有关的炎症疾患,如前所述。这些化合物在动物模型中抑制TNF的产生并可有效地用于治疗由TNF介导的疾病。
本发明也提供了用于治疗如前所述的骨-和类风湿关节炎和有关的疾患的方法,这是通过施用于宿主药物学或治疗学有效的或可接受量的如前所述的式(I至IV)的化合物。所谓治疗有效量,它意为可在宿主中有效地抑制靶酶或治疗骨-或类风湿关节炎或有关的疾患的症状的本发明的化合物的剂量。
本发明的化合物也可与一个或更多其他的治疗剂组合施用。将本发明的式I-IV的化合物与这种其他的治疗剂组合施用时,可起到要比单独施用化合物和试剂本身更为有效的优点,并可因此允许使用各个的更低剂量。更低剂量减低了潜在的副作用,因此提供了一种更大的安全范围。
所谓“治疗有效量”是指一定量的式I-IV的化合物,当单独或与其他治疗剂一起组合施用于细胞或哺乳动物时,可有效地抑制靶酶,因此防止或改善炎症疾病的条件或疾病的进展。
所谓“一起组合施用”或“组合治疗”是指将式I-IV的化合物与一种或多种其他的治疗剂对欲治疗的哺乳动物同时施用。当组合施用时每个组份可在相同时间内施用或在不同的时间点上以任何秩序顺序服用。因此,各个组份可以在时间上分别地但要足够接近地施用以提供所期望的治疗作用。
所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”在这里是指一种化合物,它有着足够的坚固度能从反应混合物中经受分离后达到要求的纯度,或配制成有效的治疗剂。
当在任何组份或式I-IV(或这里的任何其他分子式)中存在超过一次的任何变量时,对各个出现的它的定义是独立于每一个其他次出现的它的定义的。例如,如果一基团被表明用0-2个R5取代,即是说该基团可被多达二个R5任意取代,而R5在每次出现时是独立地选自可能的R5的定义表上。而且,取代基的组合和/或变化只有在这种组合导致生成稳定的化合物时才是允许的。
这里描述的化合物可能具有不对称中心。除非另有说明,所有手性的、非对映的和消旋的形式都包括在本发明中。许多链烯烃、C=N双键等的几何异构体也可存在于这里描述的化合物中,而所有这种稳定的异构体也包括在本发明中。应当理解的是本发明的化合物可以含有不对称取代的碳原子,和可以以光学活性的或消旋的形式分离。本领域中已周知如何去制备光学活性形式,例如通过分析消旋形式或者通过从光学活性的起始原料去合成。除非特别指明其特异的立体化学或异构体形式,否则意指一种结构的所有手性的,非对映异构的,消旋的形式和所有几何异构的形式。
当取代基的一个键显示横穿过环中两个原子相连的键时,则表明该取代基可能键合到环上的任一原子上。
当取代基被列出但未注明是通过那一原子该取代基键合到式I-IV化合物的其余部份时,则表明该取代基可以通过该取代基的任一原子键合。例如,当取代基为哌嗪基,哌啶基,或四唑基时,除非另有注明,则该哌嗪基,哌啶基,四唑基可以通过该哌嗪基,哌啶基,四唑基中的任一原子键合到式I的化合物的其余部份。
取代基的组合和/或变化,只有当该组合导致稳定的化合物时才是允许的。所谓稳定的化合物在这里是指一种化合物的坚固度能使其从反应混合物中分离后达到有效的纯度,或配制成有效的治疗剂。
这里所用的术语“取代”,指的是在指定的原子上的任何一个或多个氢被选自指明的基团所取代,其条件是指定的原子的正常价未被超过,而该取代导致生成稳定的化合物。当取代基是酮(即=O)时,则原子上的二个氢被取代。
这里所用的“烷基”,包括分支的和直链的饱和脂肪烃基团并具有特定数目的碳原子(例如,“C1-C10”表示烷基具有1到10个碳原子);此外低级烷基定义为有1-8个碳原子的分支的和/或不分支的烷基链;“卤代烷基”意欲包括具有具体数目的碳原子的分支的和直链饱和的脂肪烃基团,被1个或更多卤素取代(例如-CVFW其中V=1至3和W=1到(2V+1));“烷氧基”代表通过一氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基;“环烷基”意欲包括饱和的环基团,包括单-,双-,或多环系统,如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基和金刚烷基;和“双环烷基”意欲包括饱和的双环基团如[3.3.0]双环辛烷,[4.3.0]双环壬烷,[4.4.0]双环癸烷(十氢合萘),[2.2.2]双环辛烷,等等。“链烯基”意欲包括直的或分支构型的烃键和一个或多个不饱和碳-碳键,它可延着链存在于任一稳定的点上,如乙烯基,丙烯基等等;和“炔基”意欲包括直链的或分支构型的烃链和一个或多个碳-碳键,它可延着链存在于任一稳定点上,如乙炔基,丙炔基等等。
“烷基羰基”包括指定数目碳原子的烷基通过羰基连接到指定位置的化合物的剩余部份上。“烷基羰基氨基”意欲包括指定数目碳原子的烷基,通过羰基连接到一氨基桥上,该桥在指定位置与化合物的剩余部分相连接时。“烷基羰基氧基”意欲包括指定数目碳原子的烷基连接到羰基上,该羰基通过氧原子在指定部位与化合物的剩余部份相连接。
术语“亚烷基”,“亚链烯基”,“亚苯基”,等等,指的是烷基,链烯基和苯基,分别通过二个键连接到式I-III结构的剩余部份。这样的“亚烷基”,“亚链烯基”,“亚苯基”等,在这里也可用另外的但等效的表示为如“-(烷基)-”,“-(链烯基)-”和“-(苯基)-”,等。
这里所用的“卤”或“卤素”指的是氟,氯,溴和碘;和“相反离子”用于代表一种小的、带负电荷的离子如氯化物,溴化物,氢氧化物,醋酸盐,硫酸盐等等。
这里所用的,“碳环”或“碳环残基”或“碳环的环系统”意欲表示任何稳定的3-至7-元单环或双环或7-至14-元双环或三环或高达26-元多环的碳环,它们的任何一个可以是饱和的,部份不饱和的,或芳香的。这种碳环的实例包括,但不局限于,环丙基,环戊基,环己基,苯基,联苯基,萘基,2,3-二氢化茚基,金刚烷基,或四氢化萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。
这里所用的,“芳基的”或“芳香基”意欲包括苯基或萘基,以及通常所指的“杂环”或“杂芳基”或“杂环的”化合物;术语“芳基烷基”代表通过一烷基桥相连的芳基。
这里所用的,术语“杂环”或“杂芳基”或“杂环的”意欲表示一稳定的5-至7-元单环的或双环的或7-至10-元双环,它们可以是部份不饱和的,或芳香的,和它们含有碳原子和从1至4个独立的选自下述一组的杂原子,该组含有N,O和S而且其中氮和硫杂原子可被任意的氧化,以及氮可被任意地季铵化,而且包括任一双环基其中任一上述定义的杂环被稠合到苯环上。杂环的环可在任何杂原子或碳原子上被连接到它的侧基,它导致生成一稳定的结构。这里描述的芳环可在碳上或氮原子上被取代,如果生成的化合物是稳定的。芳基的例子包括,但不局限于,吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,苯并硫苯基,吲哚基,二氢吲哚基,喹啉基,异喹啉基,苯并咪唑基,哌啶基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,2-吡咯烷酮基,吡咯啉基,四氢呋喃基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,十氢喹啉基或八氢异喹啉基,吖辛因基,三嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,苯硫基,噻蒽基,吡喃基,异苯并呋喃基,苯并吡喃基,呫吨基,phenoxathiinyl,2H-吡咯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,异噻唑基,异噁唑基,噁唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,中氮茚基,异吲哚基,3H-吲哚基,吲哚基,1H-吲唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,异喹啉基,喹啉基,呔嗪基,1,5-二氮萘基,喹噁啉基,喹唑啉基,噌啉基,喋啶基,4aH-咔唑基,咔唑,β-咔啉基,菲啶基,吖啶基,啶基,菲咯啉基,吩嗪基,吩吡嗪基,吩噻嗪基,呋咱基,吩噁嗪基,异苯并二氢吡喃基,苯并二氢吡喃基,吡咯烷基,吡咯啉基,咪唑烷基,咪唑啉基,吡唑烷基,吡唑啉基,哌啶基,哌嗪基,六氢哒嗪基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,奎宁环基,吗啉基或噁唑烷基。也包括稠合的环和螺旋化合物,含有例如,上述的杂环。
这里所使用的,术语“芳基”意欲指一稳定的5-至7-元单环或双环的或7-至10-元双环,它可以是部份不饱和的,或芳香的,和它们含有碳原子和从1至4个独立的选自下述一组的杂原子,该组含有N,O和S而且其中氮和硫杂原子可被任意的氧化,以及氮可被任意地季铵化,而且包括任一双环基其中任一上述定义的杂环被稠合到苯环上。杂环的环可在任何杂原子或碳原子上被连接到它的侧基,它导致生成一稳定的结构。这里描述的芳环可在碳上或氮原子上被取代,如果生成的化合物是稳定的。芳基的例子包括,但不局限于,吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,苯并硫苯基,吲哚基,二氢吲哚基,喹啉基,异喹啉基,苯并咪唑基,哌啶基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,2-吡咯烷酮基,吡咯啉基,四氢呋喃基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,十氢喹啉基或八氢异喹啉基,吖辛因基,三嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,苯硫基,噻蒽基,吡喃基,异苯并呋喃基,苯并吡喃基,呫吨基,phenoxathiinyl,2H-吡咯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,异噻唑基,异噁唑基,噁唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,中氮茚基,异吲哚基,3H-吲哚基,吲哚基,1H-吲唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,异喹啉基,喹啉基,呔嗪基,1,8-二氮萘基,喹噁啉基,喹唑啉基,噌啉基,喋啶基,4aH-咔唑基,咔唑,β-咔啉基,菲啶基,吖啶基,啶基,菲咯啉基,吩嗪基,吩吡嗪基,吩噻嗪基,呋咱基,吩噁嗪基,异苯并二氢吡喃基,苯并二氢吡喃基,吡咯烷基,吡咯啉基,咪唑烷基,咪唑啉基,吡唑烷基,吡唑啉基,哌啶基,哌嗪基,六氢哒嗪基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,奎宁环基,吗啉基或噁唑烷基。也包括稠合的环和螺旋化合物,含有例如,上述的杂环。
这里所用的术语“氨基酸”是指一有机化合物,它含有一碱性氨基和一酸性羧基。该术语中包括天然氨基酸,修饰的和异常的氨基酸,以及那些氨基酸,它们已知生物学上存在于游离的或结合的形式但通常不存在于蛋白质中。该术语中包括修饰的和异常的氨基酸,例如那些已公开在,例如,Roberts和Vellacclo(1983)肽类,5:342-429中,该文献的内容也因此列在此作为参考文献。可用以实践本发明的修饰的或异常的氨基酸包括,但不局限于,D-氨基酸,羟基赖氨酸,4-羟基脯氨酸,N-Cbz-保护的氨基酸,鸟氨酸,2,4-二氨基丁酸,高碳精氨酸,去甲亮氨酸,N-甲基氨基丁酸,萘基丙氨酸,苯基甘氨酸,β-苯基脯氨酸,叔-亮氨酸,4-氨基环己基丙氨酸,N-甲基去甲亮氨酸,3,4-去氢脯氨酸,N,N-二甲基氨基甘氨酸,N-甲基氨基甘氨酸,4-氨基哌啶-4-羧酸,6-氨基己酸,反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸,2-,3-,和4-(氨甲基)-苯甲酸,1-氨基环戊烷羧酸,1-氨基环丙烷羧酸,和2-苄基-5-氨基戊酸。
这里所用的术语“氨基酸基团”指的是存在于肽中的氨基酸部份(如本文中所定义)。
这里所用的术语“肽”是指由二个或更多的氨基酸(如本文中所定义)通过肽键相连而组成的化合物。术语“肽”也包括含有肽和非-肽组份,如假肽或肽类似基团或其他的非氨基酸组份的化合物。这些含有肽和非-肽组份的化合物也可被称为“肽类似物”。
术语“肽键”是指通过一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基之间失去一分子水而形成的共价酰胺键。
“前药”被认为是任何共价地键合到载体上,当这种前药被施用于哺乳动物对象时,可在体内释放出如式I-III的活性母体药物。式I-III的化合物的前药是通过按如下方法修饰存在于化合物中存在的功能基而制备的,这种修饰可在常规的条件下或体内被裂解成母体化合物。前药包括式I-IV的化合物,其中羟基,氨基,巯基,或羧基被键合到任何基团上,而当施用于哺乳动物对象时,又分别裂解形成游离的羟基,氨基,巯基,或羟基。前药的例子包括,但不局限于,式I-IV化合物中的醇和胺功能基的醋酸酯,甲酸酯和苯甲酸酯衍生物,式(I)的化合物或类似物中的醇和酚功能基的磷酸的酯,二甲基甘氨酸酯,氨基烷基苄基酯,氨基烷基酯和羧基烷基酯。
这里所用的,“可药用的盐”指的是公开了的化合物的衍生物,其中式I-IV的母体化合物通过制成式I-IV化合物的酸或碱盐而被修饰。可供药用的盐的实例包括,但不局限于,碱性基团如胺类的无机或有机酸盐,酸性基团如羧酸等的碱或有机盐。
式I-IV化合物的可供药用的盐包括式I-IV化合物的常规的无毒的盐或季铵盐,例如它是从,无毒的无机和有机酸形成的。例如,该常规的无毒的盐包括那些衍生自无机酸如盐酸,氢溴酸,硫酸,氨基磺酸,磷酸,硝酸等;和从下述有机酸制备的盐:如乙酸,丙酸,丁二酸,乙醇酸,硬酯酸,乳酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,pamoic,马来酸,羟基马来酸,苯乙酸,谷氨酸,苯甲酸,水杨酸,磺胺酸,2-乙酰氧苯甲酸,富马酸,甲苯磺酸,甲基磺酸,乙基二磺酸,草酸,羟乙磺酸等。
本发明的可药用的盐可从含碱性或酸性部份的式I-III的化合物用常规的化学方法加以合成。一般来说,这些盐的制备是通过将游离碱或酸与化学计算量的或过量的所期望的盐-形成的无机的或有机酸或碱在适当的溶剂或各种组合的溶剂中反应。
式I-IV的酸的可供药用的盐是与下述适宜量的碱形成的,例如碱或碱土金属氢氧化物,如钠,钾,锂,钙,或镁,或有机碱如一种胺,例如二苄基亚乙基二胺,三甲基胺,哌啶,吡咯烷,苄胺等,或氢氧化季铵,如氢氧化四甲基铵等。
如上面所讨论的,本发明的化合物的可供药用的盐是通过将这些化合物的游离酸或碱的形式分别与化学计算量的适宜的碱或酸,在水中或一有机溶剂中,或在二者的混合物中反应而制备的。通常,非水介质如乙醚,乙酸乙酯,乙醇,异丙醇,或乙腈是优选的。适当的盐的名单可在Remington′s药物学,17版,Mack出版公司,Easton,PA,1985,p1418中找到,该名单的公开也因此列入为参考文献。
合成
本发明的化合物可以用有机合成领域中的技术人员熟知的一些方法加以制备。本发明的化合物也可用如下描述的方法,并与有机合成化学领域中熟知的合成方法一起,或者本领域中那些技术人员理解的方法的变化加以合成。优选的方法包括,但不局限于,如下描述的那些方法。这里引述的所有参考文献合并在这里作参考。
本发明的新颖的化合物可用本部份描述的反应和技术加以制备。这些反应是在适宜于所用试剂和原料的溶剂中和适宜于影响这些转化条件下进行的。而且,在下面描述的合成方法的叙述中,应当理解所有提出的反应条件,包括选择的溶剂、反应气氛、反应温度、反应的持续时间和后处理操作,已被选择为对该反应是标准的条件,而这对本领域的技术人员是容易认识的。有机合成领域中的技术人员也会理解,存在于分子中各部份的功能基应该与所提出的试剂和反应相适应。与反应条件相匹配的对取代基的这种限制,对本领域中的技术人员将是显而易见的,因此应当采用另外的方法。
一系列式21的化合物是用反应式1-5简述的方法制备的。双保护的2,3-二氨基丙酸,2,4-二氨基丁酸,鸟氨酸或赖氨酸(化合物1,反应式1),用一种偶合剂如BOP转变成其相应的酰胺2。1与二氨基苯偶合随之在醋酸中于60℃反应生成苯并咪唑类似物3。也可将1转换成醛4,它再与氨和乙二醛三聚物反应给出咪唑类似物5。用酸如4NHCl在二噁烷中对2,3和5的Nα-Boc基团脱保护,得化合物6。采用氢化除去2,3和5的侧链保护基得到化合物7。反应式1
2,3-二取代的丁二酸部份的合成如下面反应式2中所述。将酰基卤(例如X=Cl)用正丁基锂转变成它的噁唑烷酮衍生物8。用乙醛酸酯进行Evan′s醛醇缩合反应(JACS,1982,104,1737)将8转变成中间体9。用H2O2/LiOH除去噁唑烷酮基团并将生成的羧酸转变成苄基酯11。用溴代醋酸叔丁醋对11烷基化得化合物12。通过氢化除去12的苄基酯而得13。除去12的叔丁基即得14。反应式2
该系列化合物的大环的生成可通过下面反应式3和4所述的二条途径加以完成。中间体6与13的偶合反应生成中间体15。氢化,随之用酸脱保护给出化合物16。用偶合剂如BOP环合16得到大环中间体17。或者,化合物17可通过如反应式4所描述的,将7和14偶合并随之脱保护和环合而加以合成。皂化17随之用反相HPLC分离给出两个异构体20a和20b。通过用O-苄基羟胺盐酸盐与20a或20b偶合随之氢化,即得最后两个最终产物21a和21b。
反应式3反应式5
另一系列式30的化合物是如下面反应式6和7所示加以合成。侧链用三氟乙酰基保护了的2,3-二氨基丙酸,2,3-二氨基丁酸,鸟氨酸或赖氨酸22与烷基胺偶合随后被烷基化,给出23a。也可转换氨基酸衍生物22为甲酯,它被烷基化而得到24。除去24的TFA基团随之将生成的胺用氯甲酸苄酯保护而得化合物25。25可转变成苯并咪唑衍生物23b或咪唑衍生物23c。用LiOH除去23a的TFA基团或用氢化除去23b和23c的Cbz基团生成中间体26。用反应式7中所描述的方法得到靶化合物30,这与用于合成第一系列化合物21(上面反应式4-5)的那些方法相类似。反应式6反应式7
另一系列式43的化合物是用下面反应式8-9所简述的方法制备的。将Nα-Cbz-丝氨酸或高丝氨酸转变成它的相应的酰胺,后者再用溴乙酸乙酯烷基化而得31。将不同的起始原料Nα-Boc-丝氨酸或高丝氨酸转变成苄基酯,后者也用溴乙酸乙酯烷基化而得32。氢化除去32的苄基酯给出33,后者可被转变成苯并咪唑衍生物34或咪唑衍生物35。经氢化脱保护31的Cbz基团或用酸除去34和35的Boc基团生成中间体36。反应式8反应式9
上面的反应式9中描述了二取代丁二酸衍生物的合成。用溴代醋酸叔丁酯烷基化8生成中间体37。除去37的辅助基团并且用溴代乙腈烷基化生成的酸38而得二个异构体39的混合物。用36与39偶合随后进行氢化和皂化生成41。用BOP进行环合而得环状化合物42。用酸除去叔丁基并用反相HPLC分离二个异构体。各异构体羧酸被转变成它的相应的O-苄基异羟肟酰胺并继之氢化而得靶产物43a和43b。
另一系列式51的化合物的制备如下面反应式10-11所示。将半胱氨酸或高半胱氨酸用卤代-硝基苯处理并随后将生成的中间体用双碳酸二叔丁酯处理,生成Nα-Boc-S-2-硝基苯基-半胱氨酸或-高半胱氨酸44。将44转变成酰胺46或苯并咪唑衍生物45。用酸脱保护45和46生成中间体47。
用酸组份8与47偶合,给出中间体48。用锌在乙酸/水中还原硝基并且用4N HCl在二噁烷中除去叔丁基。用BOP对49进行大环合,生成二个异构体50a和50b,它们于硅胶柱上被分离。皂化各异构体并随之用羟胺偶合,生成靶产物51a和51b。反应式10反应式11
另一系列式61的化合物是用下面反应式12-13中所述的方法合成的。将Nα-Boc-天冬氨酸苄酯或Nα-Boc-谷氨酸苄酯的侧链羧酸用甲硼烷还原成醇并且将醇用四溴化碳和三苯基膦转变成溴化物。将53与乙酰氧基苯酚反应生成中间体54。经氢化使苄基脱保护并将生成的羧酸转变为酰胺、苯并咪唑或咪唑。皂化56a-56c以除去乙酰基随后用4N HCl在二噁烷中处理以除去叔丁基而得化合物57。
中间体38与三氟甲基磺酸酯(triflate)反应生成58。将酸组份58与57偶合生成59。用氢化除去59的苄基并将生成的醇用四溴化碳和三苯基膦转变成溴化物。将生成的中间体用碳酸钾进行大环合作用,给出环化产物60。用TFA将叔丁基脱保护并将生成的羧酸通过与羟胺偶合转换成异羟肟酸,得到靶产物61。反应式12反应式13
另一系列式67b的化合物的制备如下面反应式14中所示。将天冬氨酸或谷氨酸衍生物的侧链还原成醇,再转变成溴化物62。用乙炔化钠与62反应生成63,它如前所述再转化成酰胺、苯并咪唑或咪唑衍生物。
用溴乙缩醛烷基化11,随之用酸处理并与羟胺反应生成中间体65。在漂白剂(NaOCl)存在下使65与64反应得到异噁唑衍生物66。用酸脱保护Boc基团并用氢化除去Bn基团继之用BOP环化,生成环状化合物67a。皂化,随之用羟胺偶合生成靶化合物67b。反应式14
另一系列式71的化合物的合成如下面反应式15中所示。用二卤代烷对中间体11的烷基化生成68。68与色氨酸衍生物反应得69。Boc基团和Bn基团被脱保护并用BOP进行大环合作用,得到环状化合物70。皂化后随之与羟胺偶合生成靶化合物71a和71b。反应式15
式75的化合物也可用下面反应式16所示的路线制备。丁二酸酯61可用BOP试剂与酪氨酸衍生物偶合而得酰胺72。在氢化条件下对苄醚脱保护得醇,该醇可转变成溴化物73。大环合作用得到化合物74。叔丁基酯被脱保护成酸,该酸转化成苄基保护的异羟肟酸。氢化脱保护后得到期望的化合物75。
反应式16
式79的化合物,可用下面反应式17所示的路线制备。丁二酸酯61可用BOP试剂与组氨酸衍生物偶合而得酰胺76。在氢化条件下对氨基甲酸苄酯和苄醚脱保护可得醇,它可转换成溴化物77,大环合作用可得化合物78。叔丁酯被脱保护成酸,该酸被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物79。
反应式17
式84的化合物,可用下面反应式18所示的路线制备。用LDA可将丁二酸酯38转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得80。将该物质用BOP试剂与苯丙氨酸偶合而得酰胺81。在氢化条件下对苄基脱保护给出氨基酸82。大环合82可得化合物83。叔丁酯被脱保护成酸,再被转变成苄基保护的异羟肟酸。用氢化脱保护后得到期望的化合物84。反应式18
式98的化合物,可用下面反应式21所示的路线制备。丁二酸酯38可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得95。该物质用BOP试剂与赖氨酸衍生物偶合而得酰胺96。在氢化条件下对氨基甲酸苄酯脱保护并皂化其乙酯给出氨基酸。大环合作用得化合物96。叔丁酯被脱保护成酸,该酸被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物98。反应式21
式102的化合物,可用下面反应式22中所示的路线制备。二丁酸酯58可用BOP试剂与色氨酸衍生物偶合得到酰胺99。脱去苄基保护基并转变成甲苯磺酸酯而得100。大环合作用可给出化合物101。叔丁基酯被脱保护成酸,再被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物102。反应式22
式108的化合物,可用下面反应式23中所示的路线制备。酰亚胺8可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得103。然后将该手性的辅助剂皂化成酸104。如上述,该物质可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化。生成的105可用BOP试剂与酪氨酸衍生物偶合,得到酰胺106。在氢化条件下对苄醚进行脱保护而得醇,该醇可转变成溴化物。大环合作用给出化合物107。然后对叔丁基酯脱保护而得期望的酸108。反应式23反应式24
另一系列的式131的化合物是用下面反应式25-27中简述的方法制备的。3S-4-苄基氧-3-羟基丁酸甲酯(119)是按已出版的方法制备的(Abood,N.A.Synth.Commun.1993,23,811)。用烯丙基溴120对119立体有择烯丙基化,得化合物121。在酯水解后,所得的酸122与适当功能化的赖氨酸(123,n=2),鸟氨酸(123,n=1)或1,4-二氨基丁酸(123,n=0)相偶合。124与E-1,4-二溴-2-丁烯反应生成溴化物125。
在除去BOC基团之后,可用温和的碱,例如二异丙基乙基胺进行大环合作用。所得的环胺用双-叔丁基双碳酸酯“一勺烩”进行保护。于氢下用Pd(OH)2处理127导致双键的还原以及苄基醚的裂解。醇128被氧化随之与O-苄基羟胺偶合生成130。此时,通过酸水解BOC基并与R4-Cl反应而引入R4基团。最后,氢解而得131。反应式25反应式26反应式27
另一系列的式133的化合物是用下面反应式28所简述的方法制备的。醇124与氢化钠和3-溴-2-溴甲基-1-丙烯反应得132。按照类似于反应式26和27简述的那些反应顺序,将132转变成133。反应式28
本发明也包括如反应式29所述的环状异羟肟酸酯。在第一步,丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Cbz)-NHMe偶合,得到酰胺135。将伯醇135用RuCl3·H2O氧化成酸136。在除去氨基甲酸酯基后,大环化作用得内酰胺138。然后将138的叔丁基酯转变为酸139。将该酸与BaONH2偶合而得保护了的异羟肟酸酯140。氢化140给出靶化合物141的异羟肟酸酯。反应式29
本发明也包括了反应式30中所述的方法能得到的那些化合物。该反应式30允许由共同中间体145a的R3进行简单的变化。在第一步,丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Cbz)-CO2Me偶合而得酰胺142。将伯醇142用RuCl3·H2O氧化成酸143。在除去氨基甲酸酯基后,大环化作用得到内酰胺144。按我们的标准方案将叔丁基酯144转变成保护了的异羟肟酸酯145。用LiOH水解145的甲基酯。将所得的酸145a转变为所期望的R3。氢化146给出靶化合物异羟肟酸酯147。反应式30
本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C(O)NH,A=烷基。反应式31描述了如何从D-谷氨酸-N-Fmoc叔丁基酯或D-天冬氨酸-N-Fmoc叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。这个原料与7的标准BOP偶合给出酰胺148。Fmoc基可被脱保护成伯胺149,随后用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺150(Kogan,T.P.;Somers,T.C.;Venuti,M.C.Tetrahedron 1990,46,6623)。
通过氢化双脱保护得到氨基酸151,它可被环合而给出大环内酰胺152。用TFA简单的脱保护得到所期望的环状氨基羧酸酯153。
反应式31
本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-NHC(O)-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C(O)NH,A=烷基。反应式32描述了如何从D-赖氨酸-N-Fmoc叔丁基酯或D-鸟氨酸-N-Fmoc叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。这个原料与L-谷氨酸-Nα-Cbz甲酯或L-天冬氨酸-Nα的标准BOP偶合得到酰胺154。Fmoc基的脱保护给出伯胺155。该伯胺如上述可用三氟甲基磺酸酯烷基化而得仲胺156。通过氢化双脱保护给出氨基酸157。用BOP可进行大环合作用而得内酰胺158。皂化158并随后用BOP和甲胺进行标准的偶合,得到酰胺159。用TFA进行简单脱保护得到环状的氨基羧酸酯160。
反应式32
本发明也包括了式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C6H4CO2-,A=烷基。反应式33描述了如何从D-天冬氨酸-N-Boc-(α)-叔丁基酯或D-谷氨酸-N-Boc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。用Weinreb化学将β-酸转变成醛161(Wemic,D.;DiMaio,J.;Adams,J.J.Org.Che m.1989,54,4224)。该原料可通过与4-羰甲氧苄基三苯基鏻溴化物(Lancaster)行Wittig2反应,转变成烯烃162。将丝氨酸酰胺与163偶合制得酯164。将Boc保护了的胺164用HCl脱保护而得伯胺165。该伯胺可如上述用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺166。通过氢化双脱保护而得氨基酸167。进行大环合作用给出内酰胺168。用TFA简单脱保护得到环状氨基羧酸酯169。反应式33
本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C6H4O-,A=烷基。反应式34描述了如何从D-高丝氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。丝氨酸衍生物的伯醇可通过Mitsunobu反应与酪氨酸衍生物的酚偶合而得170(Hughes,D.l.Org.React.1992,42,335)。用Et2NH对Fmoc脱保护而得伯胺171。如上述,该伯胺用三氟甲基磺酸酯进行烷基化给出仲胺172。双脱保护给出氨基酸173。用BOP进行大环合作用而得内酰胺174。用TFA进行简单脱保护得到期望的氨基羧酸酯175。反应式34
本发明也包括了式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基CO2-,B=-C(O)NH-,A=烷基。反应式35描述了如何从L-谷氨酸-N-Cbz-(α)-甲基酯或L-天冬氨酸-N-Cbz-(α)-甲基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。该原料可用DCC和DMAP偶合到2-N-Boc-氨基乙醇而得酯176。进行功能基转换给出酸,随后用标准化学方法转变成酰胺177。然后用TFA除去177的Boc基团得到178。将该物质偶合到D-谷氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯或D-天冬氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯给出酰胺179。用二乙胺除去Fmoc而给出伯胺180。如上述,用三氟甲基磺酸酯对该伯胺行烷基化而得181。氢化和用BOP对该氨基酸行大环合作用,得到内酰胺182。用TFA进行简单脱保护给出期望的氨基羧酸酯183。
反应式35
本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=-烷基,B=-NR-,A=烷基。反应式36描述了如何从L-天冬氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯或L-谷氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。如上述,该酸可用Weinreb化学转化成2醛184。该醛可与赖氨酸衍生物参与还原性胺化作用,生成胺185。在用(Boc)2O保护后,用二乙胺除去Fmoc而给出伯胺185。如上述,该伯胺185可用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺188。通过氢化对该物质双脱保护而生成氨基酸189。用BOP对该氨基酸行大环合作用得到内酰胺188。用TFA简单脱保护给出期望的氨基羧酸酯189。
反应式36
另一系列的化合物的合成如反应式37所示。将丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Mts)-NHMe偶合而得到酰胺190。在Mitsunobu条件下环合该物质而给出大环化合物191。191的叔丁基酯被转换成酸192。该酸用BOP被偶合到H2NOBn而给出保护了的异羟肟酸酯193。氢化苄基给出靶化合物异羟肟酸酯194。
反应式37
另一系列化合物的合成如反应式38中所示。从反应式37制得的2,4,6-三甲基苯磺酰胺191用HBr转变成胺195。用BOC2O与胺195反应而得到氨基甲酸酯196。196的酸用BOP与H2NOBn偶合而给出保护了的异羟肟酸酯197。氢化该物质而得异羟肟酸酯198。然后将氨基甲酸酯用HCl转变为胺199。反应式38
另一系列式205的化合物的合成如图39所示。将丁二酸酯134与L-谷氨酸酯(γ-CO2Bn)N-甲基酰胺偶合而得酰胺200。除去苄基后,于Mitsunobu条件下环合该化合物而生成202。将202的叔丁基酯转换为酸203。将该酸与BnONH2偶合而得保护了的异羟肟酸酯204。氢化204给出靶目的物异羟肟酸酯205。反应式39
式3004的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可用如下反应式40中所示的路线制备。8用强碱(如LDA)去质子化,继之与一种α-酮酯反应生成中间体3000。用标准的肽化学将3000与中间体7偶合而得3001。除去手性辅助剂后,随之对氨基进行脱保护,得到式3002的氨基酸。大环化作用给出化合物3003。将酯水解,继之与O-苄基保护的羟胺反应并最后进行氢化,给出期望的化合物3004。反应式40
式3010的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可用下面反应式41所示的路线制备。将如反应式40中所述的相同方法制得的中间体3005,用温和的碱处理给出醇3006。与适当取代的酪氨酸衍生物行Mitsanobu反应得到化合物3007。除去手性辅助剂并对氨基脱保护得到氨基酸3008。大环合作用给出式3009的化合物。用上面反应式40中所述的类似方法转换成期望的最终产物3010。反应式41
式3014的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式42所示加以制备。用CDI将7与3006偶合生成氨基甲酸酯3011。水解掉手性辅助剂并对氨基脱保护,得到氨基酸3012,再进行大环合作用而生成化合物3013。然后用类似于反应式40所述的方法得到期望的式3014的化合物。反应式42
式3019的环脲类,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式43所示制备。将8与α-酮基-氨基羧酸反应得到中间体3015。除去手性助剂并随之与赖氨酸或鸟氨酸衍生物6进行标准的肽偶合而得3017。氢解去保护基并用CDI处理生成环脲3018。用类似于反应式40描述的方法转换为最终化合物3019。反应式43
式3023的环状内酰胺,其中Z是N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如反应式44所述的方法制备。氢化中间体3015给出胺3019。在标准肽偶合条件下将3019与天冬氨酸或谷氨酸衍生物偶合而得3020。除去手性辅助剂并且氢解得到氨基酸3021。大环合作用生成环状内酰胺3022,它可用反应式40所述的条件转变成所期望的化合物3023。反应式44
式141化合物的制备,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式29所述完成。将氨基酸的适当取代的酯用二异丁基氢铝(Dibal)还原成醛,继之形成氰醇,再随之被水解而得酸134。该酸被转变成苄基酯135,再进行Mitsunobo反应而得136。对叔丁基酯脱保护并继之与赖氨酸或鸟氨酸衍生物进行肽偶合而得到138。碱水解得一氨基酸,它进行大环合作用而得139。氢解139生成羧酸140。将140与O-苄基羟胺偶合并随后氢化,得到最终化合物141。
本发明的化合物可以用有机合成领域中的技术人员熟知的一些方法加以制备。本发明的化合物也可用如下描述的方法,并与有机合成化学领域中熟知的合成方法一起,或者本领域中那些技术人员理解的方法的变化加以合成。优选的方法包括,但不局限于,如下描述的那些方法。这里引述的所有参考文献合并在这里作参考。
式I的新颖化合物可用本部份描述的反应和技术制备。这些反应是在适宜于所用试剂和原料的溶剂中和适宜于影响这些转化条件下进行的。而且,在下面描述的合成方法的叙述中,应当理解所有提出的反应条件,包括选择的溶剂、反应气氛、反应温度、反应的持续时间和后处理操作,已被选择为对该反应是标准的条件,而这对本领域的技术人员是容易认识的。有机合成领域中的技术人员也会理解,存在于分子中各部份的功能基应该与所提出的试剂和反应相适应的。但不是式I的所有化合物归入的类别都能与所述的一些方法中所需要的一些反应条件可以相匹配的。与反应条件相匹配的对取代基的这种限制,对本领域中的技术人员将是显而易见的,因此另外的方法也可采用。
实施例
在本实施例中使用的简略语定义如下:“1X”代表一次,“2X”代表两次,“3X”代表三次,“bs”代表宽单峰,“℃”代表摄氏度,“Cbz”代表苄氧羰基,“d”代表双峰,“dd”代表两个双重峰,“eq”代表当量,“g”代表克,“mg”代表毫克,“mL”代表亳升,“H”代表氢,“1H”代表质子,“hr”代表小时,“m”代表多重峰,“M”代表摩尔,“min”代表分钟,“mp”代表熔点范围,“MHz”代表兆赫兹,“MS”代表质谱,“nmr”或“NMR”代表核磁共振谱,“t”代表三重峰,“tlc”代表薄层层析,“v/v”代表体积对体积比。“α”,“β”,“R”和“S”是本领域技术人员熟悉的立体化学的符号。1(a)3R-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:
向搅拌的、冷却的(-78℃)20克(87mmol)3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸(1.15g,5mmol)(先用甲苯共沸蒸馏)在400mL无水THF的溶液中,通过套管在30分钟内加入180mmol的LDA。搅拌1小时之后,逐滴加入8.3mL(96mmol)的烯丙基溴。在搅拌过夜中允许反应缓慢温热至室温。将反应用10%柠檬酸水溶液骤停,随之减压除去挥发物质。将剩余物质溶解至乙酸乙酯中并用水洗涤。水相然后用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机部分用10%柠檬酸水液,饱和NaHCO3(2X),H2O(2X),和盐水洗涤,然后用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,得到23.3克(99%收率),继续反应而不用纯化。MS(M+Na)+=2931(b) 3S-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:
向搅拌的、冷却的(-78℃)2克酸1(a)(事先用苯共沸蒸馏两次)在25mL无水THF中的溶液,通过套管在15分钟内加入16.3mmolLDA。将反应在-78℃搅拌15分钟而后在室温(24℃)水浴中搅拌15分钟。之后将反应冷至-78℃15分钟,随之加入15.6mL的1M二乙基氯化铝(己烷)。在-78℃搅拌反应10分钟,在室温水浴搅拌15分钟,然后再次在-78℃搅拌15分钟,随之快速加入甲醇终止反应。减压下浓缩反应混合物至原体积的1/4并溶解所得物质于200ml乙酸乙酯中,用70mL的1N HCl和100克冰的混合物洗涤。用乙酸乙酯萃取水液两次。用3.5克KF溶解于100ml水和15mL 1N HCl(pH=3-4)的溶液洗涤合并的有机部分。将有机相用盐水洗涤,MgSO4干燥,过滤并在减压下去除溶剂,得到回收率92%的物质。1H NMR在丙酮d-6中表明约8∶1的反顺比率。MS(M+Na)+=2931(c) 3S-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:
向搅拌的、冷却的(0℃)20.6克(76mmol)粗略平衡的酸1(b)(8∶1混合物)在75mL苯的溶液中,加入11.4mL(76mmol)DBU,随之加入9.98mL(84mmol)的溴苄。10分钟后将反应回流4小时。然后用乙酸乙酯稀释反应物至原来体积的3倍,并用10%柠檬酸水液洗涤3次。用乙酸乙酯萃取合并的水液3次。将合并的有机部分用盐水洗涤,用MgSO4干燥并在减压下去除挥发物质。所得物质用硅胶层析,用2.2%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到16.9克苄基酯(62%收率)。MS(M+NH4)+=3781(d) 3S-(3-羟基丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:
向搅拌的、冷却(0℃)的5.2克烯烃1(c)在100mL无水THF的溶液中,在1小时内加入72.2mL 0.5M 9-BBN的THF溶液。在搅拌的12小时的期间允许反应温热至室温。冷却反应至0℃,随之,在5分钟内逐滴加入2.9mL的H2O(小心起泡)。另外搅拌20分钟后,加入8mL含有3.21克NaOAc的水,同时在5分钟内加入8mL的30%H2O2。另外搅拌混合物20分钟,随之在减压下去除挥发物。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相两次。用水,盐水洗涤合并的有机部分,用MgSO4干燥,随之在减压下去除挥发物。将所得物质用硅胶层析,以从1∶20到1∶10至1∶5的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到3.5克(64%收率)。MS(M+H)+=3791(e) 3S(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:
向搅拌的、冷却的(0℃)8.32克三苯基膦,2.15克咪唑和10.54克四溴化碳在60mL无水CH2Cl2的溶液中,在15分钟内逐滴加入8.0克醇1(d)溶于60mL无水CH2Cl2的溶液。在0℃搅拌反应30分钟,之后一次加入另外1/2当量的三苯基膦,咪唑和四溴化碳在30mL CH2Cl2的溶液。将反应在0℃另外搅拌2.5小时,在室温(24℃)搅拌20分钟,然后用320mL己烷稀释并通过硅胶短柱过滤并用25%乙酸乙酯/己烷冲洗。减压下除去挥发物并将所得物质经硅胶层析,用1-10%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到6.1克(65%收率)的溴化物。M+H=442。1(f) 3S-(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:
向10.5克苄基酯1(e)的250mL甲醇溶液中,加入1g的10%Pd-C。在H2(气球)下搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂并在减压下除去溶剂,得到8.3克物质。M+H=3521(g) 3S-(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2R-异丁基丙酰基-[酪氨酸-甲基酯]:
向8.4g酸在200mL的DMF中加入5.5g的酪氨酸甲基酯盐酸盐和9.1mL的NMM。在30分钟内,向该混合物加入溶解于120mL的DMF的9.52g TBTU。在室温下将反应搅拌2小时,随之减压除去挥发物。将所得物质溶解于乙酸乙酯中并用冷的1N HCl洗涤。用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机部分顺序用H2O,饱和NaHCO3,H2O,盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压下除去溶剂并将所得物质在硅胶上层析,用25至33%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到9.5克(75%收率)的偶合物质和2.35克HOBt加成产品。在25mL DMF中溶解H0BT加成物,并向其中加入0.57mL的NMM和1.2克酪氨酸甲基酯盐酸盐。于60℃加热反应30分钟,与此同时加入1.4mL的NMM和2.4克的酯,随之在60℃另外加热30分钟。用与初始反应相类似的方式对其后处理,得到2.6克的加成产品。M+H=329。1(h)2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-叔丁氧羰基
向搅拌的,加热的(60℃)5.2g Cs2CO3在130mL无水DMF和32.5mL无水DMSO的悬浮液中,在15分钟内加入3.25g的溴化物1(g)溶解于25mL DMF的溶液。然后于80℃另外加热反应30分钟。之后将反应在冰浴中冷却并用10%的柠檬酸水液终止反应。在减压下除去挥发物并在乙酸乙酯/H2O中分配所得的物质。用乙酸乙酯萃取水液4次并将合并的5份萃取液用H2O洗涤4次,盐水洗涤1次,用MgSO4干燥,随之减压下脱去挥发物。在硅胶上层析所得物质,用1.5%MeOH/CH2Cl2洗脱,给出2.0克(74%收率)大环化物。M+H=448。1(i) 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-羧酸:
向0.77g的叔丁基酯1(h),加入25mL的TFA。在室温下将反应搅拌1h。减压下除去TFA,给出0.67克的酸。M+H=392。1(j) 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-[N-(O-苄基)甲酰胺]:
向在150mL CH2Cl2中的1.8g酸中加入0.75g HOBt,2mL的NMM,0.81g的O-苄基羟胺盐酸盐,和1.06g的EDC。在室温下搅拌反应3h。在10% MeOH/CHCl3中的TLC表明存在有起始酸,因此加入50mg的TBTU并将反应另外搅拌30分钟。当TLC表明消耗完酸时,在减压下除去溶剂并向剩余物质中加入50mL的DMF和4.3g的O-苄基羟胺的游离碱。将反应加热至80℃1小时。减压下除去挥发物并将所得物质溶解于乙酸乙酯中,用1N HCl,H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压下除去挥发物,如1H NMR所测定的,给出被HOBT加成物轻微污染的物质。将浅黄色固体在沸腾的Et2O中研制,随之过滤,给出2.18g(95%)的白色固体。或者,上述偶合作用可用HATU进行。
向2.4g的酸在75mL的无水DMF中的溶液中,加入3.37mL的NMM,5.24g HATU和3.77克的O-苄基羟胺。在室温下搅拌过夜后,加热反应混合物至60℃达30分钟。冷却后,减压下除去挥发物,将所得物质溶解于乙酸乙酯中并用10%的柠檬酸水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取有机层三次。用水三次,盐水一次洗涤4份合并的有机萃取液,用MgSO4干燥,并在减压下除去挥发物。用1∶1∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙醚混合物将所得物质研制4次,给出1.4g的产物。浓缩母液并将所得物质通过硅胶层析,用梯度为25-90%的乙酸乙酯/己烷洗脱,给出另外1.05克的产物,合并收率为81%。1(k) 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧基)-[10]paracyclophane-6-[N-(O-苄基)甲酰胺]:
向在65mL THF和15mL H2O中的0.7g甲基酯1(j)中加入2.23mL饱和LiOH水溶液。于室温下搅拌反应2小时并用10mL 1NHCl终止反应。减压下除去大部分的溶剂,用乙酸乙酯稀释并用H2O和20mL的1N HCl洗涤。用乙酸乙酯将水液萃取4次。用H2O,盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分,用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂,给出0.67g(99%收率)的白色固体。M+H=483。实施例15:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羟甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向搅拌着的,冷却的(0℃)0.031克(0.064mmols)的酸在2mL无水THF的溶液中,加入0.19mL 1M B2H6的THF液,随之在2小时内加入另外的0.19mL的1M B2H6。在搅拌过夜时允许反应缓慢温热至室温。通过逐滴加入H2O终止过量的硼烷。在EtOAc和H2O中分配该物质,分离,然后用EtOAc另外萃取水液3次。合并所有4份萃取液并用H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并减压下除去挥发物。用同前述相类似的方法通过制备板色谱提纯所得物质,得到19mg的物质。
向18mg乙醇在10mL的甲醇中加入25mg的5%Pd/BaSO4。在50psiH2下振摇4小时,过滤并减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=379。实施例20:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(3-咪唑基)丙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
加入0.024mL的NMM,17mL的氨基丙基咪唑和0.030克的TBTU至0.035克的酸在2mL DMF的溶液中,在室温下搅拌过夜,然后加热至80℃30分钟。在减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带)纯化所得物质,用5%CH3OH/CHCl3展开两次,得到0.042克的产品。LRMS实测值(M+H)+=590HPLC反相70-5%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=4.96分钟
