作为金属蛋白酶抑制剂的新的大环化合物.pdf

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摘要
申请专利号:

CN96198327.2

申请日:

1996.11.13

公开号:

CN1202161A

公开日:

1998.12.16

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

专利申请的视为撤回公告日:1998.12.16||||||公开

IPC分类号:

C07D267/00; C07D273/02; C07D291/02; C07D245/02; C07D255/02; C07D413/12; C07D417/12; C07D401/12; C07D403/12; C07D419/12; C07D498/08; C07K5/06; A61K31/395; A61K38/05; C12Q1/37; //(C07D498/08,273∶00,209∶00)

主分类号:

C07D267/00; C07D273/02; C07D291/02; C07D245/02; C07D255/02; C07D413/12; C07D417/12; C07D401/12; C07D403/12; C07D419/12; C07D498/08; C07K5/06; A61K31/395; A61K38/05; C12Q1/37; //

申请人:

杜邦麦克药品公司;

发明人:

C·B·薛; R·J·彻尔奈; C·P·德思科; W·F·德拉多; 何晓华; C·N·霍格; I·C·雅各布森; R·L·马高尔达; E·C·阿纳; J·段; D·J·纳尔逊

地址:

美国特拉华州

优先权:

1995.11.14 US 60/006,684; 1996.05.08 US 60/646,902; 1996.11.01 US 08/743,439

专利代理机构:

中国专利代理(香港)有限公司

代理人:

张元忠;周慧敏

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内容摘要

本发明是关于抑制金属蛋白酶的大环分子,包括聚集蛋白聚糖酶,以及肿瘤坏死因子(TNF)的生成。特别是,这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂和肿瘤坏死因子释放的抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗炎症疾病的方法。

权利要求书

1: 式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式: 其中: U选自: -CO 2 H,-CONHOH,-CONHOR 11 ,-SH,-NH-COR 11 ,-N(OH)COR 11 , SN 2 H 2 R 6 ,-SONHR 6 ,CH 2 CO 2 H,PO(OH) 2 ,PO(OH)NHR 6 ,CH 2 SH, -C(O)NHOR 12 ,-CO 2 R 12 ,和通常的前药衍生物: R 1 选自: H, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, 从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取 代的烷基 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯 硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基, -(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 0 -C 8 )芳基-(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[O-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, R 2 选自: H,-CO 2 R 5 ,-CONR 6 R 5 ,-CONR 6 (OR 5 ),-烷基,-烷基芳基, -烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个 或多个选自下述的基团所取代: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如 苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基; R 3 选自: -H,-OH,-OR 6 ,-NH 2 ,-NHR 6 ,-N(R 6 ) 2 ,-(C 1 -C 6 )烷基,-(C 1 -C 6 ) 烷基-芳基,-SR 6 ,卤化物,或腈; 或者,R 2 和R 3 可形成一个3~8元饱和的,不饱和的,芳基,杂 芳基或杂环的环: R 4 选自: H,-OH,-OR 6 ,-NH 2 ,-NHR 6 ,-N(R 6 ) 2 ,-(C 1 -C 6 )烷基,-(C 1 -C 6 )烷 基-芳基,-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基,卤化物,或腈; R 5 选自: -(CHR 1 Y) n -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) n -W-C(R 7 R 8 ) m -R 9 , -C(R 7 R 8 ) m -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) m -芳基, -C(R 7 R 8 ) m CONR 7 R 8 , -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂芳基, -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 6 选自: H,烷基,-(C 1 -C 6 )烷基-芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂环的, -(C 1 -C 6 )烷基-酰基, 或者,R 5 和R 6 可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3 杂原子,它们选自-O,-NR 6 ,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个 芳环; R 7 和R 8 可独立地选自: H,R 1 或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, 任选的含有-O,-S(O)P,-NR 6 ,任选地稠合到一个取代的芳环; 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 9 是H,烷基,环烷基5或6元环 任选的含有从1到2的N,O或S(O)P, 用-OH,-O-(C 1 -C 6 )烷基,-O-酰基-烷基,NHR 10 ,或芳基任意取 代; R 10 是H或一个任意被取代的烷基; R 11 为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和 的烷基,取代的烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基, 酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯 基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺 酰胺。 -(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-(C 1 -C 8 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, 取代的-(C 1 -C 8 )烷基-芳基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰 氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基, 烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺; R 11a 是H,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基-取代的芳基,-SO 2 - 芳基,-SO 2 -取代的杂芳基,-COR 9 ,-CO 2 t-Bu,-CO 2 Bn,或-烷基-取 代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 12 选自: H,芳基,(C 1 ~C 10 )烷基-, 芳基(C 1 ~C 6 )烷基-, C 3 ~C 11 环烷基, C 3 ~C 10 烷羰基氧烷基, C 3 ~C 10 烷氧羰基氧烷基, C 2 ~C 10 烷氧羰基, C 5 ~C 10 环烷基羰氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基, 芳氧羰基,芳氧羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-,芳羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-, C 5 ~C 12 烷氧烷基羰基氧烷基, [5-(C 1 -C 5 烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基, (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基, (R 17 )(R 17a )N-(C 1 -C 10 烷基)-,-CH(R 13 )OC(=O)R 14 , -CH(R 13 )OC(=O)OR 15 ,或 其中, R 13 为H或C 1 -C 4 直链烷基, R 14 选自: H, C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独 立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 15 选自:C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被 1~2个独立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 18a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 16 为C 1 -C 4 烷基,苄基,或苯基, R 17 和R 17a 独立地选自:H,C 1 -C 10 烷基,C 2 -C 6 链烯基,C 4 -C 11 环烷基烷基,和芳基(C 1 -C 6 烷基); A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的 化合物(定义如本文中), A可不存在,-(CHR 6 ) m -,-O(CHR 6 ) m -, -NR 6 (CHR 6 ) m -,-S(O)P(CHR 6 ) m -,或选自从1~10碳原子的烷基, 它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C 1 -C 6 )烷基-芳基; B可以是一个键或选自-NH-,-NR 11 -,-NR 11a ,-O-,-S(O)P-(C 1 - C 6 )烷基-NH-(C 1 -C 6 )烷基-, (C 1 -C 6 )烷基-NR 11 -(C 1 -C 6 )烷基-,-C 1 -C 6 -NH-芳基-,-O-(C 1 -C 6 )烷基-, -(C 1 -C 6 )烷基-O-芳基-,-S-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )烷基-S-芳基-,-(C 1 -C 6 ) 烷基-,-(C 1 -C 6 )链烯基-,-(C 1 -C 6 )链炔基,-CONH-,-CONR 11 , -NHCO-,-NR 11 CO-,-OCO-,-COO-,-OCO 2 -,-R 11 NCONR 11 -, HNCONH-,-OCONR 11 -,-NR 11 COO-,-HNSO 2 -,-SO 2 NH-,芳基,环 烷基,杂环烷基,-R 11 NCSNR 11 -,-HNCSNH,-OCSNR 11 -,-NR 11 CSO-, -HNCNNH-,和一个肽键类似物; D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR 6 , 它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和芳基C 1 -C 6 烷基; P可以是0,1或2; m为从0至5的一个整数; n为从1至5的一个整数; W是-O-,-S(O)P-或-NR 10 -; Y选自:-CONR 10 -,-NR 10 CO-,-SO 2 NR 10 -,-NR 10 SO 2 -,一个肽键 类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含 有1~4个选自N,O或S的杂原子, 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围绕 大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
2: 式[II]的化合物或其可药用的盐或其前药形式: 其中: X选自:CH 2 ,NH,NR 5 ,S(O)P或O; U,Y,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,R 9 ,R 10 ,R 11 , R 11a ,R 12 ,R 13 ,R 14 ,R 15 ,R 16 ,R 17 ,R 17a 和P,m,n,A,B, D和W如前在式[I]中所说明并定义为稳定的化合物; 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围 绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
3: 式(III)的化合物或其可药用的盐或其前药形式: 其中: U选自:-CO 2 H,-CONHOH,-CONHOR 11 ,-SH,-NH-COR 11 , -N(OH)COR 11 ,-SN 2 H 2 R 6 ,-SONHR 6 ,CH 2 CO 2 H,PO(OH) 2 , PO(OH)NHR 6 ,CH 2 SH,和通常的前药衍生物-C(O)NHOR 12 和 -CO 2 R 12 ; Z选自:N或CH; R 1 ,R 4 ,R 6 ,R 11 ,R 11a ,R 12 ,R 13 ,R 13 ,R 15 ,R 16 ,R 17 , R 17a ,A,B,C的定义如前式[I]中所说明并定义为稳定的化合物。
4: 权利要求1的化合物,其中: U选自:-CONHOH,-CONHOR 11 ,N(OH)COR 11 ,-SN 2 H 2 R 6 , -SONHR 6 ,-CO 2 H,-CH 2 SH,-C(O)NHOR 12 ;和通常的前药衍生物: R 1 选自: H, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-O(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, 从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取 代的烷基 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯 硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基, -(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 0 -C 8 )芳基-(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[O-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基,或芳基, R 2 选自: H,-CO 2 R 5 ,-CONR 6 R 5 ,-CONR 6 (OR 5 ),-烷基,-烷基芳基, -烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个 或多个选自下述的基团所取代: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如 苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基; R 3 选自:H,-OH,和-NH 2 ; 或者R 2 和R 3 可形成一个3~6元饱和的,不饱和的,芳基,杂芳基或 杂环的环: R 4 选自:H,-OH,和-NH 2 ; R 5 选自: -(CHR 1 Y) n -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) n -W-C(R 7 R 8 ) m -R 9 , -C(R 7 R 8 ) m -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) m -芳基, -C(R 7 R 8 ) m CONR 7 R 8 , -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂芳基, -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 6 选自: H,烷基,-(C 1 -C 6 )烷基-芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂环的, -(C 1 -C 6 )烷基-酰基, 或者,R 5 和R 6 可形成一个3~8元环,任选的不饱和的含有1到3杂原 子,它们选自-O,-NR 6 ,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环; R 7 和R 8 可独立地选自: H,R 1 或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, 任选的含有-O,-S(O)P,-NR 6 ,任选地稠合到一个取代的芳环; 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。 R 9 是H,烷基,环烷基5或6元环 任选的含有从1到2的N,O或S(O)P, 用-OH,-O-(C 1 -C 6 )烷基,-O-酰基-烷基,NHR 10 ,或芳基任意取 代; R 10 是H或一个任意被取代的烷基; R 11 为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷 基,取代的烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基, 酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯 基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或 磺酰胺。 -(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-(C 1 -C 8 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, 取代的-(C 1 -C 8 )烷基-芳基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰 氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基, 烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺。 R 11a 是H,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基-取代的芳基,-SO 2 -芳基, -SO 2 -取代的杂芳基,-COR 9 ,-CO 2 t-Bu,-CO 2 Bn,或-烷基-取代的芳 基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 12 选自: H,芳基,(C 1 ~C 10 )烷基-, 芳基(C 1 ~C 6 )烷基-, C 3 ~C 11 环烷基, C 3 ~C 10 烷羰基氧烷基, C 3 ~C 10 烷氧羰基氧烷基, C 2 ~C 10 烷氧羰基, C 5 ~C 10 环烷基羰氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基, 芳氧羰基,芳氧羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-,芳羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-, C 5 ~C 12 烷氧烷基羰基氧烷基, [5-(C 1 -C 5 烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基, (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基, (R 17 )(R 17a )N-(C 1 -C 10 烷基)-,-CH(R 13 )OC(=O)R 14 , -CH(R 13 )OC(=O)OR 15 ,或 其中, R 13 为H或C 1 -C 4 直链烷基, R 14 选自: H, C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独 立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ), 或-C V F W ,其中V=1到3和W=1到(2V+1), 用O~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。 R 15 选自:C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2 个独立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1到3和W=1到(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。 R 16 为C 1 -C 4 烷基,苄基,或苯基, R 17 和R 17a 独立地选自:H,C 1 -C 10 烷基,C 2 -C 6 链烯基,C 4 -C 11 环烷基烷基,和芳基(C 1 -C 6 烷基); A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的 化合物(定义如本文中), A可不存在,-(CHR 6 ) m -,-O(CHR 6 ) m -, -NR 6 (CHR 6 ) m -,-S(O)P(CHR 6 ) m -,或选自从1~10碳原子的烷基, 它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C 1 -C 6 )烷基-芳基; B可以是一个键或选自-NH-,-NR 11 -,-NR 11a ,-O-,-S(O)P-(C 1 - C 6 )烷基-NH-(C 1 -C 6 )烷基-,(C 1 -C 6 )烷基-NR 11 -(C 1 -C 6 )烷基-,-C 1 -C 6 -NH- 芳基-,-O-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )烷基-O-芳基-,-S-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 - C 6 )烷基-S-芳基-,-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )链烯基-,-(C 1 -C 6 )链炔基, -CONH-,-CONR 11 ,-NHCO-,-NR 11 CO-,-OCO-,-COO-,-OCO 2 -, -R 11 NCONR 11 -,HNCONH-,-OCONR 11 -,-NR 11 COO-,-HNSO 2 -, -SO 2 NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R 11 NCSNR 11 -,-HNCSNH, -OCSNR 11 -,-NR 11 CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物; D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR 6 , 它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和-(C 1 -C 6 )-烷基-芳基; P可以是0,1或2; m为从0至5的一个整数; n为从1至5的一个整数; W是-O-,-S(O)P-或-NR 10 -; Y选自:-CONR 10 -,-NR 10 CO-,-SO 2 NR 10 -,-NR 10 SO 2 -,一个肽键 类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含 有1~4个选自N,O或S的杂原子, 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围绕 大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
5: 权利要求2的化合物,其中: X选自:CH 2 ,NH,S和O; U,Y,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,R 9 ,R 10 ,R 11 , R 11a ,R 12 ,R 13 ,R 14 ,R 15 ,R 16 ,R 17 ,R 17a 和P,m,n,A,B, D和W的定义如式[I]中所说明并定义为稳定的化合物; 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围 绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
6: 权利要求1的化合物,其中: U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR 12 ,-CO 2 H和通常的前药衍生物: R 1 选自: H, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-O(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, 从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取 代的烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯 硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基, -(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 0 -C 8 )芳基-(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[O-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, R 2 选自: H,-CO 2 R 5 ,-CONR 6 R 5 ,-CONR 6 (OR 5 ),-烷基,-烷基芳基, -烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被-个 或多个选自下述的基团所取代: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如 苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基; R 3 和R 4 为H; R 5 选自: -(CHR 1 Y) n -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) n -W-C(R 7 R 8 ) m -R 9 , -C(R 7 R 8 ) m -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) m -芳基, -C(R 7 R 8 ) m CONR 7 R 8 , -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂芳基, -C(R 7 R 8 ) m -取代的杂环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 6 选自: H,烷基,-(C 1 -C 6 )烷基-芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂环的, -(C 1 -C 6 )烷基-酰基, 或者,R 5 和R 6 可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3 杂原子,它们选自-O,-NR 6 ,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个 芳环; R 7 和R 8 可独立地选自: H,R 1 或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。 任选的含有-O,-NR 6 ,-S(O)P,任选地稠合到一个取代的芳环;   其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。 R 9 是H,烷基,环烷基5或6元环 任选的含有从1到2的N,O或S(O)P, 用-OH,-O-(C 1 -C 6 )烷基,-O-酰基-烷基,NHR 10 ,或芳基任意取 代; R 10 是H或一个任意被取代的烷基; R 11 为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷 基,取代的烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基, 酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯 基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基, 或磺酰胺; -(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰 氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基, 低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺 酰胺; R 11a 是H,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基,-SO 2 -C 1 -C 6 -烷基-取代的芳基,-SO 2 -芳基, -SO 2 -取代的杂芳基,-COR 9 ,-CO 2 t-Bu,-CO 2 Bn, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 12 选自: H,芳基,(C 1 ~C 10 )烷基-, 芳基(C 1 ~C 6 )烷基-, C 3 ~C 11 环烷基, C 3 ~C 10 烷羰基氧烷基, C 3 ~C 10 烷氧羰基氧烷基, C 2 ~C 10 烷氧羰基, C 5 ~C 10 环烷基羰氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基, 芳氧羰基,芳氧羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-,芳羰基氧(C 1 ~C 6 烷基)-, C 5 ~C 12 烷氧烷基羰基氧烷基, [5-(C 1 -C 5 烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基, (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基, (R 17 )(R 17a )N-(C 1 -C 10 烷基)-,-CH(R 13 )OC(=O)R 14 , -CH(R 13 )OC(=O)OR 15 ,或 其中, R 13 为H或C 1 -C 4 直链烷基, R 14 选自: H, C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独 立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 15 选自:C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2 个独立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 16 为C 1 -C 4 烷基,苄基,或苯基, R 17 和R 17a 独立地选自:H,C 1 -C 10 烷基,C 2 -C 6 链烯基,C 4 -C 11 环烷基烷基,和芳基(C 1 -C 6 烷基); A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的 化合物(定义如本文中), A可不存在,-(CHR 6 ) m -,-O(CHR 6 ) m -, -NR 6 (CHR 6 ) m -,-S(O)P(CHR 6 ) m -,或选自从1~10碳原子的烷基, 它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C 1 -C 6 )烷基-芳基; B可以是一个键或选自-NH-,-NR 11 -,-NR 11a ,-O-,-S(O)P-(C 1 - C 6 )烷基-NH-(C 1 -C 6 )烷基-,(C 1 -C 6 )烷基-NR 11 -(C 1 -C 6 )烷基-,-C 1 -C 6 -NH- 芳基-,-O-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )烷基-O-芳基-,-S-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 - C 6 )烷基-S-芳基-,-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )链烯基-,-(C 1 -C 6 )链炔基, -CONH-,-CONR 11 ,-NHCO-,-NR 11 CO-,-OCO-,-COO-,-OCO 2 -, -R 11 NCONR 11 -,HNCONH-,-OCONR 11 -,-NR 11 COO-,-HNSO 2 -, -SO 2 NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R 11 NCSNR 11 -,-HNCSNH, -OCSNR 11 -,-NR 11 CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物; D可不存在或为从1~6碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和 不饱和的烷基或(C 1 -C 6 )烷基-芳基; P可以是0,1或2; m为从0至3的一个整数; n为从1至4的一个整数; W是-O-,-S(O)P-或-NR 10 -; Y选自:-CONR 10 -,-NR 10 CO-,-SO 2 NR 10 -,-NR 10 SO 2 -,一个肽键 类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含 有1~4个选自N,O或S的杂原子, 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围绕 大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。 对式[1],只有形成稳定化合物的取代基被要求。
7: 权利要求2的化合物,其中: X选自:CH 2 ,NH,S和O; U选自:-CO 2 H,-CO 2 R 12 和通常的前药衍生物; Y,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,R 9 ,R 10 ,R 11 ,R 12 , R 13 ,R 14 ,R 15 ,R 16 ,R 17 ,R 17a 和P,m,n,A,B,D和W如 前在式[I]中所说明并定义为稳定的化合物; 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-X-C(U)(R 4 )-, 围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
8: 权利要求1的化合物,其中: U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR 12 ,-CO 2 H和通常的前药衍生物: R 1 选自: H, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-O(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, 从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取 代的烷基 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯 硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基, -(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 0 -C 8 )芳基-(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[O-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, R 2 选自: H,-CO 2 R 5 ,-CONR 6 R 5 ,-CONR 6 (OR 5 ),-烷基,-烷基芳基, -烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个 或多个选自下述的基团所取代: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如 苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基; R 3 和R 4 为H; R 5 选自: -(CHR 1 Y) n -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) n -W-C(R 7 R 8 ) m -R 9 , -C(R 7 R 8 ) m -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) m -芳基, -C(R 7 R 8 ) m -杂芳基, -C(R 7 R 8 ) m -杂环, R 6 选自: H,烷基,-(C 1 -C 6 )烷基-芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂环的, -(C 1 -C 6 )烷基-酰基, 或者,R 5 和R 6 可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3 杂原子,它们选自-O,-NR 6 ,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个 芳环; R 7 和R 8 可独立地选自: H,R 1 或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, 任选的含有-O,-S(O)P,-NR 6 ,任选地稠合到一个取代的芳环; 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 9 是H,烷基,环烷基5或6元环 任选的含有从1到2的N,O或S(O)P, 用-OH,-O-(C 1 -C 6 )烷基,-O-酰基-烷基,NHR 10 ,或芳基任意取 代; R 10 是H或一个任意被取代的烷基; R 11 为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷 基,取代的低级烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基, 酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯 基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基, 或磺酰胺; -(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基, 酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯 基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基, 或磺酰胺; R 11a 是H,-SO 2 -(C 1 -C 6 )-烷基,-SO 2 -(C 1 -C 6 )-烷基取代的芳基,-SO 2 -芳基, -SO 2 -取代的杂芳基,-COR 9 ,-CO 2 t-Bu,-CO 2 Bn, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 12 选自: H,芳基,(C 1 ~C 10 )烷基-, 芳基(C 1 ~C 6 )烷基-, C 3 ~C 11 环烷基, C 3 ~C 10 烷羰基氧烷基, C 3 ~C 10 烷氧羰基氧烷基, C 2 ~C 10 烷氧羰基, C 5 ~C 10 环烷基羰氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基氧烷基, C 5 ~C 10 环烷氧羰基, 芳氧羰基,芳氧羰基氧(C 1 ~C 6 烷基), 芳羰基氧(C 1 ~C 6 烷基), C 5 ~C 12 烷氧烷基羰基氧烷基, [5-(C 1 -C 5 烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基, (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基, (R 17 )(R 17a )N-(C 1 -C 10 烷基)-,-CH(R 13 )OC(=O)R 14 , -CH(R 13 )OC(=O)OR 15 ,或 其中, R 13 为H或C 1 -C 4 直链烷基, R 14 选自: H, C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独 立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 15 选自:C 1 -C 8 烷基或C 3 -C 8 环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2 个独立地选自下述的基团所取代: C 1 -C 4 烷基, C 3 -C 8 环烷基, C 1 -C 5 烷氧基, 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1), 用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基: 卤素,苯基,C 1 -C 6 烷基,C 1 -C 6 烷氧基,NO 2 ,-S(C 1 -C 5 烷基), -S(=O)(C 1 -C 5 烷基),-SO 2 (C 1 -C 5 烷基),-OH,-N(R 17 )(R 17a ),-CO 2 R 17a , -C(=O)N(R 17 )(R 17a ),或-C V F W ,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。 R 16 为C 1 -C 4 烷基,苄基,或苯基, A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的 化合物(定义如本文中)。 A可以是; -(CH 2 ) m -,-O-(CH 2 ) m -,-S-(CH 2 ) m -,-NR 6 (CH 2 ) m -; B可以是一个键或选自-NH-,-NR 11 -,-NR 11a ,-O-,-S(O)P-(C 1 - C 6 )烷基-NH-(C 1 -C 6 )烷基-,(C 1 -C 6 )烷基-NR 11 -(C 1 -C 6 )烷基-,-C 1 -C 6 -NH- 芳基-,-O-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )烷基-O-芳基-,-S-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 - C 6 )烷基-S-芳基-,-(C 1 -C 6 )烷基-,-(C 1 -C 6 )链烯基-,-(C 1 -C 6 )链炔基, -CONH-,-CONR 11 ,-NHCO-,-NR 11 CO-,-OCO-,-COO-,-OCO 2 -, -R 11 NCONR 11 -,HNCONH-,-OCONR 11 -,-NR 11 COO-,-HNSO 2 -, -SO 2 NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R 11 NCSNR 11 -,-HNCSNH, -OCSNR 11 -,-NR 11 CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物; D是-(CH 2 ) m -; p可以是0,1或2; m为从0至3的一个整数; n为从1至4的一个整数; W是-O-,S(O)P或NR 10 ; Y选自:-CONR 10 -,-NR 10 CO-,-SO 2 NR 10 -,-NR 10 SO 2 -,一个肽键 类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含 有1~4个选自N,O或S的杂原子, 其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R 2 )(R 3 )-Y-C(R 1 )-C(U)(R 4 )-,围绕 大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。
9: 权利要求1的化合物是式IVa、或式IVb、或式IVc或式IVd 的化合物,或其可药用的盐或其前药形式,其中: R 1 选自: H, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-O(C 1 -C 6 )烷基, -(C 0 -C 6 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, -(C 0 -C 6 )烷基-O-(C 0 -C 6 )烷基-芳基, 从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取 代的烷基 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯 硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基, -(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 0 -C 8 )芳基-(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-S(O)P-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, -(C 1 -C 4 )烷基-芳基-(C 0 -C 8 )烷基-芳基-[O-(C 0 -C 8 )烷基], -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-双芳基, -(C 0 -C 8 )烷基-O-(C 0 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, R 2 选自: H,-CO 2 R 5 ,-CONR 6 R 5 ,-CONR 6 (OR 5 ),-烷基,-烷基芳基, -烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个 或多个选自下述的基团所取代: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨 基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍 基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如 苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基; R 5 选自: -(CHR 1 Y) n -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) n -W-C(R 7 R 8 ) m -R 9 , -C(R 7 R 8 ) m -R 9 ,-C(R 7 R 8 ) m -芳基, -C(R 7 R 8 ) m CONR 7 R 8 , -C(R 7 R 8 ) m -杂环芳基, -C(R 7 R 8 ) m -杂环的; R 6 选自: H,烷基,-(C 1 -C 6 )烷基-芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂芳基, -(C 1 -C 6 )烷基-杂环的, -(C 1 -C 6 )烷基-酰基, 或者,R 5 和R 6 可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3 杂原子,它们选自-O,-NR 6 ,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个 芳环; R 7 和R 8 可独立地选自: H,R 1 或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基, 任选的含有-O,-S(O)P,-NR 6 ,任选地稠合到一个取代的芳环; 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; R 9 是H,烷基,环烷基5或6元环 任选的含有从1到2的N,O或S(O)P, 用-OH,-O-(C 1 -C 6 )烷基,-O-酰基-烷基,NHR 10 ,或芳基任意取 代; R 10 是H或一个任意被取代的烷基; R 11 为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷 基,取代的低级烷基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰 氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基, 低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺 酰胺; -(C 1 -C 4 )烷基-芳基, -(C 1 -C 8 )烷基-取代的芳基, 其中取代基选自: 氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰 氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基, 低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或 磺酰胺; R 11a 是H,-SO 2 -(C 1 -C 6 )-烷基,-SO 2 -(C 1 -C 6 )-烷基取代的芳基,-SO 2 -芳基, -SO 2 -取代的杂芳基,-COR 9 ,-CO 2 t-Bu,-CO 2 Bn, 其中取代基选自: 氢,C 1 -C 5 烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双 -烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基; m为从0到5的一个整数; n为从1到5的一个整数; P可以是0,1或2; W是-O-,-S(O)P-或-NR 10 -; Z是CH 2 或O; Y选自:-CONR 10 -,-NR 10 CO-,-SO 2 NR 10 -,-NR 10 SO 2 -,一个肽键 类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含 有1~4个选自N,O或S的杂原子。
10: 权利要求1的化合物,它选自下面化合物: 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N -甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧 甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N -苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羟 甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L -丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L- (O-甲基)酪氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N- 羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L- (O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L -丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘 氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D -丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(β -丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[D- (O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D -丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L -赖氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L -缬氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2 -吡啶基)乙基甲酰胺基)]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺三氟乙酸盐; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4 -甲基)哌嗪基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(苯 并咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2 -咪唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2 -苯并咪唑基)甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(3 -咪唑基)丙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[2- (4-氨磺酰基苯基)乙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N- 羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘 氨酸-N,N-二甲基酰胺)-[l0]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(1 -金刚烷基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4 -氨基吲唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N, N-二乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N -异丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N -环丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N -叔丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-异丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-环丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-叔丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-环丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-吗啉代)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-2-羟基二甲基乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-乙基甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基 甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-二甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(N-(二-2-羟基甲基)乙基酰胺]-[10]paracyclophane-6 -N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨 酸-(4-羟基哌啶)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2 -苯并咪唑甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[S- (甲基)-2-苯基甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟 基甲酰胺; 4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧 甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺; 4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(N -甲基甲酰胺基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺; 4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(甘 氨酸-N-甲基酰胺)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺 基)-6-(N-甲基酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯 基丙-1-基)环十四烷; 2S,3R,6S-5,10-二氮杂-2-(N-羟甲酰胺基)-6-(N-甲 基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环 十四烷盐酸盐; 2S,3R,6S-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基) -6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基 丙-1-基)环十四烷; 2S,3R,6S-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺 基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3- 苯基丙-1-基)环十四烷; 2S,3R,6S-12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N- 羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂- 4-氧代-3-(苯基丙-1-基)环十四烷; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲 基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟羧 基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2 -甲氧基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2 -苯基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(1- (N-甲基甲酰亚胺基)甲基羧基)-[10]paracyclophane-6-N- 羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (N-甲基氨磺酰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4- (N-甲基氨磺酰基)丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (N-甲基氨磺酰基)己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- 甲酯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- 羟基羰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟 基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 鸟氨酸羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6 -N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 鸟氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 丝氨酸(O-叔丁基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 赖氨酸甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L- 丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(D- 丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甘氨 酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苄基 甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苯基 乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二苯 基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (2-吡啶基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (4-磺酰基氨基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N -羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (3,4-二甲氧苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N- 羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2- (4-吗啉代)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3- (4-吗啉代)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3- (1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3- (1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲 酰胺三氟乙酸盐; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(环己 基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4- 甲基哌嗪-1-基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰 胺; 2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二甲 基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基 甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[N-(2-吡啶基)甲基甲酰胺基]-环十五烷-13 -N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[2-(5-甲基噻唑基)甲酰胺基]-环十五烷-13 -N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[(2-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟 基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[(3-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟 基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[(4-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟 基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[4-(N-乙氧羰基)哌啶甲酰胺基]-环十五烷-13 -N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-(4-羟基环己基甲酰胺基)-环十五烷-13-N- 羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-环十五烷-13-N- 羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-环十五烷-13-N -羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-(甘氨酸-2-吡啶基酰胺)-环十五烷-13-N- 羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-2-(3,4,5,6四氢吡啶基)酰胺]-环十五 烷-13-N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-N-(4-羟基)哌啶酰胺]-环十五烷- 13-N-羟基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-N-吡咯啉酰胺]-环十五烷-13-N-羟 基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟 基甲酰胺; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-(4-甲基)N-哌嗪基酰胺]-环十五烷 -13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -7-甲基-2-[甘氨酸-2-(5-甲基)噻唑基酰胺]-环十五烷 -13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐; 2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基 -2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺; 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(甘氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- (N ε -H-L-赖氨酸-α-N-H-酰胺三氟乙酸盐)-11-(N -羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- (L-丙氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(β-丙氨酸-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-7-N-2,4,6-三甲苯磺酰胺基-12-异丁基环十三烷-11 -(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-7-N-叔丁氧羰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基 甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐; 5S,8R,9S-6-氮杂-2,7-二氧代-5-(N-甲基甲酰胺基)-1 氧杂-8-异丁基环十三烷-9-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-7-N-苯磺酰基-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2 -(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲 酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-7-(对-氨基-N-苯磺酰基)-12-异丁基环十三烷-11 -(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-7-N-三氟甲磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟 基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺 基)-7-N-(N-甲基-咪唑磺酰-4-基)-12-异丁基环十 三烷-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(L-去甲亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰 胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(L-丝氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(甘氨酸-N-二甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12(R)-异丁基环十 三烷-2(S)-(甘氨酸-N-1,2-亚乙基二胺-N′,N′-二甲基 甲酰胺)-11(S)-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(甘氨酸-N-吗啉代酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(L-亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺); 2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷- 2-(L-苏氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。
11: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求1的一种化合物。
12: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求2的一种化合物。
13: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求3的一种化合物。
14: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求4的一种化合物。
15: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求5的一种化合物。
16: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求6的一种化合物。
17: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求7的一种化合物。
18: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求8的一种化合物。
19: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求9的一种化合物。
20: 一种药物组合物,它包括一种可供药用的载体和治疗有效量的 权利要求10的一种化合物。
21: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求1的一种化合物。
22: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求2的一种化合物。
23: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求3的一种化合物。
24: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求4的一种化合物。
25: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求5的一种化合物。
26: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求6的一种化合物。
27: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求7的一种化合物。
28: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求8的一种化合物。
29: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求9的一种化合物。
30: 一种治疗哺乳动物中炎症的方法,它包括对需要这种治疗的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求10的一种化合物。
31: 权利要求21-30中的任何一种方法,其中给药方法为口服。
32: 一种检测聚集蛋白聚糖酶抑制剂的方法,它包括: (a).通过刺激软骨切片,产生可溶性聚集蛋白聚糖酶; (b).通过使用在(a)中产生的可溶性聚集蛋白聚糖酶和监测含有 最后末端ARGSVIL的聚集蛋白聚糖酶片段的生成,检测聚集蛋白聚糖酶 的活性; (c).通过比较在化合物存在下相对于不存在下产生的产物的量,来 评价对聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。