向0.040克在10mL的MeOH中加入0.065克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含有0.1 TFA的90%至30%H2O/CH3CN,45分钟)纯化得到的物质,给出0.025克异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=500实施例23:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-吡啶基-2-乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向搅拌着的0.037克酸在2mL CH2Cl2的混合物中加入0.020mL的NMM,10mL的氨基乙基吡啶和0.032克的TBTU。反应按以上相似的方式进行,纯化后给出20mg。
向20mg在10mL的甲醇加入35mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2中振摇4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到的物质用反相HPLC纯化(含0.1%TFA的90%至30%H2O/CH3CN,30分钟),得到15mg的以TFA盐形式的异羟肟酸。M+H=497。实施例27:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(4-甲基哌嗪基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.030克的酸在2mL CH2Cl2的溶液加入0.016mL NMM和14mL N-甲基哌嗪。反应按以上相似方式进行,纯化后给出25mg。
向25mg在10mL的甲醇加入45mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=475。实施例41:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.096mL NMM,0.033克的2-氨基咪唑和0.053克的TBTU加入至0.061克酸在4mL DMF的溶液中,于室温下搅拌过夜,之后加热至80℃30分钟。减压下除去挥发物并将所得物质用制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带)纯化,用5%MeOH/CHCl3洗脱两次,得到0.018克的偶合产品。
向0.015克在3mL的甲醇中加入0.020克的5%Pd/BaSO4。在50psi中振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN,30分钟)纯化所得物质,得到0.007克的异羟肟酸,为TFA盐。M+H=457。实施例50:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
如前述制备N-甲基酰胺1(k),给出50(a)。
向0.139克的50(a)在14mL甲醇中加入0.19克的5%Pd/BaSO4。在Parr瓶中,在45psi H2下振摇混合物2小时。然后通过0.45mM PTFE膜过滤器过滤混合物,并减压下除去挥发物,给出0.12克的白色固体。MP 350-352℃分解。M+H=406。实施例55:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.050克的酸在3mL CH2Cl2的溶液中加入0.028mL NMM,0.022克苯基胺二胺和0.043克TBTU,在室温下搅拌过夜。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,得到0.025克的产品。
向0.022克的上述产品在3mL THF的溶液中加入3mL的HOAc。将反应回流1小时然后减压下除去挥发物,得到0.021克的苯并咪唑产品。
向0.020克在10mL MeOH中加入0.035克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.012克产品。M+H=465。实施例61:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.030克的酸在2mL DMF溶液中加入0.030mL NMM,0.015克的甘氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐,和0.026克TBTU,在室温下搅拌18h,然后加热至80℃15分钟。减压下除去挥发物并通过制备-TLC(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,来纯化所得物质,得到0.030克产品。
向0.025克在10mL的MeOH中加入0.035克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,给出0.020克产品。M+H=463。实施例63:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向搅拌着的0.030克(0.062mmol)酸在2mL CH2Cl2的溶液中加入0.034mL NMM和17mg的L-丙氨酸甲基酰胺盐酸盐和26mgTBTU。室温下搅拌反应过夜。将它倾入至10%柠檬酸水溶液中并用CHCl3萃取3次。合并所有的CHCl3并用H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下除去挥发物,所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化。移出主要带,研成粉并用150mL的10%MeOH/CHCl3漂洗,得到20mg的所期望的产品。
向20mg的上述产品在10mL甲醇的溶液中加入30mg的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到15mg期望的异羟肟酸。M+H=477。实施例65:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.036克的酸在2mL DMF的溶液中加入0.037mL NMM,0.021克的D-丙氨酸N-甲基酰胺和0.031克的TBTU,室温下搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.050克偶合产品。
向0.040克在10mL甲醇中加入0.050克5%的Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.029克产品。M+H=477。实施例67:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-缬氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克的酸在2mL DMF的溶液中加入0.039mL NMM,0.022克的L-缬氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.038克的偶合产品。
向0.035克在10mL的甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.030克产品。M+H=505。实施例70:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-(O-甲基)酪氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.030克(0.062mmols)酸在3mL的DMF中加入0.030mL NMM和0.029克O-甲基酪氨酸N-甲基酰胺和0.026克TBTU。80℃加热反应20分钟。减压下除去DMF,并将所得物质移入EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤。用EtOAc萃取水液3次,合并并用H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥,并在减压下除去溶剂,得到0.033克产品,继续反应而不用纯化。
向0.030克的上述产品在10mL MeOH中加入0.040克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA90%至30%H2O/CH3CN,30分钟)纯化所得物质,得到19mg的异羟肟酸。M+H=583。实施例71:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丝氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.025克上述叔丁基醚75中加入3mL TFA。室温下搅拌反应2小时。减压下除去挥发物,得到0.020克的产品。M+H=493。实施例72:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(β-丙氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克酸在2mL DMF的溶液加入0.039mL的NMM,0.020克β-丙氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,室温下搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.043克的偶合产品。
向0.040克的以上产品在10mL甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.030克产品。M+H=499。实施例73:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
于0.020克的醚中加入3mL TFA。室温下搅拌反应2小时。减压下除去挥发物,得到0.015克的产品。LRMS实测值(M+H)+=493,(M+Na)+=515HPLC反相90-20%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=11.67分钟实施例75:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.062克酸在3mL DMF的溶液加入0.035mL的NMM,0.045克O-叔丁基丝氨酸-N-甲基酰胺,和0.054克TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.080克的产品。
向0.075克的上述产品在10mL MeOH中加入0.100克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.050克的产品。M+H=549。实施例77:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[D-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克的酸在2mL DMF的溶液加入0.024mL NMM,0.033克O-叔丁基-D-丝氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,于室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开两次来纯化所得物质,得到0.040克的产品。
向0.035克在10mL甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.030克产品。LRMS实测值(M+H)+=549。实施例90:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-赖氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克的酸在2mL的DMF的溶液加入0.024mL NMM,0.035克的L-赖氨酸-N-甲基酰胺和0.030克的TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,10%的MeOH/CHCl3展开一次加以纯化,得到0.035克的偶合产品。LRMS实测值(M+H)+=744,(M+Na)+=766。
向0.030克在10mL MeOH中加入0.040克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.026克产品。LRMS实测值(M+H)+=520。实施例95:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
向0.030克(0.06mmol)的酸在2mL CH2Cl2的淤浆中加入0.015mL的NMM和24mg的TBTU。将反应搅拌30分钟,在该时间加入10mL苄基胺并搅拌反应1小时。用CHCl3稀释混合物并用1N HCl洗涤一次,和H2O洗涤一次。合并两次水液并用CHCl3萃取3次。合并4份CHCl3并用H2O,饱和NaHCL3水溶液,水,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,得到30mg(85%收率)的苄基胺。M+H=572,M+Na=594。
向25mg以上产品在10mL MeOH中加入35mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇该混合物5小时。反应通过0.45mM PTFE膜过滤器过滤,并在减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=482。实施例106:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克酸在2mL DMF的溶液加入0.024mL的NMM,0.029克的(4-氨基磺酰基苯基)乙基胺和0.030克的TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3两次,和10%MeOH/CHCl3一次展开纯化所得物质,得到0.040克的偶合产品。LRMS实测值(M+H)+=665,(M+Na)+=687HPLC反相70-5%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=11.39分钟。
向0.035克在10mL MeOH中加入0.050克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.030克产品。LRMS实测值(M+H)+=575,(M+Na)+=597。实施例107:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-苯并咪唑基)甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克的酸在2mL的DMF的溶液中加入0.024mL的NMM,0.021克的氨基甲基苯并咪唑和0.030克TBTU,于室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物,并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CH3CN展开两次来纯化所得物质,得到0.030克的产品。LRMS实测值(M+H)+=612。HPLC反相90-20%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=13.01分钟
于0.025克在10mL MeOH中加入0.035克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并将所得物质通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN经45分钟)纯化,得到0.020克的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=522。实施例108:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:
将0.035克的酸在2mL DMF的溶液加入24mL的NMM,0.019克氨基苯并咪唑和0.030克的TBTU,于室温下搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm有0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.036克的偶合产品。
向0.030克在10mL的MeOH中加入0.045克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN,经45分钟)纯化所得物质,得到0.020克的异羟肟酸。M+H=508。120(a):2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺
按以前使用的合成顺序,合成120(a),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值525.3,实测值525.6。实施例120:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按以前使用相类似的方法,氢解120(a)(122.1mg,0.233mol)给出异羟肟酸酯(102mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值435.3,实测值435.3。实施例126:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按以前使用的相类似的方法,氢解126(a)(50.6mg,0.0890mmol)给出异羟肟酸酯126(42.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值479.3,实测值479.4。126(a):2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺
将N,N′-二环己基碳二亚胺(0.2mL,1当量)的1.0N二氯甲烷溶液在室温下加入至212(a)(100.6mg,0.197mmol),2-甲氧基乙醇(0.020mL,1.3当量),1-羟基苯并三氮唑水合物(0.0266g,1当量)在四氢呋喃(6mL)的溶液中。室温下放置20h和回流4h后,用饱和氯化铵终止反应混合物,并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)和浓缩。硅胶层析(甲醇-二氯甲烷,2∶98,然后4∶96,然后6∶94)给出126(a)(51.2mg,46%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值569.4,实测值569.5。实施例128:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-苯基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按同以前使用相类似的方法,将212(a)(32.3mg,0.063mmol)与2-苯基乙醇(9.3mg,1.2当量)反应,给出期望的偶合产品(34.6mg,89%)。氢解该偶合产品(34.6mg,0.0563mmol)然后给出异羟肟酸酯(26.0mg,88%),ESI-MS(M+H)+:理论值525.3,实测值525.4。实施例129:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按以前使用相似的方法,将212(a)(40.8mg,0.0800mmol)与二甲基胺盐酸盐(16mg,2.45当量)反应,给出期望的偶合产品(36.0mg,84%)。氢解该偶合产品(31.7mg,0.0590mmol),然后给出异羟肟酸酯(26.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值448.3,实测值448.5。实施例132:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(1-(n-甲基甲酰亚胺基)甲羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按用以前使用的相类似的方法,将212(a)(32.9mg,0.0644mmol)与2-羟基-N-甲基乙酰胺(8.6mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产品(25.3mg,68%)。氢解该偶合产品(25.1mg,0.0431mmol),然后给出异羟肟酸酯(21.1mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值429.3,实测值429.4。实施例139:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按和以前使用的相类似的方法,将212(a)(97.2mg,0.190mmol)与1-(3-氨基丙基)咪唑(0.0273mL,1.2当量)反应,给出期望的偶合产品(96.0mg,82%)。氢解该偶合产品(92.9mg,0.150mmol),然后给出异羟肟酸酯(76.0mg,96%)。ESI-MS(M+H)+:理论值528.3,实测值528.5。实施例139.TFA:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(1滴)加入至139(38.5mg,0.0730mmol)在二氯甲烷(6mL)的悬浮液中。于室温下搅拌几分钟后,将均相溶液浓缩,给出34(48mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值528.3,实测值528.6。实施例142:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按和以前使用的相类似的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与2-(2-氨基乙基)吡啶(10.9mg,1.3当量)反应,给出期望的偶合产品(36.1mg,85%)。氢解该偶合产品(35.8mg,0.0582mmol),然后给出异羟肟酸酯(31.3mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值525.4,实测值525.5。实施例146:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按同以前采用的类似的方法,212(a)(43.5mg,0.0852mmol)与1-甲基哌嗪(0.0142mL,1.5当量)反应,给出期望的偶合产品(43.5mg,86%)。氢解该偶合产品(43.5mg,0.0734mmol),然后给出异羟肟酸酯(38.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值503.3,实测值503.6。实施例156:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按同以前使用的相类似的方法,将212(a)(34.9mg,0.0683mmol)与1,2-乙二胺(0.050mL,11当量),然后与甲磺酰氯(0.145mL,27.5当量)反应,给出希望的偶合产品(35.6mg,83%)。氢解该偶合产品(46.9mg,0.0743mmol),给出异羟肟酸酯(40.3mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值541.3,实测值541.5。实施例157:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-(N-甲基氨基磺酰基)丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与1,4-二氨基丁烷(84.6mg,14当量),而后与甲磺酰氯(0.186mL,35当量)反应,得到期望的偶合产品(24.2mg,53%)。氢解该偶合产物(24.0mg,0.0364mmo1)给出异羟肟酸酯(20.0mg,97%)ESI-MS(M+H)+:理论值569.3,实测值569.5。实施例158:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(环己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.0689mmol)与环己基胺(0.012mL,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(4 1.7mg,88%)。氢解该偶合产物(35.4mg,0.0598mmol),然后得到异羟肟酸酯(30.5mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值502.4,实测值502.5。实施例159:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨基磺酰基)己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与1,6-二氨基己烷(89.6mg,11当量),而后甲磺酰氯(0.150mL,28当量)反应,给出期望的偶合产物(28.1mg,59%)。氢解该偶合产物(28.1mg,0.0409mmol),给出异羟肟酸酯(25.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值597.3,实测值597.6。实施例165:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐
用4N氯化氢(1mL)二氧六环溶液处理异羟肟酸酯205(25mg,0.0386mmol)40分钟,之后浓缩给出希望的产物(18.2mg,81%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值548.4,实测值548.5。实施例169:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于在制备50中使用的顺序,合成169,为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值434.3,实测值434.4。实施例180:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甘氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与甘氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐(15.0mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(42.2mg,91%)。氢解该偶合产物(33.1mg,0.057mmol),然后给出异羟肟酸酯(27.1mg,97%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.5。实施例182:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与L-丙氨酸-N-甲基酰胺(12.2mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(40.9mg,86%)。氢解该偶合产物(33.0mg,0.0555mmol),而后给出异羟肟酸酯(28.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值505.4,实测值505.6。实施例184:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与D-丙氨酸-N-甲基酰胺(12.2mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(39.0mg,82%)。氢解该偶合产物(32.0mg,0.054mmol),而后给出异羟肟酸酯(27.9mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值505.4,实测值505.5。实施例194:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丝氨酸(O-叔丁基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(81.6mg,0.160mmol)与O-叔丁基-L-丝氨酸-N-甲基酰胺(41.8mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(82.8mg,77.6%)。氢解该偶合产物(76.0mg,0.114mmol),然后给出异羟肟酸酯(66.7mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值577.4,实测值577.6。实施例199:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羰甲氧基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(12.4mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(36.9mg,90%)。氢解该偶合产物(36.9mg,0.0620mmol),给出异羟肟酸酯(31.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值506.3,实测值506.4。实施例201:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羟基羰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与3-氨基丙酸苄基酯(31.5mg,1.3当量)反应,给出希望偶合的产物(40.6mg,90%)。氢解该偶合产物(40.6mg,0.0617mmol),然后给出异羟肟酸酯(30.5mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值492.3,实测值492.3。实施例203:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(50.2mg,0.0983mmol)与Nδ-BOC-鸟氨酸甲基酯盐酸盐(36.2mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(58.2mg,80%)。氢解该偶合产物(28.0mg,0.0379mmol),然后给出异羟肟酸酯(24.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值649.4,实测值149.5。实施例205:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(60mg,0.118mmol)与Nδ-BOC-鸟氨酸N-甲基酰胺盐酸盐(42.9mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产品(52.2mg,60%)。氢解该偶合产物(21.0mg,0.0285mmol),然后给出异羟肟酸酯(18.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值468.4,实测值648.6。实施例207:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐
将供制备203的酰胺偶合产物(31.1mg,0.0421mmol),用4N氯化氢(1mL)的二噁烷处理1小时,以去除BOC基团。氢解该粗品物质,然后给出异羟肟酸酯(24.8mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值549.4,实测值549.5。实施例209:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-赖氨酸甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的步骤,将212(a)(105.6mg,0.207mmol)与Nε-Cbz-L-赖氨酸酰胺盐酸盐(85.0mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(130mg,82%)。氢解该偶合产物(113.2mg,0.147mmol),然后给出异羟肟酸酯(74.5mg,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值548.4,实测值548.5。实施例211:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苯基乙基甲酰胺基)]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(44.6mg,0.0873mmol)与苯乙胺(0.0219mL,2当量)反应,给出希望的偶合产物(46.5mg,87%)。氢解该偶合产物(46.5mg,0.0758mmol),然后给出异羟肟酸酯(39.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值524.4,实测值524.5。实施例212:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,氢解212(a)(205mg,0.401mmol),给出异羟肟酸酯(168mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值421.3,实测值421.4。2 12(a).2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺
将1N氢氧化锂(7.5mL,4.23当量)的水溶液在0℃加入至120(a)(930mg,1.77mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。于室温25分钟后,用1N盐酸中和混合物,并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出212(a)(840mg,93%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值511.3,实测值511.4。实施例213:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(29.2mg,0.0572mmol)与2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基胺(14.7mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(31.8mg,83%)。氢解该偶合产物(31.6mg,0.0469mmol),然后给出异羟肟酸酯(24.6mg,90%)。ESI-MS(M+H)+:理论值584.4,实测值584.6。实施例214:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与苄基胺(0.0114mL,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(43.0mg,90%)。氢解该偶合产物(33.0mg,0.055mmol),然后给出异羟肟酸酯(28.2mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值510.3,实测值510.5。实施例215:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-吗啉代)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的步骤,将212(a)(41.2mg,0.0807mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.015mL,1.4当量)反应,给出希望的偶合产物(40.0mg,80%)。氢解该偶合产物(39mg,0.0626mmol),然后给出异羟肟酸酯(30.4mg,91%)。ESI-MS(M+H)+:理论值533.4,实测值533.5。实施例217:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(4-吗啉代)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐
按类似于以前使用的方法,将212(a)(44.4mg,0.0870mmol)与4-(3-氨基丙基)吡啶(0.0254mL,2当量)反应,给出希望的偶合产物(40.0mg,72%)。在盐酸(1当量)的存在下,氢解该偶合产物(40.0mg,0.0628mmol),然后给出异羟肟酸酯(34.2mg,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值547.4,实测值547.5。实施例224:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(29.8mg,0.0584mmol)与2,2-二苯基乙基胺(11.5mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(32.2mg,80%)。氢解该偶合产物(32.0mg,0.0464mmol),然后给出异羟肟酸酯(27.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值600.4,实测值600.6。实施例225:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-磺酰基氨基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺
按类似于以前使用的方法,将212(a)(70.0mg,0.137mmol)与4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(33.0mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(80.7mg,85%)。氢解该偶合产物(76.6mg,0.111mmol),然后给出异羟肟酸酯(65.4mg,98%)。ESI-MS(M+H)+:理论值603.3,实测值603.6。实施例710:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺高碳-高酪氨酸的合成:710(a) 向搅拌着的,冷却的(0℃),5.0克的3-(4-苄氧苯基)丙醇在100mL无水CH2Cl2的溶液中加入4.3mL的三乙胺,随之在10分钟内加入1.76mL的甲磺酰氯。将反应搅拌1小时,然后倾入至饱和NaHCO3水溶液中。用CH2Cl2萃取水液2次。合并所有三份CH2Cl2,用H2O,10%柠檬酸水液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂,得到定量收率的甲磺酰酯,为白色固体。LRMS M+H=338。710(b) 向上述甲磺酰酯在100mL丙酮中加入3.9克的NaI,室温下搅拌过夜后再加入另外的3.9克NaI,并将反应回流1小时。过滤反应混合物,并于减压下除去挥发物。该固体,它立即变黄,溶于己烷中并用H2O洗涤,并两次用5%硫代硫酸钠水溶液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂,给出6.79克碘化物,为白色固体。LRMS M+H=370710(c) 向搅拌的冷却着的(-78℃),1.15克LiCl(于真空下烧瓶内火焰干燥)和0.99克Meyers试剂(Meyers et al.JACS,1995,117,8488),在30mL无水THF的浆液中在10分钟内加入8.7mL在THF/己烷中的1M LDA。将混合物在-78℃搅拌20分钟和0℃30分钟搅拌,然后在10分钟内逐滴地加入1.57克在10mL无水THF中的碘化物。在搅拌过夜中,允许反应缓慢温热至室温。用10%柠檬酸水溶液骤停反应并于减压下除去挥发物。用EtOAc溶解剩余物质,用H2O、5%硫代硫酸钠水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂。所得物质用硅胶色谱,以4∶100MeOH/CHCl3洗脱,得到0.9克的产品710(c)LRMS M+H=447。伪麻黄碱酰胺的水解:710(d) 向3.5克的烷基化产物710(c)在40mL H2O和25mLMeOH中加入15.7ml的1N NaOH水溶液。将反应回流1小时,其间加入另外25mL MeOH。继续回流反应3小时,之后于减压下除去挥发物。用CH2Cl2研制固体,过滤,得到5.5克的氢氧化钠和产物的钠盐。减压下除去滤液中的CH2Cl2并用Et2O研制剩余的固体,得到另外1.1克的产品710(d)。LRMS sM+H=298甲基酯的生成:710(e) 向上述NaOH和钠盐在150mL的MeOH中,加入3mL的浓HCl。将反应回流过夜,其间减压除去挥发物并将所得物质溶于EtOAc,用饱和NaHCO3水溶液,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去挥发物,得到2.4克的甲基酯。LRMS实测值(M+H)+=314。高-高酪氨酸偶合至丁二酸片段:710(f) 向搅拌着的,冷却的(0℃)0.90克的酸在20mL的无水DMF的溶液中,加入0.79克的氨基酸甲酯710(e),1.14mL NMM和0.884克的TBTU。将反应在0℃搅拌20分钟,在室温下搅拌2小时。用300mL的EtOAc稀释反应并用10%柠檬酸水溶液洗涤5次。合并所有的水洗液并用EtOAc萃取5次。合并所有6份有机液,用饱和NaHCO3水溶液5次,盐水一次洗涤,并用MgSO4干燥。于减压下除去挥发物并将所得物质用硅胶层析,以梯度的15-20%EtOAc/己烷洗脱,得到1.2克的偶合物质。LRMS M+H=674。710(g) 向搅拌的1.2克苄基醚在50mL MeOH的溶液中,加入5mL乙酸和0.15克钯黑,为一种IPA淤浆。在1 ATM H2下搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂并于减压下除去挥发物,给出0.76克的去保护的产物。LRMS M+H=494。710(h) 向搅拌着的,0.40克的醇170(i)在20mL无水CH2Cl2的溶液中,加入0.89克四溴化碳和0.70g的三苯基膦。搅拌反应1小时,然后倾入至10%柠檬酸水溶液中。分离并用CH2Cl2萃取水液3次。合并所有的4份CH2Cl2并用H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去溶剂并将所得物质在硅胶上层析,以梯度的25-50%EtOAc/己烷洗脱,得到0.32克的溴化物710(h)。LRMS实测值(M+H)+=558。710(j) 向搅拌着的,冷却的(0℃),0.29克溴化物在60mL无水DMF的溶液中,一次加入0.21克的Cs2CO3。搅拌2小时后,将混合物倾入EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤两次,用H2O三次。合并所有的水液并用EtOAc萃取5次。合并所有的六份EtOAc,用H2O洗涤,盐水洗涤两次并用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,并将所得物质在硅胶上层析,以20%EtOAc/己烷洗脱,得到0.08g(32%收率)的大环化物。LRMS实测值(M+H)+=476;(M=Na)+=498。710(k) 向0.150克的710(j)中加入5mL的TFA。搅拌2小时后,减压下除去挥发物,给出0.125克的酸。LRMS(M+H)+=420710(1) 向搅拌的,0.073克的710(k)在8mL无水CH2Cl2溶液中加入0.024克的HOBT,0.077mL的NMM,0.033克的O-苄基羟胺盐酸盐和0.043克的DEC。将反应搅拌2小时,然后于减压下除去挥发物。向剩余物质中加入3mL的无水DMF和0.16克的O-苄基羟胺。在80℃加热反应45分钟,然后倾入至EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤5次。用EtOAc萃取合并的水液5次,并将6份合并的萃取液用H2O洗涤2次,用盐水洗涤两次,并用MgSO4干燥。所得物质在硅胶上层析,用3%MeOH/CHCl3洗脱,给出0.079克的O-苄基异羟肟酸酯。实施例710:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺
向10mg在5mL的MeOH中加入25mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇2小时,过滤并于减压下除去挥发物,给出7mg的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=435759(a) 向0.035克的甲基酯710(1)在3mL的THF和1mL的H2O中,加入0.13mL的饱和LiOH水溶液。于室温下搅拌反应4小时并以2mL1N HCl停止反应。将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl酸化,用EtOAc萃取三次。合并所有3份EtOAc,并用H2O、盐水洗涤,用MgOS4干燥,于减压下除去溶剂,给出0.025克的酸。LRMS实测值(M+H)+=511;(M+Na)+=533实施例759:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺:
将0.023克的酸759(a)在1mL DMF的溶液,加入15mL NMM,和0.016克的TBTU。搅拌5分钟后,加入40%MMA水溶液并于室温下搅拌反应15分钟,用EtOAc稀释并用10%柠檬酸水溶液洗涤4次。合并所有5份EtOAc并用H2O、盐水洗涤,用MgOS4干燥。减压下除去挥发物,并通过制备薄板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开一次来纯化所得物质,得到0.011克的产物。LRMS实测值(M+H)+=524;(M+Na)+=546。