说明书


作为金属蛋白酶抑制剂的新的大环化合物 与先前递交的专利申请的相互参考资料

    本申请是1995年11月14日递交的美国临时专利申请系列号60/006,684的部分的继续。这个早些时候递交的申请的公开因此在此作为参考资料。

                       发明领域

    本发明是关于大环分子类,它们可抑制金属蛋白酶,包括聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子(TNF)的生成,以及含有它们的药物组合物以及它们作为药剂的应用。特别是这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂以及释放肿瘤坏死因子的抑制剂。

                       发明背景

    现已有一些证据证明,金属蛋白酶(MP)在结缔组织,包括蛋白聚糖和胶原地失控分解中是重要的,这导致对细胞外基质的吸收。这是许多病理条件的指征,例如类风湿和骨关节炎,角膜的、表皮的或胃的溃疡;肿瘤转移或浸润;牙周病及骨疾患。正常情况下这些分解代谢酶是通过一些特异性抑制剂的作用,例如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂),它们与MP′S形成失活的复合物被紧密调节在它们合成的水平以及在它们细胞外活性的水平上。

    骨-和类风湿关节炎(分别为OA和RA)为关节软骨的破坏性疾病,其特征为软骨表面的局部侵蚀。发现显示,自OA患者的股骨头部的关节软骨,例如,要比对照有着较低的放射性标记硫酸盐的掺入,这表明在OA中必然存在有增强的软骨降解速度(Mankin等,J.Bone JointSurg.52A,1970,424-434)。在哺乳动物细胞中有着四种蛋白质降解酶;丝氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。已有的证据支持了正是金属蛋白酶造成OA和RA中的关节软骨的细胞外基质的降解,在OA中已发现胶原酶和溶基质素的活性增强,而该活性与损伤的严重程度相关(Mankin等,Arthritis Rheum.21,1978,761-766,Woessner等,Arthritis Rheum.26,1983,63-68和Ibid.27,1984,305-312)。此外,聚集蛋白聚糖酶(新近鉴定了金属蛋白酶的酶活性)已被判明它提供了蛋白聚糖的特异性分解产物,发现于RA和OA患者中(Lohmander L.S.等,Arthritis Rheum.36,1993,1214-22)。

    因此,金属蛋白酶(MP)已被牵涉为哺乳动物软骨和骨骼的破坏中的关键酶。可以预期这些疾病的发病机理可通过施用MP抑制剂而有益地加以改变,而且已提出许多化合物用于该目的。(见Wahl等,Ann.Rep.Med.Chem.25,175-184,Ap,San Diego,1990)。

    本发明描述了大环分子类,它们可抑制聚集蛋白聚糖酶和其它金属蛋白酶。这些新颖的分子被提供为软骨保护治疗剂。由这些新颖的分子对聚集蛋白聚糖酶和其它金属蛋白酶的抑制作用防止了这些酶对软骨的降解,因此减轻了骨-和类风湿关节炎的病理状况。

    肿瘤坏死因子(TNF)是与细胞有关的细胞因子,它是从26kd前体形式加工到17kd活性形式。TNF已表明在人及动物中是炎症、发热、和急性相反应的初级介体,类似于在急性炎症和休克期间所观察到的。过量的TNF已表明是致命的。现已有相当的证据表明用特异性抗体阻断TNF的作用在许多情况下,包括自身免疫疾病如类风湿关节炎(Feldman等,Lancet,1994,344,1105)和非-胰岛素依赖性糖尿病(Lohmander L.S.等,Arthritis Rheum 36,1993,1214-22)和节段性回肠炎(Macdonald T.等,Clin.Exp.Immunol.81,1990,301)可能是有益的。

    能抑制TNF生成的化合物因此对治疗炎症疾患有着治疗学的重要性。最近表明,基质金属蛋白酶和金属蛋白酶系列,以后称之为TNF-转换酶(TNF-C),以及其它MP′S能够将TNF自其非活性形式裂解为活性形式(Gearing等,Nature,1994,370,555)。本发明描述的大环分子可抑制这种转换作用并因此抑制了从细胞分泌活性TNF-α。这些新颖分子对下述疾病提供了基于治疗性干涉的一种机制的手段,这些疾病包括但不局限于:脓毒性休克,血流动力学休克,脓毒病综合症,局部缺血重灌注后损伤,疟疾,节段性回肠炎,炎性肠疾患,分支杆菌属炎症,脑膜炎,牛皮癣,充血性心力衰竭,纤维变性疾病,恶病质,移植排斥,癌,涉及血管生成的疾病,自身免疫疾患,皮肤炎症疾病,类风湿关节炎,多发性硬化,放射性损伤,氧过多小泡损伤,HIV和非胰岛素依赖性糖尿病。

    由于在一些疾病条件中注意到过量的TNF产生也作为MMP-介导的组织降解的特征,都抑制MMPs和TNF生成的化合物也可在涉及该两机理的疾病中有着特别的好处。

    一些专利公开了基于异羟肟酸酯和羧酸酯的MMP抑制剂。

    PCT国际公告No.WO 92/213260描述了下述通式的N-羧烷基肽基化合物:其中AA是一氨基酸,作为基质金属蛋白酶介导的疾病的一种抑制剂。

    PCT国际公告No.WO 90/05716公开了基于异羟肟酸的胶原酶抑制剂,具以下通式:

    PCT国际公告No.WO 92/13831描述了具胶原酶抑制活性作用的有关的异羟肟酸,具下面通式:

    PCT国际公告No.WO 94/02446公开了金属蛋白酶抑制剂,它们是下式的天然氨酸衍生物:

    WO 95/09841描述了化合物,它们是异羟肟酸衍生物和细胞因子生成的抑制剂。

    欧洲专利申请公告No.574,758A1,公开了作为胶原酶抑制剂的异羟肟酸衍生物,具下面通式:

    GB 2 268 934 A和WO 94/24140要求作为TNF生成的抑制剂的MMPs异羟肟酸酯抑制剂。

    本发明的这些化合物用作MMPs,特别是聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂,因此可以防止软骨的损失和破坏和涉及TNF的炎症疾患。异羟肟酸和羧酸和衍生物为环状的,而因此本质上为非-肽,这要比现有的抑制剂有着显著的优点,这是因为它们有着优越的药物动力学参数。对这些分子的选择是水溶性和是口服生物有效的。

                      发明概要

    本发明提供了式[I]的新颖的异羟肟酸和羧酸及其衍生物(如下述),它们为有效的金属蛋白酶,如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂。本发明也包括含有如式[I]化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗患者中前述的关节炎和其它炎症的方法。

    在本发明中也包括药物箱,它含有一个或多个容器,容器中有含式[I]化合物的药物剂量单位,用以治疗如前述的关节炎和其它炎症。

    本发明也包括抑制金属蛋白酶的方法,这些酶为如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C,和通过施用与一个或多个第二治疗剂相组合的式[I]化合物以治疗关节炎,该第二治疗剂选自金属蛋白酶的其它抑制剂(如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C)和/或治疗关节炎和炎症的治疗剂。

                       发明详述

    本发明提供了式(I)的新颖的异羟肟酸和羧酸及其衍生物(如下述),它们为有效的金属蛋白酶,如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制剂。本发明也包括含有如式(I)化合物的药物组合物和使用这种化合物治疗患者中前述的关节炎和其它炎症的方法。

    在本发明中也包括药物箱,它含有一个或多个容器,容器中有含式(I)化合物的药物剂量单位,用以治疗如前述的关节炎和其它炎症。

    本发明也包括抑制金属蛋白酶的方法,这些酶为如聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子α,和通过施用与一个或多个第二治疗剂相组合的式(I)化合物以治疗关节炎,该第二治疗剂选自金属蛋白酶的其它抑制剂(如聚集蛋白聚糖酶和肿瘤坏死因子α)和/或治疗关节炎和炎症的治疗剂。

    在下面描述中,(-)表示为连接点。

    通式I化合物或其可药用的盐或其前药形式,其中:

    式I

    U选自:

    -CO2H,-CONHOH,-CONHOR11,-SH,-NH-COR11,-N(OH)COR11,-SN2H2R6,-SONHR6,CH2CO2H,PO(OH)2,PO(OH)NHR6,CH2SH,-C(O)NHOR12,-CO2R12,和通常的前药衍生物:

    R1选自

    H,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,

    从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,

    -(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,

    R2选自:

    H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;

    R3选自:

    -H,-OH,-OR6,-NH2,-NHR6,-N(R6)2,-(C1-C6)烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,-SR6,卤化物,或腈;

    或者,R2和R3可形成一个3~8元饱和的,不饱和的,芳基,杂芳基或杂环的环:

    R4选自:

    H,-OH,-OR6,-NH2,-NHR6,-N(R6)2,-(C1-C6)烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,-S(O)P-(C1-C6)烷基,卤化物,或腈;

    R5选自:

    -(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,

    -C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,

    -C(R7R8)mCONR7R8,

    -C(R7R8)m-取代的杂芳基,

    -C(R7R8)m-取代的杂环,其中取代基选白:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;

    R6选自:

    H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂环的,

    -(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;

    R7和R8可独立地选自:

    H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;

    R9是H,烷基,环烷基5或6元环

    任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,

    用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;

    R10是H或一个任意被取代的烷基;

    R11为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺。

    -(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C4)烷基-(C1-C8)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    取代的-(C1-C8)烷基-芳基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;

    R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,或-烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;

    R12选自:

    H,芳基,(C1~C10)烷基-,

    芳基(C1~C6)烷基-,

    C3~C11环烷基,

    C3~C10烷羰基氧烷基,

    C3~C10烷氧羰基氧烷基,

    C2~C10烷氧羰基,

    C5~C10环烷基羰氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基,

    芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,

    C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,

    [5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,

    (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,

    (R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,

    -CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,

    R13为H或C1-C4直链烷基,

    R14选自:

    H,

    C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,

    用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。

    R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。

    R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,

    R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);

    A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),

    A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,

    -NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;

    B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,

    (C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;

    D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR6,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和芳基C1-C6烷基;

    P可以是0,1或2;

    m为从0至5的一个整数;

    n为从1至5的一个整数;

    W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;

    Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    [2]这里提供式[II]的本发明化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式II其中,

    X选自:CH2,NH,NR5,S(O)P或O;

    U,Y,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W如前在式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;

    其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    [3]这里提供了式(III)的本发明的化合物:

    式III

    U选自:-CO2H,-CONHOH,-CONHOR11,-SH、-NH-COR11,-N(OH)COR11,-SN2H2R6,-SONHR6,CH2CO2H,PO(OH)2,PO(OH)NHR6,CH2SH,和通常的前药衍生物-C(O)NHOR12和-CO2R12;

    Z选自:N或CH;

    R1,R4,R6,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a,A,B,C的定义如式I中所说明并定义为稳定的化合物。

    [4]本发明优选的化合物为式I的化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式I其中,

    U选自:-CONHOH,-CONHOR11,N(OH)COR11,SN2H2R6,-SONHR6,-CO2H,-CH2SH,-C(O)NHOR12;和通常的前药衍生物:R1选自:

    H,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,

    从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,

    -(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基,或芳基,R2选自:

    H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;

    R3选自:H,-OH,和-NH2;或者R2和R3可形成一个3~6元饱和的,不饱和的,芳基,杂芳基或杂环的环:R4选自:H,-OH,和-NH2;R5选自:

    -(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,

    -C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,

    -C(R7R8)mCONR7R8,

    -C(R7R8)m-取代的杂芳基,

    -C(R7R8)m-,取代的杂环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R6选自:

    H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂环的,

    -(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;

    R7和R8可独立地选自:

    H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;

    其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。R9是H,烷基,环烷基5或6元环

    任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,

    用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到10C原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺。

    -(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C4)烷基-(C1-C8)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    取代的-(C1-C8)烷基-芳基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺。R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,或-烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:

    H,芳基,(C1~C10)烷基-,

    芳基(C1~C6)烷基-,

    C3~C11环烷基,

    C3~C10烷羰基氧烷基,

    C3~C10烷氧羰基氧烷基,

    C2~C10烷氧羰基,

    C5~C10环烷基羰氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基,

    芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,

    C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,

    [5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,

    (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,

    (R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,

    -CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,

    R13为H或C1-C4直链烷基,

    R14选自:

    H,

    C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5)烷基,-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1到3和W=1到(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);

    A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),

    A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,

    -NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;

    B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;

    D可不存在或为从1~10碳原子的烷基,任选地含有O,S或NR6,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基和-(C1-C6)-烷基-芳基;

    P可以是0,1或2;

    m为从0至5的一个整数;

    n为从1至5的一个整数;

    W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;

    Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    [5]本发明优选的化合物为式[II]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式II其中,

    X选自:CH2,NH,S和O;

    U,Y,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R11a,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W的定义如式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;

    其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    [6]本发明的更优选的化合物为式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式I其中,U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR12,-CO2H和通常的前药衍生物:R1选自:

    H,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,

    从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,

    -(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:

    H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基或羰烷氧基;R3和R4为H;R5选自:

    -(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,

    -C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,

    -C(R7R8)mCONR7R8,

    -C(R7R8)m-取代的杂芳基,

    -C(R7R8)m-取代的杂环;其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R6选自:

    H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂环的,

    -(C1-C6)烷基-酰基;或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:

    H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基。任选的含有-O- -NR6,-S(O)P,任选地稠合到一个取代的芳环;

    其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环

    任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,

    用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基,如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;

    -(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-取代的芳基,

    其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-C1-C6-烷基,-SO2-C1-C6-烷基-取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:

    H,芳基,(C1~C10)烷基-,

    芳基(C1-C6)烷基-,

    C3~C11环烷基,

    C3~C10烷羰基氧烷基,

    C3~C10烷氧羰基氧烷基,

    C2~C10烷氧羰基,

    C5~C10环烷基羰氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基,

    芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基)-,芳羰基氧(C1~C6烷基)-,

    C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,

    [5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,

    (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,

    (R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,

    -CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,R13为H或C1-C4直链烷基,R14选自:

    H、

    C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5)烷基,-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,R17和R17a独立地选自:H,C1-C10烷基,C2-C6链烯基,C4-C11环烷基烷基,和芳基(C1-C6烷基);

    A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中),

    A可不存在,-(CHR6)m-,-O(CHR6)m-,

    -NR6(CHR6)m-,-S(O)P(CHR6)m-,或选自从1~10碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或-(C1-C6)烷基-芳基;

    B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a-,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;

    D可不存在或为从1~6碳原子的烷基,它包括分支的,环状的和不饱和的烷基或(C1-C6)烷基-芳基;

    P可以是0,1或2;

    m为从0至3的一个整数;

    n为从1至4的一个整数;

    W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;

    Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    对式[1],只有形成稳定化合物的取代基被要求。

    [7]本发明的更优选的化合物为式[II]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式II其中,

    X选自:CH2,NH,S和O;U选自:-CO2H,-CO2R12和通常的前药衍生物;Y,R1,R2,R3,R4,R5,RU,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R17a和P,m,n,A,B,D和W的定义如式[I]中所说明并定义为稳定的化合物;其附带条件是,在式[I]中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-X-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,相连接成不小于11原子和不多于22原子以形成环。

    [8]本发明的更优选的化合物为式[I]的化合物或其可药用的盐或其前药形式:

    式I其中,U选自:-CONHOH,-C(O)NHOR12,-CO2H和通常的前药衍生物:R1选自:

    H,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,

    从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,

    -(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:

    H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基;R3和R4为H;R5选自:

    -(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,

    -C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,

    -C(R7R8)m-杂芳基,

    -C(R7R8)m-杂环,R6选自:

    H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂环的,

    -(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有自1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:

    H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;

    其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环

    任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,

    用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的低级烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;

    -(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,双-烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-(C1-C6)-烷基,-SO2-(C1-C6)-烷基取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,

    其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R12选自:

    H,芳基,(C1~C10)烷基-,

    芳基(C1~C6)烷基-,

    C3~C11环烷基,

    C3~C10烷羰基氧烷基,

    C3~C10烷氧羰基氧烷基,

    C2~C10烷氧羰基,

    C5~C10环烷基羰氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基氧烷基,

    C5~C10环烷氧羰基,

    芳氧羰基,芳氧羰基氧(C1~C6烷基),

    芳羰基氧(C1~C6烷基),

    C5~C12烷氧烷基羰基氧烷基,

    [5-(C1-C5烷基)-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基,

    (5-芳基-1,3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基)甲基,

    (R17)(R17a)N-(C1-C10烷基)-,-CH(R13)OC(=O)R14,

    -CH(R13)OC(=O)OR15,或其中,R13为H或C1-C4直链烷基,R14选自:

    H,

    C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R15选自:C1-C8烷基或C3-C8环烷基,所说的烷基或环烷基被1~2个独立地选自下述的基团所取代:

    C1-C4烷基,

    C3-C8环烷基,

    C1-C5烷氧基,用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1),用0~2个独立地选自下述的基团取代的芳基:

    卤素,苯基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,NO2,-S(C1-C5烷基),-S(=O)(C1-C5烷基),-SO2(C1-C5烷基),-OH,-N(R17)(R17a),-CO2R17a,-C(=O)N(R17)(R17a),或-CVFW,其中V=1~3和W=1~(2V+1)。R16为C1-C4烷基,苄基,或苯基,

    A,B和D的组合和/或变化是允许的,但这种组合必须导致稳定的化合物(定义如本文中)。

    A可以是;

    -(CH2)m-,-O-(CH2)m-,-S-(CH2)m-,-NR6(CH2)m-;

    B可以是一个键或选自-NH-,-NR11-,-NR11a,-O-,-S(O)P-(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-,(C1-C6)烷基-NR11-(C1-C6)烷基-,-C1-C6-NH-芳基-,-O-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-O-芳基-,-S-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)烷基-S-芳基-,-(C1-C6)烷基-,-(C1-C6)链烯基-,-(C1-C6)链炔基,-CONH-,-CONR11,-NHCO-,-NR11CO-,-OCO-,-COO-,-OCO2-,-R11NCONR11-,HNCONH-,-OCONR11-,-NR11COO-,-HNSO2-,-SO2NH-,芳基,环烷基,杂环烷基,-R11NCSNR11-,-HNCSNH,-OCSNR11-,-NR11CSO-,-HNCNNH-,和一个肽键类似物;

    D是-(CH2)m-;

    p可以是0,1或2;

    m为从0至3的一个整数;

    n为从1至4的一个整数;