向11mg在10mL MeOH中加入30mg 5%的Pd/BaSO4。在45psiH2振摇3小时,过滤并于减压下除去挥发物,给出7mg实施例759的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=434。实施例869:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺869(a).向冷却在冰浴中的醇中间体1(d)(11.4g,33.1mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(10.0g,50mmol)在50mL CH2Cl2的溶液中,缓慢加入N-甲基吗啉(4.4mL,40mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。真空下除去溶剂并将剩余物溶于200mL EtOAc。用盐水洗涤该溶液3次,干燥(MgSO4)并且浓缩。使用10%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出希望的产物(15.0g,91%),为淡黄固体。DCI-MS:理论值(M+NH4+)=561,实测值561。869(b).向869(a)(15.20g,27.28mmol)和Nα-Cbz-Nδ-甲基-L-赖氨酸甲基酯HCl盐(11.22g,32.78mmol)的溶液中,加入碳酸钾(15g,109mmol),并在50℃加热混合物1小时。过滤掉不溶物质并加入EtOAc。溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用15%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出油状产物(17.0g,91%)。ESI-MS:理论值M+1=713.5;实测值713.7。869(c).溶解869(b)(10.0g,14.02mmol)于30mL MeOH中,并在大气压下,用10%Pd-C(1.0g)为催化剂将溶液氢化1小时。过滤掉催化剂并浓缩溶液,给出油状产物(6.8g,100%)。ESI-MS:理论值M+1=489.4;实测值489.6。869(d).向在冰浴中冷却的BOP(9.2g,20.8mmol)和二异丙基乙基胺(12mL,70mmol)在600mL CHCl3的溶液中,在2小时内逐滴加入869(c)(6.8g,13.9mmol)在50mL CHCl3的溶液,并于室温下将混合物搅拌过夜。真空除去CHCl3并加入EtOAc。将该溶液用5%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用4%MeOH/CH2Cl2,在硅胶柱上纯化,给出环状的产品(3.4g,46%),为粉末状。ESI-MS:理论值M+1=471.4;实测值471.5。869(e).用20mL 50%TFA在CH2Cl2中处理869(d)(2.6g,5.5mmol)1小时,浓缩溶液给出油状产品(2.3g,100%)。ESI-MS:理论值M+1=415.3;实测值415.4。869(f).向在冰浴中冷却的869(e)(2.2g,5.3mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.96g,6.15mmol)在10mL DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(4.3mL,24.6mmol),随之加入BOP(2.72g,6.15mmol),并将溶液搅拌过夜。加入EtOAc并将溶液用5%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到粗品,用乙醚洗涤,给出希望的产品,为纯固体(2.9g,90%)。ESI-MS:理论值M+1=520.5;实测值520.5。869(g).用5mL THF和4mL 1N LiOH处理869(f)(0.5g,0.96mmol)1小时,用TFA酸化溶液并浓缩。加入EtOAc并将溶液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出酸,为固体(0.3g,63%)。ESI-MS:理论值M+1=506.5;实测值506.5。869(h).向冰浴冷却的,869(g)(0.2g,0.396mmol)和甲基胺盐酸盐(0.11g,1.58mmol)在2mL DMF的溶液中,加入BOP(0.18g,0.4mmol),随之加入二异丙基乙基胺(0.52mL,3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc并沉淀出产品。过滤沉淀并用EtOAc和水洗涤,给出标题化合物,为固体(0.15g,73%)。ESI-MS:理论值M+1=519.4;实测值519.5。实施例869:在大气压下使用10%Pd-C(40mg)为催化剂,将869(h)(120mg,0.23mmol)在5mL MeOH中氢化30分钟。过滤掉催化剂并浓缩溶液。在反相HPLC上纯化,给出最终产品,为粉末(81mg,82%)。ESI-MS:理论值M+1=429.3;实测值429.4。实施例871:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=500.5;实测值500.5。实施例880:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=486.3;实测值486.5。实施例904:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-(4-甲基)N-哌嗪基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=555.6;实测值555.5。实施例908:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=524.4;实测值542.5。实施例910:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:实测值555.7。实施例916:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=492.5;实测值496.5。实施例919:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-2-吡啶基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=549.4;实测值549.5。实施例926:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(2-甲基噻唑基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=512.3;实测值512.4。实施例927:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基 2-[甘氨酸-2-(3,4,5,6-四氢吡啶基)酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=553.6;实测值553.6。实施例928:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(5-甲基)噻唑基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=569.3;实测值569.3。实施例929:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[N-(2-吡啶基)甲基甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐
该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=506.3;实测值506.5。实施例1175:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-[N-吗啉甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于以上那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=547.4;实测值547.4。实施例1176:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-((4-甲基)N-哌嗪基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐
该化合物是通过使用类似于以上那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=560.4;实测值560.6。实施例1228:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于以是那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=491.3;实测值491.5。
实施例1442:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1442(a):向丁二酸酯1(c)(2.7g,9.4mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸甲基酯(4.6g,14.0mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(4.1mL,23.4mmol)和BOP(4.9g,11.2mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯并用10%柠檬酸,饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得到酰胺(4.1g,77%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+565.5。1442(b):将化合物1442(a)(2.0g,3.5mmol)溶解于CH3CN(8.3mL),CCl4(8.3mL),和H2O(12.3mL)的混合物中。在室温下,加入H5IO6(3.7g,16.2mmol)和RuCl3·H2O(16.4mg,0.08mmol)。1.5小时后,加入10%柠檬酸并分层。干燥并浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得酸(1.1g,56%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+579.5。1442(c):于氢气氛下(40psi)在MeOH(10mL)中,用5%Pd/C-Degussa(58mg)将化合物实施例1442(b)(500mg,0.8mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得到氨基酸(370mg,97%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+445.5。1442(d):在60℃,向HBTU(375mg,1.0mmol)和NMM(0.07mL,0.7mmol)在DMF(5mL)的溶液中,加入化合物1442(c)(100.0mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中。加完后,继续搅拌混合物30分钟。浓缩溶液,硅胶色谱给出内酰胺(60mg,63%),为白色固体:ES-MS(M+H)+427.5。1442(e):将化合物实施例1442(d)(250mg,0.6mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得到粗品酸(220mg),将其溶于DMF中。向DMF中加入O-苄基羟基胺(157mg,1.3mmol),二异丙基乙基胺(0.2mL,1.1mmol),和BOP(334mg,0.7mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(165mg,60%):ES-MS(M+H)+476.4。1442(f):将化合物实施例1442(e)(50mg,0.1mmol)溶解于1∶1 THF/MeOH(8mL)并加入1M LiOH(0.5mL,0.5mmol)。2小时后,加入更多的1M LiOH(0.5mL,0.5mmol)。除去溶剂前再搅拌反应1.5小时。剩余的H2O用1N HC酸化并用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)CHCl3并浓缩,给出酸(52mg,86%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+371.4。1442(g):向化合物1442(f)(70mg,0.15mmol)和甘氨酸N-甲基酰胺(29mg,0.25mmol)在DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.06mL,0.37mmol)和HBTU(85mg,0.25mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合的甘氨酸(60mg,75%),为白色固体:ES-MS(M+H)+532.4。实施例1442:在氢气氛下(40psi),于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,15mL)中,用5%Pd/BaSO4(120mg)氢化化合物实施例1442(g)(60mg,0.1mmol)。搅拌3.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得到标题异羟肟酸酯(20mg,41%),为白色固体:ES-MS(M+H)+442.4。实施例1443:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丙氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1443(a):向化合物实施例1442(f)(80mg,0.17mmol)和L-丙氨酸N-甲基酰胺(23mg,0.22mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.06mL,0.52mmol)和HBTU(256mg,0.69mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合物质(66mg),将其溶于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,30mL)中。在氢气氛(50psi)下,用5%Pd/BaSO4(150mg)氢化该溶液。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,产生标题异羟肟酸酯(27mg,45%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+456.4。实施例1447:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丝氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1447(a):向化合物实施例1442(f)(700mg,1.5mmol)和L-丝氨酸N-甲基酰胺(234mg,1.9mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.5mL,5.4mmol)和HBTU(2.2mg,5.9mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合物质(640mg),将其溶解于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,300mL)。在氢气气氛下(50psi),用5%Pd/BaSO4(1.6g)氢化该溶液。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(250mg,47%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+472.4。实施例1462:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。1462(a):向丁二酸酯1(c)(170mg,0.6mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(224.6mg,0.8mmol)在DMF(6mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.26mL,1.5mmol)和BOP(286.9mg,0.6mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯,并将溶液用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(MgSO4)并浓缩。所得物质通过硅胶色谱纯化,得到酰胺(255mg,77%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+564.4。1462(b):将化合物实例1462(a)(813mg,1.4mmol)溶解于CH3CN(3mL),CCl4(3mL)和H2O(4.5mL)的混合物中。在室温下,加入H5IO6(1.3g,5.9mmol)和RuCl3·H2O(6mg,0.03mmol)。1.5小时后,加入10%柠檬酸并分离。干燥并浓缩有机层。将所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得酸(504mg,60%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+578.5。1462(c):在氢气气氛下(50psi),于MeOH中(5mL)用5%Pd/C-Degussa(15mg),氢化化合物实施例1462(b)(45mg,0.08mmol)。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出氨基酸(32mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+444.4。1462(d):在60℃,向HBTU(769mg,2.0mmol)和NMM(0.15mL,6.0mmol)在DMF(10mL)的溶液中,逐滴加入化合物1462(c)(200.0mg,0.4mmol)在DMF(10mL)中。滴加完成后,再搅拌混合物30分钟。将溶液浓缩并行硅胶层析,给出内酰胺(135mg,70%),为浅黄色固体:ES-MS(M+H)+426.3。1462(e):将化合物实施例1462(d)(85mg,0.2mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,给出酸(80mg,定量),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+370.3。1462(f):向化合物实施例1462(e)(75.0mg,0.2mmol)和O-苄基羟基胺(78.8mg,0.6mmol)在DMF(1.5mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.07mL,0.4mmol)和BOP(97.3mg,0.2mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(58mg,61%):ES-MS(M+H)+475.3。1462:在氢气气氛下(气球),在MeOH-CHCl3混合物(3∶1,40mL)中用10%Pd/C(20mg)将化合物实施例1462(f)(50mg,0.1mmol)氢化。搅拌6小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(38mg,93%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+385.4。实施例1473:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(β-丙氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1473(a):向化合物实施例1442(f)(100mg,0.22mmol)和β-甘氨酸N-甲基酰胺(29mg,0.28mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.07mL,0.66mmol)和HBTU(320mg,0.84mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出偶合物质(80mg),将其溶解于MeOH-CHCl3的混合物(1∶1,30mL)中。在氢气气氛(气球)下,用5%Pd/BaSO4(180mg)将该溶液氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂,浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(70mg,定量),为白色固体:ES-MS(M+H)+456.4。实施例1491:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(Nε-H-L-赖氨酸-α-N-H-酰胺三氟乙酸酯)-11-(N-羟基甲酰胺)。1491(a):向化合物实施例1442(f)(50mg,0.11mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸酰胺(41mg,0.13mmol)在DMF的溶液,加入二异丙基乙基胺(0.05mL,0.27mmol)和BOP(57mg,0.13mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出偶合的赖氨酸(58mg,72%),为白色固体:ES-MS(M+H)+723.4。1491:于氢气气氛(40psi)下,在MeOH-CHCl3混合物(3∶1,15mL)中,用含5%Pd/BaSO4(150mg)的TFA(1mL)将化合物实施例1491(a)(60mg,0.1mmol)氢化。搅拌5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(21mg,45%),为白色固体:ES-MS(M+H)+499.5。实施例1930:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐。1930(a):在室温下,将化合物实施例7(c)(56mg,0.12mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(2mL)中。3小时后,除去溶剂,得出胺盐(45mg,定量),为淡黄固体:ES-MS(M+H)+471.4。实施例2038:2S,11S,12R-7-N-苯磺酰基-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2038(a):向丁二酸酯1(c)(460.0mg,1.6mmol),Nε-苯磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(696.5mg,2.1mmol),和二异丙基乙基胺(0.84mL,4.8mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(849.6mg,1.9mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯,并用10%柠檬酸,饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤溶液。干燥(MgSO4)并浓缩乙酸乙酯。所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得出酰胺(833mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+570.3。2038(b):将化合物实施例2038(a)(875.0mg,1.5mmol)和PPh3(1.21g,4.6mmol)溶解于THF(137mL)中。逐滴加入DIAD(0.88mL,4.5mmol)的THF(27mL)溶液至该混合物中。搅拌过夜后,浓缩溶液,并将剩余物通过硅胶色谱纯化,得出环合的物质(470mg,55%),为白色固体:ES-MS(M+H)+552.3。2038(c):将化合物实施例2038(b)(473.0mg,0.86mmol)溶解于CH2Cl2(6mL)和TFA(5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,给出酸(500mg,定量),为白色固体:ES-MS(M+H)+496.3。2038(d):向化合物实施例2038(c)(260.0mg,0.52mmol),O-苄基羟胺(192.0mg,1.6mmol),和二异丙基-乙基胺(0.18mL,1.0mmol)在DMF的溶液,加入BOP(278.0mg,0.63mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出O-苄基异羟肟酸酯(172mg,57%):CIMS-NH3(M+H)+601.2。2038:在氢气气氛(50psi)下,于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,50mL)中用5%Pd/BaSO4(300mg)将化合物实施例2038(d)(150.0mg,0.25mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(52mg,41%),为白色固体:ES-MS(M+H)+511.3。实施例2135:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-三氟甲基磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2135(a):向丁二酸酯1(c)(608.0mg,2.1mmol),Nε-三氟甲磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(900.0mg,2.7mmol),和二异丙基乙基胺(1.09mL,6.3mmol)在DMF(8mL)的溶液中,加入BOP(1.12g,2.5mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用10%柠檬酸饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤CH2Cl2。干燥(MgSO4)并浓缩CH2Cl2。所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得出粗品酰胺(1.30g),将其溶于THF(100mL)中。加入PPh3(1.84g,7.0mmol),随之加入DIAD(1.33mL,6.8mmol)在THF(35mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液并将剩余物通过硅胶纯化,得到环合的物质(600mg,52%),为白色固体:ES-MS(M+H)+544.3。2135(b):将化合物实施例2135(a)(300.0mg,0.55mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得到酸,将其溶解于DMF(6mL)中。向该溶液中加入O-苄基羟胺(146.0mg,1.18mmol)和二异丙基乙基胺(0.19mL,1.0mmol),随之加入BOP(270.0mg,0.6mmol)。搅拌过夜后,除去DMF,给出O-苄基异羟肟酸酯(190mg,58%):ES-MS(M+H)+593.4。2135:在氢气气氛中(50psi),于MeOH(35mL)中用5%Pd/BaSO4(210mg)将化合物实施例2135(b)(180.0mg,0.3mmol)氢化。搅拌2.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(150mg,98%),为固体:ES-MS(M+H)+503.3。实施例2227:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-(对氨基-N-苯磺酰基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2227(a):向丁二酸酯1(c)(850.0mg,2.95mmol),Nε-对硝基-苯磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(1.45g,3.80mmol),和二异丙基乙基胺(1.54mL,8.80mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(1.56g,3.50mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯并用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤该溶液。干燥(MgSO4)并浓缩乙酸乙酯。所得剩余物质通过硅胶色谱加以纯化,得出酰胺(1.37g,75%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+**570.3。2227(b):将化合物实施例2227(a)(547.0mg,0.89mmol)和PPh3(700.1g,2.67mmol)溶解于THF(30mL)中。逐滴加入在THF(6mL)中的DIAD(0.50mL,2.5mmol)至该混合物中。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(0.14g,26%)。为白色泡沫:ES-MS(M+H)+597.4。2227(c):在氢气气氛下(30psi),于MeOH-CHCl3混合物(1∶1,2mL)中用10%Pd/C(12mg)将化合物实施例2227(b)(24.0mg,0.04mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出氨基化合物(20mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+567.4。2227(d):将化合物实施例2227(c)(226.0mg,0.40mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得出粗品酸,将其溶解于DMF(4mL)中。向该DMF溶液中加入O-苄基羟胺(108.0mg,0.88mmol),二异丙基-乙基胺(0.2mL,1.2mmol),和BOP(230.0mg,0.52mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂,给出O-苄基异羟肟酸酯(170mg,69%):ES-MS(M+H)+616.4。2227:在氢气气氛中(50psi),于MeOH-CHCl3混合物(1.7∶1,19mL)中用5%Pd/BaSO4(200mg)将化合物实施例2227(d)(150.0mg,0.24mmol)氢化。搅拌4小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(107mg,84%),为白色固体:ES-MS(M+H)+526.3。实施例2323:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2323(a):向丁二酸酯1(c)(990mg,3.4mmol)和Nε-磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺盐酸盐(1.7g,4.5mmol)在DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(1.8mL,10.2mmol)和BOP(1.8mg,4.1mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤该溶液。干燥(MgSO4)并浓缩CH2Cl2。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得出粗品酰胺(2g),将其溶解于THF(158mL)。向该溶液中加入PPh3(2.8mg,10.6mmol),随之加入在THF中的DIAD(2mL,10.1mmol)。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(680mg,30%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+594.5。2323(b):将化合物实施例2323(a)(280mg,0.47mmol)溶解于CH2Cl2(3.5mL)和TFA(3.5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,得出粗品酸,将其溶解于DMF中。向该DMF溶液中,加入O-苄基羟胺(118mg,0.9mmol),二异丙基-乙基胺(0.15mL,0.8mmol),和BOP(218mg,0.5mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂,给出O-苄基异羟肟酸酯(70mg,25%):ES-MS(M+H)+643.5。2323:在氢气气氛下(50psi),于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,28mL)中用5%Pd/BaSO4(180mg)将化合物实施例2323(b)(120mg,0.19mmol)氢化。搅拌4小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(100mg,96%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+553.5。实施例2413:5S,8R,9S-6-氮杂-2,7-二氧代-5-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-8-异丁基环十二烷-9-(N-羟基甲酰胺)2413(a):向丁二酸酯1(c)(200mg,0.69mmol)和(L)-γ-苄基酯谷氨酸-α-N-甲基酰胺(200mg,0.70mmol)在DMF(6mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.25mL,1.5mmol)和BOP(305mg,0.69mmol)。搅拌过夜后,除去DMF。通过硅胶色谱将所得剩余物纯化,得出酰胺(255mg,70%)为油状物:ES-MS(M+H)+521.3。2413(b):在氢气气氛(气球)下,于MeOH(5mL)中用10%Pd/C(25mg)将化合物实施例2413(a)(240.0mg,0.46mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出酸。将其溶解于THF(40mL)。向该THF中加入PPh3(364.0mg,1.4mmol),随之加入在THF(9mL)中的DIAD(0.27mL,1.4mmol)。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(45mg,24%),为白色固体:ES-MS(M+H)+413.3。2413(c):将化合物实施例2413(b)(200mg,0.49mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和TFA(5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液给出酸,将其溶解于DMF(50mL)中。向该溶液加入O-苄基羟胺(122.0mg,0.93mmol)和二异丙基-乙基胺(0.16mL,0.92mmol),随之加入BOP(226.0mg,0.5mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(110mg,48%):CIMS-NH3(M+H)+462。2413:在氢气气氛中(50psi),于MeOH-CHCl3混合物中(3∶1,40mL),用5%Pd/BaSO4(150mg)将化合物实施例2413(c)(105mg,0.23mmol)氢化。搅拌2.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(100mg),为白色固体:ES-MS(M+H)+372.3。2518(a):Nα-叔丁氧羰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
向冷却在冰浴中的Nα-叔丁氧羰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸(12.39g,32mmol)和甲基胺盐酸盐(4.4g,65mmol)在30mL THF的溶液中加入BOP(14.16g,32mmol),随之加入二异丙基乙基胺(25mL,128mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)并用10%柠檬酸,盐水,饱和NaHCO3和盐水洗涤溶液,干燥(MgSO4),并浓缩。用80%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出12.92g(95%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值394.3;实测值3944。2518(b).Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺盐酸盐。
将化合物实施例2518(a)(6g,15.26mmol)溶解于25mL的4N HCl在二噁烷中。于室温下搅拌1小时后,浓缩溶液。用乙醚研制剩余物,给出5.2g(100%)的产品。ES-MS(M+H)+:理论值294.2;实测值294.3。2518(c).4-甲基戊酸4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮酰胺。
向冷至-78℃的,4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(48.3g,272mmol)在500mL THF中的溶液中于20分钟内加入131mL的2.5M正丁基锂(327mmol)在己烷中,并将溶液在-78℃搅拌45分钟。向该溶液中加入4-甲基戊酰氯(44g,327mmol)并将反应在室温下搅拌2.5小时并用乙酸乙酯中止反应。浓缩除去溶剂至少量并加入500mL的乙酸乙酯。将溶液用10%柠檬酸、水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%乙酸乙酯在己烷中为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出68.53g(91.5%)油状产物。ES-MS(M+H)+:理论值276.2;实测值276.3。2518(d).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮酰胺
向冷至-78℃的,二异丙基乙基胺(3.25mL,23.25mmol)在20mLTHF的溶液中加入9.3mL的在己烷中的2.5M正丁基锂(23.25mmol),将溶液温热至0℃30分钟,然后冷却至-78℃。将得到的溶液在20分钟内加入到冷却至-78℃的实施例2518(c)(5.82g,21.13mmol)在50mL无水THF的溶液中,并在-78℃搅拌该混合物1小时。于-78℃在20分钟内向反应中加入乙醛酸正丁酯(4.12g,31.69mmol)在10mL无水THF的溶液,并在-78℃搅拌该混合物3小时。用冰水终止反应。加入乙酸乙酯并随之加入10%柠檬酸。分离有机层,用水,NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。顺次用5%乙酸乙酯,10%乙酸乙酯和20%乙酸乙酯在己烷中作为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出3.1g(36%)油状产物。ES-MS(M+H)+:理论值406.3;实测值406.2。2518(e).3-正丁基羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸。
向在冰浴中冷却的,化合物实施例2518(d)(5.1g,12.57mmol)在250mL THF/H2O(4∶1)的溶液中,加入过氧化氢(7.84mL,50.3mmol),随之加入LiOH(791mg,18.85mmol)在8mL水中的溶液。1小时后,用Na2SO3(6.33g,50.28mmol)溶液将反应终止。减压下浓缩除去THF并将溶液用乙酸乙酯萃取两次。用冷的浓HCl酸化水层至pH 3并用CH2Cl2萃取3次。将有机的溶液用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用CHCl3,5%MeOH/CHCl3然后再用10%MeOH/CHCl3为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出2.29g(74%)油状产物。CI-MS(M+NH4)+:理论值264.1;实测值264.0。2518(f).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯。
将实施例2518(e)(8.33g,33.82mmol),苄基溴(7.0g,37.2mmol)和DBU(6.07mL,40.58mmol)在100mL苯的溶液在50℃加热3小时并浓缩。加入乙酸乙酯并将溶液用盐水洗涤3次,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%乙酸乙酯/己烷为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出9g(79%)油状的产物。ES-MS(M+H)+:理论值337.3;实测值337.3。2518(g).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯。
将实施例2518(f)(8.95g,26.64mmol)和溴乙酸叔丁基酯(4.33mL,29.3mmol)在50mL THF的溶液冷至0℃,并向该溶液中加入NaH(1.5g,60%油悬浮物,32mmol)。于0℃搅拌混合物30分钟,在室温搅拌2小时。浓缩除去THF。加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。在硅胶柱上纯化,给出8.6g(71%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值451.3;实测值451.4。2518(h).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酸。
在大气压下,用10%Pd/C为催化剂,将化合物实施例2518(g)(5g,11.11mmol)在25mL的异丙醇中于1.4mL 4N HCl/二噁烷存在下氢化3小时。滤除催化剂并浓缩溶液,给出3.6g(99%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值361.3;实测值361.4。2518(i).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
将化合物实施例2518(h)(1.76g,4.88mmol)和化合物实施例1(b)(1.51g,4.88mmol)溶解于10mL DMF中并在冰浴中冷却溶液。向其中加入BOP(2.16g,4.88mmol),随之加入二异丙基乙基胺(3.42mL,10.58mmol)。室温下搅拌4小时后,加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%MeOH/CHCl3为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出2.32g(75%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值636.4;实测值636.6。2518(j).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羧甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
用10%Pd/C(0.35g)作为催化剂,于4N HCl/二噁烷(1mL)存在下,将化合物实施例2518(i)(2.21g,3.47mmol)于15mL异丙醇中氢化2小时,滤除催化剂并浓缩溶液。将剩余物溶解于4N HCl/二噁烷中(30mL)。搅拌溶液2小时并浓缩,给出1.78g(99%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值446.3;实测值446.4。2518(k).溶解BOP(1.64g,3.7mmol)于10mL CHCl3中并在冰浴中冷却该溶液。在2小时向该溶液加入在50mL CHCl3中的化合物实施例2518(j)(1.78g,3.7mmol)和二异丙基乙基胺(2.6mL,14.6mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。剩余物溶解于乙酸乙酯中并将溶液用10%柠檬酸,盐水,NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用15%MeOH/CH2Cl2为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出0.8g(50%)产品。ES-MS(M+H)+:理论值428.3;实测值428.3。2518(1).用4mL 1N LiOH在20mL THF中的溶液处理化合物实施例2518(k)(0.77g,1.8mmol)2小时,并用4N HCl/二噁烷酸化溶液至pH3。加入叔丁醇并将溶液用盐水洗涤3次,干燥(MgSO4)并浓缩,给出0.49g(73%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值372.3;实测值372.2。2518(m).于冰浴冷却的化合物实施例2518(1)(0.47g,1.27mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.2g,1.27mmol)在5mL DMF中的溶液中加入BOP(0.56g,1.27mmol),随之加入二异丙基乙基胺(1.0mL,5.2mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用5%MeOH/CH2Cl2在硅胶柱上纯化,给出0.13g(21%)的第一个异构体和80mg(14%)第二个异构体。ES-MS(M+H)+:理论值477.3;实测值477.3(两个异构体)。实施例2518:在大气压下,用10%Pd/C(15mg)作为催化剂,将化合物实施例2518(m),异构体1(100mg,0.21mmol)在5mL MeOH中氢化2小时。过滤催化剂并浓缩溶液,给出50mg(62%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值387.3;实测值387.3。
以类似的方式,氢化化合物实施例2518(m),异构体2(50mg,0.105mmol),给出20mg(50%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值387.3;实测值387.3。实施例2519
该化合物通过类似于上述的方法合成。ES-MS(M+H)+:理论值449.3;实测值449.3。实施例2708:2708(a).Nα-叔丁氧羰基-Nε-三氟-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
将冰浴中冷却的Nα-叔丁氧羰基-Nε-三氟-L-赖氨酸(10.27g,30mmol)和甲基胺盐酸盐(4.05g,60mmol)在30mL DMF的溶液中加入BOP(13.27g,30mmol),随之加入二异丙基乙基胺(23.5mL,135mmol)并于室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。从乙酸乙酯-乙醚中结晶给出10.1g(94.8%)的产物。熔点95-98%。ES-MS(M+H)+:理论值356.2;实测值356.3。2708(b).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-Nε-三氟-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
将化合物2708(a),碘甲烷(14mL,223mmol)和碳酸钾(7.7g,56mmol)在50mL DMF的混合物在100℃搅拌过夜并滤除不溶物质。加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。在硅胶柱上纯化给出4.45g(43%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值370.2;实测值370.3。2708(c).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
用14.5mL的在20mL MeOH中的1N NaOH处理化合物2708(b)(4.35g,11.78mmol)30分钟并浓缩溶液。将剩余物溶于氯仿并滤除不溶物质。浓缩滤液给出3.65g(100%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值274.3;实测值274.5。2708(d).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-Nε-{[(1(R,S)-正丁氧羰基-2(R)-苄氧羰基-3-甲基)戊氧]乙酰基}-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
用25mL 4N HCl在二噁烷中,将化合物2518(g)(3.5g,7.77mmol)处理2小时并浓缩溶液。剩余物溶于15mL DMF并用冰浴冷却该溶液。向该溶液加入化合物4(c)(2.4g,7.77mmol),随之加入BOP(3.44g,7.77mmol)和二异丙基乙基胺(4.74mL,27mmol)。于室温搅拌该混合物过夜。加入EtOAc并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。于硅胶柱上纯化,给出4.46g(93%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值650.7;实测值650.7。2708(e).Nα-甲基-Nε-{[(1(R,S)-正丁氧羰基-2(R)-羧基-3-甲基)戊氧基]乙酰基}-L-赖氨酸N-甲基酰胺。
用50mL 4N HCl在二噁烷中,将化合物2708(d)(4.31g,6.98mmol)处理1小时并浓缩溶液。溶解剩余物于60mL异丙醇中并用10%Pd-C(0.5g)为催化剂,在大气压下将溶液氢化2小时。滤除催化剂并浓缩溶液,给出3.15g(91%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值460.4;实测值460.5。2708(f).向冰浴冷却的BOP(2.68g,6.05mmol)在20mL氯仿的溶液中缓慢地在1小时中同时加入在20mL氯仿中的化合物2708(e)(3g,6.05mmol)和在20mL氯仿中的二异丙基乙基胺(3.69mL,21.2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜并浓缩。剩余物溶于EtOAc并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO),并浓缩。硅胶柱上纯化给出2g(75%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值442.3;实测值442.5。2708(g).用4.9mL 1N LiOH在10mL THF将化合物2708(f)(1.8g,4mmol)处理1小时并浓缩溶液。HPLC纯化给出390mg(25%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值386.3;实测值386.3。实施例2708:向冰浴冷却的化合物4(g)(0.17g,0.48mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(91mg,0.576mmol)在2mL DMSO的溶液中加入BOP(254mg,0.576mmol),随之加入二异丙基乙基胺(0.33mL,1.92mmol)并于室温下搅拌溶液1小时。用反相HPLC纯化给出30mg异构体1和143mg异构体2。ES-MS(M+H)+:理论值491.5;实测值491.6(两个异构体)。实施例2708:用类似于在1(n)中所叙述的方法氢化化合物2708(h),异构体1和异构体2。ES-MS(M+H)+:理论值401.5;实测值401.6。实施例28092809(a).Nα-Boc-S-(2-硝基苯)-L-半胱氨酸
将2-氯-硝基苯(7.88g,50mmol),L-半胱氨酸(6.66g,55mmol)和碳酸钾(7.6g,55mmol)悬浮在30mL DMF中并将溶液在80℃搅拌4小时,冷至室温。加入水(20mL)并将溶液在冰浴中冷却。向该溶液加入二碳酸二叔丁基酯(10.9g,50mmol)。搅拌2小时,加入水并将溶液用乙醚萃取3次。在0℃用HCl酸化水层并将溶液用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩给出8.21g(48%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值343.3;实测值343.2。2809(b).N(α-Boc-S-(2-硝基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺
向冰浴冷却的化合物2518(a)(8.1g,23.66mmol)和甲基胺盐酸盐(2.03g,30mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(16.5mL,95mmol),随之加入BOP(10.47g,23.66mmol)。室温搅拌2小时后,加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用5%甲醇在二氯甲烷中为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出6.24g(82%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值356.2;实测值356.3。2809(c).S-2-硝基苯基-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。
用4N HCl在二噁烷中的将化合物2518(b)(6.0g,17mmol)并浓缩该溶液。用乙醚研制剩余物给出3.88g(71%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值256.1;实测值256.1。2809(d).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-S-(2-硝基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。
向冰浴冷却的化合物2518(h)(2.36g,6.5mmol)和化合物3(c)(1.91g,6.5mmol)在15mL氯仿的溶液中加入二异丙基乙基胺(4.53mL,26mmol),随之加入BOP(2.88g,6.5mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。用乙酸乙酯溶解剩余物并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用3%MeOH-25%EtOAc-72%CH2Cl2为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出3.21g(83%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值598.3;实测值598.6。2809(e).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羧基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-S-(2-氨基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。
用在15mL乙酸和0.5mL水中的3g锌将化合物2809(d)(3.05g,5.1mmol)处理30分钟。加入30mL甲醇并滤除固体。浓缩滤液并用乙酸乙酯溶解剩余物。将溶液用NaHCO3洗涤3次,干燥(MgSO4),并浓缩。用30mL 4N HCl在二噁烷和0.5mL水中处理剩余物1小时并浓缩溶液,给出2.2g(84%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值512.5;实测值512.5。2809(f).溶解BOP(1.36g,3.06mmol)于10mL DMF中,并将溶液在冰浴中冷却。在2小时中缓慢向该溶液加入化合物2809(e)(1.4g,2.55mmol)和二异丙基乙基胺(1.78mL,10.2mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜,加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。在反相HPLC纯化粗产品,给出250mg异构体1和620mg异构体2(69%)。ES-MS(M+H)+:理论值494.3;实测值494.3(两个异构体)。2809(g).将化合物2809(f),异构体1(0.2g,0.4mmol)或异构体2(0.55g,1.11mmol)用1.1当量的LiOH在THF中处理1小时并将二产物于HPLC上纯化,产率:异构体1为0.15g;异构体2为0.41g,ES-MS(M+Na)+:理论值460.2;实测值460.3(二个异构体)。2809.冰浴冷却下,于化合物2809(g),异构体1(100mg,0.228mmol)和盐酸羟胺(20mg,0.274mmol)在3mL DMF的溶液中加入二异丙基乙胺(0.15mL,1mmol)和BOP(0.12g,0.274mmol)并将溶液于室温搅拌2小时。于HPLC上纯化,得85mg(82%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值453.2;实测值453.3。用同样方法将化合物2809(g),异构体2转化为相同的产物。ES-MS(M+Na)+:理论值475.2;实测值475.3。实施例2880:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-叔丁氧羰基-12-异丁基环十三烷-11(N-羟甲酰胺)。2880(a):将化合物实施例2323(a)(300mg,0.5mmol)溶于含苯酚(63mg,0.67mmol)的33%HBr/ACOH(6.8ml)中。在搅拌5小时后,将溶液浓缩并将固体用CH2Cl2/Et2O过滤。这样可得到粗品氨基酸盐(500mg,定量收率):ES-MS(M+H)+356.4。2880(b):将化合物实施例2880(a)(140mg,0.32mmol)溶于THF(4mL)/H2O(0.6mL)中并加入Et3N(0.38mL,2.6mmol)。然后,于室温下加入(Boc)2O(452mg,206mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂并加入CH2Cl2。将CH2Cl2用10%HCl洗涤,干燥(MgSO2),并浓缩。用硅胶色谱层析纯化所得残余物,得粗品氨基甲酸酯,它被溶于DMF(5mL)中。向该溶液加入O-苄基羟胺(108mg,0.87mmol),二异丙基乙基胺(0.15mL,0.82mmol)和BOP(214mg,0.48mmol)。搅拌过夜后,从CH2Cl2的溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯旨(120mg,67%):ES-MS(M+H)+561.5。2880:在氢气气氛下(50psi),于MeOH(40mL)中用5%Pd/BaSO4(240mg)将化合物实施例2880(b)(160mg,0.29mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(140mg,定量),为淡黄色固体:ES-MS(M+H)+471.5。实施例2890:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-(N-甲基-咪唑磺酰-4-基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2890(a):向丁二酸酯1(c)(1.27g,4.39mmol),Nε-4(N-甲基)咪唑磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(1.73g,5.70mmol),和二异丙基乙基胺(3.19mL,17.6mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(2.34g,5.27mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤该CH2Cl2液。干燥(MgSO4)并浓缩该CH2Cl2。通过硅胶色谱将所得剩余物质纯化,得出酰胺(1.73g,69%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+574.5。2890(b):将化合物实施例2890(a)(200.0mg,0.35mmol)和PPh3(274.0g,1.05mmol)溶解于THF(15.5mL)中。逐滴加入在THF(5mL)中的DIAD(0.20mL,1.05mmol)至该混合物。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(100mg,52%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+556.5。2890(c):将化合物实施例2890(b)(400.0mg,0.72mmol)溶解于CH2Cl2(5.5mL)和TFA(5.5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液给出酸,将其溶于DMF(6.4mL)中。向该溶液中加入O-苄基羟胺(172.0mg,1.40mmol)和二异丙基-乙基胺(0.24mL,1.38mmol),随之加入BOP(341.0mg,0.77mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并行硅胶色谱,给出O-苄基异羟肟酸酯(140mg,33%):ES-MS(M+H)+605.5。2890:在氢气气氛下(50psi)于MeOH(25mL)中,用5%Pd/BaSO4(202mg)将化合物实施例2890(c)(135.0mg,0.22mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(98mg,85%),为固体:ES-MS(M+H)+515.4。实施例2900:2900(a). 2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酸甲基酯
在15分钟内将1.6M正丁基锂(140.4mL,2.1当量)的己烷溶液,在0℃下加入到二异丙基胺(29.48mL,2.1当量)在四氢呋喃(650mL)的溶液中。将混合物在0℃搅拌1 5分钟并冷却至-78℃。通过套管,在20分钟内加入在四氢呋喃(40mL)中的4-苄氧基-3S-羟基丁酸甲基酯(24.00g,107mmol),并用四氢呋喃(2×20mL)漂洗剩余物。将生成的混合物于-45℃搅拌1小时,-20℃搅拌0.5小时并冷却至-78℃。顺序加入肉桂基溴(31.69mL,2.0当量)的四氢呋喃(90mL)溶液和纯的N,N,N′,N′-四甲基1,2-二乙胺(32.33mL, 2.0当量)。在-40℃15分钟和-20℃4小时后,加入饱和的氯化铵(500mL)和己烷(400mL)。在用乙醚(3×800mL)萃取水相后,将合并的有机萃取液用水(50mL),盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷,20∶80,然后30∶70,再50∶50)给出产品(28.78g,73%,d.s.=8∶1),为黄色油状物。ESI-MS(M+H)+:理论值341.2,实测值341.2。2900(b).2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酸
在0℃,将1.0M氢氧化钠(450mL)的水溶液加入到2900(a)(28.08g,82.6mmol)在甲醇(450mL)的溶液中,并于室温下搅拌生成的混合物2小时。真空中除去甲醇后,用1N硫酸将水液剩余物的pH调至5,并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出产品(27.06g,100%),为固体。DCI-MS(M+NH4)+:理论值344.2;实测值340。2900(c).2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-甲基酰胺
将二异丙基乙基胺(12.18mL,4当量)在0℃下加入至2900(b)(5.70g,17.48mmol),Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(7.49g,1.5当量,HCl盐)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸盐(7.97g,1.03当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。在0℃2小时后,加入乙酸乙酯(200mL)。将混合物用10%柠檬酸(2×25mL)、盐水(25mL)、饱和碳酸氢钠(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO)并浓缩。硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷,5∶95,然后8∶92),给出产品(7.16g,74%),为固体。ESI-MS(M+H)+:理论值554.4,实测值554.4。2900(d).2R,3S-4-苄氧基-3-(2E-4-溴-2-丁烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺
将氢化钠(0.28g,1.8当量,60%分散于矿物油中),于0℃加入2900(c)(2.13g,3.85mmol)和2E-1,4-二溴-2-丁烯(8.00g,9.7当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。每20分钟再加入另外部分的2E-1,4-二溴-2-丁烯(每次4g)和氢化钠(每次0.23g),并通过TLC分析检测起始物质的消失。总共1.5小时后,反应似乎完全。加入饱和氯化铵(40mL)和乙酸乙酯(120mL)后,分离出水相,并用乙酸乙酯萃取(6×60mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO4),并浓缩。硅胶色谱(甲醇-氯仿,3∶97然后4∶96),给出希望的产物(1.86g,70%)。ESI-MS(M+H)+:理论值688.3,实测值688.2。2900(e).2S,3R,6S-11E-2-苄氧甲基-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)环十四烯
将4N氯化氢(20mL)的二噁烷溶液加入到2900(e)(1.86g,2.707mmol)中。室温下1.5小时后,真空中除去溶剂。用小量乙醚洗涤固体剩余物,泵抽至干,给出产品(1.64g)。将二异丙基乙基胺(2.33mL,5当量),在0℃加入到该粗品物质乙腈(1.3L)的溶液中。于室温下搅拌所得混合物3小时。加入双碳酸二叔丁基酯(2.33g,4当量)。在室温下20分钟后,用饱和氯化铵将混合物反应中止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),并浓缩。硅胶层析两次(第一次,异丙醇-氯仿,3∶97,然后4∶96再后6∶94,第二次5∶95),给出产品(0.73g,两步共45%)。ESI-MS(M+H)+:理论值606.4,实测值606.4。2900(f).2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-羟甲基-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
将2900(e)(0.73g,1.205mmol)和Pearlman′s催化剂(0.35g)在甲醇(200mL)的悬浮液,在气球压力氢气下搅拌80分钟。过滤除去催化剂。浓缩滤液并通过硅胶色谱(甲醇-氯仿,3∶97然后5∶95)纯化,给出产品(0.35g,56%)。ESI-MS(M+H)+:理论值520.4,实测值520.3。2900(g).2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-羟基羰基-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
依次将氯化钌(III)(7.2mg,0.04当量)和高碘酸钠(0.74g,4当量)加入至2900(f)(0.45g,0.866mmol)、乙腈(8mL)、四氯化碳(8mL)和水(12mL)的混合物中。室温下2小时后,加入氯仿(60mL)。分出水层并用氯仿(5×30mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相,并通过硅藻土板过滤,给出希望的羧酸(0.43g,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值534.4,实测值534.3。2900(h)2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
将1.0M二环己基碳二亚胺(0.038mL,1当量)的二氯甲烷溶液加入至2900(g)(20.1mg,0.0377mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(7.2mg,1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(5.1mg,1.0当量)和二异丙基乙基胺(0.0079mL,1.2当量)在四氢呋喃(2mL)的溶液中。将混合物搅拌,直至用TLC监测到起始物质消失,然后用饱和氯化铵中止反应。用乙酸乙酯萃取后,将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。行制备薄层色谱(甲醇-氯仿5∶95),得到希望的产物(12.8mg,53%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值639.4,实测值639.3。2900:2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
将2900(h)(34.0mg,0.0532mmol)和5%Pd/BaSO4(56.7mg)在乙醇(4mL)的混合物,于室温下在气球-压力氢气下搅拌。1小时后,另外加入Pd/BaSO4(115.3mg)。总共2小时后,过滤除去催化剂。浓缩滤液给出希望的异羟肟酸酯(26.7mg,91%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值549.3,实测值549.3。实施例2910:2910(a):2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐
将2900(36.1mg,0.0565mmol)和4N HCl(1.0mL)的二噁烷溶液的混合物在室温下搅拌30分钟。真空中除去溶剂给出希望的产物,为白色固体。粗品物质直接投入下一步反应而不用纯化。ESI-MS(M+H)+:理论值539.3,实测值539.3。2910(b).2S,3R,6S-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐
按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2900(a)转变成希望的产物(26.3mg)(95%,对两步)。ESI-MS(M+H)+:理论值449.3,实测值449.4。实施例2920:2920(a).2S,3R,6S-10-乙酰基-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
用乙酸酐(1.5mL)和二异丙基乙基胺(0.040mL,3.2当量),处理衍生自2900(h)(45.4mg,0.071mmol)的粗品物质2910(a)。10分钟后,用饱和氯化铵将反应混合物骤停并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠,盐水洗涤合并的萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶色谱(甲醇-氯仿,5∶95然后7.5∶92.5)给出希望的产物(32.9mg,80%,对两步)。ESI-MS(M+H)+:理论值581.4,实测值581.5。2920:2S,3R,6S-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2900(a)(31.8mg,0.0548mmol)转变成希望的产物(24.0mg,89%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.4。实施例2930:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-羟基哌啶]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于以上那些方法加以制备的。ESI-MS:实测值527.6。实施例2931:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-(4-羟基哌啶)]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺
该化合物是通过使用类似于以上那些的方法加以制备的。ESI-MS:实测值541.7。实施例2940:2940(a).2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
将苯磺酰氯(0.13mL,25当量)加入至2910(a)(23.2mg,0.0403mmol),和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.5mg,0.1当量)在吡啶(1mL)中。室温下30分钟后,加入饱和氯化铵(2mL)并用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的萃取液用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。制备薄层色谱(甲醇-二氯甲烷,10∶90)得出该希望的产物(11.1mg,41%)。ESI-MS(M+H)+:理论值679.4,实测值679.3。实施例2940:2S,3R,6S-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷
按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2940(a)(14mg,0.021mmol)转变成希望的产物(12.7mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值589.3,实测值589.4。实施例2950:2950(a).2R,3S,4-苄氧基-3-(2-溴甲基-2-丙烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺
按类似于将2900(c)转变至2900(d)的方法,2900(c)(1.12g,2.03mmol)与3-溴-2-溴甲基丙烯反应,给出希望的溴化物(0.93g,67%),为白色固体,ESI-MS(M+H)+:理论值688.3,实测值688.2。2950(b).2R,3S-4-苄氧基-3-(2-溴甲基-2-丙烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺盐酸盐
按类似于合成2900(e)的方法,将2950(a)(0.33g,0.48mmol)去保护给出希望的产物。在下一步骤中使用粗品白色固体未经纯化。ESI-MS(M+H)+:理论值588.3,实测值588.1。2950(c).2S,3R,6S-10-乙酰基-2-苄氧甲基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-亚甲基-1-氧杂-4-氧代-3(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)环十三烷
按类似于转变2900(d)至2900(e)的方法,环合粗品2950(b)并与乙酸酐反应,给出希望的产物(0.202g,对两步76%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值548.3,实测值548.4。2950(d).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-羟甲基-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷
按类似于转变2900(e)至2900(f)的方法,用氢气将2950(c)(0.20g,0.365mmol)还原,给出希望的产物(0.14g,83%),为两个非对映异构体的不能分离的1∶1混合物。ESI-MS(M+H)+:理论值462.3,实测值462.4。2950(e).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-羟基羰基-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷
按类似于转变2900(f)至2900(g)的方法,氧化2900(d)(0.14g,0.303mmol)至希望的酸(0.113g,78%)。ESI-MS(M+H)+:理论值476.3,实测值476.3。2950(f).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷
按类似于转变2900(g)至2900(h)的方法,转变2950(e)(0.113g,0.237mmol)至希望的产物(46mg,33%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值581.3,实测值581.2。2950(g).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷
按类似于转变2900(h)至2900(i)的方法,转变2950(f)(51mg,0.088mmol)至希望的产物(33mg,76%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.2。实施例2960:2S,5S,12R-12-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十三烷三氟乙酸盐
加入TFA(1.7ml)之前,将化合物2960(d)(100mg,0.2mmol)溶解于二氯甲烷中。在室温搅拌反应4小时。浓缩溶液给出标题化合物(80mg,75%)。MS(CI)m/e 419(M+H)+。2960(a).N-(9-芴基甲氧羰基)-D-(β)-天冬氨酸-叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。
将N-(9-芴基甲氧羰基)-D-天冬氨酸-α-叔丁基酯(5g,12.1mmol)溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。按顺序,加入HOBt(1.8g,13.3mmol),4-甲基吗啉(4.4mL,39.9mmol),Nα-(苄氧羰基)-L-赖氨酸N-甲基酰胺(4.8g,14.5mmol)和EDC(3.0g,15.7mmol)。将反应温热至室温并搅拌15小时。用碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水液,和盐水溶液洗涤该溶液。干燥并浓缩有机层。通过色谱纯化所得物质,得出希望的酰胺(3.1g,47%)。MS(CI)m/e 687(M+1)+。2900(b).D-(β)-天冬氨酸-叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。
加入二乙基胺(7mL)之前,将2960(a)化合物(3.1g,4.6mmol)溶解于DMF中。搅拌反应20分钟。浓缩溶液并用色谱纯化,得到希望的胺(1.9g,86%)。MS(CI)m/e 465(M+1)+。2960(c).N-2′-(4′-苯基丁酸苄基酯)-D-(β)-天冬氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。
加入Hunig′s碱(0.09mL,0.5mmol)和(R)-2-(三氟甲基)磺酰氧-4-苯基丁酸苄基酯(190mg,0.5mmol)(Bennion,C.;Brown,R.C.;Cook,A.R.;Manners,C.N.;Payling,D.W.;Robinson,D.H.J.Med.Chem.1991,34,439)之前,将2960(b)化合物(220mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中。15小时后,浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的二元胺(290mg,86%)。MS(CI)m/e 717(M+1)+。2960(d).2S,5S,12R-12-叔丁羧基-3,10-二氧代-5-N甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十三烷
将化合物2960(c)(270mg,0.4mmol)置于氢气气氛下含10%Pd/C(60mg)的甲醇中。5小时后,过滤溶液并浓缩。将所得物质溶解于DMF中并加入BOP(150mg,0.4mmol)和Hunig′s碱(0.1mL,0.8mmol)在DMF的溶液。搅拌该混合物24小时。浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的三酰胺(55mg,30%)。MS(CI)m/e475(M+1)+。实施例2961:2S,5S,13R-13-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷三氟乙酸盐2961:2S,5S,13R-13-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷三氟乙酸盐
加入TFA(1mL)前,将化合物2961(d)(60mg,0.1mmol)溶解于二氯甲烷中。在室温搅拌反应4小时。浓缩溶液给出标题化合物(50mg,74%)。MS(CI)m/e 433(M+1)+。2961(a).N-(9-芴基甲氧羰基)-D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。
将N-Fmoc-D-谷氨酸α叔丁基酯(5g,11.8mmol)溶解于DMF中并冷却至0℃。按顺序,加入HOBt(1.8g,13.3mmol)、4-甲基吗啉(4.0mL,36.6mmol),Nα-Cbz-L-赖氨酸-N-甲基酰胺基·HCl(5g,12.9mmol),和BOP(6.8g,15.3mmol)。加热反应至室温,并搅拌15小时。将溶液用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水溶液,和盐水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层。色谱纯化所得物质,得出希望的酰胺(8g,定量)。MS(CI)m/e701(M+1)+。2961(b).D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺
加入二乙基胺(36mL)之前,将化合物2961(a)(8g,11.8mmol)溶解于DMF。搅拌反应45分钟。将溶液浓缩并色谱纯化,给出希望的胺(2.9g,49%)。MS(CI)m/e 479(M+1)+。2961(c).N-2′-(4′-苯基丁酸苄基酯)-D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。
加入Hunig′s碱(0.4mL,2.1mmol)和(R)-2-(三氟甲基)磺酰氧-4-苯基丁酸苄基酯(0.6mg,2.1mmol)(Bennion,C.;Brown,R.C.;Cook,A.R.;Manners,C.N.;Payling,D.W.;Robinson,D.H.J.Med.Chem.1991,34,439)之前,将化合物2961(b)(1g,2.1mmol)溶解于二氯甲烷中。15小时后,浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的二元胺(2.3g,78%)。MS(CI)m/e 731(M+1)+。2961(d).2S,5S,13R-13-叔丁羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷
将化合物2961(c)(2.1g,2.9mmol)置于氢气气氛下,含10%Pd/C(430mg)的甲醇中。4.5小时后,过滤溶液并浓缩。将部分的所得物质(400mg,0.8mmol)溶解于DMF中,并加入到BOP(454mg,1mmol)和Hunig′s碱(0.3mL,1.6mmol)在DMF的溶液中。搅拌混合物24小时。浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的三酰胺(60mg,16%)。MS(CI)m/e 489(M+1)+。表1 对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1 CO2Me 406 2 CONH-环戊基 3 CO2Et 4 CONH2 5 CO2iPr 6 CONHiPr 7 CO2(CH2)2OMe 8 CONH-tert-butyl 9 CO2(CH2)2Ph 10 CONMe2 11 CO2-tBu 12 CONEt2 13 CO2CH2CONHMe 14 CONH-3-吲唑基 15 CH2OH 379 16 CONH-金刚烷基 17 CH2OCH2CH3 18 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 19 CH2OCH2CH2CO2CH3 20 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 500 21 CHOBn 22 CONHSO2NH2 23 CONH(CH2)2-2-pyridyl 497 24 CONHSO2CH3 25 CO(N-吗啉基) 26 CONHSO2Ph 27 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 475 28 CONHSO2Bn 29 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 30 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 31 CONH-环丙基 32 CONHSO2-p-NH2Ph 33 CONH-环丁基 34 CONHSO2-p-MeOPh 35 CONHSO2-p-F-Ph 36 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 37 CONH(CH2)2NHSO2Me 38 CONH(CH2)4NHSO2Me 39 CONH-环己基 40 CONH(CH2)6NHSO2Me 41 CONH-2-咪唑基 457 42 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 43 CH2SO2NHCH3 44 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 45 CH2SO2NHPh 46 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 47 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 48 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 49 2-咪唑基 50 CONHMe 406 51 2-噁唑基 52 CONHCH2CONMe2 53 2-噻唑基 54 CONHCH2CONHEt 55 2-苯并咪唑基 465 56 CONHCH2CONEt2 57 CONH-R-CH(CH3)Ph 58 CONHCH2CONH- 环丙基 59 CONH-S-CH(CH3)Ph 60 CONHCH2CONH- 环丁基 61 CONHCH2CONHMe 463 62 CONHCH2CONH- 环戊基 63 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 477 64 CONHCH2CONH- 环己基 65 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 477 66 CONHCH2CONH-叔丁基 67 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 505 68 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 69 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 70 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 583 71 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 493 72 CONHCH2CH2CONHMe 499 73 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 493 74 CONHCH2CH2CH2CONHMe 75 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 549 76 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 77 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 549 78 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 79 CONH-CH(Ph)2 80 CONH(CH2)2CO2Me 81 CO-L-脯氨酸-NHMe 82 CONH(CH2)2CO2H 83 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 84 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 85 CONHCH2CO(N-methyl- 哌嗪基 86 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 87 CONHCH2CO(N-acetyl- N-哌嗪基) 88 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 89 CONHCH2CO-N- 吗啉代 90 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 520 91 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基) 92 CONH(CH2)2Ph 93 CO2H 94 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 95 CONHBn 482 96 CONH(CH2)2-(N- 吗啉基) 97 CONH-2-吡啶基 98 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 99 CONH-Ph 100 CONH2CH2CONH-(2-吡啶基) 101 CONH-3-吡啶基 102 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 103 CONH-4-吡啶基 104 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 105 CONH-CH2CH(Ph)2 600.6 106 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph) 575 107 CONHCH2-2- 苯并咪唑 522 108 CONH-2-苯并咪唑 508表2对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 120 CO2Me 435.3 121 CONH-环戊基 122 CO2Et 123 CONH2 124 CO2iPr 125 CONHiPr 126 CO2(CH2)2OMe 479.4 127 CONH-叔丁基 128 CO2(CH2)2Ph 525.4 129 CONMe2 448.5 130 CO2-tBu 131 CONEt2 132 CO2CH2CONHMe 429.4 133 CONH-3-吲唑基 134 CH2OH 135 CONH-金刚烷基 136 CH2OCH2CH3 137 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 138 CH2OCH2CH2CO2CH3 139 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 528.5 140 CHOBn 141 CONHSO2NH2 142 CONH(CH2)2-2-吡啶基 525.5 143 CONHSO2CH3 144 CO(N-吗啉基) 145 CONHSO2Ph 146 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 503.6 147 CONHSO2Bn 148 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 149 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 150 CONH-环丙基 151 CONHSO2-p-NH2Ph 152 CONH-环丁基 153 CONHSO2-p-MeOPh 154 CONHSO2-p-F-Ph 155 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 156 CONH(CH2)2NHSO2Me 541.5 157 CONH(CH2)4NHSO2Me 569.5 158 CONH-环己基 502.5 159 CONH(CH2)6NHSO2Me 597.6 160 CONH-2-咪唑基 161 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 162 CH2SO2NHCH3 163 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 164 CH2SO2NHPh 165 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 548.5 166 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 167 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 168 2-咪唑基 169 CONHMe 434.4 170 2-噁唑基 171 CONHCH2CONMe2 172 2-噻唑基 173 CONHCH2CONHEt 174 2-苯并咪唑基 175 CONHCH2CONEt2 176 CONH-R-CH(CH3)Ph 177 CONHCH2CONH- 环丙基 178 CONH-S-CH(CH3)Ph 179 CONHCH2CONH- 环丁基 180 CONHCH2CONHMe 491.5 181 CONHCH2CONH- 环戊基 182 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 505.6 183 CONHCH2CONH- 环己基 184 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 505.5 185 CONHCH2CONH-叔丁基 186 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 187 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 188 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 189 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 190 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 191 CONHCH2CH2CONHMe 192 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 193 CONHCH2CH2CH2CONHMe 194 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 577.6 195 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 196 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 197 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 198 CONH-CH(Ph)2 199 CONH(CH2)2CO2Me 506.4 200 CO-L-脯氨酸-NHMe 201 CONH(CH2)2CO2H 492.3 202 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 203 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 649.5 204 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基) 205 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe 648.6 206 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基) 207 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 549.5 208 CONHCH2CO-N- 吗啉代 209 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 548.5 210 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 211 CONH(CH2)2Ph 524.5 212 CO2H 421.4 213 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 584.5 214 CONHBn 510.5 215 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 533.5216 CONH-2-吡啶基 217 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 547.5218 CONH-Ph 219 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基)220 CONH-3-吡啶基 221 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基)222 CONH-4-吡啶基 223 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基)224 CONH-CH2CH(Ph)2 600.6 225 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph) 603.6表3对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 240 CO2Me 241 CONH-环戊基 242 CO2Et 243 CONH2 244 CO2iPr 245 CONHiPr 246 CO2(CH2)2OMe 247 CONH-叔丁基 248 CO2(CH2)2Ph 249 CONMe2 250 CO2-tBu 251 CONEt2 252 CO2CH2CONHMe 253 CONH-3-吲唑基 254 CH2OH 255 CONH-金刚烷基 256 CH2OCH2CH3 257 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 258 CH2OCH2CH2CO2CH3 259 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 260 CHOBn 261 CONHSO2NH2 262 CONH(CH2)2-2-吡啶基 263 CONHSO2CH3 264 CO(N-吗啉基) 265 CONHSO2Ph 266 CO(N-Me-N-哌嗪基) 267 CONHSO2Bn 268 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 269 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 270 CONH-环丙基 271 CONHSO2-p-NH2Ph 272 CONH-环丁基 273 CONHSO2-p-MeOPh 274 CONHSO2-p-F-Ph 275 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 276 CONH(CH2)2NHSO2Me 277 CONH(CH2)4NHSO2Me 278 CONH-环己基 279 CONH(CH2)6NHSO2Me 280 CONH-2-咪唑基 281 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 282 CH2SO2NHCH3 283 CONH-S-CH [(CH2)4MH2]CONHMe 284 CH2SO2NHPh 285 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 286 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 287 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 288 2-咪唑基 289 CONHMe 290 2-噁唑基 291 CONHCH2CONMe2 292 2-噻唑基 293 CONHCH2CONHEt 294 2-苯并咪唑基 295 CONHCH2CONEt2 296 CONH-R-CH(CH3)Ph 297 CONHCH2CONH- 环丙基 298 CONH-S-CH(CH3)Ph 299 CONHCH2CONH- 环丁基 300 CONHCH2CONHMe 301 CONHCH2CONH- 环戊基 302 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 303 CONHCH2CONH- 环己基 304 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 305 CONHCH2CONH-叔丁基 306 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 307 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 308 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 309 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 310 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 311 CONHCH2CH2CONHMe 312 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 313 CONHCH2CH2CH2CONHMe 314 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 315 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 316 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 317 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 318 CONH-CH(Ph)2 319 CONH(CH2)2CO2Me 320 CO-L-脯氨酸-NHMe 321 CONH(CH2)2CO2H 322 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 323 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC)CO2Me 324 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基) 325 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 326 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基) 327 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 328 CONHCH2CO-N- 吗啉代 329 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 330 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 331 CONH(CH2)2Ph 332 CO2H 333 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 334 CONHBn 335 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 336 CONH-2-吡啶基 337 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 338 CONH-Ph 339 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 340 CONH-3-吡啶基 341 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 342 CONH-4-吡啶基 343 CONHCH2CONH-(4-吡啶基) 344 CONH-CH2CH(Ph)2 600.6 345 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph) 603.6表4对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 350 CO2Me 351 CONH-环戊基 352 CO2Et 353 CONH2 354 CO2iPr 355 CONHiPr 356 CO2(CH2)2OMe 357 CONH-叔丁基 358 CO2(CH2)2Ph 359 CONMe2 360 CO2-tBu 361 CONEt2 362 CO2CH2CONHMe 363 CONH-3-吲唑基 364 CH2OH 365 CONH-金刚烷基 366 CH2OCH2CH3 367 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 368 CH2OCH2CH2CO2CH3 369 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 370 CHOBn 371 CONHSO2NH2 372 374 CONH(CH2)2-2-吡啶基 373 CONHSO2CH3 CO(N-吗啉基) 375 CONHSO2Ph 376 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 377 CONHSO2Bn 378 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基 379 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 380 CONH-环丙基 381 CONHSO2-p-NH2Ph 382 CONH-环丁基 383 CONHSO2-p-MeOPh 384 CONHSO2-p-F-Ph 385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 386 CONH(CH2)2NHSO2Me 387 CONH(CH2)4NHSO2Me 388 CONH-环己基 389 CONH(CH2)6NHSO2Me 390 CONH-2-咪唑基 391 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 392 CH2SO2NHCH3 393 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 394 CH2SO2NHPh 395 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 396 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 397 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 398 2-咪唑基 399 CONHMe 400 2-噁唑基 401 CONHCH2CONMe2 402 2-噻唑基 403 CONHCH2CONHEt 404 2-苯并咪唑基 405 CONHCH2CONEt2 406 CONH-R-CH(CH3)Ph 407 CONHCH2CONH- 环丙基 408 CONH-S-CH(CH3)Ph 409 CONHCH2CONH- 环丁基 410 CONHCH2CONHMe 411 CONHCH2CONH- 环戊基 412 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 413 CONHCH2CONH- 环己基 414 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 415 CONHCH2CONH-叔丁基 416 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 417 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 418 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 419 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 420 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 421 CONHCH2CH2CONHMe 422 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 423 CONHCH2CH2CH2CONHMe 424 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 425 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 426 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 427 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 428 CONH-CH(Ph)2 429 CONH(CH2)2CO2Me 430 CO-L-脯氨酸-NHMe 431 CONH(CH2)2CO2H 432 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 433 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 434 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基) 435 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 436 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基) 437 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 438 CONHCH2CO-N- 吗啉代 439 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 440 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 441 CONH(CH2)2Ph 442 CO2H 443 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧苯基) 444 CONHBn 445 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 446 CONH-2-吡啶基 447 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 448 CONH-Ph 449 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 450 CONH-3-吡啶基 451 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 452 CONH-4-吡啶基 453 CONHCH2CONH-(4-吡啶基) 454 CONH-CH2CH(Ph)2 455 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表5对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 470 CO2Me 471 CONH-环戊基 472 CO2Et 473 CONH2 474 CO2iPr 475 CONHiPr 476 CO2(CH2)2OMe 477 CONH-叔丁基 478 CO2(CH2)2Ph 479 CONMe2 480 CO2-tBu 481 CONEt2 482 CO2CH2CONHMe 483 CONH-3-吲唑基 484 CH2OH 485 CONH-金刚烷基 486 CH2OCH2CH3 487 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 488 CH2OCH2CH2CO2CH3 489 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 490 CHOBn 491 CONHSO2NH2 492 CONH(CH2)2-2-吡啶基 493 CONHSO2CH3 494 CO(N-吗啉基) 495 CONHSO2Ph 496 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 497 CONHSO2Bn 498 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 499 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 500 CONH-环丙基 501 CONHSO2-p-NH2Ph 502 CONH-环丁基 503 CONHSO2-p-MeOPh 504 CONHSO2-p-F-Ph 505 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 506 CONH(CH2)2NHSO2Me 507 CONH(CH2)4NHSO2Me 508 CONH-环己基 509 CONH(CH2)6NHSO2Me 510 CONH-2-咪唑基 511 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 512 CH2SO2NHCH3 513 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 514 CH2SO2NHPh 515 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 516 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 517 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 518 2-咪唑基 519 CONHMe 520 2-噁唑基 521 CONHCH2CONMe2 522 2-噻唑基 523 CONHCH2CONHEt 524 2-苯并咪唑 525 CONHCH2CONEt2 526 CONH-R-CH(CH3)Ph 527 CONHCH2CONH- 环丙基 528 CONH-S-CH(CH3)Ph 529 CONHCH2CONH- 环丁基 530 CONHCH2CONHMe 531 CONHCH2CONH-环戊基 532 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 533 CONHCH2CONH- 环己基 534 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 535 CONHCH2CONH-叔丁基 536 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 537 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 538 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 539 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 540 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 541 CONHCH2CH2CONHMe 542 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 543 CONHCH2CH2CH2CONHMe 544 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 545 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 546 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 547 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 548 CONH-CH(Ph) 549 CONH(CH2)2CO2Me 550 CO-L-proline-NHMe 551 CONH(CH2)2CO2H 552 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 553 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 554 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基 555 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 556 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基) 557 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 558 CONHCH2CO-N- 吗啉代 559 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 560 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 561 CONH(CH2)2Ph 562 CO2H 563 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧苯基) 564 CONHBn 565 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 566 CONH-2-吡啶基 567 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 568 CONH-Ph 569 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 570 CONH-3-吡啶基 571 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 572 CONH-4-吡啶基 573 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 574 CONH-CH2CH(Ph)2 575 CONN(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表6对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 600 CO2Me 601 CONH-环戊基 602 CO2Et 603 CONH2 604 CO2iPr 605 CONHiPr 606 CO2(CH2)2OMe 607 CONH-叔丁基 608 CO2(CH2)2Ph 609 CONMe2 610 CO2-tBu 611 CONEt2 612 CO2CH2CONHMe 613 CONH-3-吲唑基 614 CH2OH 615 CONH-金刚烷基 616 CH2OCH2CH3 617 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 618 CH2OCH2CH2CO2CH3 619 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 620 CHOBn 621 CONHSO2NH2 622 CONH(CH2)2-2-吡啶基 623 CONHSO2CH3 624 CO(N-吗啉基) 625 CONHSO2Ph 626 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 627 CONHSO2Bn 628 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 629 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 630 CONH-环丙基1 631 CONHSO2-p-NH2Ph 632 CONH-环丁基1 633 CONHSO2-p-MeOPh 634 CONHSO2-p-F-Ph 635 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 636 CONH(CH2)2NHSO2Me 637 CONH(CH2)4NHSO2Me 638 CONH-环己基 639 CONH(CH2)6NHSO2Me 640 CONH-2-咪唑基 641 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 642 CH2SO2NHCH3 643 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 644 CH2SO2NHPh 645 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 646 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 647 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 648 2-咪唑基 649 CONHMe 650 2-噁唑基 651 CONHCH2CONMe2 652 2-噻唑基 653 CONHCH2CONHEt 654 2-苯并咪唑基 655 CONHCH2CONEt2 656 CONH-R-CH(CH3)Ph 657 CONHCH2CONH- 环丙基 658 CONH-S-CH(CH3)Ph 659 CONHCH2CONH-环丁基 660 CONHCH2CONHMe 661 CONHCH2CONH- 环戊基 662 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 663 CONHCH2CONH- 环己基 664 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 665 CONHCH2CONH-叔丁基 666 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 667 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 668 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 669 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 670 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 671 CONHCH2CH2CONHMe 672 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 673 CONHCH2CH2CH2CONHMe 674 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 675 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 676 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 677 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 678 CONH-CH(Ph)2 679 CONH(CH2)2CO2Me 680 CO-L-脯氨酸e-NHMe 681 CONH(CH2)2CO2H 682 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 683 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 684 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基) 685 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC)CONHMe 686 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基) 687 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 688 CONHCH2CO-N- 吗啉代 689 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 690 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 691 CONH(CH2)2Ph 692 CO2H 693 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 694 CONHBn 695 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代 696 CONH-2-吡啶基 697 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代 698 CONH-Ph 699 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基 700 CONH-3-吡啶基 701 CONHCH2CONH-(3-吡啶基 702 CONH-4-吡啶基 703 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基 704 CONH-CH2CH(Ph)2 705 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表7对cyclophane: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 710 CO2Me 435 711 CONH-环戊基 712 CO2Et 713 CONH2 714 CO2iPr 715 CONHiPr 716 CO2(CH2)2OMe 717 CONH-叔丁基 718 CO2(CH2)2Ph 719 CONMe2 720 CO2-tBu 721 CONEt2 722 CO2CH2CONHMe 723 CONH-3-吲唑基 724 CH2OH 725 CONH-金刚烷基 726 CH2OCH2CH3 727 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 728 CH2OCH2CH2CO2CH3 729 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 730 CHOBn 731 CONHSO2NH2 732 CONH(CH2)2-2-吡啶基 733 CONHSO2CH3 734 CO(N-吗啉基 735 CONHSO2Ph 736 CO(N-Me-N- 哌嗪基 737 CONHSO2Bn 738 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基 739 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 740 CONH-环丙基 741 CONHSO2-p-NH2Ph 742 CONH-环丁基 743 CONHSO2-p-MeOPh 744 CONHSO2-p-F-Ph 745 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 746 CONH(CH2)2NHSO2Me 747 CONH(CH2)4NHSO2Me 748 CONH-环己基 749 CONH(CH2)6NHSO2Me 750 CONH-2-咪唑基 751 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 752 CH2SO2NHCH3 753 CONH-S-CH [(CH2)4NH2)CONHMe 754 CH2SO2NHPh 755 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 756 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 757 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 758 2-咪唑基 759 CONHMe 434 760 2-噁唑基 761 CONHCH2CONMe2 762 2-噻唑基 763 CONHCH2CONHEt 764 2-苯并咪唑基 765 CONHCH2CONEt2 766 CONH-R-CH(CH3)Ph 767 CONHCH2CONH- 环丙基 768 CONH-S-CH(CH3)Ph 769 CONHCH2CONH- 环丁基 770 CONHCH2CONHMe 771 CONHCH2CONH- 环戊基 772 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 773 CONHCH2CONH- 环己基 774 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 775 CONHCH2CONH-叔丁基 776 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 777 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 778 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 779 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 780 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 781 CONHCH2CH2CONHMe 782 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 783 CONHCH2CH2CH2CONHMe 784 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 785 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 786 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 787 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 788 CONH-CH(Ph)2 789 CONH(CH2)2CO2Me 790 CO-L-脯氨酸 791 CONH(CH2)2CO2H 792 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 793 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 794 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基 795 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 796 CONHCH2CO(N-acetyl-N- 哌嗪基 797 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 798 CONHCH2CO-N- 吗啉代 799 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 800 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基 801 CONH(CH2)2Ph 802 CO2H 803 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基 804 CONHBn 805 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代 806 CONH-2-吡啶基 807 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代 808 CONH-Ph 809 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基 810 CONH-3-吡啶基 811 CONHCH2CONH-(3-吡啶基 812 CONH-4-吡啶基 813 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基 814 CONH-CH2CH(Ph)2 815 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表8对环状的氨基甲酸酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 820 CO2Me 821 CONH-环戊基 822 CO2Et 823 CONH2 824 CO2iPr 825 CONHiPr 826 CO2(CH2)2OMe 827 CONH-叔丁基 828 CO2(CH2)2Ph 829 CONMe2 830 CO2-tBu 831 CONEt2 832 CO2CH2CONHMe 833 CONH-3-吲唑基 834 CH2OH 835 CONH-金刚烷基 836 CH2OCH2CH3 837 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 838 CH2OCH2CH2CO2CH3 839 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 840 CHOBn 841 CONHSO2NH2 842 CONH(CH2)2-2-吡啶基 843 CONHSO2CH3 844 CO(N-吗啉代 845 CONHSO2-Ph 846 CO(N-Me-N- 哌嗪基 847 CONHSO2Bn 848 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基 849 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 850 CONH-环丙基 851 CONHSO2-p-NH2Ph 852 CONH-环丁基 853 CONHSO2-p-MeOPh 854 CONHSO2-p-F-Ph 855 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 856 CONH(CH2)2NHSO2Me 857 CONH(CH2)4NHSO2Me 858 CONH-(4- 羟基环己基 542.5 859 CONH(CH2)6NHSO2Me 860 CONH-2-咪唑基 861 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 862 CH2SO2NHCH3 863 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 864 CH2SO2NHPh 865 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 866 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 867 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 868 2-咪唑基 869 CONHMe 429.3 870 2-噁唑基 871 CONHCH2CONMe2 500.3 872 2-噻唑基 873 CONHCH2CONHEt 874 2-苯并咪唑基 875 CONHCH2CONEt2 876 CONH-R-CH(CH3)Ph 877 CONHCH2CONH- 环丙基 878 CONH-S-CH(CH3)Ph 879 CONHCH2CONH- 环丁基 880 CONHCH2CONHMe 486.5 881 CONHCH2CONH- 环戊基 882 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 883 CONHCH2CONH- 环己基 884 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 885 CONHCH2CONH-叔丁基 886 CONH-S-CH(2- 丙基 887 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 888 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 889 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 890 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 891 CONHCH2CH2CONHMe 892 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 893 CONHCH2CH2CH2CONHMe 894 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 895 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 896 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 897 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 898 CO-L-脯氨酸代 556.5 899 CONH(CH2)2CO2Me 900 CO-L-脯氨酸 901 CONH(CH2)2CO2H 902 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 903 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 904 CONHCH2CO(N-methyl-N- 哌嗪基 555.5 905 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 906 CONHCH2CO(N-ethyl-N- 哌嗪基 569.6 907 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 908 CONHCH2CO-N- 吗啉代 542.5 909 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 910 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基 555.7 911 CONH(CH2)2Ph 912 CO2H 913 CONH(CH2)2-(3,4,- din二甲氧基苯基 914 CONHBn 915 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代 916 CONH-2-吡啶基 496.5 917 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代 918 CONH-Ph 919 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基 549.5 920 CONH-3-吡啶基 921 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基 922 CONH-4-吡啶基 923 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基 924 CONH-CH2CH(Ph)2 925 CONH-4-(N-ethoxy羰基哌啶基 570.5 926 CONH-2-(3- 甲基)噻唑基 512.4 927 CONHCH2CNH-2- (3,4,5,6- 四氢吡啶基 553.6 928 CONHCH2CO-2-(3- 甲基)噻唑基 569.3 929 CONHCH2-2-吡啶基 506.5表9对环状的氨基甲酸酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 930 CO2Me 931 CONH-环戊基 932 CO2Et 933 CONH2 934 CO2iPr 935 CONHiPr 936 CO2(CH2)2OMe 937 CONH-叔丁基 938 CO2(CH2)2Ph 939 CONMe2 940 CO2-tBu 941 CONEt2 942 CO2CH2CONHMe 943 CONH-3-吲唑基 944 CH2OH 945 CONH-金刚烷基 946 CH2OCH2CH3 947 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 948 CH2OCH2CH2CO2CH3 949 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 950 CHOBn 951 CONHSO2NH2 952 CONH(CH2)2-2-吡啶基 953 CONHSO2CH3 954 CO(N-吗啉基 955 CONHSO2Ph 956 CO(N-Me-N- 哌嗪基 957 CONHSO2Bn 958 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基 959 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 960 CONH-环丙基 961 CONHSO2-p-NH2Ph 962 CONH-环丁基 963 CONHSO2-p-MeOPh 964 CONHSO2-p-F-Ph 965 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 966 CONH(CH2)2NHSO2Me 967 CONH(CH2)4NHSO2Me 968 CONH-环己基 969 CONH(CH2)6NHSO2Me 970 CONH-2-咪唑基 971 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 972 CH2SO2NHCH3 973 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 974 CH2SO2NHPh 975 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 976 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 977 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 978 2-咪唑基 979 CONHMe 980 