    W是-O-,S(O)P或NR10;

    Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子,其附带条件是,在式I中被-A-B-D-C(R2)(R3)-Y-C(R1)-C(U)(R4)-,围绕大环的大小,以不小于11原子和不多于22原子相连接而形成环。

    对式[I],只有形成稳定化合物的取代基被要求。

    [9]本发明的最优选的化合物为式Ia,Ib,Ic和Id的化合物,或其可药用的盐或其前药形式,其中,式IVR1选自:

    H,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-O(C1-C6)烷基,

    -(C0-C6)烷基-S(O)P-(C0-C6)烷基-芳基,

    -(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-芳基,

    从1到20碳原子的烷基,它包括分支的、环的和不饱和的烷基,取代的烷基其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺基,

    -(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C0-C8)芳基-(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[S(O)P-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-芳基,

    -(C0-C8)烷基-S(O)P-(C0-C8)烷基-取代的芳基,

    -(C1-C4)烷基-芳基-(C0-C8)烷基-芳基-[O-(C0-C8)烷基],

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-双芳基,

    -(C0-C8)烷基-O-(C0-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,R2选自:

    H,-CO2R5,-CONR6R5,-CONR6(OR5),-烷基,-烷基芳基,-烷基杂芳基,-烷基杂环,-芳基,-杂芳基或-杂环基,它被一个或多个选自下述的基团所取代:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基(如苯氧基),氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基(如乙酰氨基,苯甲酰氨基),芳基氨基,胍基,N-甲基咪唑基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,磺酰胺基,甲酰胺基,或羰烷氧基;R5选自:

    -(CHR1Y)n-R9,-C(R7R8)n-W-C(R7R8)m-R9,

    -C(R7R8)m-R9,-C(R7R8)m-芳基,

    -C(R7R8)mCONR7R8,

    -C(R7R8)m-杂环芳基,

    -C(R7R8)m-杂环的;R6选自:

    H,烷基,-(C1-C6)烷基-芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂芳基,

    -(C1-C6)烷基-杂环的,

    -(C1-C6)烷基-酰基,或者,R5和R6可形成一个3~8元环,任选的不饱和的,含有1到3杂原子,它们选自-O,-NR6,-S(O)P,或一个酰基,任选地稠合到一个芳环;R7和R8可独立地选自:

    H,R1或形成带有0-3不饱和度的一个3~7元取代的环,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基,

    任选的含有-O,-S(O)P,-NR6,任选地稠合到一个取代的芳环;

    其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;R9是H,烷基,环烷基5或6元环

    任选的含有从1到2的N,O或S(O)P,

    用-OH,-O-(C1-C6)烷基,-O-酰基-烷基,NHR10,或芳基任意取代;R10是H或一个任意被取代的烷基;R11为氢,从1到6个碳原子的烷基,它包括分支的,环的和不饱和的烷基,取代的低级烷基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰烷氧基,或磺酰胺;

    -(C1-C4)烷基-芳基,

    -(C1-C8)烷基-取代的芳基,其中取代基选自:

    氢,卤素,羟基,烷氧基,芳氧基如苯氧基,氨基,二烷氨基,酰氨基如乙酰氨基和苯甲酰氨基,芳氨基,胍基,咪唑基,吲哚基,巯基,低级烷硫基,芳硫基(如苯硫基),羧基,甲酰胺基,羰-烷氧基,或磺酰胺;R11a是H,-SO2-(C1-C6)-烷基,-SO2-(C1-C6)-烷基取代的芳基,-SO2-芳基,-SO2-取代的杂芳基,-COR9,-CO2t-Bu,-CO2Bn,其中取代基选自:

    氢,C1-C5烷基,羟基,卤素,烷氧基,氨基,单-烷氨基,双-烷氨基,酰氨基,硫代,硫代烷基,羧基,甲酰胺基或芳基;

    m为从0到5的一个整数;

    n为从1到5的一个整数;

    P可以是0,1或2;

    W是-O-,-S(O)P-或-NR10-;

    Z是CH2或O;

    Y选自:-CONR10-,-NR10CO-,-SO2NR10-,-NR10SO2-,一个肽键类似物,一个5元的杂环,它为饱和的,不饱和的或部分不饱和的并含有1~4个选自N,O或S的杂原子。

    对式Ia到Id,只有形成稳定化合物的取代基被要求。

    [10]本发明最优选的化合物包括式I的化合物,或其可供药用的盐或其前药形式,选自下述:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羟甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L-(O-甲基)酪氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[L-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(β-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[D-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-赖氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-缬氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4-甲基)哌嗪基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(苯并咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-咪唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-苯并咪唑基)甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(3-咪唑基)丙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(1-金刚烷基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(4-氨基吲唑基)甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N,N-二乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-异丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-环丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-叔丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-异丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-环丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-叔丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-环丁基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-吗啉代)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-2-羟基二甲基乙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-乙基甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-二甲基丙基)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(N-(二-2-羟基甲基)乙基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[甘氨酸-(4-羟基哌啶)酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[S-(甲基)-2-苯基甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S  5,10-二氮杂-2-(N-羟甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐;2S,3R,6S-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(苯基丙-1-基)环十四烷;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-苯基乙氧)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(1-(N-甲基甲酰亚胺基)甲基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2甲酯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羟基羰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-赖氨酸甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丝氨酸(O-叔丁基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-磺酰基氨基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(3,4-二甲氧苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-吗啉代)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(4-吗啉代)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(环己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4甲基哌嗪-1-基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,3R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-已基-2-(二甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-1 3-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[N-(2-吡啶基)甲基甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[2-(5-甲基噻唑基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(2-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(3-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(4-吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[4-(N-乙氧羰基)哌啶甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(4-羟基环己基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-2-吡啶基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(3,4,5,6四氢吡啶基)酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-(4-羟基)哌啶酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吡咯啉酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-(4-甲基)N-哌嗪基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(5-甲基)噻唑基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐;2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺;2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11 S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-(Nε-H-L-赖氨酸-α-N-H-酰胺三氟乙酸盐)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-(L-丙氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(β-丙氨酸-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-2,4,6-三甲苯磺酰胺基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-叔丁氧羰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐;5S,8R,9S-6-氮杂-2,7-二氧代-5-(N-甲基甲酰胺基)-1氧杂-8-异丁基环十三烷-9-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-7-N-苯磺酰基-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-(对-氨基-N-苯磺酰基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-三氟甲磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-(N-甲基-咪唑磺酰-4-基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-去甲亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丝氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸-N-二甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12(R)-异丁基环十三烷-2(S)-(甘氨酸-N-1,2-亚乙基二胺-N′,N′-二甲基甲酰胺)-11(S)-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸-N-吗啉代酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-亮氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-苏氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺);

    在本发明中已发现,上述化合物是有效的金属蛋白酶(包括聚焦蛋白聚糖酶和TNF-C)的抑制剂,并可有效地用于治疗类风湿关节炎,骨关节炎和有关的炎症疾患,如前所述。这些化合物在动物模型中抑制TNF的产生并可有效地用于治疗由TNF介导的疾病。

    本发明也提供了用于治疗如前所述的骨-和类风湿关节炎和有关的疾患的方法,这是通过施用于宿主药物学或治疗学有效的或可接受量的如前所述的式(I至IV)的化合物。所谓治疗有效量,它意为可在宿主中有效地抑制靶酶或治疗骨-或类风湿关节炎或有关的疾患的症状的本发明的化合物的剂量。

    本发明的化合物也可与一个或更多其他的治疗剂组合施用。将本发明的式I-IV的化合物与这种其他的治疗剂组合施用时,可起到要比单独施用化合物和试剂本身更为有效的优点,并可因此允许使用各个的更低剂量。更低剂量减低了潜在的副作用,因此提供了一种更大的安全范围。

    所谓“治疗有效量”是指一定量的式I-IV的化合物,当单独或与其他治疗剂一起组合施用于细胞或哺乳动物时,可有效地抑制靶酶,因此防止或改善炎症疾病的条件或疾病的进展。

    所谓“一起组合施用”或“组合治疗”是指将式I-IV的化合物与一种或多种其他的治疗剂对欲治疗的哺乳动物同时施用。当组合施用时每个组份可在相同时间内施用或在不同的时间点上以任何秩序顺序服用。因此,各个组份可以在时间上分别地但要足够接近地施用以提供所期望的治疗作用。

    所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”在这里是指一种化合物,它有着足够的坚固度能从反应混合物中经受分离后达到要求的纯度,或配制成有效的治疗剂。

    当在任何组份或式I-IV(或这里的任何其他分子式)中存在超过一次的任何变量时,对各个出现的它的定义是独立于每一个其他次出现的它的定义的。例如,如果一基团被表明用0-2个R5取代,即是说该基团可被多达二个R5任意取代,而R5在每次出现时是独立地选自可能的R5的定义表上。而且,取代基的组合和/或变化只有在这种组合导致生成稳定的化合物时才是允许的。

    这里描述的化合物可能具有不对称中心。除非另有说明,所有手性的、非对映的和消旋的形式都包括在本发明中。许多链烯烃、C=N双键等的几何异构体也可存在于这里描述的化合物中,而所有这种稳定的异构体也包括在本发明中。应当理解的是本发明的化合物可以含有不对称取代的碳原子,和可以以光学活性的或消旋的形式分离。本领域中已周知如何去制备光学活性形式,例如通过分析消旋形式或者通过从光学活性的起始原料去合成。除非特别指明其特异的立体化学或异构体形式,否则意指一种结构的所有手性的,非对映异构的,消旋的形式和所有几何异构的形式。

    当取代基的一个键显示横穿过环中两个原子相连的键时,则表明该取代基可能键合到环上的任一原子上。

    当取代基被列出但未注明是通过那一原子该取代基键合到式I-IV化合物的其余部份时,则表明该取代基可以通过该取代基的任一原子键合。例如,当取代基为哌嗪基,哌啶基,或四唑基时,除非另有注明,则该哌嗪基,哌啶基,四唑基可以通过该哌嗪基,哌啶基,四唑基中的任一原子键合到式I的化合物的其余部份。

    取代基的组合和/或变化,只有当该组合导致稳定的化合物时才是允许的。所谓稳定的化合物在这里是指一种化合物的坚固度能使其从反应混合物中分离后达到有效的纯度,或配制成有效的治疗剂。

    这里所用的术语“取代”,指的是在指定的原子上的任何一个或多个氢被选自指明的基团所取代,其条件是指定的原子的正常价未被超过,而该取代导致生成稳定的化合物。当取代基是酮(即=O)时,则原子上的二个氢被取代。

    这里所用的“烷基”,包括分支的和直链的饱和脂肪烃基团并具有特定数目的碳原子(例如,“C1-C10”表示烷基具有1到10个碳原子);此外低级烷基定义为有1-8个碳原子的分支的和/或不分支的烷基链;“卤代烷基”意欲包括具有具体数目的碳原子的分支的和直链饱和的脂肪烃基团,被1个或更多卤素取代(例如-CVFW其中V=1至3和W=1到(2V+1));“烷氧基”代表通过一氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基;“环烷基”意欲包括饱和的环基团,包括单-,双-,或多环系统,如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基和金刚烷基;和“双环烷基”意欲包括饱和的双环基团如[3.3.0]双环辛烷,[4.3.0]双环壬烷,[4.4.0]双环癸烷(十氢合萘),[2.2.2]双环辛烷,等等。“链烯基”意欲包括直的或分支构型的烃键和一个或多个不饱和碳-碳键,它可延着链存在于任一稳定的点上,如乙烯基,丙烯基等等;和“炔基”意欲包括直链的或分支构型的烃链和一个或多个碳-碳键,它可延着链存在于任一稳定点上,如乙炔基,丙炔基等等。

    “烷基羰基”包括指定数目碳原子的烷基通过羰基连接到指定位置的化合物的剩余部份上。“烷基羰基氨基”意欲包括指定数目碳原子的烷基,通过羰基连接到一氨基桥上,该桥在指定位置与化合物的剩余部分相连接时。“烷基羰基氧基”意欲包括指定数目碳原子的烷基连接到羰基上,该羰基通过氧原子在指定部位与化合物的剩余部份相连接。

    术语“亚烷基”,“亚链烯基”,“亚苯基”,等等,指的是烷基,链烯基和苯基,分别通过二个键连接到式I-III结构的剩余部份。这样的“亚烷基”,“亚链烯基”,“亚苯基”等,在这里也可用另外的但等效的表示为如“-(烷基)-”,“-(链烯基)-”和“-(苯基)-”,等。

    这里所用的“卤”或“卤素”指的是氟,氯,溴和碘;和“相反离子”用于代表一种小的、带负电荷的离子如氯化物,溴化物,氢氧化物,醋酸盐,硫酸盐等等。

    这里所用的,“碳环”或“碳环残基”或“碳环的环系统”意欲表示任何稳定的3-至7-元单环或双环或7-至14-元双环或三环或高达26-元多环的碳环,它们的任何一个可以是饱和的,部份不饱和的,或芳香的。这种碳环的实例包括,但不局限于,环丙基,环戊基,环己基,苯基,联苯基,萘基,2,3-二氢化茚基,金刚烷基,或四氢化萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。

    这里所用的,“芳基的”或“芳香基”意欲包括苯基或萘基,以及通常所指的“杂环”或“杂芳基”或“杂环的”化合物;术语“芳基烷基”代表通过一烷基桥相连的芳基。

    这里所用的,术语“杂环”或“杂芳基”或“杂环的”意欲表示一稳定的5-至7-元单环的或双环的或7-至10-元双环,它们可以是部份不饱和的,或芳香的,和它们含有碳原子和从1至4个独立的选自下述一组的杂原子,该组含有N,O和S而且其中氮和硫杂原子可被任意的氧化,以及氮可被任意地季铵化,而且包括任一双环基其中任一上述定义的杂环被稠合到苯环上。杂环的环可在任何杂原子或碳原子上被连接到它的侧基,它导致生成一稳定的结构。这里描述的芳环可在碳上或氮原子上被取代,如果生成的化合物是稳定的。芳基的例子包括,但不局限于,吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,苯并硫苯基,吲哚基,二氢吲哚基,喹啉基,异喹啉基,苯并咪唑基,哌啶基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,2-吡咯烷酮基,吡咯啉基,四氢呋喃基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,十氢喹啉基或八氢异喹啉基,吖辛因基,三嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,苯硫基,噻蒽基,吡喃基,异苯并呋喃基,苯并吡喃基,呫吨基,phenoxathiinyl,2H-吡咯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,异噻唑基,异噁唑基,噁唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,中氮茚基,异吲哚基,3H-吲哚基,吲哚基,1H-吲唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,异喹啉基,喹啉基,呔嗪基,1,5-二氮萘基,喹噁啉基,喹唑啉基,噌啉基,喋啶基,4aH-咔唑基,咔唑,β-咔啉基,菲啶基,吖啶基,啶基,菲咯啉基,吩嗪基,吩吡嗪基,吩噻嗪基,呋咱基,吩噁嗪基,异苯并二氢吡喃基,苯并二氢吡喃基,吡咯烷基,吡咯啉基,咪唑烷基,咪唑啉基,吡唑烷基,吡唑啉基,哌啶基,哌嗪基,六氢哒嗪基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,奎宁环基,吗啉基或噁唑烷基。也包括稠合的环和螺旋化合物,含有例如,上述的杂环。

    这里所使用的,术语“芳基”意欲指一稳定的5-至7-元单环或双环的或7-至10-元双环,它可以是部份不饱和的,或芳香的,和它们含有碳原子和从1至4个独立的选自下述一组的杂原子,该组含有N,O和S而且其中氮和硫杂原子可被任意的氧化,以及氮可被任意地季铵化,而且包括任一双环基其中任一上述定义的杂环被稠合到苯环上。杂环的环可在任何杂原子或碳原子上被连接到它的侧基,它导致生成一稳定的结构。这里描述的芳环可在碳上或氮原子上被取代,如果生成的化合物是稳定的。芳基的例子包括,但不局限于,吡啶基,嘧啶基,呋喃基,噻唑基,噻吩基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,四唑基,苯并呋喃基,苯并硫苯基,吲哚基,二氢吲哚基,喹啉基,异喹啉基,苯并咪唑基,哌啶基,4-哌啶酮基,吡咯烷基,2-吡咯烷酮基,吡咯啉基,四氢呋喃基,四氢喹啉基,四氢异喹啉基,十氢喹啉基或八氢异喹啉基,吖辛因基,三嗪基,6H-1,2,5-噻二嗪基,2H,6H-1,5,2-二噻嗪基,苯硫基,噻蒽基,吡喃基,异苯并呋喃基,苯并吡喃基,呫吨基,phenoxathiinyl,2H-吡咯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,异噻唑基,异噁唑基,噁唑基,吡啶基,吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,中氮茚基,异吲哚基,3H-吲哚基,吲哚基,1H-吲唑基,嘌呤基,4H-喹嗪基,异喹啉基,喹啉基,呔嗪基,1,8-二氮萘基,喹噁啉基,喹唑啉基,噌啉基,喋啶基,4aH-咔唑基,咔唑,β-咔啉基,菲啶基,吖啶基,啶基,菲咯啉基,吩嗪基,吩吡嗪基,吩噻嗪基,呋咱基,吩噁嗪基,异苯并二氢吡喃基,苯并二氢吡喃基,吡咯烷基,吡咯啉基,咪唑烷基,咪唑啉基,吡唑烷基,吡唑啉基,哌啶基,哌嗪基,六氢哒嗪基,二氢吲哚基,异二氢吲哚基,奎宁环基,吗啉基或噁唑烷基。也包括稠合的环和螺旋化合物,含有例如,上述的杂环。

    这里所用的术语“氨基酸”是指一有机化合物,它含有一碱性氨基和一酸性羧基。该术语中包括天然氨基酸,修饰的和异常的氨基酸,以及那些氨基酸,它们已知生物学上存在于游离的或结合的形式但通常不存在于蛋白质中。该术语中包括修饰的和异常的氨基酸,例如那些已公开在,例如,Roberts和Vellacclo(1983)肽类,5:342-429中,该文献的内容也因此列在此作为参考文献。可用以实践本发明的修饰的或异常的氨基酸包括,但不局限于,D-氨基酸,羟基赖氨酸,4-羟基脯氨酸,N-Cbz-保护的氨基酸,鸟氨酸,2,4-二氨基丁酸,高碳精氨酸,去甲亮氨酸,N-甲基氨基丁酸,萘基丙氨酸,苯基甘氨酸,β-苯基脯氨酸,叔-亮氨酸,4-氨基环己基丙氨酸,N-甲基去甲亮氨酸,3,4-去氢脯氨酸,N,N-二甲基氨基甘氨酸,N-甲基氨基甘氨酸,4-氨基哌啶-4-羧酸,6-氨基己酸,反式-4-(氨甲基)-环己烷羧酸,2-,3-,和4-(氨甲基)-苯甲酸,1-氨基环戊烷羧酸,1-氨基环丙烷羧酸,和2-苄基-5-氨基戊酸。

    这里所用的术语“氨基酸基团”指的是存在于肽中的氨基酸部份(如本文中所定义)。

    这里所用的术语“肽”是指由二个或更多的氨基酸(如本文中所定义)通过肽键相连而组成的化合物。术语“肽”也包括含有肽和非-肽组份,如假肽或肽类似基团或其他的非氨基酸组份的化合物。这些含有肽和非-肽组份的化合物也可被称为“肽类似物”。

    术语“肽键”是指通过一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基之间失去一分子水而形成的共价酰胺键。

    “前药”被认为是任何共价地键合到载体上,当这种前药被施用于哺乳动物对象时,可在体内释放出如式I-III的活性母体药物。式I-III的化合物的前药是通过按如下方法修饰存在于化合物中存在的功能基而制备的,这种修饰可在常规的条件下或体内被裂解成母体化合物。前药包括式I-IV的化合物,其中羟基,氨基,巯基,或羧基被键合到任何基团上,而当施用于哺乳动物对象时,又分别裂解形成游离的羟基,氨基,巯基,或羟基。前药的例子包括,但不局限于,式I-IV化合物中的醇和胺功能基的醋酸酯,甲酸酯和苯甲酸酯衍生物,式(I)的化合物或类似物中的醇和酚功能基的磷酸的酯,二甲基甘氨酸酯,氨基烷基苄基酯,氨基烷基酯和羧基烷基酯。

    这里所用的,“可药用的盐”指的是公开了的化合物的衍生物,其中式I-IV的母体化合物通过制成式I-IV化合物的酸或碱盐而被修饰。可供药用的盐的实例包括,但不局限于,碱性基团如胺类的无机或有机酸盐,酸性基团如羧酸等的碱或有机盐。

    式I-IV化合物的可供药用的盐包括式I-IV化合物的常规的无毒的盐或季铵盐,例如它是从,无毒的无机和有机酸形成的。例如,该常规的无毒的盐包括那些衍生自无机酸如盐酸,氢溴酸,硫酸,氨基磺酸,磷酸,硝酸等;和从下述有机酸制备的盐:如乙酸,丙酸,丁二酸,乙醇酸,硬酯酸,乳酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,pamoic,马来酸,羟基马来酸,苯乙酸,谷氨酸,苯甲酸,水杨酸,磺胺酸,2-乙酰氧苯甲酸,富马酸,甲苯磺酸,甲基磺酸,乙基二磺酸,草酸,羟乙磺酸等。

    本发明的可药用的盐可从含碱性或酸性部份的式I-III的化合物用常规的化学方法加以合成。一般来说,这些盐的制备是通过将游离碱或酸与化学计算量的或过量的所期望的盐-形成的无机的或有机酸或碱在适当的溶剂或各种组合的溶剂中反应。

    式I-IV的酸的可供药用的盐是与下述适宜量的碱形成的,例如碱或碱土金属氢氧化物,如钠,钾,锂,钙,或镁,或有机碱如一种胺,例如二苄基亚乙基二胺,三甲基胺,哌啶,吡咯烷,苄胺等,或氢氧化季铵,如氢氧化四甲基铵等。

    如上面所讨论的,本发明的化合物的可供药用的盐是通过将这些化合物的游离酸或碱的形式分别与化学计算量的适宜的碱或酸,在水中或一有机溶剂中,或在二者的混合物中反应而制备的。通常,非水介质如乙醚,乙酸乙酯,乙醇,异丙醇,或乙腈是优选的。适当的盐的名单可在Remington′s药物学,17版,Mack出版公司,Easton,PA,1985,p1418中找到,该名单的公开也因此列入为参考文献。

                  合成

    本发明的化合物可以用有机合成领域中的技术人员熟知的一些方法加以制备。本发明的化合物也可用如下描述的方法,并与有机合成化学领域中熟知的合成方法一起,或者本领域中那些技术人员理解的方法的变化加以合成。优选的方法包括,但不局限于,如下描述的那些方法。这里引述的所有参考文献合并在这里作参考。

    本发明的新颖的化合物可用本部份描述的反应和技术加以制备。这些反应是在适宜于所用试剂和原料的溶剂中和适宜于影响这些转化条件下进行的。而且,在下面描述的合成方法的叙述中,应当理解所有提出的反应条件,包括选择的溶剂、反应气氛、反应温度、反应的持续时间和后处理操作,已被选择为对该反应是标准的条件,而这对本领域的技术人员是容易认识的。有机合成领域中的技术人员也会理解,存在于分子中各部份的功能基应该与所提出的试剂和反应相适应。与反应条件相匹配的对取代基的这种限制,对本领域中的技术人员将是显而易见的,因此应当采用另外的方法。

    一系列式21的化合物是用反应式1-5简述的方法制备的。双保护的2,3-二氨基丙酸,2,4-二氨基丁酸,鸟氨酸或赖氨酸(化合物1,反应式1),用一种偶合剂如BOP转变成其相应的酰胺2。1与二氨基苯偶合随之在醋酸中于60℃反应生成苯并咪唑类似物3。也可将1转换成醛4,它再与氨和乙二醛三聚物反应给出咪唑类似物5。用酸如4NHCl在二噁烷中对2,3和5的Nα-Boc基团脱保护,得化合物6。采用氢化除去2,3和5的侧链保护基得到化合物7。反应式1

    2,3-二取代的丁二酸部份的合成如下面反应式2中所述。将酰基卤(例如X=Cl)用正丁基锂转变成它的噁唑烷酮衍生物8。用乙醛酸酯进行Evan′s醛醇缩合反应(JACS,1982,104,1737)将8转变成中间体9。用H2O2/LiOH除去噁唑烷酮基团并将生成的羧酸转变成苄基酯11。用溴代醋酸叔丁醋对11烷基化得化合物12。通过氢化除去12的苄基酯而得13。除去12的叔丁基即得14。反应式2

    该系列化合物的大环的生成可通过下面反应式3和4所述的二条途径加以完成。中间体6与13的偶合反应生成中间体15。氢化,随之用酸脱保护给出化合物16。用偶合剂如BOP环合16得到大环中间体17。或者,化合物17可通过如反应式4所描述的,将7和14偶合并随之脱保护和环合而加以合成。皂化17随之用反相HPLC分离给出两个异构体20a和20b。通过用O-苄基羟胺盐酸盐与20a或20b偶合随之氢化,即得最后两个最终产物21a和21b。

    反应式3反应式5

    另一系列式30的化合物是如下面反应式6和7所示加以合成。侧链用三氟乙酰基保护了的2,3-二氨基丙酸,2,3-二氨基丁酸,鸟氨酸或赖氨酸22与烷基胺偶合随后被烷基化,给出23a。也可转换氨基酸衍生物22为甲酯,它被烷基化而得到24。除去24的TFA基团随之将生成的胺用氯甲酸苄酯保护而得化合物25。25可转变成苯并咪唑衍生物23b或咪唑衍生物23c。用LiOH除去23a的TFA基团或用氢化除去23b和23c的Cbz基团生成中间体26。用反应式7中所描述的方法得到靶化合物30,这与用于合成第一系列化合物21(上面反应式4-5)的那些方法相类似。反应式6反应式7