2-噁唑基 981 CONHCH2CONMe2 982 2-噻唑基 983 CONHCH2CONHEt 984 2-苯并咪唑基 985 CONHCH2CONEt2 986 CONH-R-CH(CH3)Ph 987 CONHCH2CONH- 环丙基 988 CONH-S-CH(CH3)Ph 989 CONHCH2CONH- 环丁基 990 CONHCH2CONHMe 991 CONHCH2CONH- 环戊基 992 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 993 CONHCH2CONH- 环己基 994 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 995 CONHCH2CONH-叔丁基 996 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 997 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 998 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 999 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1000 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1001 CONHCH2CH2CONHMe 1002 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1003 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1004 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1005 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1006 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1007 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1008 CONH-CH(Ph)2 1009 CONH(CH2)2CO2Me 1010 CO-L-脯氨酸-NHMe 1011 CONH(CH2)2CO2H 1012 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 1013 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 1014 CONHCH2CO(N-methyl- N-哌嗪基 1015 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe 1016 CONHCH2CO(N-acetyl- N-哌嗪基 1017 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1018 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1019 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1020 CONHCH2CO-(N-(4- 羟基哌啶基)] 1021 CONH(CH2)2Ph 1022 CO2H 1023 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基 1024 CONHBn 1025 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代 1026 CONH-2-吡啶基 1027 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代 1028 CONH-Ph 1029 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1030 CONH-3-吡啶基 1031 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1032 CONH-4-吡啶基 1033 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1034 CONH-CH2CH(Ph)2 1035 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表10对环状的氨基甲酸酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1050 CO2Me 1065 CONH-环戊基 1051 CO2Et 1066 CONH2 1052 CO2iPr 1067 CONHiPr 1053 CO2(CH2)2OMe 1068 CONH-叔丁基 1054 CO2(CH2)2Ph 1069 CONMe2 1055 CO2-tBu 1070 CONEt2 1056 CO2CH2CONHMe 1071 CONH-3-吲唑基 1057 CH2OH 1072 CONH-金刚烷基 1058 CH2OCH2CH3 1073 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 1059 CH2OCH2CH2CO2CH3 1074 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1060 CHOBn 1075 CONHSO2NH2 1061 CONH(CH2)2-2- 吡啶基 1076 CONHSO2CH3 1062 CO(N-吗啉基) 1077 CONHSO2Ph 1063 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1078 CONHSO2Bn 1064 CONH(CH2)2-(N-He-N- 哌嗪基) 1079 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1080 CONH-环丙基 1107 CONHSO2-p-NH2Ph 1081 CONH-环丁基 1108 CONHSO2-p-MeOPh 1082 CONHSO2-p-F-Ph 1109 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1083 CONH(CH2)2NHSO2Me 1110 CONH(CH2)4NHSO2Me 1084 CONH-环己基 1111 CONH(CH2)6NHSO2Me 1085 CONH-2-咪唑基 1112 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1086 CH2SO2NHCH3 1113 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1087 CH2SO2NHPh 1114 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1088 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1115 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1089 2-咪唑基 1116 CONHMe 1090 2-噁唑基 1117 CONHCH2CONMe2 1091 2-噻唑基 1118 CONHCH2CONHEt 1092 2-苯并咪唑基 1119 CONHCH2CONEt2 1093 CONH-R-CH(CH3)Ph 1120 CONHCH2CONH- 环丙基 1094 CONH-S-CH(CH3)Ph 1121 CONHCH2CONH- 环丁基 1095 CONHCH2CONHMe 1122 CONHCH2CONH- 环戊基 1096 CONH-S- CH(CH3)CONHMe 1123 CONHCH2CONH- 环己基 1097 CONH-R- CH(CH3)CONHMe 1124 CONHCH2CONH-叔丁基 1098 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 1125 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1099 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1126 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1100 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1127 CONHCH2CH2CONHMe 1101 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1128 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1102 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1129 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1103 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1130 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1104 CONH-CH(Ph)2 1131 CONH(CH2)2CO2Me 1105 CO-L-脯氨酸e-NHMe 1132 CONH(CH2)2CO2H 1106 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1133 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 1134 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1144 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe 1135 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1145 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1136 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1146 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1137 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1147 CONH(CH2)2Ph 1138 CO2H 1148 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1139 CONHBn 1149 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1140 CONH-2-吡啶基 1150 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1141 CONH-Ph 1151 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1142 CONH-3-吡啶基 1152 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1143 CONH-4-吡啶基 1153 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1144 CONH-CH2CH(Ph)2 1154 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表11对环状的氨基甲酸酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1163 CO2Me 1177 CONH-环戊基 1164 CO2Et 1178 CONH2 1165 CO2iPr 1179 CONHiPr 1166 CO2(CH2)2OMe 1180 CONH-叔丁基 1167 CO2(CH2)2Ph 1181 CONMe2 1168 CO2-tBu 1182 CONEt2 1169 CO2CH2CONHMe 1183 CONH-3-吲唑基 1170 CH2OH 1184 CONH-金刚烷基 1171 CH2OCH2CH3 1185 CONHCH2(p-SO2NH2- Ph) 1172 CH2OCH2CH2CO2CH3 1186 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1173 CHOBn 1187 CONHSO2NH2 1174 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1188 CONHSO2CH3 1175 CO(N-吗啉基) 547.4 1189 CONHSO2Ph 1176 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 560.4 1190 CONHSO2Bn 1191 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1218 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1192 CONH-环丙基 1219 CONHSO2-p-NH2Ph 1193 CONH-环丁基 1220 CONHSO2-p-MeOPh 1194 CONHSO2-p-F-Ph 1221 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1195 CONH(CH2)2NHSO2Me 1222 CONH(CH2)4NHSO2Me 1196 CONH-环己基 1223 CONH(CH2)6NHSO2Me 1197 CONH-2-咪唑基 1224 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1198 CH2SO2NHCH3 1225 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1199 CH2SO2NHPh 1226 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1200 CH2SO2NH-[4-NH2Ph) 1221 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1201 2-咪唑基 1228 CONHMe 491.5 1202 2-噁唑基 1229 CONHCH2CONMe2 1203 2-噻唑基 1230 CONHCH2CONHEt 1204 2-苯并咪唑基tolyl 1231 CONHCH2CONEt2 1205 CONH-R-CH(CH3)Ph 1232 CONHCH2CONH- 环丙基 1206 CONH-S-CH(CH3)Ph 1233 CONHCH2CONH- 环丁基 1207 CONHCH2CONHMe 1234 CONHCH2CONH- 环戊基 1208 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1235 CONHCH2CONH- 环己基 1209 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1236 CONHCH2CONH-叔丁基 1210 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 1237 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1211 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1238 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1212 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1239 CONHCH2CH2CONHMe 1213 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1240 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1214 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1241 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1215 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1242 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1216 CONH-CH(Ph)2 1243 CONH(CH2)2CO2Me 1217 CO-L-脯氨酸-NHMe 1244 CONH(CH2)2CO2H 1245 CONHCH2CO(N- 哌嗪基 1256 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2M e 1246 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基 1257 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONH Me 1247 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基 1258 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1248 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1259 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1249 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1260 CONH(CH2)2Ph 1250 CO2H 1261 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1251 CONHBn 1262 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1252 CONH-2-吡啶基 1263 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1253 CONH-Ph 1264 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1254 CONH-3-吡啶基 1265 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1255 CONH-4-吡啶基 1266 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1256 CONH-CH2CH(Ph)2 1267 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表12对环状的氨基甲酸酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1277 CO2Me 1292 CONH-环戊基 1278 CO2Et 1293 CONH2 1279 CO2iPr 1294 CONHiPr 1280 CO2(CH2)2OMe 1295 CONH-叔丁基 1281 CO2(CH2)2Ph 1296 CONMe2 1282 CO2-tBu 1297 CONEt2 1283 CO2CH2CONHMe 1298 CONH-3-吲唑基 1284 CH2OH 1299 CONH-金刚烷基 1285 CH2OCH2CH3 1300 CONHCH2(p-SO2NH2- Ph) 1286 CH2OCH2CH2CO2CH3 1301 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1287 CHOBn 1302 CONHSO2NH2 1288 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1303 CONHSO2CH3 1289 CO(N-吗啉基) 1304 CONHSO2Ph 1290 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1305 CONHSO2Bn 1291 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1306 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1307 CONH-环丙基 1333 CONHSO2-p-NH2Ph 1308 CONH-环丁基 1334 CONHSO2-p-MeOPh 1309 CONHSO2-p-F-Ph 1335 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1310 CONH(CH2)2NHSO2Me 1336 CONH(CH2)4NHSO2Me 1311 CONH-环己基 1337 CONH(CH2)6NHSO2Me 1312 CONH-2-咪唑基 1338 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1313 CH2SO2NHCH3 1339 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1314 CH2SO2NHPh 1340 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1315 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1341 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1316 2-咪唑基 1342 CONHMe 1317 2-噁唑基 1343 CONHCH2CONMe2 1318 2-噻唑基 1344 CONHCH2CONHEt 1319 2-苯并咪唑基 1345 CONHCH2CONEt2 1320 CONH-R-CH(CH3)Ph 1346 CONHCH2CONH- 环丙基 1321 CONH-S-CH(CH3)Ph 1347 CONHCH2CONH- 环丁基 1322 CONHCH2CONHMe 1348 CONHCH2CONH- 环戊基 1323 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1349 CONHCH2CONH- 环己基 1324 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1350 CONHCH2CONH-叔丁基 1325 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 1351 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1326 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1352 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1327 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1353 CONHCH2CH2CONHMe 1328 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1354 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1329 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1355 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1330 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1356 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1331 CONH-CH(Ph)2 1357 CONH(CH2)2CO2Me 1332 CO-L-脯氨酸-NHMe 1358 CONH(CH2)2CO2H 1359 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1370 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC)CO2Me 1360 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1371 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe 1361 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1372 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1362 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1373 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1363 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1374 CONH(CH2)2Ph 1364 CO2H 1375 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1365 CONHBn 1376 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1366 CONH-2-吡啶基 1377 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1367 CONH-Ph 1378 CONHCH2CONH-(2- 吗啉代) 1368 CONH-3-吡啶基 1379 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1369 CONH-4-吡啶基 1380 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1381 CONH-CH2CH(Ph)2 1382 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表13对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1395 CO2Me 1412 CONH-环戊基 1396 CO2Et 1413 CONH2 1397 CO2iPr 1414 CONHiPr 1398 CO2(CH2)2OMe 1415 CONH-叔丁基 1399 CO2(CH2)2Ph 1416 CONMe2 1400 CO2-tBu 1417 CONEt2 1401 CO2CH2CONHMe 1418 CONH-3-吲唑基 1402 CH2OH 1419 CONH-金刚烷基 1403 CH2OCH2CH3 1420 CONHCH2(p-SO2NH2- Ph) 1404 CH2OCH2CH2CO2CH3 1421 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1405 CHOBn 1422 CONHSO2NH2 1406 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1423 CONHSO2CH3 1407 CO(N-吗啉基) 1424 CONHSO2Ph 1408 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1425 CONHSO2Bn 1409 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1426 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1410 CONH-环丙基 1427 CONHSO2-p-NH2Ph 1411 CONH-环丁基 1428 CONHSO2-p-MeOPh 1429 CONHSO2-p-F-Ph 1455 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1430 CONH(CH2)2NHSO2Me 1456 CONH(CH2)4NHSO2Me 1431 CONH-环己基 1457 CONH(CH2)6NHSO2Me 1432 CONH-2-咪唑基 1458 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1433 CH2SO2NHCH3 1459 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1434 CH2SO2NHPh 1460 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1435 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1461 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1436 2-咪唑基 1462 CONHMe 385.4 1437 2-噁唑基 1463 CONHCH2CONMe2 1438 2-噻唑基 1464 CONHCH2CONHEt 1439 2-苯并咪唑基 1465 CONHCH2CONEt2 1440 CONH-R-CH(CH3)Ph 1466 CONHCH2CONH- 环丙基 1441 CONH-S-CH(CH3)Ph 1467 CONHCH2CONH- 环丁基 1442 CONHCH2CONHMe 442.4 1468 CONHCH2CONH- 环戊基 1443 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 456.4 1469 CONHCH2CONH- 环己基 1444 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1470 CONHCH2CONH-叔丁基 1445 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 1471 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1446 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1472 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1447 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 472.4 1473 CONHCH2CH2CONHMe 456.4 1448 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1474 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1449 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1475 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1450 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1476 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1451 CONH-CH(Ph)2 1477 CONH(CH2)2CO2Me 1452 CO-L-脯氨酸-NHMe 1478 CONH(CH2)2CO2H 1453 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1479 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me 1454 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1480 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONH Me 1481 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1490 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1482 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1491 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1483 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1492 CONH(CH2)2Ph 1484 CO2H 1493 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1485 CONHBn 1494 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1486 CONH-2-吡啶基 1495 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1487 CONH-Ph 1496 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1488 CONH-3-吡啶基 1497 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1489 CONH-4-吡啶基 1498 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1490 CONH-CH2CH(Ph)2 1499 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表13对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1511 CO2Me 1529 CONH-环戊基 1512 CO2Et 1530 CONH2 1513 CO2iPr 1531 CONHiPr 1514 CO2(CH2)2OMe 1532 CONH-叔丁基 1515 CO2(CH2)2Ph 1533 CONMe2 1516 CO2-tBu 1534 CONEt2 1517 CO2CH2CONHMe 1535 CONH-3-吲唑基 1518 CH2OH 1536 CONH-金刚烷基 1519 CH2OCH2CH3 1537 CONHCH2(p-SO2NH2- Ph) 1520 CH2OCH2CH2CO2CH3 1538 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1521 CHOBn 1539 CONHSO2NH2 1522 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1540 CONHSO2CH3 1523 CO(N-吗啉基) 1541 CONHSO2Ph 1524 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1542 CONHSO2Bn 1525 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1543 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1526 CONH-环丙基 1544 CONHSO2-p-NH2Ph 1527 CONH-环丁基 1545 CONHSO2-p-MeOPh 1528 CONHSO2-p-F-Ph 1546 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1547 CONH(CH2)2NHSO2Me 1573 CONH(CH2)4NHSO2Me 1548 CONH-环己基 1574 CONH(CH2)6NHSO2Me 1549 CONH-2-咪唑基 1575 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1550 CH2SO2NHCH3 1576 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1551 CH2SO2NHPh 1577 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1552 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1578 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1553 2-咪唑基 1579 CONHMe 1554 2-噁唑基 1580 CONHCH2CONMe2 1555 2-噻唑基 1581 CONHCH2CONHEt 1556 2-苯并咪唑基 1582 CONHCH2CONEt2 1557 CONH-R-CH(CH3)Ph 1583 CONHCH2CONH- 环丙基 1558 CONH-S-CH(CH3)Ph 1584 CONHCH2CONH- 环丁基 1559 CONHCH2CONHMe 1585 CONHCH2CONH- 环戊基 1560 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1586 CONHCH2CONH- 环己基 1561 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1587 CONHCH2CONH-叔丁基 1562 CONH-S-CH(2- 丙基 1588 CONH-S- CH(CH2Ph)CONHMe 1563 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1589 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1564 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1590 CONHCH2CH2CONHMe 1565 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1591 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1566 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1592 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1567 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1593 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1568 CONH-CH(Ph)2 1594 CONH(CH2)2CO2Me 1569 CO-L-脯氨酸-NHMe 1595 CONH(CH2)2CO2H 1570 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1596 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CO2Me 1571 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1597 CONH-S-CH [(CH2)3NHBOC]CONHMe 1572 CONHCH2CO(N-acetyl- 哌嗪基) 1598 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1599 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1607 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1600 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1608 CONH(CH2)2Ph 1601 CO2H 1609 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1602 CONHBn 1610 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1603 CONH-2-吡啶基 1611 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1604 CONH-Ph 1612 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1605 CONH-3-吡啶基 1613 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1606 CONH-4-吡啶基 1614 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2(P-SO2NH2- Ph)表14对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1625 CO2Me 1642 CONH-环戊基 1626 CO2Et 1643 CONH2 1627 CO2iPr 1644 CONHiPr 1628 CO2(CH2)2OMe 1645 CONH-叔丁基 1629 CO2(CH2)2Ph 1646 CONMe2 1630 CO2-tBu 1647 CONEt2 1631 CO2CH2CONHMe 1648 CONH-3-吲唑基 1632 CH2OH 1649 CONH-金刚烷基 1633 CH2OCH2CH3 1650 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 1634 CH2OCH2CH2CO2CH3 1651 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1635 CHOBn 1652 CONHSO2NH2 1637 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1653 CONHSO2CH3 1638 CO(N-吗啉代) 1654 CONHSO2Ph 1639 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1655 CONHSO2Bn 1640 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1656 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1641 CONH-环丙基 1657 CONHSO2-p-NH2Ph 1658 CONH-环丁基 1686 CONHSO2-p-MeOPh 1659 CONHSO2-p-F-Ph 1687 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1660 CONH(CH2)2NHSO2Me 1688 CONH(CH2)4NHSO2Me 1661 CONH-cyclohexyl 1689 CONH(CH2)6NHSO2Me 1662 CONH-2-1midozolyl 1690 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1663 CH2SO2NHCH3 1691 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1664 CH2SO2NHPh 1692 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1665 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1693 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1666 2-咪唑基 1694 CONHMe 1667 2-噁唑基 1695 CONHCH2CONMe2 1668 2-噻唑基 1696 CONHCH2CONHEt 1669 2-苯并咪唑基 1697 CONHCH2CONEt2 1670 CONH-R-CH(CH3)Ph 1698 CONHCH2CONH- 环丙基 1671 CONH-S-CH(CH3)Ph 1699 CONHCH2CONH-环丁基 1672 CONHCH2CONHMe 1700 CONHCH2CONH- 环戊基 1673 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1701 CONHCH2CONH-环己基 1674 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1702 CONHCH2CONH-叔丁基 1675 CONH-S-CH(2- propyl)CONHMe 1703 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 1676 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1704 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1677 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1705 CONHCH2CH2CONHMe 1678 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1706 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1679 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1707 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1680 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1708 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1681 CONH-CH(Ph)2 1709 CONH(CH2)2CO2Me 1682 CO-L-脯氨酸-NHMe 1710 CONH(CH2)2CO2H 1683 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1711 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 1684 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1712 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 1685 