    另一系列式43的化合物是用下面反应式8-9所简述的方法制备的。将Nα-Cbz-丝氨酸或高丝氨酸转变成它的相应的酰胺,后者再用溴乙酸乙酯烷基化而得31。将不同的起始原料Nα-Boc-丝氨酸或高丝氨酸转变成苄基酯,后者也用溴乙酸乙酯烷基化而得32。氢化除去32的苄基酯给出33,后者可被转变成苯并咪唑衍生物34或咪唑衍生物35。经氢化脱保护31的Cbz基团或用酸除去34和35的Boc基团生成中间体36。反应式8反应式9

    上面的反应式9中描述了二取代丁二酸衍生物的合成。用溴代醋酸叔丁酯烷基化8生成中间体37。除去37的辅助基团并且用溴代乙腈烷基化生成的酸38而得二个异构体39的混合物。用36与39偶合随后进行氢化和皂化生成41。用BOP进行环合而得环状化合物42。用酸除去叔丁基并用反相HPLC分离二个异构体。各异构体羧酸被转变成它的相应的O-苄基异羟肟酰胺并继之氢化而得靶产物43a和43b。

    另一系列式51的化合物的制备如下面反应式10-11所示。将半胱氨酸或高半胱氨酸用卤代-硝基苯处理并随后将生成的中间体用双碳酸二叔丁酯处理,生成Nα-Boc-S-2-硝基苯基-半胱氨酸或-高半胱氨酸44。将44转变成酰胺46或苯并咪唑衍生物45。用酸脱保护45和46生成中间体47。

    用酸组份8与47偶合,给出中间体48。用锌在乙酸/水中还原硝基并且用4N HCl在二噁烷中除去叔丁基。用BOP对49进行大环合,生成二个异构体50a和50b,它们于硅胶柱上被分离。皂化各异构体并随之用羟胺偶合,生成靶产物51a和51b。反应式10反应式11

    另一系列式61的化合物是用下面反应式12-13中所述的方法合成的。将Nα-Boc-天冬氨酸苄酯或Nα-Boc-谷氨酸苄酯的侧链羧酸用甲硼烷还原成醇并且将醇用四溴化碳和三苯基膦转变成溴化物。将53与乙酰氧基苯酚反应生成中间体54。经氢化使苄基脱保护并将生成的羧酸转变为酰胺、苯并咪唑或咪唑。皂化56a-56c以除去乙酰基随后用4N HCl在二噁烷中处理以除去叔丁基而得化合物57。

    中间体38与三氟甲基磺酸酯(triflate)反应生成58。将酸组份58与57偶合生成59。用氢化除去59的苄基并将生成的醇用四溴化碳和三苯基膦转变成溴化物。将生成的中间体用碳酸钾进行大环合作用,给出环化产物60。用TFA将叔丁基脱保护并将生成的羧酸通过与羟胺偶合转换成异羟肟酸,得到靶产物61。反应式12反应式13

    另一系列式67b的化合物的制备如下面反应式14中所示。将天冬氨酸或谷氨酸衍生物的侧链还原成醇,再转变成溴化物62。用乙炔化钠与62反应生成63,它如前所述再转化成酰胺、苯并咪唑或咪唑衍生物。

    用溴乙缩醛烷基化11,随之用酸处理并与羟胺反应生成中间体65。在漂白剂(NaOCl)存在下使65与64反应得到异噁唑衍生物66。用酸脱保护Boc基团并用氢化除去Bn基团继之用BOP环化,生成环状化合物67a。皂化,随之用羟胺偶合生成靶化合物67b。反应式14

    另一系列式71的化合物的合成如下面反应式15中所示。用二卤代烷对中间体11的烷基化生成68。68与色氨酸衍生物反应得69。Boc基团和Bn基团被脱保护并用BOP进行大环合作用,得到环状化合物70。皂化后随之与羟胺偶合生成靶化合物71a和71b。反应式15

    式75的化合物也可用下面反应式16所示的路线制备。丁二酸酯61可用BOP试剂与酪氨酸衍生物偶合而得酰胺72。在氢化条件下对苄醚脱保护得醇,该醇可转变成溴化物73。大环合作用得到化合物74。叔丁基酯被脱保护成酸,该酸转化成苄基保护的异羟肟酸。氢化脱保护后得到期望的化合物75。

    反应式16

    式79的化合物,可用下面反应式17所示的路线制备。丁二酸酯61可用BOP试剂与组氨酸衍生物偶合而得酰胺76。在氢化条件下对氨基甲酸苄酯和苄醚脱保护可得醇,它可转换成溴化物77,大环合作用可得化合物78。叔丁酯被脱保护成酸,该酸被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物79。

    反应式17

    式84的化合物,可用下面反应式18所示的路线制备。用LDA可将丁二酸酯38转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得80。将该物质用BOP试剂与苯丙氨酸偶合而得酰胺81。在氢化条件下对苄基脱保护给出氨基酸82。大环合82可得化合物83。叔丁酯被脱保护成酸,再被转变成苄基保护的异羟肟酸。用氢化脱保护后得到期望的化合物84。反应式18

    式98的化合物,可用下面反应式21所示的路线制备。丁二酸酯38可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得95。该物质用BOP试剂与赖氨酸衍生物偶合而得酰胺96。在氢化条件下对氨基甲酸苄酯脱保护并皂化其乙酯给出氨基酸。大环合作用得化合物96。叔丁酯被脱保护成酸,该酸被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物98。反应式21

    式102的化合物,可用下面反应式22中所示的路线制备。二丁酸酯58可用BOP试剂与色氨酸衍生物偶合得到酰胺99。脱去苄基保护基并转变成甲苯磺酸酯而得100。大环合作用可给出化合物101。叔丁基酯被脱保护成酸,再被转变成苄基保护的异羟肟酸。经氢化脱保护后得到期望的化合物102。反应式22

    式108的化合物,可用下面反应式23中所示的路线制备。酰亚胺8可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化而得103。然后将该手性的辅助剂皂化成酸104。如上述,该物质可用LDA转变成烯醇酯并用三氟甲基磺酸酯烷基化。生成的105可用BOP试剂与酪氨酸衍生物偶合,得到酰胺106。在氢化条件下对苄醚进行脱保护而得醇,该醇可转变成溴化物。大环合作用给出化合物107。然后对叔丁基酯脱保护而得期望的酸108。反应式23反应式24

    另一系列的式131的化合物是用下面反应式25-27中简述的方法制备的。3S-4-苄基氧-3-羟基丁酸甲酯(119)是按已出版的方法制备的(Abood,N.A.Synth.Commun.1993,23,811)。用烯丙基溴120对119立体有择烯丙基化,得化合物121。在酯水解后,所得的酸122与适当功能化的赖氨酸(123,n=2),鸟氨酸(123,n=1)或1,4-二氨基丁酸(123,n=0)相偶合。124与E-1,4-二溴-2-丁烯反应生成溴化物125。

    在除去BOC基团之后,可用温和的碱,例如二异丙基乙基胺进行大环合作用。所得的环胺用双-叔丁基双碳酸酯“一勺烩”进行保护。于氢下用Pd(OH)2处理127导致双键的还原以及苄基醚的裂解。醇128被氧化随之与O-苄基羟胺偶合生成130。此时,通过酸水解BOC基并与R4-Cl反应而引入R4基团。最后,氢解而得131。反应式25反应式26反应式27

    另一系列的式133的化合物是用下面反应式28所简述的方法制备的。醇124与氢化钠和3-溴-2-溴甲基-1-丙烯反应得132。按照类似于反应式26和27简述的那些反应顺序,将132转变成133。反应式28

    本发明也包括如反应式29所述的环状异羟肟酸酯。在第一步,丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Cbz)-NHMe偶合,得到酰胺135。将伯醇135用RuCl3·H2O氧化成酸136。在除去氨基甲酸酯基后,大环化作用得内酰胺138。然后将138的叔丁基酯转变为酸139。将该酸与BaONH2偶合而得保护了的异羟肟酸酯140。氢化140给出靶化合物141的异羟肟酸酯。反应式29

    本发明也包括了反应式30中所述的方法能得到的那些化合物。该反应式30允许由共同中间体145a的R3进行简单的变化。在第一步,丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Cbz)-CO2Me偶合而得酰胺142。将伯醇142用RuCl3·H2O氧化成酸143。在除去氨基甲酸酯基后,大环化作用得到内酰胺144。按我们的标准方案将叔丁基酯144转变成保护了的异羟肟酸酯145。用LiOH水解145的甲基酯。将所得的酸145a转变为所期望的R3。氢化146给出靶化合物异羟肟酸酯147。反应式30

    本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C(O)NH,A=烷基。反应式31描述了如何从D-谷氨酸-N-Fmoc叔丁基酯或D-天冬氨酸-N-Fmoc叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。这个原料与7的标准BOP偶合给出酰胺148。Fmoc基可被脱保护成伯胺149,随后用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺150(Kogan,T.P.;Somers,T.C.;Venuti,M.C.Tetrahedron 1990,46,6623)。

    通过氢化双脱保护得到氨基酸151,它可被环合而给出大环内酰胺152。用TFA简单的脱保护得到所期望的环状氨基羧酸酯153。

    反应式31

    本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-NHC(O)-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C(O)NH,A=烷基。反应式32描述了如何从D-赖氨酸-N-Fmoc叔丁基酯或D-鸟氨酸-N-Fmoc叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。这个原料与L-谷氨酸-Nα-Cbz甲酯或L-天冬氨酸-Nα的标准BOP偶合得到酰胺154。Fmoc基的脱保护给出伯胺155。该伯胺如上述可用三氟甲基磺酸酯烷基化而得仲胺156。通过氢化双脱保护给出氨基酸157。用BOP可进行大环合作用而得内酰胺158。皂化158并随后用BOP和甲胺进行标准的偶合,得到酰胺159。用TFA进行简单脱保护得到环状的氨基羧酸酯160。

    反应式32

    本发明也包括了式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C6H4CO2-,A=烷基。反应式33描述了如何从D-天冬氨酸-N-Boc-(α)-叔丁基酯或D-谷氨酸-N-Boc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。用Weinreb化学将β-酸转变成醛161(Wemic,D.;DiMaio,J.;Adams,J.J.Org.Che m.1989,54,4224)。该原料可通过与4-羰甲氧苄基三苯基鏻溴化物(Lancaster)行Wittig2反应,转变成烯烃162。将丝氨酸酰胺与163偶合制得酯164。将Boc保护了的胺164用HCl脱保护而得伯胺165。该伯胺可如上述用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺166。通过氢化双脱保护而得氨基酸167。进行大环合作用给出内酰胺168。用TFA简单脱保护得到环状氨基羧酸酯169。反应式33

    本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基,B=-C6H4O-,A=烷基。反应式34描述了如何从D-高丝氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。丝氨酸衍生物的伯醇可通过Mitsunobu反应与酪氨酸衍生物的酚偶合而得170(Hughes,D.l.Org.React.1992,42,335)。用Et2NH对Fmoc脱保护而得伯胺171。如上述,该伯胺用三氟甲基磺酸酯进行烷基化给出仲胺172。双脱保护给出氨基酸173。用BOP进行大环合作用而得内酰胺174。用TFA进行简单脱保护得到期望的氨基羧酸酯175。反应式34

    本发明也包括了式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=烷基CO2-,B=-C(O)NH-,A=烷基。反应式35描述了如何从L-谷氨酸-N-Cbz-(α)-甲基酯或L-天冬氨酸-N-Cbz-(α)-甲基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。该原料可用DCC和DMAP偶合到2-N-Boc-氨基乙醇而得酯176。进行功能基转换给出酸,随后用标准化学方法转变成酰胺177。然后用TFA除去177的Boc基团得到178。将该物质偶合到D-谷氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯或D-天冬氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯给出酰胺179。用二乙胺除去Fmoc而给出伯胺180。如上述,用三氟甲基磺酸酯对该伯胺行烷基化而得181。氢化和用BOP对该氨基酸行大环合作用,得到内酰胺182。用TFA进行简单脱保护给出期望的氨基羧酸酯183。

    反应式35

    本发明也包括式II的环状氨基羧酸酯,其中U=-CO2H,R4=H,X=-NH,R1=烷基芳基,Y=-C(O)NH-,R2=H,R3=-C(O)NHMe,C=-烷基,B=-NR-,A=烷基。反应式36描述了如何从L-天冬氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯或L-谷氨酸-N-Fmoc-(α)-叔丁基酯通过标准的肽化学得到该类型的化合物。如上述,该酸可用Weinreb化学转化成2醛184。该醛可与赖氨酸衍生物参与还原性胺化作用,生成胺185。在用(Boc)2O保护后,用二乙胺除去Fmoc而给出伯胺185。如上述,该伯胺185可用三氟甲基磺酸酯行烷基化而得仲胺188。通过氢化对该物质双脱保护而生成氨基酸189。用BOP对该氨基酸行大环合作用得到内酰胺188。用TFA简单脱保护给出期望的氨基羧酸酯189。

    反应式36

    另一系列的化合物的合成如反应式37所示。将丁二酸酯134与L-赖氨酸(Nε-Mts)-NHMe偶合而得到酰胺190。在Mitsunobu条件下环合该物质而给出大环化合物191。191的叔丁基酯被转换成酸192。该酸用BOP被偶合到H2NOBn而给出保护了的异羟肟酸酯193。氢化苄基给出靶化合物异羟肟酸酯194。

    反应式37

    另一系列化合物的合成如反应式38中所示。从反应式37制得的2,4,6-三甲基苯磺酰胺191用HBr转变成胺195。用BOC2O与胺195反应而得到氨基甲酸酯196。196的酸用BOP与H2NOBn偶合而给出保护了的异羟肟酸酯197。氢化该物质而得异羟肟酸酯198。然后将氨基甲酸酯用HCl转变为胺199。反应式38

    另一系列式205的化合物的合成如图39所示。将丁二酸酯134与L-谷氨酸酯(γ-CO2Bn)N-甲基酰胺偶合而得酰胺200。除去苄基后,于Mitsunobu条件下环合该化合物而生成202。将202的叔丁基酯转换为酸203。将该酸与BnONH2偶合而得保护了的异羟肟酸酯204。氢化204给出靶目的物异羟肟酸酯205。反应式39

    式3004的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可用如下反应式40中所示的路线制备。8用强碱(如LDA)去质子化,继之与一种α-酮酯反应生成中间体3000。用标准的肽化学将3000与中间体7偶合而得3001。除去手性辅助剂后,随之对氨基进行脱保护,得到式3002的氨基酸。大环化作用给出化合物3003。将酯水解,继之与O-苄基保护的羟胺反应并最后进行氢化,给出期望的化合物3004。反应式40

    式3010的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可用下面反应式41所示的路线制备。将如反应式40中所述的相同方法制得的中间体3005,用温和的碱处理给出醇3006。与适当取代的酪氨酸衍生物行Mitsanobu反应得到化合物3007。除去手性辅助剂并对氨基脱保护得到氨基酸3008。大环合作用给出式3009的化合物。用上面反应式40中所述的类似方法转换成期望的最终产物3010。反应式41

    式3014的化合物,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式42所示加以制备。用CDI将7与3006偶合生成氨基甲酸酯3011。水解掉手性辅助剂并对氨基脱保护,得到氨基酸3012,再进行大环合作用而生成化合物3013。然后用类似于反应式40所述的方法得到期望的式3014的化合物。反应式42

    式3019的环脲类,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式43所示制备。将8与α-酮基-氨基羧酸反应得到中间体3015。除去手性助剂并随之与赖氨酸或鸟氨酸衍生物6进行标准的肽偶合而得3017。氢解去保护基并用CDI处理生成环脲3018。用类似于反应式40描述的方法转换为最终化合物3019。反应式43

    式3023的环状内酰胺,其中Z是N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如反应式44所述的方法制备。氢化中间体3015给出胺3019。在标准肽偶合条件下将3019与天冬氨酸或谷氨酸衍生物偶合而得3020。除去手性辅助剂并且氢解得到氨基酸3021。大环合作用生成环状内酰胺3022,它可用反应式40所述的条件转变成所期望的化合物3023。反应式44

    式141化合物的制备,其中Z为N-烷基酰胺,咪唑或苯并咪唑,可如下面反应式29所述完成。将氨基酸的适当取代的酯用二异丁基氢铝(Dibal)还原成醛,继之形成氰醇,再随之被水解而得酸134。该酸被转变成苄基酯135,再进行Mitsunobo反应而得136。对叔丁基酯脱保护并继之与赖氨酸或鸟氨酸衍生物进行肽偶合而得到138。碱水解得一氨基酸,它进行大环合作用而得139。氢解139生成羧酸140。将140与O-苄基羟胺偶合并随后氢化,得到最终化合物141。

    本发明的化合物可以用有机合成领域中的技术人员熟知的一些方法加以制备。本发明的化合物也可用如下描述的方法,并与有机合成化学领域中熟知的合成方法一起,或者本领域中那些技术人员理解的方法的变化加以合成。优选的方法包括,但不局限于,如下描述的那些方法。这里引述的所有参考文献合并在这里作参考。

    式I的新颖化合物可用本部份描述的反应和技术制备。这些反应是在适宜于所用试剂和原料的溶剂中和适宜于影响这些转化条件下进行的。而且,在下面描述的合成方法的叙述中,应当理解所有提出的反应条件,包括选择的溶剂、反应气氛、反应温度、反应的持续时间和后处理操作,已被选择为对该反应是标准的条件,而这对本领域的技术人员是容易认识的。有机合成领域中的技术人员也会理解,存在于分子中各部份的功能基应该与所提出的试剂和反应相适应的。但不是式I的所有化合物归入的类别都能与所述的一些方法中所需要的一些反应条件可以相匹配的。与反应条件相匹配的对取代基的这种限制,对本领域中的技术人员将是显而易见的,因此另外的方法也可采用。

    实施例

    在本实施例中使用的简略语定义如下:“1X”代表一次,“2X”代表两次,“3X”代表三次,“bs”代表宽单峰,“℃”代表摄氏度,“Cbz”代表苄氧羰基,“d”代表双峰,“dd”代表两个双重峰,“eq”代表当量,“g”代表克,“mg”代表毫克,“mL”代表亳升,“H”代表氢,“1H”代表质子,“hr”代表小时,“m”代表多重峰,“M”代表摩尔,“min”代表分钟,“mp”代表熔点范围,“MHz”代表兆赫兹,“MS”代表质谱,“nmr”或“NMR”代表核磁共振谱,“t”代表三重峰,“tlc”代表薄层层析,“v/v”代表体积对体积比。“α”,“β”,“R”和“S”是本领域技术人员熟悉的立体化学的符号。1(a)3R-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:

    向搅拌的、冷却的(-78℃)20克(87mmol)3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸(1.15g,5mmol)(先用甲苯共沸蒸馏)在400mL无水THF的溶液中,通过套管在30分钟内加入180mmol的LDA。搅拌1小时之后,逐滴加入8.3mL(96mmol)的烯丙基溴。在搅拌过夜中允许反应缓慢温热至室温。将反应用10%柠檬酸水溶液骤停,随之减压除去挥发物质。将剩余物质溶解至乙酸乙酯中并用水洗涤。水相然后用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机部分用10%柠檬酸水液,饱和NaHCO3(2X),H2O(2X),和盐水洗涤,然后用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,得到23.3克(99%收率),继续反应而不用纯化。MS(M+Na)+=2931(b) 3S-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:

    向搅拌的、冷却的(-78℃)2克酸1(a)(事先用苯共沸蒸馏两次)在25mL无水THF中的溶液,通过套管在15分钟内加入16.3mmolLDA。将反应在-78℃搅拌15分钟而后在室温(24℃)水浴中搅拌15分钟。之后将反应冷至-78℃15分钟,随之加入15.6mL的1M二乙基氯化铝(己烷)。在-78℃搅拌反应10分钟,在室温水浴搅拌15分钟,然后再次在-78℃搅拌15分钟,随之快速加入甲醇终止反应。减压下浓缩反应混合物至原体积的1/4并溶解所得物质于200ml乙酸乙酯中,用70mL的1N HCl和100克冰的混合物洗涤。用乙酸乙酯萃取水液两次。用3.5克KF溶解于100ml水和15mL 1N HCl(pH=3-4)的溶液洗涤合并的有机部分。将有机相用盐水洗涤,MgSO4干燥,过滤并在减压下去除溶剂,得到回收率92%的物质。1H NMR在丙酮d-6中表明约8∶1的反顺比率。MS(M+Na)+=2931(c) 3S-烯丙基-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:

    向搅拌的、冷却的(0℃)20.6克(76mmol)粗略平衡的酸1(b)(8∶1混合物)在75mL苯的溶液中,加入11.4mL(76mmol)DBU,随之加入9.98mL(84mmol)的溴苄。10分钟后将反应回流4小时。然后用乙酸乙酯稀释反应物至原来体积的3倍,并用10%柠檬酸水液洗涤3次。用乙酸乙酯萃取合并的水液3次。将合并的有机部分用盐水洗涤,用MgSO4干燥并在减压下去除挥发物质。所得物质用硅胶层析,用2.2%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到16.9克苄基酯(62%收率)。MS(M+NH4)+=3781(d) 3S-(3-羟基丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:

    向搅拌的、冷却(0℃)的5.2克烯烃1(c)在100mL无水THF的溶液中,在1小时内加入72.2mL 0.5M 9-BBN的THF溶液。在搅拌的12小时的期间允许反应温热至室温。冷却反应至0℃,随之,在5分钟内逐滴加入2.9mL的H2O(小心起泡)。另外搅拌20分钟后,加入8mL含有3.21克NaOAc的水,同时在5分钟内加入8mL的30%H2O2。另外搅拌混合物20分钟,随之在减压下去除挥发物。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并用盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水相两次。用水,盐水洗涤合并的有机部分,用MgSO4干燥,随之在减压下去除挥发物。将所得物质用硅胶层析,以从1∶20到1∶10至1∶5的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到3.5克(64%收率)。MS(M+H)+=3791(e) 3S(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯:

    向搅拌的、冷却的(0℃)8.32克三苯基膦,2.15克咪唑和10.54克四溴化碳在60mL无水CH2Cl2的溶液中,在15分钟内逐滴加入8.0克醇1(d)溶于60mL无水CH2Cl2的溶液。在0℃搅拌反应30分钟,之后一次加入另外1/2当量的三苯基膦,咪唑和四溴化碳在30mL CH2Cl2的溶液。将反应在0℃另外搅拌2.5小时,在室温(24℃)搅拌20分钟,然后用320mL己烷稀释并通过硅胶短柱过滤并用25%乙酸乙酯/己烷冲洗。减压下除去挥发物并将所得物质经硅胶层析,用1-10%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱,得到6.1克(65%收率)的溴化物。M+H=442。1(f) 3S-(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丙酸:

    向10.5克苄基酯1(e)的250mL甲醇溶液中,加入1g的10%Pd-C。在H2(气球)下搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂并在减压下除去溶剂,得到8.3克物质。M+H=3521(g) 3S-(3-溴丙基)-3-叔丁氧羰基-2R-异丁基丙酰基-[酪氨酸-甲基酯]:

    向8.4g酸在200mL的DMF中加入5.5g的酪氨酸甲基酯盐酸盐和9.1mL的NMM。在30分钟内,向该混合物加入溶解于120mL的DMF的9.52g TBTU。在室温下将反应搅拌2小时,随之减压除去挥发物。将所得物质溶解于乙酸乙酯中并用冷的1N HCl洗涤。用乙酸乙酯萃取水相3次。将合并的有机部分顺序用H2O,饱和NaHCO3,H2O,盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压下除去溶剂并将所得物质在硅胶上层析,用25至33%乙酸乙酯/己烷洗脱,得到9.5克(75%收率)的偶合物质和2.35克HOBt加成产品。在25mL DMF中溶解H0BT加成物,并向其中加入0.57mL的NMM和1.2克酪氨酸甲基酯盐酸盐。于60℃加热反应30分钟,与此同时加入1.4mL的NMM和2.4克的酯,随之在60℃另外加热30分钟。用与初始反应相类似的方式对其后处理,得到2.6克的加成产品。M+H=329。1(h)2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-叔丁氧羰基

    向搅拌的,加热的(60℃)5.2g Cs2CO3在130mL无水DMF和32.5mL无水DMSO的悬浮液中,在15分钟内加入3.25g的溴化物1(g)溶解于25mL DMF的溶液。然后于80℃另外加热反应30分钟。之后将反应在冰浴中冷却并用10%的柠檬酸水液终止反应。在减压下除去挥发物并在乙酸乙酯/H2O中分配所得的物质。用乙酸乙酯萃取水液4次并将合并的5份萃取液用H2O洗涤4次,盐水洗涤1次,用MgSO4干燥,随之减压下脱去挥发物。在硅胶上层析所得物质,用1.5%MeOH/CH2Cl2洗脱,给出2.0克(74%收率)大环化物。M+H=448。1(i) 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-羧酸:

    向0.77g的叔丁基酯1(h),加入25mL的TFA。在室温下将反应搅拌1h。减压下除去TFA,给出0.67克的酸。M+H=392。1(j)  2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-[N-(O-苄基)甲酰胺]:

    向在150mL CH2Cl2中的1.8g酸中加入0.75g HOBt,2mL的NMM,0.81g的O-苄基羟胺盐酸盐,和1.06g的EDC。在室温下搅拌反应3h。在10% MeOH/CHCl3中的TLC表明存在有起始酸,因此加入50mg的TBTU并将反应另外搅拌30分钟。当TLC表明消耗完酸时,在减压下除去溶剂并向剩余物质中加入50mL的DMF和4.3g的O-苄基羟胺的游离碱。将反应加热至80℃1小时。减压下除去挥发物并将所得物质溶解于乙酸乙酯中,用1N HCl,H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压下除去挥发物,如1H NMR所测定的,给出被HOBT加成物轻微污染的物质。将浅黄色固体在沸腾的Et2O中研制,随之过滤,给出2.18g(95%)的白色固体。或者,上述偶合作用可用HATU进行。

    向2.4g的酸在75mL的无水DMF中的溶液中,加入3.37mL的NMM,5.24g HATU和3.77克的O-苄基羟胺。在室温下搅拌过夜后,加热反应混合物至60℃达30分钟。冷却后,减压下除去挥发物,将所得物质溶解于乙酸乙酯中并用10%的柠檬酸水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取有机层三次。用水三次,盐水一次洗涤4份合并的有机萃取液,用MgSO4干燥,并在减压下除去挥发物。用1∶1∶2的乙酸乙酯∶己烷∶乙醚混合物将所得物质研制4次,给出1.4g的产物。浓缩母液并将所得物质通过硅胶层析,用梯度为25-90%的乙酸乙酯/己烷洗脱,给出另外1.05克的产物,合并收率为81%。1(k) 2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羧基)-[10]paracyclophane-6-[N-(O-苄基)甲酰胺]:

    向在65mL THF和15mL H2O中的0.7g甲基酯1(j)中加入2.23mL饱和LiOH水溶液。于室温下搅拌反应2小时并用10mL 1NHCl终止反应。减压下除去大部分的溶剂,用乙酸乙酯稀释并用H2O和20mL的1N HCl洗涤。用乙酸乙酯将水液萃取4次。用H2O,盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分,用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂,给出0.67g(99%收率)的白色固体。M+H=483。实施例15:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(羟甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向搅拌着的,冷却的(0℃)0.031克(0.064mmols)的酸在2mL无水THF的溶液中,加入0.19mL 1M B2H6的THF液,随之在2小时内加入另外的0.19mL的1M B2H6。在搅拌过夜时允许反应缓慢温热至室温。通过逐滴加入H2O终止过量的硼烷。在EtOAc和H2O中分配该物质,分离,然后用EtOAc另外萃取水液3次。合并所有4份萃取液并用H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并减压下除去挥发物。用同前述相类似的方法通过制备板色谱提纯所得物质,得到19mg的物质。

    向18mg乙醇在10mL的甲醇中加入25mg的5%Pd/BaSO4。在50psiH2下振摇4小时,过滤并减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=379。实施例20:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(3-咪唑基)丙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    加入0.024mL的NMM,17mL的氨基丙基咪唑和0.030克的TBTU至0.035克的酸在2mL DMF的溶液中,在室温下搅拌过夜,然后加热至80℃30分钟。在减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带)纯化所得物质,用5%CH3OH/CHCl3展开两次,得到0.042克的产品。LRMS实测值(M+H)+=590HPLC反相70-5%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=4.96分钟

    向0.040克在10mL的MeOH中加入0.065克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含有0.1 TFA的90%至30%H2O/CH3CN,45分钟)纯化得到的物质,给出0.025克异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=500实施例23:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-吡啶基-2-乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向搅拌着的0.037克酸在2mL CH2Cl2的混合物中加入0.020mL的NMM,10mL的氨基乙基吡啶和0.032克的TBTU。反应按以上相似的方式进行,纯化后给出20mg。

    向20mg在10mL的甲醇加入35mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2中振摇4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到的物质用反相HPLC纯化(含0.1%TFA的90%至30%H2O/CH3CN,30分钟),得到15mg的以TFA盐形式的异羟肟酸。M+H=497。实施例27:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(4-甲基哌嗪基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.030克的酸在2mL CH2Cl2的溶液加入0.016mL NMM和14mL N-甲基哌嗪。反应按以上相似方式进行,纯化后给出25mg。

    向25mg在10mL的甲醇加入45mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=475。实施例41:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.096mL NMM,0.033克的2-氨基咪唑和0.053克的TBTU加入至0.061克酸在4mL DMF的溶液中,于室温下搅拌过夜,之后加热至80℃30分钟。减压下除去挥发物并将所得物质用制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带)纯化,用5%MeOH/CHCl3洗脱两次,得到0.018克的偶合产品。

    向0.015克在3mL的甲醇中加入0.020克的5%Pd/BaSO4。在50psi中振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN,30分钟)纯化所得物质,得到0.007克的异羟肟酸,为TFA盐。M+H=457。实施例50:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    如前述制备N-甲基酰胺1(k),给出50(a)。

    向0.139克的50(a)在14mL甲醇中加入0.19克的5%Pd/BaSO4。在Parr瓶中,在45psi H2下振摇混合物2小时。然后通过0.45mM PTFE膜过滤器过滤混合物,并减压下除去挥发物,给出0.12克的白色固体。MP 350-352℃分解。M+H=406。实施例55:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.050克的酸在3mL CH2Cl2的溶液中加入0.028mL NMM,0.022克苯基胺二胺和0.043克TBTU,在室温下搅拌过夜。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,得到0.025克的产品。

    向0.022克的上述产品在3mL THF的溶液中加入3mL的HOAc。将反应回流1小时然后减压下除去挥发物,得到0.021克的苯并咪唑产品。

    向0.020克在10mL MeOH中加入0.035克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.012克产品。M+H=465。实施例61:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.030克的酸在2mL DMF溶液中加入0.030mL NMM,0.015克的甘氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐,和0.026克TBTU,在室温下搅拌18h,然后加热至80℃15分钟。减压下除去挥发物并通过制备-TLC(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,来纯化所得物质,得到0.030克产品。

    向0.025克在10mL的MeOH中加入0.035克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,给出0.020克产品。M+H=463。实施例63:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向搅拌着的0.030克(0.062mmol)酸在2mL CH2Cl2的溶液中加入0.034mL NMM和17mg的L-丙氨酸甲基酰胺盐酸盐和26mgTBTU。室温下搅拌反应过夜。将它倾入至10%柠檬酸水溶液中并用CHCl3萃取3次。合并所有的CHCl3并用H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤,MgSO4干燥。减压下除去挥发物,所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化。移出主要带,研成粉并用150mL的10%MeOH/CHCl3漂洗,得到20mg的所期望的产品。

    向20mg的上述产品在10mL甲醇的溶液中加入30mg的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到15mg期望的异羟肟酸。M+H=477。实施例65:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.036克的酸在2mL DMF的溶液中加入0.037mL NMM,0.021克的D-丙氨酸N-甲基酰胺和0.031克的TBTU,室温下搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.050克偶合产品。

    向0.040克在10mL甲醇中加入0.050克5%的Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.029克产品。M+H=477。实施例67:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-缬氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克的酸在2mL DMF的溶液中加入0.039mL NMM,0.022克的L-缬氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.038克的偶合产品。

    向0.035克在10mL的甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.030克产品。M+H=505。实施例70:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-(O-甲基)酪氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.030克(0.062mmols)酸在3mL的DMF中加入0.030mL NMM和0.029克O-甲基酪氨酸N-甲基酰胺和0.026克TBTU。80℃加热反应20分钟。减压下除去DMF,并将所得物质移入EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤。用EtOAc萃取水液3次,合并并用H2O,饱和NaHCO3水溶液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥,并在减压下除去溶剂,得到0.033克产品,继续反应而不用纯化。

    向0.030克的上述产品在10mL MeOH中加入0.040克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA90%至30%H2O/CH3CN,30分钟)纯化所得物质,得到19mg的异羟肟酸。M+H=583。实施例71:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-丝氨酸-N-甲基酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.025克上述叔丁基醚75中加入3mL TFA。室温下搅拌反应2小时。减压下除去挥发物,得到0.020克的产品。M+H=493。实施例72:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(β-丙氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克酸在2mL DMF的溶液加入0.039mL的NMM,0.020克β-丙氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,室温下搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.043克的偶合产品。

    向0.040克的以上产品在10mL甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.030克产品。M+H=499。实施例73:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(D-丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    于0.020克的醚中加入3mL TFA。室温下搅拌反应2小时。减压下除去挥发物,得到0.015克的产品。LRMS实测值(M+H)+=493,(M+Na)+=515HPLC反相90-20%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=11.67分钟实施例75:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.062克酸在3mL DMF的溶液加入0.035mL的NMM,0.045克O-叔丁基丝氨酸-N-甲基酰胺,和0.054克TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热15分钟。减压下除去挥发物并将所得物质通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.080克的产品。

    向0.075克的上述产品在10mL MeOH中加入0.100克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应4小时,过滤并减压下除去挥发物,得到0.050克的产品。M+H=549。实施例77:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[D-(O-叔丁基)丝氨酸-N-甲基酰胺]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克的酸在2mL DMF的溶液加入0.024mL NMM,0.033克O-叔丁基-D-丝氨酸-N-甲基酰胺和0.030克TBTU,于室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开两次来纯化所得物质,得到0.040克的产品。

    向0.035克在10mL甲醇中加入0.050克5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.030克产品。LRMS实测值(M+H)+=549。实施例90:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(L-赖氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克的酸在2mL的DMF的溶液加入0.024mL NMM,0.035克的L-赖氨酸-N-甲基酰胺和0.030克的TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3展开两次,10%的MeOH/CHCl3展开一次加以纯化,得到0.035克的偶合产品。LRMS实测值(M+H)+=744,(M+Na)+=766。

    向0.030克在10mL MeOH中加入0.040克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.026克产品。LRMS实测值(M+H)+=520。实施例95:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    向0.030克(0.06mmol)的酸在2mL CH2Cl2的淤浆中加入0.015mL的NMM和24mg的TBTU。将反应搅拌30分钟,在该时间加入10mL苄基胺并搅拌反应1小时。用CHCl3稀释混合物并用1N HCl洗涤一次,和H2O洗涤一次。合并两次水液并用CHCl3萃取3次。合并4份CHCl3并用H2O,饱和NaHCL3水溶液,水,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,得到30mg(85%收率)的苄基胺。M+H=572,M+Na=594。

    向25mg以上产品在10mL MeOH中加入35mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇该混合物5小时。反应通过0.45mM PTFE膜过滤器过滤,并在减压下除去挥发物,得到15mg的异羟肟酸。M+H=482。实施例106:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克酸在2mL DMF的溶液加入0.024mL的NMM,0.029克的(4-氨基磺酰基苯基)乙基胺和0.030克的TBTU,于室温搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以5%MeOH/CHCl3两次,和10%MeOH/CHCl3一次展开纯化所得物质,得到0.040克的偶合产品。LRMS实测值(M+H)+=665,(M+Na)+=687HPLC反相70-5%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=11.39分钟。

    向0.035克在10mL MeOH中加入0.050克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并在减压下除去挥发物,得到0.030克产品。LRMS实测值(M+H)+=575,(M+Na)+=597。实施例107:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-[(2-苯并咪唑基)甲基甲酰胺基]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克的酸在2mL的DMF的溶液中加入0.024mL的NMM,0.021克的氨基甲基苯并咪唑和0.030克TBTU,于室温下搅拌过夜,然后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物,并通过制备板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CH3CN展开两次来纯化所得物质,得到0.030克的产品。LRMS实测值(M+H)+=612。HPLC反相90-20%H2O/CH3CN(0.1%TFA)30分钟ramp:RT=13.01分钟

    于0.025克在10mL MeOH中加入0.035克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并将所得物质通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN经45分钟)纯化,得到0.020克的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=522。实施例108:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(2-苯并咪唑甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺:

    将0.035克的酸在2mL DMF的溶液加入24mL的NMM,0.019克氨基苯并咪唑和0.030克的TBTU,于室温下搅拌过夜,之后在80℃加热30分钟。减压下除去挥发物,并将所得物质通过制备板色谱(1mm有0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开两次加以纯化,得到0.036克的偶合产品。

    向0.030克在10mL的MeOH中加入0.045克的5%Pd/BaSO4。在50psi振摇反应6小时,过滤并通过反相HPLC(含0.1 TFA 90%至30%H2O/CH3CN,经45分钟)纯化所得物质,得到0.020克的异羟肟酸。M+H=508。120(a):2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺

    按以前使用的合成顺序,合成120(a),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值525.3,实测值525.6。实施例120:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按以前使用相类似的方法,氢解120(a)(122.1mg,0.233mol)给出异羟肟酸酯(102mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值435.3,实测值435.3。实施例126:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按以前使用的相类似的方法,氢解126(a)(50.6mg,0.0890mmol)给出异羟肟酸酯126(42.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值479.3,实测值479.4。126(a):2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-甲氧基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺

    将N,N′-二环己基碳二亚胺(0.2mL,1当量)的1.0N二氯甲烷溶液在室温下加入至212(a)(100.6mg,0.197mmol),2-甲氧基乙醇(0.020mL,1.3当量),1-羟基苯并三氮唑水合物(0.0266g,1当量)在四氢呋喃(6mL)的溶液中。室温下放置20h和回流4h后,用饱和氯化铵终止反应混合物,并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)和浓缩。硅胶层析(甲醇-二氯甲烷,2∶98,然后4∶96,然后6∶94)给出126(a)(51.2mg,46%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值569.4,实测值569.5。实施例128:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-((2-苯基乙氧基)羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按同以前使用相类似的方法,将212(a)(32.3mg,0.063mmol)与2-苯基乙醇(9.3mg,1.2当量)反应,给出期望的偶合产品(34.6mg,89%)。氢解该偶合产品(34.6mg,0.0563mmol)然后给出异羟肟酸酯(26.0mg,88%),ESI-MS(M+H)+:理论值525.3,实测值525.4。实施例129:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按以前使用相似的方法,将212(a)(40.8mg,0.0800mmol)与二甲基胺盐酸盐(16mg,2.45当量)反应,给出期望的偶合产品(36.0mg,84%)。氢解该偶合产品(31.7mg,0.0590mmol),然后给出异羟肟酸酯(26.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值448.3,实测值448.5。实施例132:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(1-(n-甲基甲酰亚胺基)甲羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按用以前使用的相类似的方法,将212(a)(32.9mg,0.0644mmol)与2-羟基-N-甲基乙酰胺(8.6mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产品(25.3mg,68%)。氢解该偶合产品(25.1mg,0.0431mmol),然后给出异羟肟酸酯(21.1mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值429.3,实测值429.4。实施例139:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按和以前使用的相类似的方法,将212(a)(97.2mg,0.190mmol)与1-(3-氨基丙基)咪唑(0.0273mL,1.2当量)反应,给出期望的偶合产品(96.0mg,82%)。氢解该偶合产品(92.9mg,0.150mmol),然后给出异羟肟酸酯(76.0mg,96%)。ESI-MS(M+H)+:理论值528.3,实测值528.5。实施例139.TFA:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(1-咪唑基)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐

    将三氟乙酸(1滴)加入至139(38.5mg,0.0730mmol)在二氯甲烷(6mL)的悬浮液中。于室温下搅拌几分钟后,将均相溶液浓缩,给出34(48mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值528.3,实测值528.6。实施例142:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(2-吡啶基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按和以前使用的相类似的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与2-(2-氨基乙基)吡啶(10.9mg,1.3当量)反应,给出期望的偶合产品(36.1mg,85%)。氢解该偶合产品(35.8mg,0.0582mmol),然后给出异羟肟酸酯(31.3mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值525.4,实测值525.5。实施例146:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按同以前采用的类似的方法,212(a)(43.5mg,0.0852mmol)与1-甲基哌嗪(0.0142mL,1.5当量)反应,给出期望的偶合产品(43.5mg,86%)。氢解该偶合产品(43.5mg,0.0734mmol),然后给出异羟肟酸酯(38.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值503.3,实测值503.6。实施例156:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按同以前使用的相类似的方法,将212(a)(34.9mg,0.0683mmol)与1,2-乙二胺(0.050mL,11当量),然后与甲磺酰氯(0.145mL,27.5当量)反应,给出希望的偶合产品(35.6mg,83%)。氢解该偶合产品(46.9mg,0.0743mmol),给出异羟肟酸酯(40.3mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值541.3,实测值541.5。实施例157:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(4-(N-甲基氨基磺酰基)丁基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与1,4-二氨基丁烷(84.6mg,14当量),而后与甲磺酰氯(0.186mL,35当量)反应,得到期望的偶合产品(24.2mg,53%)。氢解该偶合产物(24.0mg,0.0364mmo1)给出异羟肟酸酯(20.0mg,97%)ESI-MS(M+H)+:理论值569.3,实测值569.5。实施例158:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(环己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.0689mmol)与环己基胺(0.012mL,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(4 1.7mg,88%)。氢解该偶合产物(35.4mg,0.0598mmol),然后得到异羟肟酸酯(30.5mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值502.4,实测值502.5。实施例159:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(N-甲基氨基磺酰基)己基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与1,6-二氨基己烷(89.6mg,11当量),而后甲磺酰氯(0.150mL,28当量)反应,给出期望的偶合产物(28.1mg,59%)。氢解该偶合产物(28.1mg,0.0409mmol),给出异羟肟酸酯(25.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值597.3,实测值597.6。实施例165:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐

    用4N氯化氢(1mL)二氧六环溶液处理异羟肟酸酯205(25mg,0.0386mmol)40分钟,之后浓缩给出希望的产物(18.2mg,81%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值548.4,实测值548.5。实施例169:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于在制备50中使用的顺序,合成169,为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值434.3,实测值434.4。实施例180:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(甘氨酸-N-甲基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与甘氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐(15.0mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(42.2mg,91%)。氢解该偶合产物(33.1mg,0.057mmol),然后给出异羟肟酸酯(27.1mg,97%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.5。实施例182:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与L-丙氨酸-N-甲基酰胺(12.2mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(40.9mg,86%)。氢解该偶合产物(33.0mg,0.0555mmol),而后给出异羟肟酸酯(28.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值505.4,实测值505.6。实施例184:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(D-丙氨酸-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与D-丙氨酸-N-甲基酰胺(12.2mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(39.0mg,82%)。氢解该偶合产物(32.0mg,0.054mmol),而后给出异羟肟酸酯(27.9mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值505.4,实测值505.5。实施例194:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-丝氨酸(O-叔丁基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(81.6mg,0.160mmol)与O-叔丁基-L-丝氨酸-N-甲基酰胺(41.8mg,1.5当量)反应,给出期望的偶合产物(82.8mg,77.6%)。氢解该偶合产物(76.0mg,0.114mmol),然后给出异羟肟酸酯(66.7mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值577.4,实测值577.6。实施例199:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羰甲氧基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(12.4mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(36.9mg,90%)。氢解该偶合产物(36.9mg,0.0620mmol),给出异羟肟酸酯(31.0mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值506.3,实测值506.4。实施例201:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-羟基羰基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(35.2mg,0.0689mmol)与3-氨基丙酸苄基酯(31.5mg,1.3当量)反应,给出希望偶合的产物(40.6mg,90%)。氢解该偶合产物(40.6mg,0.0617mmol),然后给出异羟肟酸酯(30.5mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值492.3,实测值492.3。实施例203:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(50.2mg,0.0983mmol)与Nδ-BOC-鸟氨酸甲基酯盐酸盐(36.2mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(58.2mg,80%)。氢解该偶合产物(28.0mg,0.0379mmol),然后给出异羟肟酸酯(24.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值649.4,实测值149.5。实施例205:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸(4-叔丁氧羰基)-N-甲基酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(60mg,0.118mmol)与Nδ-BOC-鸟氨酸N-甲基酰胺盐酸盐(42.9mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产品(52.2mg,60%)。氢解该偶合产物(21.0mg,0.0285mmol),然后给出异羟肟酸酯(18.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值468.4,实测值648.6。实施例207:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-鸟氨酸羧甲基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐

    将供制备203的酰胺偶合产物(31.1mg,0.0421mmol),用4N氯化氢(1mL)的二噁烷处理1小时,以去除BOC基团。氢解该粗品物质,然后给出异羟肟酸酯(24.8mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值549.4,实测值549.5。实施例209:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(L-赖氨酸甲酰胺)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的步骤,将212(a)(105.6mg,0.207mmol)与Nε-Cbz-L-赖氨酸酰胺盐酸盐(85.0mg,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(130mg,82%)。氢解该偶合产物(113.2mg,0.147mmol),然后给出异羟肟酸酯(74.5mg,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值548.4,实测值548.5。实施例211:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苯基乙基甲酰胺基)]-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(44.6mg,0.0873mmol)与苯乙胺(0.0219mL,2当量)反应,给出希望的偶合产物(46.5mg,87%)。氢解该偶合产物(46.5mg,0.0758mmol),然后给出异羟肟酸酯(39.2mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值524.4,实测值524.5。实施例212:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,氢解212(a)(205mg,0.401mmol),给出异羟肟酸酯(168mg,99%)。ESI-MS(M+H)+:理论值421.3,实测值421.4。2 12(a).2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(羟基羧基)-[10]paracyclophane-6-N-苄氧甲酰胺

    将1N氢氧化锂(7.5mL,4.23当量)的水溶液在0℃加入至120(a)(930mg,1.77mmol)在四氢呋喃(20mL)的溶液中。于室温25分钟后,用1N盐酸中和混合物,并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出212(a)(840mg,93%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值511.3,实测值511.4。实施例213:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(29.2mg,0.0572mmol)与2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基胺(14.7mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(31.8mg,83%)。氢解该偶合产物(31.6mg,0.0469mmol),然后给出异羟肟酸酯(24.6mg,90%)。ESI-MS(M+H)+:理论值584.4,实测值584.6。实施例214:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(苄基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(40.8mg,0.080mmol)与苄基胺(0.0114mL,1.3当量)反应,给出希望的偶合产物(43.0mg,90%)。氢解该偶合产物(33.0mg,0.055mmol),然后给出异羟肟酸酯(28.2mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值510.3,实测值510.5。实施例215:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-吗啉代)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的步骤,将212(a)(41.2mg,0.0807mmol)与4-(2-氨基乙基)吗啉(0.015mL,1.4当量)反应,给出希望的偶合产物(40.0mg,80%)。氢解该偶合产物(39mg,0.0626mmol),然后给出异羟肟酸酯(30.4mg,91%)。ESI-MS(M+H)+:理论值533.4,实测值533.5。实施例217:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(3-(4-吗啉代)丙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺盐酸盐

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(44.4mg,0.0870mmol)与4-(3-氨基丙基)吡啶(0.0254mL,2当量)反应,给出希望的偶合产物(40.0mg,72%)。在盐酸(1当量)的存在下,氢解该偶合产物(40.0mg,0.0628mmol),然后给出异羟肟酸酯(34.2mg,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值547.4,实测值547.5。实施例224:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(二苯基乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(29.8mg,0.0584mmol)与2,2-二苯基乙基胺(11.5mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(32.2mg,80%)。氢解该偶合产物(32.0mg,0.0464mmol),然后给出异羟肟酸酯(27.6mg,100%)。ESI-MS(M+H)+:理论值600.4,实测值600.6。实施例225:2S,5R,6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-己基-2-(2-(4-磺酰基氨基苯基)乙基甲酰胺基)-[10]paracyclophane-6-N-羟基甲酰胺