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1713 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1714 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1722 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1715 CONHCH2CO-[N-(4 羟基哌啶基)] 1723 CONH(CH2)2Ph 1716 CO2H 1724 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1717 CONHBn 1725 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1718 CONH-2-吡啶基 1726 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1719 CONH-Ph 1727 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1720 CONH-3-吡啶基 1728 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1721 CONH-4-吡啶基 1729 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1722 CONH-CH2CH(Ph)2 1730 CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)表15对内酰胺:Ctam: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1740 CO2Me 1758 CONH-环戊基 1741 CO2Et 1759 CONH2 1742 CO2iPr 1760 CONHiPr 1743 CO2(CH2)2OMe 1761 CONH-叔丁基 1744 CO2(CH2)2Ph 1762 CONMe2 1745 CO2-tBu 1763 CONEt2 1746 CO2CH2CONHMe 1764 CONH-3-吲唑基 1747 CH2OH 1765 CONH-金刚烷基 1748 CH2OCH2CH3 1766 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 1749 CH2OCH2CH2CO2CH3 1767 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1750 CHOBn 1768 CONHSO2NH2 1751 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1769 CONHSO2CH3 1752 CO(N-吗啉基) 1770 CONHSO2Ph 1753 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1771 CONHSO2Bn 1754 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1772 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1755 CONH-环丙基 1773 CONHSO2-p-NH2Ph 1756 CONH-环丁基 1774 CONHSO2-p-MeOPh 1757 CONHSO2-p-F-Ph 1775 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe 1776 CONH(CH2)2NHSO2Me 1804 CONH(CH2)4NHSO2Me 1777 CONH-环己基 1805 CONH(CH2)6NHSO2Me 1778 CONH-2-咪唑基 1806 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1779 CH2SO2NHCH3 1807 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1780 CH2SO2NHPh 1808 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1781 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1809 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1782 2-咪唑基 1810 CONHMe 1783 2-噁唑基 1811 CONHCH2CONMe2 1784 2-噻唑基 1812 CONHCH2CONHEt 1785 2-苯并咪唑基 1813 CONHCH2CONEt2 1786 CONH-R-CH(CH3)Ph 1814 CONHCH2CONH- 环丙基 1787 CONH-S-CH(CH3)Ph 1815 CONHCH2CONH-环丁基 1788 CONHCH2CONHMe 1816 CONHCH2CONH- 环戊基 1789 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1817 CONHCH2CONH-环己基 1790 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1818 CONHCH2CONH-叔丁基 1791 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 1819 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 1792 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1820 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1793 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1821 CONHCH2CH2CONHMe 1794 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1822 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1795 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1823 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1796 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1824 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1797 CONH-CH(Ph)2 1825 CONH(CH2)2CO2Me 1798 CO-L-脯氨酸-NHMe 1826 CONH(CH2)2CO2H 1799 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1827 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 1800 CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基 1828 CONH-S- CH((CH2)3NHBOC]CONHMe 1801 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1829 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1802 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1830 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1803 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 1831 CONH(CH2)2Ph 1832 CO2H 1838 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1833 CONHBn 1839 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 1834 CONH-2-吡啶基 1840 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1835 CONH-Ph 1841 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1836 CONH-3-吡啶基 1842 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1837 CONH-4-吡啶基 1843 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 1838 CONH-CH2CH(Ph)2 1844 CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)表16对环状的胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1860 CO2Me 1878 CONH-环戊基 1861 CO2Et 1879 CONH2 1862 CO2iPr 1880 CONHiPr 1863 CO2(CH2)2OMe 1881 CONH-叔丁基 1864 CO2(CH2)2Ph 1882 CONMe2 1865 CO2-tBu 1883 CONEt2 1866 CO2CH2CONHMe 1884 CONH-3-吲唑基 1867 CH2OH 1885 CONH-金刚烷基 1868 CH2OCH2CH3 1886 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 1869 CH2OCH2CH2CO2CH3 1887 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1870 CHOBn 1888 CONHSO2NH2 1871 CONH(CH2)2-2-吡啶基 1889 CONHSO2CH3 1872 CO(N-吗啉代) 1890 CONHSO2Ph 1873 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 1891 CONHSO2Bn 1874 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 1892 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1875 BNH-环丙基 1893 CONHSO2-p-NH2Ph 1876 CONH-环丁基 1894 CONHSO2-p-MeOPh 1877 CONHSO2-p-F-Ph 1895 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1896 CONH(CH2)2NHSO2Me 1924 CONH(CH2)4NHSO2Me 1897 CONH-环己基 1925 CONH(CH2)6NHSO2Me 1898 CONH-2-咪唑基 1926 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 1899 CH2SO2NHCH3 1927 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 1900 CH2SO2NHPh 1928 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 1901 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 1929 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 1902 2-咪唑基 1930 CONHMe 471.4 1903 2-噁唑基 1931 CONHCH2CONMe2 1904 2-噻唑基 1932 CONHCH2CONHEt 1905 2-苯并咪唑基 1933 CONHCH2CONEt2 1906 CONH-R-CH(CH3)Ph 1934 CONHCH2CONH- cyc环丙基 1907 CONH-S-CH(CH3)Ph 1935 CONHCH2CONH-环丁基 1908 CONHCH2CONHME 1936 CONHCH2CONH- cyc环戊基 1909 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 1937 CONHCH2CONH-环己基 1910 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 1938 CONHCH2CONH-叔丁基 1911 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 1939 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 1912 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 1940 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 1913 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 1941 CONHCH2CH2CONHMe 1914 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 1942 CONHCH2CH2CH2CONHMe 1915 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1943 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 1916 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 1944 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 1917 CONH-CH(Ph)2 1945 CONH(CH2)2CO2Me 1918 CO-L-脯氨酸-NHMe 1946 CONH(CH2)2CO2H 1919 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 1947 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 192O CONHCH2CO(N-methyl- N- 哌嗪基) 1948 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 1921 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 1949 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 1922 CONHCH2CO-N- 吗啉代 1950 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 1923 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基吗啉代)] 1951 CONH(CH2)2Ph 1952 CO2H 1958 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 1953 CONHBr 1959 CONH(CH2)2-(N- 吗啉基) 1954 CONH-2-吡啶基 1960 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 1955 CONH-Ph 1961 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 1956 CONH-3-吡啶基 1962 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 1957 CONH-4-吡啶基 1963 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) CONH-CH2CH(Ph)2 CONH(CH2)2- (P-SO2NH2-Ph)表17对环状的磺酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 1975 CO2Me 1992 CONH-环戊基 1976 CO2Et 1993 CONH2 1977 CO2iPr 1994 CONHiPr 1978 CO2(CH2)2OMe 1995 CONH-叔丁基 1979 CO2(CH2)2Ph 1996 CONMe2 1980 CO2-tBu 1997 CONEt2 1981 CO2CH2CONHMe 1998 CONH-3-吲唑基 1982 CH2OH 1999 CONH-金刚烷基 1983 CH2OCH2CH3 2000 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 1984 CH2OCH2CH2CO2CH3 2001 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 1985 CHOBn 2002 CONHSO2NH2 1986 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2003 CONHSO2CH3 1987 CO(N-吗啉基 2004 CONHSO2Ph 1988 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2005 CONHSO2Bn 1989 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2006 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 1990 CONH-环丙基 2007 CONHSO2-p-NH2Ph 1991 CONH-环丁基 2008 CONHSO2-p-MeOPh 2009 CONHSO2-p-F-Ph 2031 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2010 CONH(CH2)2NHSO2Me 2032 CONH(CH2)4NHSO2Me 2011 CONH-环己基 2033 CONH(CH2)6NHSO2ME 2012 CONH-2-咪唑基 2034 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2013 CH2SO2NHCH3 2035 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2014 CH2SO2NHPh 2036 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2015 CH2SO2NH-[4-NH2PH] 2037 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2016 2-咪唑基 2038 CONHMe 511.3 2017 2-噁唑基 2039 CONHCH2CONMe2 2018 2-噻唑基 2040 CONHCH2CONHEt 2019 2-苯并咪唑基 2041 CONHCH2CONHEt2 2020 CONH-R-CH(CH3)Ph 2042 CONHCH2CONH- 环丙基 2021 CONH-S-CH(CH3)Ph 2043 CONHCH2CONH-环丁基 2022 CONHCH2CONHMe 2044 CONHCH2CONH- 环戊基 2023 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2045 CONHCH2CONH-环己基 2024 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2046 CONHCH2CONH-叔丁基 2025 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2047 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2026 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2048 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2027 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2049 CONHCH2CH2CONHMe 2028 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2050 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2029 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2051 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2030 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2052 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表18对环状的磺酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2072 CO2Me 2089 CONH-环戊基 2073 CO2Et 2090 CONH2 2074 CO2iPr 2091 CONHiPr 2075 CO2(CH2)2OMe 2092 CONH-叔丁基 2076 CO2(CH2)2Ph 2093 CONMe2 2077 CO2-tBu 2094 CONEt2 2078 CO2CH2CONHMe 2095 CONH-3-吲唑基 2079 CH2OH 2096 CONH-金刚烷基 2080 CH2OCH2CH3 2097 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2081 CH2OCH2CH2CO2CH3 2098 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2082 CHOBn 2099 CONHSO2NH2 2083 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2100 CONHSO2CH3 2084 CO(N-吗啉基) 2101 CONHSO2Ph 2085 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2102 CONHSO2Bn 2086 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2103 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2087 CONH-环丙基 2104 CONHSO2-p-NH2Ph 2088 CONH-环丁基 2105 CONHSO2-p-MeOPh 2106 CONHSO2-p-F-Ph 2128 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2107 CONH(CH2)2NHSO2Me 2129 CONH(CH2)4NHSO2Me 2108 CONH-环己基 2130 CONH(CH2)6NHSO2ME 2109 CONH-2-咪唑基 2131 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2110 CH2SO2NHCH3 2132 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2111 CH2SO2NHPh 2133 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2112 CH2SO2NH-(4-NH2pH] 2134 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2113 2-咪唑基 2135 CONHMe 503.3 2114 2-噁唑基 2136 CONHCH2CONMe2 2115 2-噻唑基 2137 CONHCH2CONHEt 2116 2-苯并咪唑基 2138 CONHCH2CONHEt2 2117 CONH-R-CH(CH3)Ph 2139 CONHCH2CONH- 环丙基 2118 CONH-S-CH(CH3)Ph 2140 CONHCH2CONH-环丁基 2119 CONHCH2CONHMe 2141 CONHCH2CONH- 环戊基 2120 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2142 CONHCH2CONH-环己基 2121 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2143 CONHCH2CONH-叔丁基 2122 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2144 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2123 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2145 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2124 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2146 CONHCH2CH2CONHMe 2125 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2147 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2126 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2148 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2127 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2149 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表19对环状的磺酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2164 CO2Me 2180 CONH-环戊基 2165 CO2Et 2181 CONH2 2166 CO2iPr 2182 CONHiPr 2167 CO2(CH2)2OMe 2183 CONH-叔丁基 2168 CO2(CH2)2Ph 2184 CONMe2 2169 CO2-tBu 2185 CONEt2 2170 CO2CH2CONHMe 2186 CONH-3-吲唑基 2171 CH2OH 2187 CONH-金刚烷基 2172 CH2OCH2CH3 2188 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2173 CH2OCH2CH2CO2CH3 2189 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2174 CHOBn 2190 CONHSO2NH2 2175 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2191 CONHSO2CH3 2176 CO(N-吗啉基) 2192 CONHSO2Ph 2177 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2193 CONHSO2Bn 2178 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2194 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2179 CONH-环丙基 2195 CONHSO2-p-NH2Ph 2196 CONH-环丁基 2219 CONHSO2-p-MeOPh 2197 CONHSO2-p-F-Ph 2220 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2198 CONH(CH2)2NHSO2Me 2221 CONH(CH2)4NHSO2Me 2199 CONH-环己基 2222 CONH(CH2)6NHSO2ME 2200 CONH-2-咪唑基 2223 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2201 CH2SO2NHCH3 2224 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2202 CH2SO2NHPh 2225 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2203 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2226 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2204 2-咪唑基 2227 CONHMe 526.3 2205 2-噁唑基 2228 CONHCH2CONMe2 2206 2-噻唑基 2229 CONHCH2CONHEt 2207 2-苯并咪唑基 2230 CONHCH2CONHEt2 2208 CONH-R-CH(CH3)Ph 2231 CONHCH2CONH- 环丙基 2209 CONH-S-CH(CH3)Ph 2232 CONHCH2CONH-环丁基tyl 2210 CONHCH2CONHMe 2233 CONHCH2CONH- 环戊基 2211 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2234 CONHCH2CONH-环己基 2212 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2235 CONHCH2CONH-叔丁基 2213 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2236 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2214 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2237 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2215 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2238 CONHCH2CH2CONHMe 2216 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2239 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2217 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2240 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2218 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2241 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表20对环状的磺酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2260 CO2Me 2276 CONH-环戊基 2261 CO2Et 2277 CONH2 2262 CO2iPr 2278 CONHiPr 2263 CO2(CH2)2OMe 2279 CONH-叔丁基 2264 CO2(CH2)2Ph 2280 CONMe2 2265 CO2-tBu 2281 CONEt2 2266 CO2CH2CONHMe 2282 CONH-3-吲唑基 2267 CH2OH 2283 CONH-金刚烷基 2268 CH2OCH2CH3 2284 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2269 CH2OCH2CH2CO2CH3 2285 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2270 CHOBn 2286 CONHSO2NH2 2271 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2287 CONHSO2CH3 2272 CO(N-吗啉基 2288 CONHSO2Ph 2273 CO(N-Me-N- pipe哌嗪基) 2289 CONHSO2Bn 2274 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2290 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2275 CONH-环丙基 2291 CONHSO2-p-NH2Ph 2292 CONH-环丁基 2315 CONHSO2-p-MeOPh 2293 CONHSO2-p-F-Ph 2316 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2294 CONH(CH2)2NHSO2Me 2317 CONH(CH2)4NHSO2Me 2295 CONH-环己基 2318 CONH(CH2)6NHSO2ME 2296 CONH-2-咪唑基 2319 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2297 CH2SO2NHCH3 2320 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2298 CH2SO2NHPh 2321 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2299 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2322 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2300 2-咪唑基 2323 CONHMe 553.5 2301 2-噁唑基 2324 CONHCH2CONMe2 2302 2-噻唑基 2325 CONHCH2CONHEt 2303 2-苯并咪唑基 2326 CONHCH2CONHEt2 2304 CONH-R-CH(CH3)Ph 2327 CONHCH2CONH- 环丙基 2305 CONH-S-CH(CH3)Ph 2328 CONHCH2CONH-环丁基 2306 CONHCH2CONHMe 2329 CONHCH2CONH- 环戊基 2307 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2330 CONHCH2CONH-环己基 2308 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2331 CONHCH2CONH-叔丁基 2309 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2332 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2310 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2333 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2311 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2334 CONHCH2CH2CONHMe 2312 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2335 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2313 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2336 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2314 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2337 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表21对内酯: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2350 CO2Me 2368 CONH-环戊基 2351 CO2Et 2369 CONH2 2352 CO2iPr 2370 CONHiPr 2353 CO2(CH2)2OMe 2371 CONH-叔丁基 2354 CO2(CH2)2Ph 2372 CONMe2 2355 CO2-tBu 2373 CONEt2 2356 CO2CH2CONHMe 2374 CONH-3-吲唑基 2357 CH2OH 2375 CONH-金刚烷基 2358 CH2OCH2CH3 2376 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2359 CH2OCH2CH2CO2CH3 2377 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2360 CHOBn 2378 CONHSO2NH2 2361 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2379 CONHSO2CH3 2362 CO(N-吗啉基 2380 CONHSO2Ph 2363 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2381 CONHSO2Bn 2364 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2382 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2365 CONH-环丙基 2383 CONHSO2-p-NH2Ph 2366 CONH-环丁基 2384 CONHSO2-p-MeOPh 2367 CONHSO2-p-F-Ph 2385 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2386 CONH(CH2)2NHSO2Me 2407 CONH(CH2)4NHSO2Me 2387 CONH-环己基 2408 CONH(CH2)6NHSO2ME 2388 CONH-2-咪唑基 2409 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2389 CH2SO2NHCH3 2410 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2390 CH2SO2NHPh 2411 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2391 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2412 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2392 2-咪唑基 2413 CONHMe 372.3 2393 2-噁唑基 2414 CONHCH2CONMe2 2394 2-噻唑基 2415 CONHCH2CONHEt 2395 2-苯并咪唑基 2416 CONHCH2CONHEt2 2396 CONH-R-CH(CH3)Ph 2417 CONHCH2CONH- 环丙基 2397 CONH-S-CH(CH3)Ph 2418 CONHCH2CONH-环丁基 2398 CONHCH2CONHMe 2419 CONHCH2CONH- 环戊基 2399 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2420 CONHCH2CONH-环己基 2400 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2421 CONHCH2CONH-叔丁基 2401 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2422 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2402 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2423 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2403 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2424 CONHCH2CH2CONHMe 2404 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2425 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2405 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2426 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2406 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2427 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表22对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2440 CO2Me 2458 CONH-环戊基 2441 CO2Et 2459 CONH2 2442 CO2iPr 2460 CONHiPr 2443 CO2(CH2)2OMe 2461 CONH-叔丁基 2444 CO2(CH2)2Ph 2462 CONMe2 2445 CO2-tBu 2463 CONEt2 2446 CO2CH2CONHMe 2464 CONH-3-吲唑基 2447 CH2OH 2465 CONH-金刚烷基 2448 CH2OCH2CH3 2466 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2449 CH2OCH2CH2CO2CH3 2467 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2450 CHOBn 2468 CONHSO2NH2 2451 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2469 CONHSO2CH3 2452 CO(N-吗啉基) 2470 CONHSO2Ph 2453 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2471 CONHSO2Bn 2454 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2472 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2455 CONH-环丙基 2473 CONHSO2-p-NH2Ph 2456 CONH-环丁基 2474 CONHSO2-p-MeOPh 2457 CONHSO2-p-F-Ph 2475 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2476 CONH(CH2)2NHSO2Me 2497 CONH(CH2)4NHSO2Me 2477 CONH-环己基 2498 CONH(CH2)6NHSO2ME 2478 CONH-2-咪唑基 2499 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2479 CH2SO2NHCH3 2500 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2480 CH2SO2NHPh 2501 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2481 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2502 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2482 2-咪唑基 2503 CONHCH2CONHMe 2483 2-噁唑基 2504 CONHCH2CONMe2 2484 2-噻唑基 2505 CONHCH2CONHEt 2485 2-苯并咪唑基 2506 CONHCH2CONHEt2 2486 CONH-R-CH(CH3)Ph 2507 CONHCH2CONH- 环丙基 2487 CONH-S-CH(CH3)Ph 2508 CONHCH2CONH-环丁基 2488 CONHCH2CONHMe 2509 CONHCH2CONH- 环戊基 2489 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2510 CONHCH2CONH-环己基 2490 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2511 CONHCH2CONH-叔丁基 2491 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2512 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2492 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2513 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2493 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2514 CONHCH2CH2CONHMe 2494 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2515 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2495 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2516 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2496 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2517 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe 2518 CONHMe 