    按类似于以前使用的方法,将212(a)(70.0mg,0.137mmol)与4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺(33.0mg,1.2当量)反应,给出希望的偶合产物(80.7mg,85%)。氢解该偶合产物(76.6mg,0.111mmol),然后给出异羟肟酸酯(65.4mg,98%)。ESI-MS(M+H)+:理论值603.3,实测值603.6。实施例710:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺高碳-高酪氨酸的合成:710(a) 向搅拌着的,冷却的(0℃),5.0克的3-(4-苄氧苯基)丙醇在100mL无水CH2Cl2的溶液中加入4.3mL的三乙胺,随之在10分钟内加入1.76mL的甲磺酰氯。将反应搅拌1小时,然后倾入至饱和NaHCO3水溶液中。用CH2Cl2萃取水液2次。合并所有三份CH2Cl2,用H2O,10%柠檬酸水液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂,得到定量收率的甲磺酰酯,为白色固体。LRMS M+H=338。710(b) 向上述甲磺酰酯在100mL丙酮中加入3.9克的NaI,室温下搅拌过夜后再加入另外的3.9克NaI,并将反应回流1小时。过滤反应混合物,并于减压下除去挥发物。该固体,它立即变黄,溶于己烷中并用H2O洗涤,并两次用5%硫代硫酸钠水溶液,H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂,给出6.79克碘化物,为白色固体。LRMS M+H=370710(c) 向搅拌的冷却着的(-78℃),1.15克LiCl(于真空下烧瓶内火焰干燥)和0.99克Meyers试剂(Meyers et al.JACS,1995,117,8488),在30mL无水THF的浆液中在10分钟内加入8.7mL在THF/己烷中的1M LDA。将混合物在-78℃搅拌20分钟和0℃30分钟搅拌,然后在10分钟内逐滴地加入1.57克在10mL无水THF中的碘化物。在搅拌过夜中,允许反应缓慢温热至室温。用10%柠檬酸水溶液骤停反应并于减压下除去挥发物。用EtOAc溶解剩余物质,用H2O、5%硫代硫酸钠水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水洗涤,用MgSO4干燥并于减压下除去溶剂。所得物质用硅胶色谱,以4∶100MeOH/CHCl3洗脱,得到0.9克的产品710(c)LRMS  M+H=447。伪麻黄碱酰胺的水解:710(d) 向3.5克的烷基化产物710(c)在40mL H2O和25mLMeOH中加入15.7ml的1N NaOH水溶液。将反应回流1小时,其间加入另外25mL MeOH。继续回流反应3小时,之后于减压下除去挥发物。用CH2Cl2研制固体,过滤,得到5.5克的氢氧化钠和产物的钠盐。减压下除去滤液中的CH2Cl2并用Et2O研制剩余的固体,得到另外1.1克的产品710(d)。LRMS sM+H=298甲基酯的生成:710(e) 向上述NaOH和钠盐在150mL的MeOH中,加入3mL的浓HCl。将反应回流过夜,其间减压除去挥发物并将所得物质溶于EtOAc,用饱和NaHCO3水溶液,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去挥发物,得到2.4克的甲基酯。LRMS实测值(M+H)+=314。高-高酪氨酸偶合至丁二酸片段:710(f) 向搅拌着的,冷却的(0℃)0.90克的酸在20mL的无水DMF的溶液中,加入0.79克的氨基酸甲酯710(e),1.14mL NMM和0.884克的TBTU。将反应在0℃搅拌20分钟,在室温下搅拌2小时。用300mL的EtOAc稀释反应并用10%柠檬酸水溶液洗涤5次。合并所有的水洗液并用EtOAc萃取5次。合并所有6份有机液,用饱和NaHCO3水溶液5次,盐水一次洗涤,并用MgSO4干燥。于减压下除去挥发物并将所得物质用硅胶层析,以梯度的15-20%EtOAc/己烷洗脱,得到1.2克的偶合物质。LRMS M+H=674。710(g) 向搅拌的1.2克苄基醚在50mL MeOH的溶液中,加入5mL乙酸和0.15克钯黑,为一种IPA淤浆。在1 ATM H2下搅拌混合物3小时。过滤除去催化剂并于减压下除去挥发物,给出0.76克的去保护的产物。LRMS M+H=494。710(h) 向搅拌着的,0.40克的醇170(i)在20mL无水CH2Cl2的溶液中,加入0.89克四溴化碳和0.70g的三苯基膦。搅拌反应1小时,然后倾入至10%柠檬酸水溶液中。分离并用CH2Cl2萃取水液3次。合并所有的4份CH2Cl2并用H2O,盐水洗涤,用MgSO4干燥。减压下除去溶剂并将所得物质在硅胶上层析,以梯度的25-50%EtOAc/己烷洗脱,得到0.32克的溴化物710(h)。LRMS实测值(M+H)+=558。710(j) 向搅拌着的,冷却的(0℃),0.29克溴化物在60mL无水DMF的溶液中,一次加入0.21克的Cs2CO3。搅拌2小时后,将混合物倾入EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤两次,用H2O三次。合并所有的水液并用EtOAc萃取5次。合并所有的六份EtOAc,用H2O洗涤,盐水洗涤两次并用MgSO4干燥。减压下除去溶剂,并将所得物质在硅胶上层析,以20%EtOAc/己烷洗脱,得到0.08g(32%收率)的大环化物。LRMS实测值(M+H)+=476;(M=Na)+=498。710(k) 向0.150克的710(j)中加入5mL的TFA。搅拌2小时后,减压下除去挥发物,给出0.125克的酸。LRMS(M+H)+=420710(1) 向搅拌的,0.073克的710(k)在8mL无水CH2Cl2溶液中加入0.024克的HOBT,0.077mL的NMM,0.033克的O-苄基羟胺盐酸盐和0.043克的DEC。将反应搅拌2小时,然后于减压下除去挥发物。向剩余物质中加入3mL的无水DMF和0.16克的O-苄基羟胺。在80℃加热反应45分钟,然后倾入至EtOAc中并用10%柠檬酸水溶液洗涤5次。用EtOAc萃取合并的水液5次,并将6份合并的萃取液用H2O洗涤2次,用盐水洗涤两次,并用MgSO4干燥。所得物质在硅胶上层析,用3%MeOH/CHCl3洗脱,给出0.079克的O-苄基异羟肟酸酯。实施例710:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(羧甲基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺

    向10mg在5mL的MeOH中加入25mg的5%Pd/BaSO4。在50psi H2下振摇2小时,过滤并于减压下除去挥发物,给出7mg的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=435759(a) 向0.035克的甲基酯710(1)在3mL的THF和1mL的H2O中,加入0.13mL的饱和LiOH水溶液。于室温下搅拌反应4小时并以2mL1N HCl停止反应。将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl酸化,用EtOAc萃取三次。合并所有3份EtOAc,并用H2O、盐水洗涤,用MgOS4干燥,于减压下除去溶剂,给出0.025克的酸。LRMS实测值(M+H)+=511;(M+Na)+=533实施例759:4S,7R,8S-5-氮杂-6-氧代-12-氧杂-7-异丁基-2-(N-甲基甲酰胺基)-[12]paracyclophane-8-N-羟基甲酰胺:

    将0.023克的酸759(a)在1mL DMF的溶液,加入15mL NMM,和0.016克的TBTU。搅拌5分钟后,加入40%MMA水溶液并于室温下搅拌反应15分钟,用EtOAc稀释并用10%柠檬酸水溶液洗涤4次。合并所有5份EtOAc并用H2O、盐水洗涤,用MgOS4干燥。减压下除去挥发物,并通过制备薄板色谱(1mm与0.25mm浓缩带),以3%MeOH/CHCl3展开一次来纯化所得物质,得到0.011克的产物。LRMS实测值(M+H)+=524;(M+Na)+=546。

    向11mg在10mL MeOH中加入30mg 5%的Pd/BaSO4。在45psiH2振摇3小时,过滤并于减压下除去挥发物,给出7mg实施例759的异羟肟酸。LRMS实测值(M+H)+=434。实施例869:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺869(a).向冷却在冰浴中的醇中间体1(d)(11.4g,33.1mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(10.0g,50mmol)在50mL CH2Cl2的溶液中,缓慢加入N-甲基吗啉(4.4mL,40mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。真空下除去溶剂并将剩余物溶于200mL EtOAc。用盐水洗涤该溶液3次,干燥(MgSO4)并且浓缩。使用10%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出希望的产物(15.0g,91%),为淡黄固体。DCI-MS:理论值(M+NH4+)=561,实测值561。869(b).向869(a)(15.20g,27.28mmol)和Nα-Cbz-Nδ-甲基-L-赖氨酸甲基酯HCl盐(11.22g,32.78mmol)的溶液中,加入碳酸钾(15g,109mmol),并在50℃加热混合物1小时。过滤掉不溶物质并加入EtOAc。溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用15%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出油状产物(17.0g,91%)。ESI-MS:理论值M+1=713.5;实测值713.7。869(c).溶解869(b)(10.0g,14.02mmol)于30mL MeOH中,并在大气压下,用10%Pd-C(1.0g)为催化剂将溶液氢化1小时。过滤掉催化剂并浓缩溶液,给出油状产物(6.8g,100%)。ESI-MS:理论值M+1=489.4;实测值489.6。869(d).向在冰浴中冷却的BOP(9.2g,20.8mmol)和二异丙基乙基胺(12mL,70mmol)在600mL CHCl3的溶液中,在2小时内逐滴加入869(c)(6.8g,13.9mmol)在50mL CHCl3的溶液,并于室温下将混合物搅拌过夜。真空除去CHCl3并加入EtOAc。将该溶液用5%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用4%MeOH/CH2Cl2,在硅胶柱上纯化,给出环状的产品(3.4g,46%),为粉末状。ESI-MS:理论值M+1=471.4;实测值471.5。869(e).用20mL 50%TFA在CH2Cl2中处理869(d)(2.6g,5.5mmol)1小时,浓缩溶液给出油状产品(2.3g,100%)。ESI-MS:理论值M+1=415.3;实测值415.4。869(f).向在冰浴中冷却的869(e)(2.2g,5.3mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.96g,6.15mmol)在10mL DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(4.3mL,24.6mmol),随之加入BOP(2.72g,6.15mmol),并将溶液搅拌过夜。加入EtOAc并将溶液用5%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,得到粗品,用乙醚洗涤,给出希望的产品,为纯固体(2.9g,90%)。ESI-MS:理论值M+1=520.5;实测值520.5。869(g).用5mL THF和4mL 1N LiOH处理869(f)(0.5g,0.96mmol)1小时,用TFA酸化溶液并浓缩。加入EtOAc并将溶液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出酸,为固体(0.3g,63%)。ESI-MS:理论值M+1=506.5;实测值506.5。869(h).向冰浴冷却的,869(g)(0.2g,0.396mmol)和甲基胺盐酸盐(0.11g,1.58mmol)在2mL DMF的溶液中,加入BOP(0.18g,0.4mmol),随之加入二异丙基乙基胺(0.52mL,3mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc并沉淀出产品。过滤沉淀并用EtOAc和水洗涤,给出标题化合物,为固体(0.15g,73%)。ESI-MS:理论值M+1=519.4;实测值519.5。实施例869:在大气压下使用10%Pd-C(40mg)为催化剂,将869(h)(120mg,0.23mmol)在5mL MeOH中氢化30分钟。过滤掉催化剂并浓缩溶液。在反相HPLC上纯化,给出最终产品,为粉末(81mg,82%)。ESI-MS:理论值M+1=429.3;实测值429.4。实施例871:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N,N-二甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=500.5;实测值500.5。实施例880:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-N-甲基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=486.3;实测值486.5。实施例904:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-(4-甲基)N-哌嗪基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=555.6;实测值555.5。实施例908:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-N-吗啉代酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=524.4;实测值542.5。实施例910:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:实测值555.7。实施例916:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(吡啶基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=492.5;实测值496.5。实施例919:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-(甘氨酸-2-吡啶基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=549.4;实测值549.5。实施例926:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[(2-甲基噻唑基)甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=512.3;实测值512.4。实施例927:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基  2-[甘氨酸-2-(3,4,5,6-四氢吡啶基)酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=553.6;实测值553.6。实施例928:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[甘氨酸-2-(5-甲基)噻唑基酰胺]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=569.3;实测值569.3。实施例929:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-7-甲基-2-[N-(2-吡啶基)甲基甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐

    该化合物是通过使用类似于实施例869的方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=506.3;实测值506.5。实施例1175:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-[N-吗啉甲酰胺基]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于以上那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=547.4;实测值547.4。实施例1176:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-((4-甲基)N-哌嗪基酰胺)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺三氟乙酸盐

    该化合物是通过使用类似于以上那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=560.4;实测值560.6。实施例1228:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-(3-苯基丙基)-7-甲基-2-(N-甲基甲酰胺基)-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于以是那些方法制备的。ESI-MS:理论值M+1=491.3;实测值491.5。

    实施例1442:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(甘氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1442(a):向丁二酸酯1(c)(2.7g,9.4mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸甲基酯(4.6g,14.0mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入二异丙基乙基胺(4.1mL,23.4mmol)和BOP(4.9g,11.2mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯并用10%柠檬酸,饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得到酰胺(4.1g,77%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+565.5。1442(b):将化合物1442(a)(2.0g,3.5mmol)溶解于CH3CN(8.3mL),CCl4(8.3mL),和H2O(12.3mL)的混合物中。在室温下,加入H5IO6(3.7g,16.2mmol)和RuCl3·H2O(16.4mg,0.08mmol)。1.5小时后,加入10%柠檬酸并分层。干燥并浓缩有机层。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得酸(1.1g,56%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+579.5。1442(c):于氢气氛下(40psi)在MeOH(10mL)中,用5%Pd/C-Degussa(58mg)将化合物实施例1442(b)(500mg,0.8mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得到氨基酸(370mg,97%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+445.5。1442(d):在60℃,向HBTU(375mg,1.0mmol)和NMM(0.07mL,0.7mmol)在DMF(5mL)的溶液中,加入化合物1442(c)(100.0mg,0.2mmol)在DMF(5mL)中。加完后,继续搅拌混合物30分钟。浓缩溶液,硅胶色谱给出内酰胺(60mg,63%),为白色固体:ES-MS(M+H)+427.5。1442(e):将化合物实施例1442(d)(250mg,0.6mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得到粗品酸(220mg),将其溶于DMF中。向DMF中加入O-苄基羟基胺(157mg,1.3mmol),二异丙基乙基胺(0.2mL,1.1mmol),和BOP(334mg,0.7mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(165mg,60%):ES-MS(M+H)+476.4。1442(f):将化合物实施例1442(e)(50mg,0.1mmol)溶解于1∶1 THF/MeOH(8mL)并加入1M LiOH(0.5mL,0.5mmol)。2小时后,加入更多的1M LiOH(0.5mL,0.5mmol)。除去溶剂前再搅拌反应1.5小时。剩余的H2O用1N HC酸化并用CHCl3萃取。干燥(MgSO4)CHCl3并浓缩,给出酸(52mg,86%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+371.4。1442(g):向化合物1442(f)(70mg,0.15mmol)和甘氨酸N-甲基酰胺(29mg,0.25mmol)在DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.06mL,0.37mmol)和HBTU(85mg,0.25mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合的甘氨酸(60mg,75%),为白色固体:ES-MS(M+H)+532.4。实施例1442:在氢气氛下(40psi),于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,15mL)中,用5%Pd/BaSO4(120mg)氢化化合物实施例1442(g)(60mg,0.1mmol)。搅拌3.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得到标题异羟肟酸酯(20mg,41%),为白色固体:ES-MS(M+H)+442.4。实施例1443:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丙氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1443(a):向化合物实施例1442(f)(80mg,0.17mmol)和L-丙氨酸N-甲基酰胺(23mg,0.22mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.06mL,0.52mmol)和HBTU(256mg,0.69mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合物质(66mg),将其溶于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,30mL)中。在氢气氛(50psi)下,用5%Pd/BaSO4(150mg)氢化该溶液。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,产生标题异羟肟酸酯(27mg,45%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+456.4。实施例1447:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(L-丝氨酸-α-N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1447(a):向化合物实施例1442(f)(700mg,1.5mmol)和L-丝氨酸N-甲基酰胺(234mg,1.9mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.5mL,5.4mmol)和HBTU(2.2mg,5.9mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出偶合物质(640mg),将其溶解于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,300mL)。在氢气气氛下(50psi),用5%Pd/BaSO4(1.6g)氢化该溶液。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(250mg,47%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+472.4。实施例1462:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。1462(a):向丁二酸酯1(c)(170mg,0.6mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(224.6mg,0.8mmol)在DMF(6mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.26mL,1.5mmol)和BOP(286.9mg,0.6mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯,并将溶液用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤。将乙酸乙酯干燥(MgSO4)并浓缩。所得物质通过硅胶色谱纯化,得到酰胺(255mg,77%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+564.4。1462(b):将化合物实例1462(a)(813mg,1.4mmol)溶解于CH3CN(3mL),CCl4(3mL)和H2O(4.5mL)的混合物中。在室温下,加入H5IO6(1.3g,5.9mmol)和RuCl3·H2O(6mg,0.03mmol)。1.5小时后,加入10%柠檬酸并分离。干燥并浓缩有机层。将所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得酸(504mg,60%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+578.5。1462(c):在氢气气氛下(50psi),于MeOH中(5mL)用5%Pd/C-Degussa(15mg),氢化化合物实施例1462(b)(45mg,0.08mmol)。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出氨基酸(32mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+444.4。1462(d):在60℃,向HBTU(769mg,2.0mmol)和NMM(0.15mL,6.0mmol)在DMF(10mL)的溶液中,逐滴加入化合物1462(c)(200.0mg,0.4mmol)在DMF(10mL)中。滴加完成后,再搅拌混合物30分钟。将溶液浓缩并行硅胶层析,给出内酰胺(135mg,70%),为浅黄色固体:ES-MS(M+H)+426.3。1462(e):将化合物实施例1462(d)(85mg,0.2mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,给出酸(80mg,定量),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+370.3。1462(f):向化合物实施例1462(e)(75.0mg,0.2mmol)和O-苄基羟基胺(78.8mg,0.6mmol)在DMF(1.5mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.07mL,0.4mmol)和BOP(97.3mg,0.2mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(58mg,61%):ES-MS(M+H)+475.3。1462:在氢气气氛下(气球),在MeOH-CHCl3混合物(3∶1,40mL)中用10%Pd/C(20mg)将化合物实施例1462(f)(50mg,0.1mmol)氢化。搅拌6小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(38mg,93%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+385.4。实施例1473:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(β-丙氨酸N-甲基酰胺)-11-(N-羟基甲酰胺)。1473(a):向化合物实施例1442(f)(100mg,0.22mmol)和β-甘氨酸N-甲基酰胺(29mg,0.28mmol)在DMF的溶液中,加入NMM(0.07mL,0.66mmol)和HBTU(320mg,0.84mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出偶合物质(80mg),将其溶解于MeOH-CHCl3的混合物(1∶1,30mL)中。在氢气气氛(气球)下,用5%Pd/BaSO4(180mg)将该溶液氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂,浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(70mg,定量),为白色固体:ES-MS(M+H)+456.4。实施例1491:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-12-异丁基环十三烷-2-(Nε-H-L-赖氨酸-α-N-H-酰胺三氟乙酸酯)-11-(N-羟基甲酰胺)。1491(a):向化合物实施例1442(f)(50mg,0.11mmol)和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸酰胺(41mg,0.13mmol)在DMF的溶液,加入二异丙基乙基胺(0.05mL,0.27mmol)和BOP(57mg,0.13mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出偶合的赖氨酸(58mg,72%),为白色固体:ES-MS(M+H)+723.4。1491:于氢气气氛(40psi)下,在MeOH-CHCl3混合物(3∶1,15mL)中,用含5%Pd/BaSO4(150mg)的TFA(1mL)将化合物实施例1491(a)(60mg,0.1mmol)氢化。搅拌5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(21mg,45%),为白色固体:ES-MS(M+H)+499.5。实施例1930:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)盐酸盐。1930(a):在室温下,将化合物实施例7(c)(56mg,0.12mmol)溶解于4M HCl/二噁烷(2mL)中。3小时后,除去溶剂,得出胺盐(45mg,定量),为淡黄固体:ES-MS(M+H)+471.4。实施例2038:2S,11S,12R-7-N-苯磺酰基-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2(N-甲基甲酰胺基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2038(a):向丁二酸酯1(c)(460.0mg,1.6mmol),Nε-苯磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(696.5mg,2.1mmol),和二异丙基乙基胺(0.84mL,4.8mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(849.6mg,1.9mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯,并用10%柠檬酸,饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤溶液。干燥(MgSO4)并浓缩乙酸乙酯。所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得出酰胺(833mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+570.3。2038(b):将化合物实施例2038(a)(875.0mg,1.5mmol)和PPh3(1.21g,4.6mmol)溶解于THF(137mL)中。逐滴加入DIAD(0.88mL,4.5mmol)的THF(27mL)溶液至该混合物中。搅拌过夜后,浓缩溶液,并将剩余物通过硅胶色谱纯化,得出环合的物质(470mg,55%),为白色固体:ES-MS(M+H)+552.3。2038(c):将化合物实施例2038(b)(473.0mg,0.86mmol)溶解于CH2Cl2(6mL)和TFA(5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,给出酸(500mg,定量),为白色固体:ES-MS(M+H)+496.3。2038(d):向化合物实施例2038(c)(260.0mg,0.52mmol),O-苄基羟胺(192.0mg,1.6mmol),和二异丙基-乙基胺(0.18mL,1.0mmol)在DMF的溶液,加入BOP(278.0mg,0.63mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产物,给出O-苄基异羟肟酸酯(172mg,57%):CIMS-NH3(M+H)+601.2。2038:在氢气气氛(50psi)下,于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,50mL)中用5%Pd/BaSO4(300mg)将化合物实施例2038(d)(150.0mg,0.25mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(52mg,41%),为白色固体:ES-MS(M+H)+511.3。实施例2135:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-三氟甲基磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2135(a):向丁二酸酯1(c)(608.0mg,2.1mmol),Nε-三氟甲磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(900.0mg,2.7mmol),和二异丙基乙基胺(1.09mL,6.3mmol)在DMF(8mL)的溶液中,加入BOP(1.12g,2.5mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用10%柠檬酸饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤CH2Cl2。干燥(MgSO4)并浓缩CH2Cl2。所得剩余物通过硅胶色谱纯化,得出粗品酰胺(1.30g),将其溶于THF(100mL)中。加入PPh3(1.84g,7.0mmol),随之加入DIAD(1.33mL,6.8mmol)在THF(35mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液并将剩余物通过硅胶纯化,得到环合的物质(600mg,52%),为白色固体:ES-MS(M+H)+544.3。2135(b):将化合物实施例2135(a)(300.0mg,0.55mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得到酸,将其溶解于DMF(6mL)中。向该溶液中加入O-苄基羟胺(146.0mg,1.18mmol)和二异丙基乙基胺(0.19mL,1.0mmol),随之加入BOP(270.0mg,0.6mmol)。搅拌过夜后,除去DMF,给出O-苄基异羟肟酸酯(190mg,58%):ES-MS(M+H)+593.4。2135:在氢气气氛中(50psi),于MeOH(35mL)中用5%Pd/BaSO4(210mg)将化合物实施例2135(b)(180.0mg,0.3mmol)氢化。搅拌2.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(150mg,98%),为固体:ES-MS(M+H)+503.3。实施例2227:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-(对氨基-N-苯磺酰基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2227(a):向丁二酸酯1(c)(850.0mg,2.95mmol),Nε-对硝基-苯磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(1.45g,3.80mmol),和二异丙基乙基胺(1.54mL,8.80mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(1.56g,3.50mmol)。搅拌过夜后,加入乙酸乙酯并用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤该溶液。干燥(MgSO4)并浓缩乙酸乙酯。所得剩余物质通过硅胶色谱加以纯化,得出酰胺(1.37g,75%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+**570.3。2227(b):将化合物实施例2227(a)(547.0mg,0.89mmol)和PPh3(700.1g,2.67mmol)溶解于THF(30mL)中。逐滴加入在THF(6mL)中的DIAD(0.50mL,2.5mmol)至该混合物中。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(0.14g,26%)。为白色泡沫:ES-MS(M+H)+597.4。2227(c):在氢气气氛下(30psi),于MeOH-CHCl3混合物(1∶1,2mL)中用10%Pd/C(12mg)将化合物实施例2227(b)(24.0mg,0.04mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出氨基化合物(20mg,90%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+567.4。2227(d):将化合物实施例2227(c)(226.0mg,0.40mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液得出粗品酸,将其溶解于DMF(4mL)中。向该DMF溶液中加入O-苄基羟胺(108.0mg,0.88mmol),二异丙基-乙基胺(0.2mL,1.2mmol),和BOP(230.0mg,0.52mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂,给出O-苄基异羟肟酸酯(170mg,69%):ES-MS(M+H)+616.4。2227:在氢气气氛中(50psi),于MeOH-CHCl3混合物(1.7∶1,19mL)中用5%Pd/BaSO4(200mg)将化合物实施例2227(d)(150.0mg,0.24mmol)氢化。搅拌4小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(107mg,84%),为白色固体:ES-MS(M+H)+526.3。实施例2323:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-磺酰基-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2323(a):向丁二酸酯1(c)(990mg,3.4mmol)和Nε-磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺盐酸盐(1.7g,4.5mmol)在DMF的溶液中,加入二异丙基乙基胺(1.8mL,10.2mmol)和BOP(1.8mg,4.1mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用10%柠檬酸、饱和NaHCO3溶液,和盐水洗涤该溶液。干燥(MgSO4)并浓缩CH2Cl2。通过硅胶色谱纯化所得剩余物,得出粗品酰胺(2g),将其溶解于THF(158mL)。向该溶液中加入PPh3(2.8mg,10.6mmol),随之加入在THF中的DIAD(2mL,10.1mmol)。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(680mg,30%),为黄色的固体:ES-MS(M+H)+594.5。2323(b):将化合物实施例2323(a)(280mg,0.47mmol)溶解于CH2Cl2(3.5mL)和TFA(3.5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液,得出粗品酸,将其溶解于DMF中。向该DMF溶液中,加入O-苄基羟胺(118mg,0.9mmol),二异丙基-乙基胺(0.15mL,0.8mmol),和BOP(218mg,0.5mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂,给出O-苄基异羟肟酸酯(70mg,25%):ES-MS(M+H)+643.5。2323:在氢气气氛下(50psi),于MeOH-CHCl3混合物(3∶1,28mL)中用5%Pd/BaSO4(180mg)将化合物实施例2323(b)(120mg,0.19mmol)氢化。搅拌4小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(100mg,96%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+553.5。实施例2413:5S,8R,9S-6-氮杂-2,7-二氧代-5-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-8-异丁基环十二烷-9-(N-羟基甲酰胺)2413(a):向丁二酸酯1(c)(200mg,0.69mmol)和(L)-γ-苄基酯谷氨酸-α-N-甲基酰胺(200mg,0.70mmol)在DMF(6mL)的溶液中,加入二异丙基乙基胺(0.25mL,1.5mmol)和BOP(305mg,0.69mmol)。搅拌过夜后,除去DMF。通过硅胶色谱将所得剩余物纯化,得出酰胺(255mg,70%)为油状物:ES-MS(M+H)+521.3。2413(b):在氢气气氛(气球)下,于MeOH(5mL)中用10%Pd/C(25mg)将化合物实施例2413(a)(240.0mg,0.46mmol)氢化。搅拌过夜后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出酸。将其溶解于THF(40mL)。向该THF中加入PPh3(364.0mg,1.4mmol),随之加入在THF(9mL)中的DIAD(0.27mL,1.4mmol)。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(45mg,24%),为白色固体:ES-MS(M+H)+413.3。2413(c):将化合物实施例2413(b)(200mg,0.49mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和TFA(5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液给出酸,将其溶解于DMF(50mL)中。向该溶液加入O-苄基羟胺(122.0mg,0.93mmol)和二异丙基-乙基胺(0.16mL,0.92mmol),随之加入BOP(226.0mg,0.5mmol)。搅拌过夜后,从溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯(110mg,48%):CIMS-NH3(M+H)+462。2413:在氢气气氛中(50psi),于MeOH-CHCl3混合物中(3∶1,40mL),用5%Pd/BaSO4(150mg)将化合物实施例2413(c)(105mg,0.23mmol)氢化。搅拌2.5小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(100mg),为白色固体:ES-MS(M+H)+372.3。2518(a):Nα-叔丁氧羰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    向冷却在冰浴中的Nα-叔丁氧羰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸(12.39g,32mmol)和甲基胺盐酸盐(4.4g,65mmol)在30mL THF的溶液中加入BOP(14.16g,32mmol),随之加入二异丙基乙基胺(25mL,128mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)并用10%柠檬酸,盐水,饱和NaHCO3和盐水洗涤溶液,干燥(MgSO4),并浓缩。用80%EtOAc/己烷在硅胶柱上纯化,给出12.92g(95%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值394.3;实测值3944。2518(b).Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺盐酸盐。