387.3 2519 CONHPh 449.3表23对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2530 CO2Me 2547 CONH-环戊基 2531 CO2Et 2548 CONH2 2532 CO2iPr 2549 CONHiPr 2533 CO2(CH2)2OMe 2550 CONH-叔丁基 2534 CO2(CH2)2Ph 2551 CONMe2 2535 CO2-tBu 2552 CONEt2 2536 CO2CH2CONHMe 2553 CONH-3-吲唑基 2537 CH2OH 2554 CONH-金刚烷基 2538 CH2OCH2CH3 2555 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2539 CH2OCH2CH2CO2CH3 2556 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2540 CHOBn 2557 CONHSO2NH2 2541 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2558 CONHSO2CH3 2542 CO(N-吗啉基) 2559 CONHSO2Ph 2543 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2560 CONHSO2Bn 2544 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2561 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2545 CONH-环丙基 2562 CONHSO2-p-NH2Ph 2546 CONH-环丁基 2563 CONHSO2-p-MeOPh 2564 CONHSO2-p-F-Ph 2586 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2)CONHMe 2565 CONH(CH2)2NHSO2Me 2587 CONH(CH2)4NHSO2Me 2566 CONH-环己基 2588 CONH(CH2)6NHSO2ME 2567 CONH-2-咪唑基 2589 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2568 CH2SO2NHCH3 2590 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2569 CH2SO2NHPh 2591 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2570 CH2SO2NH-(4-NH2pH) 2592 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2571 2-咪唑基 2593 CONHCH2CONHMe 2572 2-噁唑基 2594 CONHCH2CONMe2 2573 2-噻唑基 2595 CONHCH2CONHEt 2574 2-苯并咪唑基 2596 CONHCH2CONHEt2 2575 CONH-R-CH(CH3)Ph 2597 CONHCH2CONH- 环丙基 2576 CONH-S-CH(CH3)Ph 2598 CONHCH2CONH-环丁基 2577 CONHCH2CONHMe 2599 CONHCH2CONH- 环戊基 2578 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2600 CONHCH2CONH-环己基 2579 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2601 CONHCH2CONH-叔丁基 2580 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2602 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2581 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2603 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2582 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2604 CONHCH2CH2CONHMe 2583 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2605 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2584 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2606 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2585 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2607 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe表24对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2630 CO2Me 2647 CONH-环戊基 2631 CO2Et 2648 CONH2 2632 CO2iPr 2649 CONHiPr 2633 CO2(CH2)2OMe 2650 CONH-叔丁基 2634 CO2(CH2)2Ph 2651 CONMe2 2635 CO2-tBu 2652 CONEt2 2636 CO2CH2CONHMe 2653 CONH-3-吲唑基 2637 CH2OH 2654 CONH-金刚烷基 2638 CH2OCH2CH3 2655 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2639 CH2OCH2CH2CO2CH3 2656 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2640 CHOBn 2657 CONHSO2NH2 2641 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2658 CONHSO2CH3 2642 CO(N-吗啉基) 2659 CONHSO2Ph 2643 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2660 CONHSO2Bn 2644 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2661 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2645 CONH-环丙基 2662 CONHSO2-p-NH2Ph 2646 CONH-环丁基 2663 CONHSO2-p-MeOPh 2664 CONHSO2-p-F-Ph 2686 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2665 CONH(CH2)2NHSO2Me 2687 CONH(CH2)4NHSO2Me 2666 CONH-环己基 2688 CONH(CH2)6NHSO2ME 2667 CONH-2-咪唑基 2689 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2658 CH2SO2NHCH3 2690 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2669 CH2SO2NHPh 2691 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2670 CH2SO2NH-(4-NH2pH] 2692 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2671 2-咪唑基 2693 CONHCH2CONHMe 2672 2-噁唑基 2694 CONHCH2CONMe2 2673 2-噻唑基 2695 CONHCH2CONHEt 2674 2-苯并咪唑基 2696 CONHCH2CONHEt2 2675 CONH-R-CH(CH3)Ph 2697 CONHCH2CONH- 环丙基 2676 CONH-S-CH(CH3)Ph 2698 CONHCH2CONH-环丁基 2677 CONHCH2CONHMe 2699 CONHCH2CONH- 环戊基 2678 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2700 CONHCH2CONH-环己基 2679 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2701 CONHCH2CONH-叔丁基 2680 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2702 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2681 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2703 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2682 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2704 CONHCH2CH2CONHMe 2683 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2705 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2684 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2706 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2685 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2707 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe 2708 CONHMe 401.6表25对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2730 CO2Me 2747 CONH-环戊基 2731 CO2Et 2748 CONH2 2732 CO2iPr 2749 CONHiPr 2733 CO2(CH2)2OMe 2750 CONH-叔丁基 2734 CO2(CH2)2Ph 2751 CONMe2 2735 CO2-tBu 2752 CONEt2 2736 CO2CH2CONHMe 2753 CONH-3-吲唑基 2737 CH2OH 2754 CONH-金刚烷基 2738 CH2OCH2CH3 2755 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2739 CH2OCH2CH2CO2CH3 2756 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2740 CHOBn 2757 CONHSO2NH2 2741 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2758 CONHSO2CH3 2742 CO(N-吗啉代) 2759 CONHSO2Ph 2743 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2760 CONHSO2Bn 2744 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2761 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2745 CONH-环丙基 2762 CONHSO2-p-NH2Ph 2746 CONH-叔丁基 2763 CONHSO2-p-MeOPh 2764 CONHSO2-p-F-Ph 2786 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2765 CONH(CH2)2NHSO2Me 2787 CONH(CH2)4NHSO2Me 2766 CONH-环己基 2789 CONH(CH2)6NHSO2ME 2767 CONH-2-咪唑基 2790 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2768 CH2SO2NHCH3 2791 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 2769 CH2SO2NHPh 2792 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 2770 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2793 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 2771 2-咪唑基 2794 CONHCH2CONHMe 2772 2-噁唑基 2795 CONHCH2CONMe2 2773 2-噻唑基 2796 CONHCH2CONHEt 2774 2-苯并咪唑基 2797 CONHCH2CONHEt2 2775 CONH-R-CH(CH3)Ph 2798 CONHCH2CONH- 环丙基 2776 CONH-S-CH(CH3)Ph 2799 CONHCH2CONH-环丁基 2777 CONHCH2CONHMe 2800 CONHCH2CONH- 环戊基 2778 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2801 CONHCH2CONH-环己基 2779 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2802 CONHCH2CONH-叔丁基 2780 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2803 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 2781 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2804 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 2782 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2805 CONHCH2CH2CONHMe 2783 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2806 CONHCH2CH2CH2CONHMe 2784 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2807 CONHH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 2785 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2808 CONH-S- CH(CH2)3CH3)CONHMe 2809 CONHMe 475表26对内酰胺: Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2820 CO2Me 2837 CONH-环戊基 2821 CO2Et 2838 CONH2 2822 CO2iPr 2839 CONHiPr 2823 CO2(CH2)2OMe 2840 CONH-叔丁基 2824 CO2(CH2)2Ph 2841 CONMe2 2825 CO2-tBu 2842 CONEt2 2826 CO2CH2CONHMe 2843 CONH-3-吲唑基 2827 CH2OH 2844 CONH-金刚烷基 2828 CH2OCH2CH3 2845 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 2829 CH2OCH2CH2CO2CH3 2846 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 2830 CHOBn 2847 CONHSO2NH2 2831 CONH(CH2)2-2-吡啶基 2848 CONHSO2CH3 2832 CO(N-吗啉基) 2849 CONHSO2Ph 2833 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 2850 CONHSO2Bn 2834 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 2851 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 2835 CONH-环丙基 2852 CONHSO2-p-NH2Ph 2836 CONH-环丁基 2853 CONHSO2-p-MeOPh 2854 CONHSO2-p-F-Ph 2876 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2855 CONH(CH2)2NHSO2Me 2877 CONH(CH2)4NHSO2Me 2856 CONH-环己基 2878 CONH(CH2)6NHSO2ME 2857 CONH-2-咪唑基 2879 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 2858 CH2SO2NHCH3 2859 CH2SO2NHPh 2860 CH2SO2NH-[4-NH2pH] 2861 2-咪唑基 2862 2-噁唑基 2863 2-噻唑基 2864 2-苯并咪唑基 2865 CONH-R-CH(CH3)Ph 2866 CONH-S-CH(CH3)Ph 2867 CONHCH2CONHMe 2868 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 2869 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 2870 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 2871 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 2872 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 2873 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 2874 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 2875 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe表27 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2880 CONHMe 471.5表28 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2890 CONHMe 515.4表29 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2900 CONHMe 549.3表30 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2910 CONHMe 449.4表31 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2920 CONHMe 491.4表32 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2930 CONHCH2CON-(吗啉代 527.6 2931 CONHCH2CO[N- hydroxyp羟基哌啶 541.7表33 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 2940 CONHMe 589.4表34 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS)ms 2950 CONHMe 491.2表35 Ex R2(CI-MS) ms Ex R2(CI-MS) ms 4000 CO2Me 4054 CONH-环戊基 4001 CO2Et 4055 CONH2 4002 CO2iPr 4056 CONHiPr 40O3 CO2(CH2)2OMe 4057 CONH-叔丁基 4004 CO2(CH2)2Ph 4058 CONMe2 4005 CO2-tBu 4059 CONEt2 4006 CO2CH2CONHMe 4060 CONH-3-吲唑基 40C7 CH2OH 4061 CONH-金刚烷基 4008 CH2OCH2CH3 4062 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph) 4009 CH2OCH2CH2CO2CH3 4063 CONH(CH2)3-1- 咪唑基 4010 CHOBn 4064 CONHSO2NH2 4011 CONH(CH2)2-2-吡啶基 4065 CONHSO2CH3 4012 CO(N-吗啉基) 4066 CONHSO2Ph 4013 CO(N-Me-N- 哌嗪基) 4067 CONHSO2Bn 4014 CONH(CH2)2-(N-Me-N- 哌嗪基) 4068 CONHSO2-N-Me- 咪唑基 4015 CONH-环丙基 4069 CONHSO2-p-NH2Ph 4016 CONH-环丁基 4070 CONHSO2-p-MeOPh 4017 CONHSO2-p-F-Ph 4071 CONH-S-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 4018 CONH(CH2)2NHSO2Me 4072 CONH(CH2)4NHSO2Me 4019 CONH-环己基 4073 CONH(CH2)6NHSO2Me 4020 CONH-2-咪唑基 4074 CONH-R-CH [CH2CH(CH3)2]CONHMe 4021 CH2SO2NHCH3 4075 CONH-S-CH [(CH2)4NH2]CONHMe 4022 CH2SO2NHPh 4076 CONH-S- CH[(CH2)3NH2]CONHMe 4023 CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 4077 CONH-S- CH[(CH2)2NH2]CONHMe 4024 2-咪唑基 4078 CONHMe 4025 2-噁唑基 4079 CONHCH2CONMe2 4026 2-噻唑基 4080 CONHCH2CONHEt 4027 2-苯并咪唑基 4081 CONHCH2CONEt2 4028 CONH-R-CH(CH3)Ph 4082 CONHCH2CONH- 环丙基 4029 CONH-S-CH(CH3)Ph 4083 CONHCH2CONH-环丁基 4031 CONHCH2CONHMe 4084 CONHCH2CONH- 环戊基 4032 CONH-S-CH(CH3)CONHMe 4085 CONHCH2CONH-环己基 4033 CONH-R-CH(CH3)CONHMe 4086 CONHCH2CONH-叔丁基 4034 CONH-S-CH(2- 丙基)CONHMe 4087 CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe 4035 CONH-S- CH(CH2SH)CONHMe 4088 CONH-S-CH(CH2-p- MeOPh)CONHMe 4036 CONH-S- CH(CH2OH)CONHMe 4089 CONHCH2CH2CONHMe 4037 CONH-R- CH(CH2OH)CONHMe 4090 CONHCH2CH2CH2CONHMe 4038 CONH-S-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 4091 CONH-S- CH(CH2CH2OH)CONHMe 4039 CONH-R-CH(CH2O-t- Bu)CONHMe 4092 CONH-S- (CH(CH2)3CH3)CONHMe 4040 CONH-CH(Ph)2 4093 CONH(CH2)2CO2Me 4041 CO-L-脯氨酸-NHMe 4094 CONH(CH2)2CO2H 4042 CONHCH2CO(N- 哌嗪基) 4095 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 4043 CONHCH2CO(N-methyl- N 哌嗪基) 4096 CONH-S- CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 4044 CONHCH2CO(N-acetyl- N- 哌嗪基) 4097 CONH-S-CH- [(CH2)3NH2]CO2Me 4045 CONHCH2CO-N- 吗啉代 4098 CONH-S- CH[(CH2)4NH2]CONH2 4046 CONHCH2CO-[N-(4- 羟基哌啶基)] 4099 CONH(CH2)2Ph 4047 CO2H 4100 CONH(CH2)2-(3,4,- 二甲氧基苯基) 4048 CONHBn 4111 CONH(CH2)2-(N- 吗啉代) 4049 CONH-2-吡啶基 4112 CONH(CH2)3-(N- 吗啉代) 4050 CONH-Ph 4113 CONHCH2CONH-(2- 吡啶基) 4051 CONH-3-吡啶基 4114 CONHCH2CONH-(3- 吡啶基) 4052 CONH-4-吡啶基 4115 CONHCH2CONH-(4- 吡啶基) 4053 CONH-CH2CH(Ph)2 4116 CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)
效用
式I的化合物具有对金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶和TNF的抑制活性。本发明的化合物对MMP-3的抑制活性,可采用对MMP-3活性的分析,例如采用如下所述的分析来测定MMP-3活性的抑制剂加以显示。本发明的化合物在活体内是生物有效的,例如,可用下面描述的前(EX)在体内实验显示。式I的化合物具有在体内压抑/抑制软骨降解的能力,例如,采用下面描述的急性软骨降解的动物模型所示。
本发明提供的化合物在测定潜在的药物抑制MPs的能力中,作为标准和试剂也是有用的。在提供的商品药箱中将包含本发明的化合物。
金属蛋白酶已被表明涉及在基底膜的降解中使得癌细胞渗入循环并随后渗透到其他组织而导致肿瘤的转移。(Stetler-Stevenson,Concerand Metastasis Reviews,9,289-303,1990)。本发明的化合物通过抑制这方面的转移,对防止和治疗浸润性癌应当是有用的。
本发明的化合物对预防和治疗与基质金属蛋白酶-介导的骨和软骨的破坏有关的骨病(Osteopenia)也将会有效用。该病存在于骨质疏松的患者中。
可抑制TNF和/或聚集蛋白聚糖酶和/或Mp′s的生成或作用的化合物对治疗或预防各种炎症,感染,免疫或其它恶性疾病具潜在的用途。这些疾病包括,但不局限于炎症,发热,心血管疾患,出血,凝血和急性相反应,急性感染,脓毒性休克,血流动力学性休克和脓毒病综合症,局部缺血重灌后损伤,疟疾,节段性回肠炎,分支杆菌属感染,脑膜炎,牛皮癣,牙周炎,龈炎,充血性心力衰竭,纤维变性疾病,恶病质和无液症(Aneroxia),移植排斥,癌症,角膜溃疡或由继发转移造成的肿瘤浸润,自身免疫疾患,皮肤炎症疾病,多发性骨和类风湿关节炎,多发性硬化,放射性损伤,HIV和氧过多小泡损伤。
本发明的化合物已表明可抑制在脂多糖刺激的小鼠中TNF的生成,例如,用于检测在下述的小鼠和人全血中TNF的诱导作用。
如下述聚集蛋白聚糖酶的试验所测定的,本发明的化合物已表明可抑制聚集蛋白聚糖酶(在软骨破坏中的一种关键酶)。
本文中所用的“μg”表示微克,“mg”表示毫克,“g”表示克,“μL”表示微升,“mL”表示毫升,“L”表示升,“nM”表示纳摩尔,“μM”表示微摩尔,“mM”表示毫摩尔,“M”表示摩尔和“nm”表示纳米。“Sigma”代表在St.Louis,MO的Sigma-Aldrich公司。
如果一个化合物抑制MMP-3的IC50或Ki值小于约1mM,则该化合物被认为是有活性的。聚集蛋白聚糖酶的酶分析
发展了新颖的酶分析以检出潜在的聚集蛋白聚糖酶抑制剂。该分析采用活性的聚集蛋白聚糖酶,该酶是从经刺激的牛鼻软骨(BNC)或有关的软骨来源和纯化的软骨聚集蛋白聚糖单体或其片段作为底物的培养基中聚集的。
在用分析筛选可能的聚集蛋白聚糖酶抑制剂中,所用的底物浓度,聚集蛋白聚糖酶的量,孵育的时间和负载在Western分析中的产物量均被优化。通过用白介素-1(IL-1),肿瘤坏死因子α(TNFα)或其它刺激物,刺激软骨切片以产生聚集蛋白聚糖酶。在刺激后,从软骨分泌的基质金属蛋白酶(MMPs)是一种无活性的、酶原形式;尽管在基质中存在有活性的酶。我们已显示在外细胞聚集蛋白糖基质耗竭后,活性的MMPs被释放入培养基中。(Tortorella,M.D.等。Trans,Ortho,Res,Soc.20,341,1995)。因此,为了聚集培养基中的BNC聚集蛋白聚糖酶,通过用500ng/mL人重组IL-β刺激6天并每隔二天换培养基,以首先将软骨耗竭内源性的聚集蛋白聚糖酶。然后在另外的8天刺激软骨而不用换培养基,以允许在培养基中聚集可溶的、活性的聚集蛋白聚糖酶。为了在积累聚集蛋白聚糖酶期间减少其它的基质金属蛋白酶释放入培养基的量,在刺激时包括使用抑制MMP-1,-2,-3和-9生物合成的试剂。这种含有聚集蛋白聚糖酶活性的BNC规定的培养基,作为聚集蛋白聚糖酶源被用于测定。聚集蛋白聚糖酶的活性,通过监测聚集蛋白聚糖片段的生成来检定,而该片段是用单克隆抗体BC-3通过Western分析,在聚集蛋白聚糖核心蛋白中的Glu373-Ala374键上专门裂解产生的(Hughes,CE.等,Biochem J306:799-804,1995)。该抗体识别有N-末端的聚集蛋白聚糖片段,374ARGSVIL...,它产生自聚集蛋白聚糖酶的裂解。只有当这个新表位是在N-末端而不是在聚集蛋白聚糖片段内或在聚集蛋白聚糖的核心中时,BC-3抗体才识别该新表位。在对IL-1应答中由软骨产生的其他蛋白酶并不在Glu373-Ala374聚集蛋白聚糖酶部位上裂解聚集蛋白聚糖;因此,只有由聚集蛋白聚糖酶裂解产生的产物才能被检测。应用该分析的动力学研究得出聚集蛋白聚糖酶的Km值为1.5+/-0.35μM。
为评价对聚集蛋白聚糖酶的抑制作用,将化合物制成在DMSO,水或其他溶剂中的10mM贮存液并在水中稀释至合适浓度。将药物(50μl)加入50μl含聚集蛋白聚糖酶的介质和50μl的2mg/ml聚集蛋白聚糖底物中并使最终体积在0.2M Tris中为200μl,pH7.6,含有0.4MNaCl和40mM CaCl2。试验于37℃进行4hr,用20mM EDTA终止,并分析聚集蛋白聚糖酶-生成的产物。含有酶和底物而不含药物的样品也被包括作为阳性对照并在无底物存在下将酶孵育以作为背景的测量。
从聚集蛋白聚糖除去糖胺聚糖侧键,对于BC-3抗体识别核心蛋白上的ARGSVIL表位是必须的。因此,为了分析在Glu373-Ala374部位上裂解生成的聚集蛋白聚糖片段,将蛋白聚糖和蛋白聚糖片段用软骨素酶ABC(0.1单位/10μg GAG)37℃下酶促去糖基化2hr,而后于含有50mM醋酸钠,0.1M Tris/HCl,pH6.5的缓冲液中,用角质素酶(0.1单位/10μg GAG)和角质素酶II(0.002单位/10μg GAG)于37℃下酶促去糖基化2小时。在消化后,将样品中的聚集蛋白聚糖用5体积的丙酮沉淀并重新悬浮在含2.5%β-巯基乙醇的30μl Tris甘氨酸SDS样品的缓冲液(Novex)中。装入样品而后以4-12%梯度凝胶用SDS-PAGE分离,转移到硝化纤维并用1∶500稀释度的抗体BC3免疫定位。随后,将膜以1∶5000稀释度的山羊抗-小鼠IgG碱性磷酸酶二次抗体孵育并将聚集蛋白聚糖分解代谢物通过以合适的底物孵育10-30分钟目测所获的最佳颜色显色。用扫描密度计定量斑点并通过比较在化合物存在和不存在下生成的产物量,来确定对聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。双乙酰化的物质P/MMP-3萤光分析
发展了高容量的酶分析以检测潜在的MMP-3抑制剂。该分析使用了肽底物的衍生物,物质P(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met),它被MMP-3专门在谷氨酰胺-苯丙氨酸键上所裂解。为了使该分析适用于高通过量的筛选,我们发展了产物检测的萤光测定法。生成的水解产物(物质P7-11)是通过测定与fluorescamine反应,一种可与该片段的伯胺反应产生萤光的化合物、将物质P底物双乙酰化以阻滞完整底物的伯胺。因此,生成的萤光代表了用MMP-3裂解时形成的产物(7-11肽)的产生,并用已知浓度的7-11肽制备的标准曲线加以定量。用双乙酰化的底物的动力学研究得到了MMP-3的如下参数:Km=769+/-52μM;Vmax=0.090+/-0.003纳摩尔7-11肽/分。
为评价对MMP-3的抑制作用,将化合物制成在100%甲醇中浓度为10mM,而后进一步稀释成20×摩尔的贮存液。在67.5mM N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(pH7.5.),10mM CaCl2,40mM NaCl、和0.005% Brij35 20nM截短的MMP-3存在下最终体积为100微升中,将5微升的各药物贮存液加到分析实验中。加入双乙酰化的物质P(1000mM),并使分析于25℃下进行1小时。用EDTA(20mM)终止反应并在加入feuorescamine(0.075mg/ml)后萤光检测产物。用物质P7-11的标准曲线将每一样品的萤光值转换成生成的产物的量。在这些条件下,MMP-3的量高达10pmole分析仍为线性。通过比较在化合物存在和不存在下生成的产物的量而测定对MMP-3的抑制作用。
检测了本发明的选择的化合物并在上述分析中表明具有活性。MMP-3抑制剂的生物利用度的分析
在静注,腹腔注射,或口服给药化合物后的不同时间从大鼠通过心脏穿刺收集血样以测定抑制剂存在的水平。用10%TCA在95%甲醇中抽提血浆,并放在冰上10分钟。然后将血浆于Eppendorf微离心机中在14,000rpm离心15分钟。除去上清液,重新离心,并将生成的上清液稀释1∶10在50mM fricine中,pH8.5。将样品的pH调至7.5,然后在MMP-3物质P萤光酶的实验中进行测定。将从首次实验的大鼠中所得的血浆用相同的方法抽提并用作阴性对照。该血浆也用作制备感兴趣的化合物的针刺的血浆曲线。加入已知浓度的化合物至对照的血浆中,用相同方法抽提血浆,而后在MMP-3酶分析中测定。制备标准曲线,它将在MMP-3分析中的百分抑制率与加入到针刺样品中的药物浓度相关连。基于从给药大鼠中血浆存在下的百分抑制率,使用标准曲线来测定化合物的浓度。急性软骨降解大鼠模型
在大鼠中急性软骨降解的一种新颖的体内模型的特征为诱导软骨降解后在滑液中测定蛋白聚糖含量的方法。实验组在它们的滑液中相对于对照大鼠显示了增高水平的蛋白聚糖含量。在该模型中显示化合物的活性的标准,是抑制软骨降解的呈现的能力,如在化合物给药后大鼠中的滑液中增加了的蛋白聚糖含量的测量所示。吲哚美辛,一种非甾体抗炎药在该模型中是无活性的。施用吲哚美辛并不抑制实验动物中软骨降解的显示。相反,施用本发明的化合物显著的抑制了在该模型中软骨降解的显示。TNF人全血分析
从正常供体取血至含有143usp单位肝素/10nl的试管中。将225μl的血直接平铺在无菌的聚丙烯试管中。将化合物于DMSO/无血清培养基中稀释并加至血液样品中使化合物的终浓度为50,10,5,1,0.5,0.1,和0.01μM。DMSO的终浓度不超过0.5%。在加入100ng/ml LPS前预孵育化合物15分钟。将平皿在5%CO2气氛的空气中孵育5小时。在5小时的末端,各加入750μl的无血清培养基。
将试管与样品于1200RPM下离心10分钟。从顶部收集上清液并用标准的夹层ELISA分析TNF-α的生成。与DMSO处理培养基组相比较,化合物50%抑制TNF-α生成的能力称之为IC50值。在小鼠中TNF的诱导
在时间0上通过腹腔内注射或口服将试验化合物给药于小鼠。在化合物给药后,立即腹腔内注射小鼠20μg的D-半乳糖胺加上10μg的脂多糖。一小时后,麻醉动物并用心穿刺出血。用对小鼠TNF特异的ELISA评价血浆的TNF水平。对小鼠施用本发明的有代表性的化合物,在上述分析中在1小时时导致产生血浆TNF水平剂量-依赖的抑制作用。剂量和配方
本发明的化合物可用本领域中适于口服给药的任何可供药用的剂型进行口服给药。可以提供活性成份于固体剂型中如干粉剂,颗粒剂,片剂或胶囊,或于液体剂型中,如糖浆或水悬浮剂。活性成份可单独施用,但一般是与药物载体一道施用。关于药物剂型的有价值的论文为Remington′s药物学,Mack出版社。
本发明的化合物可用这种口服剂型施用,如片剂,胶囊(它们各自包含缓释或定时释放的配方),丸剂,粉剂,颗粒剂,酏剂,酊剂,悬浮剂,糖浆剂和乳剂。相似地,它们也可如下施用,如静脉内(浓缩药团或灌注),腹腔内,皮下或肌注形式,所有使用的剂型对药学领域中的一般技术人员是熟知的。可以使用有效但无毒量的化合物作为抗炎和抗炎节炎剂。
本发明的化合物可用如下任何方法施用,该法在哺乳动物体内可产生MMP-3活性试剂与试剂的作用部位的接触。它们可用任何常规的方法,如与药物连同应用的方法,或者作为个别的治疗剂或与治疗剂的组合,加以施用。它们可单独施用,但一般是与药物载体(该载体选自基于选择的给药途径和标准的药物实践)一道施用。
本发明的化合物的剂量方案,当然,将取决于已知因素的不同而不同,例如具体试剂的药效动力学特征及其形式和给药途径;种属,年龄,性别,健康,医疗条件,和接受者的重量;症状的本质和程度;同时治疗的种类;治疗的次数;给药的途径;患者的肾和肝功能,和期望的作用。一个普通的有经验的医生或兽医可容易地决定和写出处方的需要的有效量的药物,以防止,对抗,或阻止病情的发展。
通过一般的指导,各有效成份的每日口服剂量,当用于指明的作用时,其范围是在约0.001到1000mg/kg体重,优选是每天约0.01至100mg/kg体重;最优选是约1.0至20mg/kg/天。对约70公斤体重的正常男性成年人,它即为70~1400mg/天的剂量。静脉给药时,在以恒速灌注期间最优选的剂量范围为约1~10mg/kg/分钟。其优点是,本发明的化合物可用一次每日剂量给药,或总的每日剂量可分成每日二,三,或四次剂量。
本发明的化合物可通过表面应用适当的鼻内赋形剂,以鼻内形式给药,或通过透皮途径,使用本领域一般技术人员熟知的透皮的皮肤胶布形式。为了以透皮输送系统给药,剂量给药将当然是,连续的而不是间歇地通过剂量方案。
本发明的方法中,这里详述的化合物可形成活性成份,并可与适合的药物稀释剂,赋形剂,或载体(在此一起被指为载体物质)内在混合物中被典型地施用,这些载体就欲施用的剂型适当地加以选择,即口服的片剂,胶囊,酏剂,糖浆等,并与常规的药物实践相一致。
例如,供口服给药的片剂或胶囊剂型中,活性药物成份可与口服的,无毒的,可药用的下述惰性载体相组合,如乳糖,淀粉,蔗糖,葡萄糖,甲基纤维素,硬脂酸镁,磷酸二钙,硫酸钙,甘露醇,山梨醇等;供口服给药的液体剂型,口服药物成份可与任何口服的,无毒的可供药用的下述惰性载体相组合,如乙醇,甘油,水等。此外,当希望或需要时,也可将适当的粘合剂,润滑剂,崩解剂和着色剂掺入至混合物中。合适的粘合剂包括淀粉,明胶,天然糖类如葡萄糖或β-乳糖,玉蜀黍增甜剂,天然或合成胶如阿拉伯胶,西黄蓍胶,或藻酸钠,羧甲基纤维素,聚乙烯乙二醇,腊等。在该剂型中所用的润滑剂包括油酸钠,硬脂酸钠,硬脂酸镁,苯甲酸钠,醋酸钠,氯化钠等。崩解剂包括,但不限于,淀粉,甲基纤维素,琼脂,皂粘土,苍耳胶等。
本发明的化合物也可用脂质体输送系统的形式给药,如小单室囊,大单室囊,和多室囊。脂质体可从各种膦脂,如胆固醇,硬脂胺,或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可与作为靶药载体的可溶性多聚体偶合。这种多聚体可包括聚乙烯吡咯烷酮,吡喃共聚物,多羟基丙基异丁烯酰胺-酚,多羟基乙基天冬酰胺酚,或用棕榈酸残基取代的多乙烯氧化物-聚赖氨酸。此外,本发明的化合物也可偶合到一类可用于达到控释药物的生物降解的多聚物,例如,聚乙酸,聚乙醇酸,聚乙酸和聚乙醇酸的共聚物,聚ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚原甲酸酯,聚缩乙醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和交联的或两亲阻滞的水凝胶共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有从约1~100毫克的活性成份每一剂量单位。在这些药物组合物中活性成份通常基于组合物总重量的约0.5~95%重量的量存在。活性成份可以固体剂型口服给药,如胶囊,片剂和粉剂,或以液体剂型,如酏剂,糖浆,和混悬剂。它也可非胃肠道给药,以无菌的液体剂型。
明胶胶囊可含有活性成份和研细的载体,如乳糖,淀粉,纤维素衍生物,硬脂酸镁,硬脂酸,等。也可用相似的稀释剂制成压缩的片剂。片剂和胶囊均可制成缓释产品以在一定的时期提供持续释放的药物。压缩的片剂可以是糖衣或薄膜包衣,以遮盖掉任何不愉快的味道或从大气中保护片剂,或肠衣以在胃肠道中选择性的崩解。
用于口服的液体剂型可含有着色和香味以增加患者的接受度。一般来说,水,适宜的油,生理盐水,水性右旋糖(葡萄糖),和有关的糖溶液和乙二醇如聚丙烯二醇或聚乙烯乙二醇为供非胃肠道用溶液剂的合适的载体。供非胃肠道给药的溶液剂优选含有有效成份的水可溶性盐,适宜的稳定剂,和如果需要,缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠,亚硫酸钠,或抗坏血酸,单独或者组合,均为适宜的稳定剂。也可用柠檬酸和它的盐和EDTA钠。此外,非胃肠道溶液剂可含有防腐剂,如氯化烷苄基二甲基铵,甲基-或丙基-对羟基苯甲酸酯,和氯丁醇。
在Remington′s药物学,Mack出版社中描述了适宜的药物载体,为该领域中的标准参考书。本发明的化合物给药用的有效药物剂型的说明有如下述:胶囊。
用常规操作制备胶囊以使剂量单位为500毫克的有效成份,100毫克的纤维素和10毫克的硬脂酸镁。
大数目的单位胶囊也可如下制备:通过各用100毫克的研细的有效成份,150毫克乳糖,50毫克纤维素,和6毫克硬脂酸镁填充标准的二个硬明胶胶囊。
糖浆剂 重量,%
有效成份 10
液态糖 50
山梨醇 20
甘油 5
香味剂,着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
通过加入蒸馏水将最终体积加至100%。
水性悬浮剂 重量,%
有效成份 10
糖精钠 0.01
Keltrol(食品级仓耳胶) 0.2
液态糖 5
香味剂,着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
在加入有效成份和其余配方成份前,先慢慢将仓耳胶加入至蒸馏水中。将最后的混悬剂通过均浆器以保证最终产品的精美质量。
可重新混悬的粉剂 重量,%
有效成份 50.0
乳糖 35.0
糖 10.0
阿拉伯胶 4.7
羧甲基纤维素钠 0.3
将各成份仔细研细而后一起均匀的混合。或者,可将粉剂制成一种混悬剂而后喷雾干燥。
半固体凝胶 重量,%
有效成份 10
糖精钠 0.02
明胶 2
香味剂,着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
明胶于热水中制备。将仔细研细的有效成份混悬于明胶溶液中而后将其余的成份混入。将混悬剂装入适宜的包装容器并冷却至形成凝胶。
半固体糊剂 重量,%
有效成份 10
Gelcarin(角义莱胶) 1
糖精钠 0.01
明胶 2
香味剂,着色剂和防腐剂 按需要
水 按需要
将Gelcarin溶于热水中(约80℃)而后将细-粉末有效成份悬浮于该溶液中。当它仍然温热时,加入糖精钠和其余的配方成份至该混悬剂中。将混悬剂均浆化而后装入合适的容器中。
可乳化的糊剂 重量,%
有效成份 30
吐温80和司盘80 6
Keltrol 0.5
矿油 63.5
将所有成份仔细地一起混合以制成均匀的糊剂。软明胶胶囊
制备有效成份在可消化的油如豆油,棉子油或橄榄油中的混合物并用正压移动泵将它注射入至明胶中以形成含100毫克有效成份的软明胶。洗涤胶囊并干燥。片剂
片剂可用常规操作制备以使剂量单位为500毫克有效成份,150毫克乳糖,50毫克纤维素和10毫克硬脂酸镁。
大数目片剂也可用常规操作制备以使剂量单位为100毫克有效成份,0.2毫克胶体二氧化硅,5毫克硬脂酸镁,275毫克微晶纤维素,11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以适当地包衣以增加可口性或延缓吸收。可注射剂
适于注射给药的非胃肠道组合物的制备是通过搅拌1.5%重量的有效成份在10%体积的丙烯乙二醇和水中。用氯化钠将溶液制成等渗并灭菌。混悬剂
制备水性混悬剂供口服以使每5mL含100毫克研细的有效成份,200mg羧甲基纤维素钠,5mg苯甲酸钠,1.0g山梨醇溶液,u.s.p.,和0.025mL香草醛。
本发明的化合物可与第二个治疗剂一块组合施用,特别是与非甾体抗炎药(NSAID′s)。式I的化合物和这样的第二治疗剂可分别施用或作为物理组合在一个单剂量单位,任一剂型中和各种给药途径,有如上述。
式I的化合物可与第二个治疗剂一起配制成一个单一剂量单位(即,一道组合成一个胶囊,片剂,粉剂,或液体剂等)。当式I的化合物不与第二个治疗剂一起配制成一个单一剂量单位时,式I的化合物和第二治疗剂可基本上在相同时间施用,或以任一顺序施用;例如可先施用式I的化合物,随之施用第二个试剂。但不同时施用时,优选的是施用式I的化合物和第二个治疗剂的间隔至少于约1小时,更优选少于约5至30分钟。
式I的化合物的给药途径优选是口服。虽然优选的是用相同途径服用式I的化合物和第二个治疗剂(即,例如二者均口服),但如果需要,它们可用不同的途径和不同的剂型各个加以服用,(即,例如组合产物的第一组份可口服,而另一个组份静注)。
当单独给药或与第二个治疗剂一起组合时,式I化合物的剂量可按下面因素的不同而不同,如具体试剂的药效动力学特征及其方式和给药途径,接受者的年龄,健康和体重,症状的性质和程度,同时治疗的种类,治疗的次数,和期望的作用,有如上述。
特别当提供单一剂量单位时,在组合了的有效成份之间存在着化学相互作用的危险性。为了该理由,当将式I的化合物与第二个治疗剂组合成一个剂量单位时,它们被配制成虽然将有效成份组合成一个单一剂量单位,但有效成份之间的物理接触却被减少到最低程度(即为降低)。例如,一个有效成份可被包肠衣。通过将有效成份之一包肠衣,则不仅有可能使组合的有效成份之间的接触减少到最低程度,而且有可能控制在胃肠道中释放这些组份之一,即使这些组份之一不在胃中而是在肠中释放。有效成份之一也可包上缓释物质,它可在整个胃肠道进行缓-释,也起到使组合的有效成份之间的物理接触减少到最低程度。此外,可将缓释成份另外再包上肠衣,使该组份的释放仅发生在肠中。还有另外一个方法是涉及配制组合产物,其中一个组份用缓释和/或肠释放多聚物包衣,而另一个组份则包衣用的多聚物如为低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中熟知的其他适宜的物质,以进一步分开有效成份。多聚物包衣被用作为形成与其他组份相互作用的附加的屏障。
这些以及其他的方法以最大程度减少本发明的组合产物的成份之间的接触,或者以单一剂型服用或以同样方式但在同样时间以分开的剂型服用,均是对本领域的技术人员显而易见的,特别是一旦知道了本发明的公开。
本发明也包括药物箱,例如,可有效的治疗或预防骨关节炎或类风湿关节炎,它包括一个或更多的容器,它含有的药物组合物含有一种治疗有效量的式I的化合物。这种药箱还包括,如果需要,一个或更多的各种常规的药物箱组份,如,例如,有一个或更多的可药用的载体的容器,其他的容器等,这在本领域的那些技术人员是显而易见的。说明书,作为插入页或作为标签,表明欲给药的组份的量,给药的指南,和/或混合组份的指南,也可包括在药箱中。
在本发明中应该理解的是,指明的物质和条件在实践本发明中是重要的,但也不排除不指明的物质和条件,只要是它们并不阻止本发明益处的实现。
虽然本发明是以具体的实施例来描述的,但这些实施例的详细内容并不构成为限制。可进行各种等同的,变化的和修改而不脱离本发明的精神和范围,而应理解这种等同的实施例是本发明的一部份。