    将化合物实施例2518(a)(6g,15.26mmol)溶解于25mL的4N HCl在二噁烷中。于室温下搅拌1小时后,浓缩溶液。用乙醚研制剩余物,给出5.2g(100%)的产品。ES-MS(M+H)+:理论值294.2;实测值294.3。2518(c).4-甲基戊酸4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮酰胺。

    向冷至-78℃的,4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(48.3g,272mmol)在500mL THF中的溶液中于20分钟内加入131mL的2.5M正丁基锂(327mmol)在己烷中,并将溶液在-78℃搅拌45分钟。向该溶液中加入4-甲基戊酰氯(44g,327mmol)并将反应在室温下搅拌2.5小时并用乙酸乙酯中止反应。浓缩除去溶剂至少量并加入500mL的乙酸乙酯。将溶液用10%柠檬酸、水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%乙酸乙酯在己烷中为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出68.53g(91.5%)油状产物。ES-MS(M+H)+:理论值276.2;实测值276.3。2518(d).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸4(S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮酰胺

    向冷至-78℃的,二异丙基乙基胺(3.25mL,23.25mmol)在20mLTHF的溶液中加入9.3mL的在己烷中的2.5M正丁基锂(23.25mmol),将溶液温热至0℃30分钟,然后冷却至-78℃。将得到的溶液在20分钟内加入到冷却至-78℃的实施例2518(c)(5.82g,21.13mmol)在50mL无水THF的溶液中,并在-78℃搅拌该混合物1小时。于-78℃在20分钟内向反应中加入乙醛酸正丁酯(4.12g,31.69mmol)在10mL无水THF的溶液,并在-78℃搅拌该混合物3小时。用冰水终止反应。加入乙酸乙酯并随之加入10%柠檬酸。分离有机层,用水,NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。顺次用5%乙酸乙酯,10%乙酸乙酯和20%乙酸乙酯在己烷中作为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出3.1g(36%)油状产物。ES-MS(M+H)+:理论值406.3;实测值406.2。2518(e).3-正丁基羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸。

    向在冰浴中冷却的,化合物实施例2518(d)(5.1g,12.57mmol)在250mL THF/H2O(4∶1)的溶液中,加入过氧化氢(7.84mL,50.3mmol),随之加入LiOH(791mg,18.85mmol)在8mL水中的溶液。1小时后,用Na2SO3(6.33g,50.28mmol)溶液将反应终止。减压下浓缩除去THF并将溶液用乙酸乙酯萃取两次。用冷的浓HCl酸化水层至pH 3并用CH2Cl2萃取3次。将有机的溶液用水和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用CHCl3,5%MeOH/CHCl3然后再用10%MeOH/CHCl3为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出2.29g(74%)油状产物。CI-MS(M+NH4)+:理论值264.1;实测值264.0。2518(f).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羟基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯。

    将实施例2518(e)(8.33g,33.82mmol),苄基溴(7.0g,37.2mmol)和DBU(6.07mL,40.58mmol)在100mL苯的溶液在50℃加热3小时并浓缩。加入乙酸乙酯并将溶液用盐水洗涤3次,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%乙酸乙酯/己烷为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出9g(79%)油状的产物。ES-MS(M+H)+:理论值337.3;实测值337.3。2518(g).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酸苄基酯。

    将实施例2518(f)(8.95g,26.64mmol)和溴乙酸叔丁基酯(4.33mL,29.3mmol)在50mL THF的溶液冷至0℃,并向该溶液中加入NaH(1.5g,60%油悬浮物,32mmol)。于0℃搅拌混合物30分钟,在室温搅拌2小时。浓缩除去THF。加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。在硅胶柱上纯化,给出8.6g(71%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值451.3;实测值451.4。2518(h).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酸。

    在大气压下,用10%Pd/C为催化剂,将化合物实施例2518(g)(5g,11.11mmol)在25mL的异丙醇中于1.4mL 4N HCl/二噁烷存在下氢化3小时。滤除催化剂并浓缩溶液,给出3.6g(99%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值361.3;实测值361.4。2518(i).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    将化合物实施例2518(h)(1.76g,4.88mmol)和化合物实施例1(b)(1.51g,4.88mmol)溶解于10mL DMF中并在冰浴中冷却溶液。向其中加入BOP(2.16g,4.88mmol),随之加入二异丙基乙基胺(3.42mL,10.58mmol)。室温下搅拌4小时后,加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用10%MeOH/CHCl3为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出2.32g(75%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值636.4;实测值636.6。2518(j).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羧甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    用10%Pd/C(0.35g)作为催化剂,于4N HCl/二噁烷(1mL)存在下,将化合物实施例2518(i)(2.21g,3.47mmol)于15mL异丙醇中氢化2小时,滤除催化剂并浓缩溶液。将剩余物溶解于4N HCl/二噁烷中(30mL)。搅拌溶液2小时并浓缩,给出1.78g(99%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值446.3;实测值446.4。2518(k).溶解BOP(1.64g,3.7mmol)于10mL CHCl3中并在冰浴中冷却该溶液。在2小时向该溶液加入在50mL CHCl3中的化合物实施例2518(j)(1.78g,3.7mmol)和二异丙基乙基胺(2.6mL,14.6mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。剩余物溶解于乙酸乙酯中并将溶液用10%柠檬酸,盐水,NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用15%MeOH/CH2Cl2为洗脱剂在硅胶柱上纯化,给出0.8g(50%)产品。ES-MS(M+H)+:理论值428.3;实测值428.3。2518(1).用4mL 1N LiOH在20mL THF中的溶液处理化合物实施例2518(k)(0.77g,1.8mmol)2小时,并用4N HCl/二噁烷酸化溶液至pH3。加入叔丁醇并将溶液用盐水洗涤3次,干燥(MgSO4)并浓缩,给出0.49g(73%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值372.3;实测值372.2。2518(m).于冰浴冷却的化合物实施例2518(1)(0.47g,1.27mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(0.2g,1.27mmol)在5mL DMF中的溶液中加入BOP(0.56g,1.27mmol),随之加入二异丙基乙基胺(1.0mL,5.2mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用10%柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用5%MeOH/CH2Cl2在硅胶柱上纯化,给出0.13g(21%)的第一个异构体和80mg(14%)第二个异构体。ES-MS(M+H)+:理论值477.3;实测值477.3(两个异构体)。实施例2518:在大气压下,用10%Pd/C(15mg)作为催化剂,将化合物实施例2518(m),异构体1(100mg,0.21mmol)在5mL MeOH中氢化2小时。过滤催化剂并浓缩溶液,给出50mg(62%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值387.3;实测值387.3。

    以类似的方式,氢化化合物实施例2518(m),异构体2(50mg,0.105mmol),给出20mg(50%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值387.3;实测值387.3。实施例2519

    该化合物通过类似于上述的方法合成。ES-MS(M+H)+:理论值449.3;实测值449.3。实施例2708:2708(a).Nα-叔丁氧羰基-Nε-三氟-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    将冰浴中冷却的Nα-叔丁氧羰基-Nε-三氟-L-赖氨酸(10.27g,30mmol)和甲基胺盐酸盐(4.05g,60mmol)在30mL DMF的溶液中加入BOP(13.27g,30mmol),随之加入二异丙基乙基胺(23.5mL,135mmol)并于室温下搅拌该混合物过夜。加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。从乙酸乙酯-乙醚中结晶给出10.1g(94.8%)的产物。熔点95-98%。ES-MS(M+H)+:理论值356.2;实测值356.3。2708(b).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-Nε-三氟-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    将化合物2708(a),碘甲烷(14mL,223mmol)和碳酸钾(7.7g,56mmol)在50mL DMF的混合物在100℃搅拌过夜并滤除不溶物质。加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。在硅胶柱上纯化给出4.45g(43%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值370.2;实测值370.3。2708(c).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    用14.5mL的在20mL MeOH中的1N NaOH处理化合物2708(b)(4.35g,11.78mmol)30分钟并浓缩溶液。将剩余物溶于氯仿并滤除不溶物质。浓缩滤液给出3.65g(100%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值274.3;实测值274.5。2708(d).Nα-叔丁氧羰基-Nε-甲基-Nε-{[(1(R,S)-正丁氧羰基-2(R)-苄氧羰基-3-甲基)戊氧]乙酰基}-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    用25mL 4N HCl在二噁烷中,将化合物2518(g)(3.5g,7.77mmol)处理2小时并浓缩溶液。剩余物溶于15mL DMF并用冰浴冷却该溶液。向该溶液加入化合物4(c)(2.4g,7.77mmol),随之加入BOP(3.44g,7.77mmol)和二异丙基乙基胺(4.74mL,27mmol)。于室温搅拌该混合物过夜。加入EtOAc并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。于硅胶柱上纯化,给出4.46g(93%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值650.7;实测值650.7。2708(e).Nα-甲基-Nε-{[(1(R,S)-正丁氧羰基-2(R)-羧基-3-甲基)戊氧基]乙酰基}-L-赖氨酸N-甲基酰胺。

    用50mL 4N HCl在二噁烷中,将化合物2708(d)(4.31g,6.98mmol)处理1小时并浓缩溶液。溶解剩余物于60mL异丙醇中并用10%Pd-C(0.5g)为催化剂,在大气压下将溶液氢化2小时。滤除催化剂并浓缩溶液,给出3.15g(91%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值460.4;实测值460.5。2708(f).向冰浴冷却的BOP(2.68g,6.05mmol)在20mL氯仿的溶液中缓慢地在1小时中同时加入在20mL氯仿中的化合物2708(e)(3g,6.05mmol)和在20mL氯仿中的二异丙基乙基胺(3.69mL,21.2mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜并浓缩。剩余物溶于EtOAc并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO),并浓缩。硅胶柱上纯化给出2g(75%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值442.3;实测值442.5。2708(g).用4.9mL 1N LiOH在10mL THF将化合物2708(f)(1.8g,4mmol)处理1小时并浓缩溶液。HPLC纯化给出390mg(25%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值386.3;实测值386.3。实施例2708:向冰浴冷却的化合物4(g)(0.17g,0.48mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(91mg,0.576mmol)在2mL DMSO的溶液中加入BOP(254mg,0.576mmol),随之加入二异丙基乙基胺(0.33mL,1.92mmol)并于室温下搅拌溶液1小时。用反相HPLC纯化给出30mg异构体1和143mg异构体2。ES-MS(M+H)+:理论值491.5;实测值491.6(两个异构体)。实施例2708:用类似于在1(n)中所叙述的方法氢化化合物2708(h),异构体1和异构体2。ES-MS(M+H)+:理论值401.5;实测值401.6。实施例28092809(a).Nα-Boc-S-(2-硝基苯)-L-半胱氨酸

    将2-氯-硝基苯(7.88g,50mmol),L-半胱氨酸(6.66g,55mmol)和碳酸钾(7.6g,55mmol)悬浮在30mL DMF中并将溶液在80℃搅拌4小时,冷至室温。加入水(20mL)并将溶液在冰浴中冷却。向该溶液加入二碳酸二叔丁基酯(10.9g,50mmol)。搅拌2小时,加入水并将溶液用乙醚萃取3次。在0℃用HCl酸化水层并将溶液用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩给出8.21g(48%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值343.3;实测值343.2。2809(b).N(α-Boc-S-(2-硝基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺

    向冰浴冷却的化合物2518(a)(8.1g,23.66mmol)和甲基胺盐酸盐(2.03g,30mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(16.5mL,95mmol),随之加入BOP(10.47g,23.66mmol)。室温搅拌2小时后,加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4),并浓缩。用5%甲醇在二氯甲烷中为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出6.24g(82%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值356.2;实测值356.3。2809(c).S-2-硝基苯基-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。

    用4N HCl在二噁烷中的将化合物2518(b)(6.0g,17mmol)并浓缩该溶液。用乙醚研制剩余物给出3.88g(71%)的产物。ES-MS(M+H)+:理论值256.1;实测值256.1。2809(d).3-正丁氧羰基-3(R,S)-叔丁氧羰基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-S-(2-硝基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。

    向冰浴冷却的化合物2518(h)(2.36g,6.5mmol)和化合物3(c)(1.91g,6.5mmol)在15mL氯仿的溶液中加入二异丙基乙基胺(4.53mL,26mmol),随之加入BOP(2.88g,6.5mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。用乙酸乙酯溶解剩余物并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。用3%MeOH-25%EtOAc-72%CH2Cl2为洗脱剂,在硅胶柱上纯化,给出3.21g(83%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值598.3;实测值598.6。2809(e).3-正丁氧羰基-3(R,S)-羧基甲氧基-2(R)-异丁基丙酰基-S-(2-氨基苯基)-L-半胱氨酸N-甲基酰胺。

    用在15mL乙酸和0.5mL水中的3g锌将化合物2809(d)(3.05g,5.1mmol)处理30分钟。加入30mL甲醇并滤除固体。浓缩滤液并用乙酸乙酯溶解剩余物。将溶液用NaHCO3洗涤3次,干燥(MgSO4),并浓缩。用30mL 4N HCl在二噁烷和0.5mL水中处理剩余物1小时并浓缩溶液,给出2.2g(84%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值512.5;实测值512.5。2809(f).溶解BOP(1.36g,3.06mmol)于10mL DMF中,并将溶液在冰浴中冷却。在2小时中缓慢向该溶液加入化合物2809(e)(1.4g,2.55mmol)和二异丙基乙基胺(1.78mL,10.2mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜,加入乙酸乙酯并将溶液用柠檬酸、盐水、NaHCO3和盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。在反相HPLC纯化粗产品,给出250mg异构体1和620mg异构体2(69%)。ES-MS(M+H)+:理论值494.3;实测值494.3(两个异构体)。2809(g).将化合物2809(f),异构体1(0.2g,0.4mmol)或异构体2(0.55g,1.11mmol)用1.1当量的LiOH在THF中处理1小时并将二产物于HPLC上纯化,产率:异构体1为0.15g;异构体2为0.41g,ES-MS(M+Na)+:理论值460.2;实测值460.3(二个异构体)。2809.冰浴冷却下,于化合物2809(g),异构体1(100mg,0.228mmol)和盐酸羟胺(20mg,0.274mmol)在3mL DMF的溶液中加入二异丙基乙胺(0.15mL,1mmol)和BOP(0.12g,0.274mmol)并将溶液于室温搅拌2小时。于HPLC上纯化,得85mg(82%)产物。ES-MS(M+H)+:理论值453.2;实测值453.3。用同样方法将化合物2809(g),异构体2转化为相同的产物。ES-MS(M+Na)+:理论值475.2;实测值475.3。实施例2880:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-叔丁氧羰基-12-异丁基环十三烷-11(N-羟甲酰胺)。2880(a):将化合物实施例2323(a)(300mg,0.5mmol)溶于含苯酚(63mg,0.67mmol)的33%HBr/ACOH(6.8ml)中。在搅拌5小时后,将溶液浓缩并将固体用CH2Cl2/Et2O过滤。这样可得到粗品氨基酸盐(500mg,定量收率):ES-MS(M+H)+356.4。2880(b):将化合物实施例2880(a)(140mg,0.32mmol)溶于THF(4mL)/H2O(0.6mL)中并加入Et3N(0.38mL,2.6mmol)。然后,于室温下加入(Boc)2O(452mg,206mmol)。搅拌过夜后,除去溶剂并加入CH2Cl2。将CH2Cl2用10%HCl洗涤,干燥(MgSO2),并浓缩。用硅胶色谱层析纯化所得残余物,得粗品氨基甲酸酯,它被溶于DMF(5mL)中。向该溶液加入O-苄基羟胺(108mg,0.87mmol),二异丙基乙基胺(0.15mL,0.82mmol)和BOP(214mg,0.48mmol)。搅拌过夜后,从CH2Cl2的溶液中滤出固体产品,给出O-苄基异羟肟酸酯旨(120mg,67%):ES-MS(M+H)+561.5。2880:在氢气气氛下(50psi),于MeOH(40mL)中用5%Pd/BaSO4(240mg)将化合物实施例2880(b)(160mg,0.29mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(140mg,定量),为淡黄色固体:ES-MS(M+H)+471.5。实施例2890:2S,11S,12R-1,7-二氮杂-8,13-二氧代-2-(N-甲基甲酰胺基)-7-N-(N-甲基-咪唑磺酰-4-基)-12-异丁基环十三烷-11-(N-羟基甲酰胺)。2890(a):向丁二酸酯1(c)(1.27g,4.39mmol),Nε-4(N-甲基)咪唑磺酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(1.73g,5.70mmol),和二异丙基乙基胺(3.19mL,17.6mmol)在DMF的溶液中,加入BOP(2.34g,5.27mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并加入CH2Cl2。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤该CH2Cl2液。干燥(MgSO4)并浓缩该CH2Cl2。通过硅胶色谱将所得剩余物质纯化,得出酰胺(1.73g,69%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+574.5。2890(b):将化合物实施例2890(a)(200.0mg,0.35mmol)和PPh3(274.0g,1.05mmol)溶解于THF(15.5mL)中。逐滴加入在THF(5mL)中的DIAD(0.20mL,1.05mmol)至该混合物。搅拌过夜后,浓缩溶液并通过硅胶色谱纯化剩余物,得出环合的物质(100mg,52%),为白色泡沫:ES-MS(M+H)+556.5。2890(c):将化合物实施例2890(b)(400.0mg,0.72mmol)溶解于CH2Cl2(5.5mL)和TFA(5.5mL)中。搅拌过夜后,浓缩溶液给出酸,将其溶于DMF(6.4mL)中。向该溶液中加入O-苄基羟胺(172.0mg,1.40mmol)和二异丙基-乙基胺(0.24mL,1.38mmol),随之加入BOP(341.0mg,0.77mmol)。搅拌过夜后,除去DMF并行硅胶色谱,给出O-苄基异羟肟酸酯(140mg,33%):ES-MS(M+H)+605.5。2890:在氢气气氛下(50psi)于MeOH(25mL)中,用5%Pd/BaSO4(202mg)将化合物实施例2890(c)(135.0mg,0.22mmol)氢化。搅拌3小时后,滤除催化剂并浓缩溶液,得出标题异羟肟酸酯(98mg,85%),为固体:ES-MS(M+H)+515.4。实施例2900:2900(a).  2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酸甲基酯

    在15分钟内将1.6M正丁基锂(140.4mL,2.1当量)的己烷溶液,在0℃下加入到二异丙基胺(29.48mL,2.1当量)在四氢呋喃(650mL)的溶液中。将混合物在0℃搅拌1 5分钟并冷却至-78℃。通过套管,在20分钟内加入在四氢呋喃(40mL)中的4-苄氧基-3S-羟基丁酸甲基酯(24.00g,107mmol),并用四氢呋喃(2×20mL)漂洗剩余物。将生成的混合物于-45℃搅拌1小时,-20℃搅拌0.5小时并冷却至-78℃。顺序加入肉桂基溴(31.69mL,2.0当量)的四氢呋喃(90mL)溶液和纯的N,N,N′,N′-四甲基1,2-二乙胺(32.33mL,  2.0当量)。在-40℃15分钟和-20℃4小时后,加入饱和的氯化铵(500mL)和己烷(400mL)。在用乙醚(3×800mL)萃取水相后,将合并的有机萃取液用水(50mL),盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷,20∶80,然后30∶70,再50∶50)给出产品(28.78g,73%,d.s.=8∶1),为黄色油状物。ESI-MS(M+H)+:理论值341.2,实测值341.2。2900(b).2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酸

    在0℃,将1.0M氢氧化钠(450mL)的水溶液加入到2900(a)(28.08g,82.6mmol)在甲醇(450mL)的溶液中,并于室温下搅拌生成的混合物2小时。真空中除去甲醇后,用1N硫酸将水液剩余物的pH调至5,并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩,给出产品(27.06g,100%),为固体。DCI-MS(M+NH4)+:理论值344.2;实测值340。2900(c).2R,3S-4-苄氧基-3-羟基-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸-N-甲基酰胺

    将二异丙基乙基胺(12.18mL,4当量)在0℃下加入至2900(b)(5.70g,17.48mmol),Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(7.49g,1.5当量,HCl盐)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸盐(7.97g,1.03当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。在0℃2小时后,加入乙酸乙酯(200mL)。将混合物用10%柠檬酸(2×25mL)、盐水(25mL)、饱和碳酸氢钠(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤,干燥(MgSO)并浓缩。硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷,5∶95,然后8∶92),给出产品(7.16g,74%),为固体。ESI-MS(M+H)+:理论值554.4,实测值554.4。2900(d).2R,3S-4-苄氧基-3-(2E-4-溴-2-丁烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺

    将氢化钠(0.28g,1.8当量,60%分散于矿物油中),于0℃加入2900(c)(2.13g,3.85mmol)和2E-1,4-二溴-2-丁烯(8.00g,9.7当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。每20分钟再加入另外部分的2E-1,4-二溴-2-丁烯(每次4g)和氢化钠(每次0.23g),并通过TLC分析检测起始物质的消失。总共1.5小时后,反应似乎完全。加入饱和氯化铵(40mL)和乙酸乙酯(120mL)后,分离出水相,并用乙酸乙酯萃取(6×60mL)。将合并的萃取液干燥(MgSO4),并浓缩。硅胶色谱(甲醇-氯仿,3∶97然后4∶96),给出希望的产物(1.86g,70%)。ESI-MS(M+H)+:理论值688.3,实测值688.2。2900(e).2S,3R,6S-11E-2-苄氧甲基-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)环十四烯

    将4N氯化氢(20mL)的二噁烷溶液加入到2900(e)(1.86g,2.707mmol)中。室温下1.5小时后,真空中除去溶剂。用小量乙醚洗涤固体剩余物,泵抽至干,给出产品(1.64g)。将二异丙基乙基胺(2.33mL,5当量),在0℃加入到该粗品物质乙腈(1.3L)的溶液中。于室温下搅拌所得混合物3小时。加入双碳酸二叔丁基酯(2.33g,4当量)。在室温下20分钟后,用饱和氯化铵将混合物反应中止并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),并浓缩。硅胶层析两次(第一次,异丙醇-氯仿,3∶97,然后4∶96再后6∶94,第二次5∶95),给出产品(0.73g,两步共45%)。ESI-MS(M+H)+:理论值606.4,实测值606.4。2900(f).2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-羟甲基-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    将2900(e)(0.73g,1.205mmol)和Pearlman′s催化剂(0.35g)在甲醇(200mL)的悬浮液,在气球压力氢气下搅拌80分钟。过滤除去催化剂。浓缩滤液并通过硅胶色谱(甲醇-氯仿,3∶97然后5∶95)纯化,给出产品(0.35g,56%)。ESI-MS(M+H)+:理论值520.4,实测值520.3。2900(g).2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-羟基羰基-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    依次将氯化钌(III)(7.2mg,0.04当量)和高碘酸钠(0.74g,4当量)加入至2900(f)(0.45g,0.866mmol)、乙腈(8mL)、四氯化碳(8mL)和水(12mL)的混合物中。室温下2小时后,加入氯仿(60mL)。分出水层并用氯仿(5×30mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相,并通过硅藻土板过滤,给出希望的羧酸(0.43g,93%)。ESI-MS(M+H)+:理论值534.4,实测值534.3。2900(h)2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    将1.0M二环己基碳二亚胺(0.038mL,1当量)的二氯甲烷溶液加入至2900(g)(20.1mg,0.0377mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(7.2mg,1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(5.1mg,1.0当量)和二异丙基乙基胺(0.0079mL,1.2当量)在四氢呋喃(2mL)的溶液中。将混合物搅拌,直至用TLC监测到起始物质消失,然后用饱和氯化铵中止反应。用乙酸乙酯萃取后,将合并的萃取液用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。行制备薄层色谱(甲醇-氯仿5∶95),得到希望的产物(12.8mg,53%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值639.4,实测值639.3。2900:2S,3R,6S-10-叔丁氧羰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    将2900(h)(34.0mg,0.0532mmol)和5%Pd/BaSO4(56.7mg)在乙醇(4mL)的混合物,于室温下在气球-压力氢气下搅拌。1小时后,另外加入Pd/BaSO4(115.3mg)。总共2小时后,过滤除去催化剂。浓缩滤液给出希望的异羟肟酸酯(26.7mg,91%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值549.3,实测值549.3。实施例2910:2910(a):2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐

    将2900(36.1mg,0.0565mmol)和4N HCl(1.0mL)的二噁烷溶液的混合物在室温下搅拌30分钟。真空中除去溶剂给出希望的产物,为白色固体。粗品物质直接投入下一步反应而不用纯化。ESI-MS(M+H)+:理论值539.3,实测值539.3。2910(b).2S,3R,6S-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷盐酸盐

    按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2900(a)转变成希望的产物(26.3mg)(95%,对两步)。ESI-MS(M+H)+:理论值449.3,实测值449.4。实施例2920:2920(a).2S,3R,6S-10-乙酰基-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    用乙酸酐(1.5mL)和二异丙基乙基胺(0.040mL,3.2当量),处理衍生自2900(h)(45.4mg,0.071mmol)的粗品物质2910(a)。10分钟后,用饱和氯化铵将反应混合物骤停并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠,盐水洗涤合并的萃取液,干燥(MgSO4)并浓缩。硅胶色谱(甲醇-氯仿,5∶95然后7.5∶92.5)给出希望的产物(32.9mg,80%,对两步)。ESI-MS(M+H)+:理论值581.4,实测值581.5。2920:2S,3R,6S-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2900(a)(31.8mg,0.0548mmol)转变成希望的产物(24.0mg,89%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.4。实施例2930:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-羟基哌啶]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于以上那些方法加以制备的。ESI-MS:实测值527.6。实施例2931:2S,13S,14R-1,7-二氮杂-8,15-二氧代-9-氧杂-14-异丁基-2-[甘氨酸-N-(4-羟基哌啶)]-环十五烷-13-N-羟基甲酰胺

    该化合物是通过使用类似于以上那些的方法加以制备的。ESI-MS:实测值541.7。实施例2940:2940(a).2S,3R,6S-2-(N-苄氧甲酰胺基)-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    将苯磺酰氯(0.13mL,25当量)加入至2910(a)(23.2mg,0.0403mmol),和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(0.5mg,0.1当量)在吡啶(1mL)中。室温下30分钟后,加入饱和氯化铵(2mL)并用乙酸乙酯萃取该混合物。将合并的萃取液用水、盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。制备薄层色谱(甲醇-二氯甲烷,10∶90)得出该希望的产物(11.1mg,41%)。ESI-MS(M+H)+:理论值679.4,实测值679.3。实施例2940:2S,3R,6S-10-苯磺酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十四烷

    按类似于将2900(h)转变成2900(i)的方法,将2940(a)(14mg,0.021mmol)转变成希望的产物(12.7mg,100%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值589.3,实测值589.4。实施例2950:2950(a).2R,3S,4-苄氧基-3-(2-溴甲基-2-丙烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺

    按类似于将2900(c)转变至2900(d)的方法,2900(c)(1.12g,2.03mmol)与3-溴-2-溴甲基丙烯反应,给出希望的溴化物(0.93g,67%),为白色固体,ESI-MS(M+H)+:理论值688.3,实测值688.2。2950(b).2R,3S-4-苄氧基-3-(2-溴甲基-2-丙烯-1-基)-2-(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺盐酸盐

    按类似于合成2900(e)的方法,将2950(a)(0.33g,0.48mmol)去保护给出希望的产物。在下一步骤中使用粗品白色固体未经纯化。ESI-MS(M+H)+:理论值588.3,实测值588.1。2950(c).2S,3R,6S-10-乙酰基-2-苄氧甲基-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-亚甲基-1-氧杂-4-氧代-3(2E-3-苯基-2-丙烯-1-基)环十三烷

    按类似于转变2900(d)至2900(e)的方法,环合粗品2950(b)并与乙酸酐反应,给出希望的产物(0.202g,对两步76%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值548.3,实测值548.4。2950(d).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-羟甲基-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷

    按类似于转变2900(e)至2900(f)的方法,用氢气将2950(c)(0.20g,0.365mmol)还原,给出希望的产物(0.14g,83%),为两个非对映异构体的不能分离的1∶1混合物。ESI-MS(M+H)+:理论值462.3,实测值462.4。2950(e).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-羟基羰基-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷

    按类似于转变2900(f)至2900(g)的方法,氧化2900(d)(0.14g,0.303mmol)至希望的酸(0.113g,78%)。ESI-MS(M+H)+:理论值476.3,实测值476.3。2950(f).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-2-(N-苄氧甲酰胺基)-5,10-二氮杂-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷

    按类似于转变2900(g)至2900(h)的方法,转变2950(e)(0.113g,0.237mmol)至希望的产物(46mg,33%),为白色固体。ESI-MS(M+H)+:理论值581.3,实测值581.2。2950(g).2S,3R,6S,12(R,S)-10-乙酰基-5,10-二氮杂-2-(N-羟基甲酰胺基)-6-(N-甲基甲酰胺基)-12-甲基-1-氧杂-4-氧代-3-(3-苯基丙-1-基)环十三烷

    按类似于转变2900(h)至2900(i)的方法,转变2950(f)(51mg,0.088mmol)至希望的产物(33mg,76%)。ESI-MS(M+H)+:理论值491.3,实测值491.2。实施例2960:2S,5S,12R-12-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十三烷三氟乙酸盐

    加入TFA(1.7ml)之前,将化合物2960(d)(100mg,0.2mmol)溶解于二氯甲烷中。在室温搅拌反应4小时。浓缩溶液给出标题化合物(80mg,75%)。MS(CI)m/e 419(M+H)+。2960(a).N-(9-芴基甲氧羰基)-D-(β)-天冬氨酸-叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。

    将N-(9-芴基甲氧羰基)-D-天冬氨酸-α-叔丁基酯(5g,12.1mmol)溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。按顺序,加入HOBt(1.8g,13.3mmol),4-甲基吗啉(4.4mL,39.9mmol),Nα-(苄氧羰基)-L-赖氨酸N-甲基酰胺(4.8g,14.5mmol)和EDC(3.0g,15.7mmol)。将反应温热至室温并搅拌15小时。用碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水液,和盐水溶液洗涤该溶液。干燥并浓缩有机层。通过色谱纯化所得物质,得出希望的酰胺(3.1g,47%)。MS(CI)m/e 687(M+1)+。2900(b).D-(β)-天冬氨酸-叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。

    加入二乙基胺(7mL)之前,将2960(a)化合物(3.1g,4.6mmol)溶解于DMF中。搅拌反应20分钟。浓缩溶液并用色谱纯化,得到希望的胺(1.9g,86%)。MS(CI)m/e 465(M+1)+。2960(c).N-2′-(4′-苯基丁酸苄基酯)-D-(β)-天冬氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。

    加入Hunig′s碱(0.09mL,0.5mmol)和(R)-2-(三氟甲基)磺酰氧-4-苯基丁酸苄基酯(190mg,0.5mmol)(Bennion,C.;Brown,R.C.;Cook,A.R.;Manners,C.N.;Payling,D.W.;Robinson,D.H.J.Med.Chem.1991,34,439)之前,将2960(b)化合物(220mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷中。15小时后,浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的二元胺(290mg,86%)。MS(CI)m/e 717(M+1)+。2960(d).2S,5S,12R-12-叔丁羧基-3,10-二氧代-5-N甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十三烷

    将化合物2960(c)(270mg,0.4mmol)置于氢气气氛下含10%Pd/C(60mg)的甲醇中。5小时后,过滤溶液并浓缩。将所得物质溶解于DMF中并加入BOP(150mg,0.4mmol)和Hunig′s碱(0.1mL,0.8mmol)在DMF的溶液。搅拌该混合物24小时。浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的三酰胺(55mg,30%)。MS(CI)m/e475(M+1)+。实施例2961:2S,5S,13R-13-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷三氟乙酸盐2961:2S,5S,13R-13-羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷三氟乙酸盐

    加入TFA(1mL)前,将化合物2961(d)(60mg,0.1mmol)溶解于二氯甲烷中。在室温搅拌反应4小时。浓缩溶液给出标题化合物(50mg,74%)。MS(CI)m/e 433(M+1)+。2961(a).N-(9-芴基甲氧羰基)-D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。

    将N-Fmoc-D-谷氨酸α叔丁基酯(5g,11.8mmol)溶解于DMF中并冷却至0℃。按顺序,加入HOBt(1.8g,13.3mmol)、4-甲基吗啉(4.0mL,36.6mmol),Nα-Cbz-L-赖氨酸-N-甲基酰胺基·HCl(5g,12.9mmol),和BOP(6.8g,15.3mmol)。加热反应至室温,并搅拌15小时。将溶液用乙酸乙酯稀释,并用碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水溶液,和盐水溶液洗涤。干燥并浓缩有机层。色谱纯化所得物质,得出希望的酰胺(8g,定量)。MS(CI)m/e701(M+1)+。2961(b).D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺

    加入二乙基胺(36mL)之前,将化合物2961(a)(8g,11.8mmol)溶解于DMF。搅拌反应45分钟。将溶液浓缩并色谱纯化,给出希望的胺(2.9g,49%)。MS(CI)m/e 479(M+1)+。2961(c).N-2′-(4′-苯基丁酸苄基酯)-D-(β)-谷氨酸叔丁基酯Nα-(苄氧羰基)-L-(ε)-赖氨酸N-甲基酰胺。

    加入Hunig′s碱(0.4mL,2.1mmol)和(R)-2-(三氟甲基)磺酰氧-4-苯基丁酸苄基酯(0.6mg,2.1mmol)(Bennion,C.;Brown,R.C.;Cook,A.R.;Manners,C.N.;Payling,D.W.;Robinson,D.H.J.Med.Chem.1991,34,439)之前,将化合物2961(b)(1g,2.1mmol)溶解于二氯甲烷中。15小时后,浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的二元胺(2.3g,78%)。MS(CI)m/e 731(M+1)+。2961(d).2S,5S,13R-13-叔丁羧基-3,10-二氧代-5-N-甲基甲酰胺基-2-苯乙基-1,4,9-三氮杂-环十四烷

    将化合物2961(c)(2.1g,2.9mmol)置于氢气气氛下,含10%Pd/C(430mg)的甲醇中。4.5小时后,过滤溶液并浓缩。将部分的所得物质(400mg,0.8mmol)溶解于DMF中,并加入到BOP(454mg,1mmol)和Hunig′s碱(0.3mL,1.6mmol)在DMF的溶液中。搅拌混合物24小时。浓缩溶液并色谱纯化,给出希望的三酰胺(60mg,16%)。MS(CI)m/e 489(M+1)+。表1 对cyclophane:   Ex        R2(CI-MS)   ms  Ex           R2(CI-MS)   ms    1         CO2Me    406    2      CONH-环戊基    3         CO2Et    4        CONH2    5        CO2iPr    6        CONHiPr    7    CO2(CH2)2OMe    8    CONH-tert-butyl    9    CO2(CH2)2Ph   10         CONMe2   11       CO2-tBu   12         CONEt2   13    CO2CH2CONHMe   14      CONH-3-吲唑基   15       CH2OH    379   16      CONH-金刚烷基   17     CH2OCH2CH3   18    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)   19    CH2OCH2CH2CO2CH3   20     CONH(CH2)3-1-        咪唑基    500   21         CHOBn   22      CONHSO2NH2   23 CONH(CH2)2-2-pyridyl    497   24      CONHSO2CH3   25    CO(N-吗啉基)   26      CONHSO2Ph   27    CO(N-Me-N-      哌嗪基)    475   28      CONHSO2Bn   29  CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)   30    CONHSO2-N-Me-       咪唑基   31     CONH-环丙基   32    CONHSO2-p-NH2Ph   33     CONH-环丁基   34    CONHSO2-p-MeOPh   35    CONHSO2-p-F-Ph   36    CONH-S-CH  [CH2CH(CH3)2]CONHMe   37    CONH(CH2)2NHSO2Me   38  CONH(CH2)4NHSO2Me  39    CONH-环己基    40      CONH(CH2)6NHSO2Me  41   CONH-2-咪唑基  457    42          CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  43    CH2SO2NHCH3    44          CONH-S-CH      [(CH2)4NH2]CONHMe  45    CH2SO2NHPh    46             CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  47  CH2SO2NH-[4-NH2Ph]    48            CONH-S-       CH[(CH2)2NH2]CONHMe  49         2-咪唑基    50             CONHMe    406  51         2-噁唑基    52         CONHCH2CONMe2  53         2-噻唑基    54         CONHCH2CONHEt  55       2-苯并咪唑基    465    56         CONHCH2CONEt2  57      CONH-R-CH(CH3)Ph    58          CONHCH2CONH-             环丙基  59      CONH-S-CH(CH3)Ph    60          CONHCH2CONH-             环丁基  61       CONHCH2CONHMe    463    62          CONHCH2CONH-             环戊基  63    CONH-S-CH(CH3)CONHMe    477    64          CONHCH2CONH-             环己基  65    CONH-R-CH(CH3)CONHMe    477    66      CONHCH2CONH-叔丁基  67        CONH-S-CH(2-        丙基)CONHMe    505    68           CONH-S-       CH(CH2Ph)CONHMe  69           CONH-S-      CH(CH2SH)CONHMe    70       CONH-S-CH(CH2-p-         MeOPh)CONHMe    583  71           CONH-S-      CH(CH2OH)CONHMe    493    72       CONHCH2CH2CONHMe    499  73           CONH-R-      CH(CH2OH)CONHMe    493    74    CONHCH2CH2CH2CONHMe  75      CONH-S-CH(CH2O-t-         Bu)CONHMe    549    76            CONH-S-     CH(CH2CH2OH)CONHMe  77      CONH-R-CH(CH2O-t-         Bu)CONHMe    549    78            CONH-S-     (CH(CH2)3CH3)CONHMe  79         CONH-CH(Ph)2    80       CONH(CH2)2CO2Me  81      CO-L-脯氨酸-NHMe    82       CONH(CH2)2CO2H  83       CONHCH2CO(N-          哌嗪基    84            CONH-S-    CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  85    CONHCH2CO(N-methyl-          哌嗪基    86            CONH-S-     CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  87   CONHCH2CO(N-acetyl-       N-哌嗪基)    88           CONH-S-CH-        [(CH2)3NH2]CO2Me  89      CONHCH2CO-N-        吗啉代    90            CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2    520  91     CONHCH2CO-[N-(4-       羟基哌啶基)    92       CONH(CH2)2Ph  93           CO2H    94    CONH(CH2)2-(3,4,-    二甲氧基苯基)   95      CONHBn    482   96      CONH(CH2)2-(N-           吗啉基)   97  CONH-2-吡啶基   98      CONH(CH2)3-(N-           吗啉代)   99     CONH-Ph  100   CONH2CH2CONH-(2-吡啶基)  101  CONH-3-吡啶基  102       CONHCH2CONH-(3-           吡啶基)  103  CONH-4-吡啶基  104       CONHCH2CONH-(4-           吡啶基)  105  CONH-CH2CH(Ph)2    600.6  106      CONH(CH2)2(P-SO2NH2-              Ph)    575  107    CONHCH2-2-    苯并咪唑    522  108        CONH-2-苯并咪唑    508表2对cyclophane:  Ex        R2(CI-MS)   ms  Ex       R2(CI-MS)  ms  120        CO2Me 435.3  121       CONH-环戊基  122        CO2Et  123          CONH2  124       CO2iPr  125         CONHiPr  126    CO2(CH2)2OMe 479.4  127       CONH-叔丁基  128    CO2(CH2)2Ph 525.4  129         CONMe2  448.5  130      CO2-tBu  131         CONEt2  132    CO2CH2CONHMe 429.4  133      CONH-3-吲唑基  134      CH2OH  135      CONH-金刚烷基  136    CH2OCH2CH3  137   CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  138  CH2OCH2CH2CO2CH3  139      CONH(CH2)3-1-         咪唑基  528.5  140       CHOBn  141       CONHSO2NH2  142  CONH(CH2)2-2-吡啶基 525.5  143       CONHSO2CH3  144      CO(N-吗啉基)  145       CONHSO2Ph  146      CO(N-Me-N-        哌嗪基) 503.6  147       CONHSO2Bn  148  CONH(CH2)2-(N-Me-N-        哌嗪基)  149      CONHSO2-N-Me-         咪唑基  150     CONH-环丙基  151     CONHSO2-p-NH2Ph  152     CONH-环丁基  153     CONHSO2-p-MeOPh  154    CONHSO2-p-F-Ph  155       CONH-S-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe  156    CONH(CH2)2NHSO2Me 541.5  157    CONH(CH2)4NHSO2Me   569.5  158      CONH-环己基 502.5  159    CONH(CH2)6NHSO2Me   597.6  160     CONH-2-咪唑基  161        CONH-R-CH  [CH2CH(CH3)2]CONHMe  162     CH2SO2NHCH3  163         CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  164     CH2SO2NHPh  165          CONH-S-  CH[(CH2)3NH2]CONHMe  548.5  166    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  167         CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  168         2-咪唑基  169        CONHMe  434.4  170         2-噁唑基  171    CONHCH2CONMe2  172         2-噻唑基  173    CONHCH2CONHEt  174      2-苯并咪唑基  175    CONHCH2CONEt2  176    CONH-R-CH(CH3)Ph  177    CONHCH2CONH-       环丙基  178    CONH-S-CH(CH3)Ph  179    CONHCH2CONH-       环丁基  180    CONHCH2CONHMe   491.5  181    CONHCH2CONH-       环戊基  182  CONH-S-CH(CH3)CONHMe   505.6  183    CONHCH2CONH-       环己基  184  CONH-R-CH(CH3)CONHMe   505.5  185  CONHCH2CONH-叔丁基  186      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  187       CONH-S-    CH(CH2Ph)CONHMe  188         CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  189    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe  190        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  191    CONHCH2CH2CONHMe  192        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  193  CONHCH2CH2CH2CONHMe  194    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe   577.6  195        CONH-S-  CH(CH2CH2OH)CONHMe  196    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  197        CONH-S-  (CH(CH2)3CH3)CONHMe  198      CONH-CH(Ph)2  199    CONH(CH2)2CO2Me   506.4  200  CO-L-脯氨酸-NHMe  201    CONH(CH2)2CO2H   492.3  202    CONHCH2CO(N-      哌嗪基)  203        CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me   649.5  204  CONHCH2CO(N-methyl-N-      哌嗪基)  205       CONH-S-CH  [(CH2)3NHBOC]CONHMe   648.6  206  CONHCH2CO(N-acetyl-N-      哌嗪基)  207       CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me   549.5  208    CONHCH2CO-N-      吗啉代  209          CONH-S-     CH[(CH2)4NH2]CONH2   548.5  210    CONHCH2CO-[N-(4-     羟基哌啶基)]  211      CONH(CH2)2Ph   524.5  212         CO2H   421.4  213    CONH(CH2)2-(3,4,-       二甲氧基苯基)   584.5  214        CONHBn   510.5  215    CONH(CH2)2-(N-         吗啉代)   533.5216    CONH-2-吡啶基  217    CONH(CH2)3-(N-       吗啉代)  547.5218    CONH-Ph  219    CONHCH2CONH-(2-       吡啶基)220    CONH-3-吡啶基  221    CONHCH2CONH-(3-       吡啶基)222    CONH-4-吡啶基  223    CONHCH2CONH-(4-       吡啶基)224    CONH-CH2CH(Ph)2  600.6  225  CONH(CH2)2(P-SO2NH2-        Ph)  603.6表3对cyclophane:  Ex         R2(CI-MS)  ms  Ex    R2(CI-MS)    ms  240       CO2Me  241    CONH-环戊基  242       CO2Et  243      CONH2  244       CO2iPr  245     CONHiPr  246    CO2(CH2)2OMe  247    CONH-叔丁基  248    CO2(CH2)2Ph  249      CONMe2  250      CO2-tBu  251      CONEt2  252    CO2CH2CONHMe  253    CONH-3-吲唑基  254       CH2OH  255    CONH-金刚烷基  256     CH2OCH2CH3  257  CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  258    CH2OCH2CH2CO2CH3  259    CONH(CH2)3-1-       咪唑基  260        CHOBn  261    CONHSO2NH2  262  CONH(CH2)2-2-吡啶基  263    CONHSO2CH3  264    CO(N-吗啉基)  265    CONHSO2Ph  266  CO(N-Me-N-哌嗪基)  267    CONHSO2Bn  268  CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  269    CONHSO2-N-Me-       咪唑基  270    CONH-环丙基  271    CONHSO2-p-NH2Ph  272    CONH-环丁基  273    CONHSO2-p-MeOPh  274    CONHSO2-p-F-Ph 275       CONH-S-CH  [CH2CH(CH3)2]CONHMe  276    CONH(CH2)2NHSO2Me 277    CONH(CH2)4NHSO2Me  278    CONH-环己基 279    CONH(CH2)6NHSO2Me  280    CONH-2-咪唑基 281        CONH-R-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe  282    CH2SO2NHCH3 283        CONH-S-CH    [(CH2)4MH2]CONHMe  284    CH2SO2NHPh 285        CONH-S-  CH[(CH2)3NH2]CONHMe  286  CH2SO2NH-[4-NH2Ph] 287        CONH-S-   CH[(CH2)2NH2]CONHMe  288      2-咪唑基 289        CONHMe  290      2-噁唑基 291    CONHCH2CONMe2  292      2-噻唑基 293    CONHCH2CONHEt  294    2-苯并咪唑基 295    CONHCH2CONEt2  296    CONH-R-CH(CH3)Ph 297      CONHCH2CONH-        环丙基  298    CONH-S-CH(CH3)Ph 299      CONHCH2CONH-        环丁基  300    CONHCH2CONHMe 301      CONHCH2CONH-        环戊基  302  CONH-S-CH(CH3)CONHMe 303      CONHCH2CONH-        环己基  304  CONH-R-CH(CH3)CONHMe 305    CONHCH2CONH-叔丁基  306    CONH-S-CH(2-    propyl)CONHMe 307        CONH-S-    CH(CH2Ph)CONHMe  308        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe 309    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe  310        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe 311    CONHCH2CH2CONHMe  312        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe 313   CONHCH2CH2CH2CONHMe  314    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe 315           CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  316    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe 317          CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  318      CONH-CH(Ph)2 319    CONH(CH2)2CO2Me  320    CO-L-脯氨酸-NHMe 321    CONH(CH2)2CO2H  322     CONHCH2CO(N-      哌嗪基) 323        CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC)CO2Me  324  CONHCH2CO(N-methyl-N-       哌嗪基) 325         CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  326 CONHCH2CO(N-acetyl-N-      哌嗪基) 327       CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  328    CONHCH2CO-N-      吗啉代 329         CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  330    CONHCH2CO-[N-(4-         羟基哌啶基)] 331    CONH(CH2)2Ph  332       CO2H 333  CONH(CH2)2-(3,4,-    二甲氧基苯基)  334       CONHBn 335    CONH(CH2)2-(N-       吗啉代)  336    CONH-2-吡啶基 337    CONH(CH2)3-(N-       吗啉代)  338      CONH-Ph 339    CONHCH2CONH-(2-       吡啶基)  340    CONH-3-吡啶基 341    CONHCH2CONH-(3-        吡啶基)  342    CONH-4-吡啶基 343    CONHCH2CONH-(4-吡啶基)  344    CONH-CH2CH(Ph)2  600.6 345  CONH(CH2)2(P-SO2NH2-           Ph) 603.6表4对cyclophane:  Ex        R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)    ms  350           CO2Me  351       CONH-环戊基  352           CO2Et  353         CONH2  354           CO2iPr  355        CONHiPr  356        CO2(CH2)2OMe  357      CONH-叔丁基  358        CO2(CH2)2Ph  359        CONMe2  360         CO2-tBu  361        CONEt2  362       CO2CH2CONHMe  363     CONH-3-吲唑基  364         CH2OH  365     CONH-金刚烷基  366       CH2OCH2CH3  367  CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  368    CH2OCH2CH2CO2CH3  369      CONH(CH2)3-1-          咪唑基  370         CHOBn  371        CONHSO2NH2  372  374    CONH(CH2)2-2-吡啶基  373        CONHSO2CH3      CO(N-吗啉基)  375        CONHSO2Ph  376      CO(N-Me-N-         哌嗪基)  377        CONHSO2Bn  378    CONH(CH2)2-(N-Me-N-         哌嗪基  379      CONHSO2-N-Me-         咪唑基  380       CONH-环丙基  381      CONHSO2-p-NH2Ph  382       CONH-环丁基  383      CONHSO2-p-MeOPh  384      CONHSO2-p-F-Ph  385        CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  386    CONH(CH2)2NHSO2Me  387      CONH(CH2)4NHSO2Me  388      CONH-环己基  389      CONH(CH2)6NHSO2Me  390      CONH-2-咪唑基  391         CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  392      CH2SO2NHCH3  393        CONH-S-CH      [(CH2)4NH2]CONHMe  394      CH2SO2NHPh  395         CONH-S-      CH[(CH2)3NH2]CONHMe  396    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  397           CONH-S-      CH[(CH2)2NH2]CONHMe  398       2-咪唑基  399          CONHMe  400       2-噁唑基  401      CONHCH2CONMe2  402       2-噻唑基  403      CONHCH2CONHEt  404    2-苯并咪唑基  405      CONHCH2CONEt2  406    CONH-R-CH(CH3)Ph  407      CONHCH2CONH-        环丙基  408    CONH-S-CH(CH3)Ph  409      CONHCH2CONH-        环丁基  410    CONHCH2CONHMe  411      CONHCH2CONH-        环戊基  412  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  413      CONHCH2CONH-        环己基  414  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  415  CONHCH2CONH-叔丁基  416    CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  417        CONH-S-     CH(CH2Ph)CONHMe  418        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  419    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe  420        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  421    CONHCH2CH2CONHMe  422        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  423    CONHCH2CH2CH2CONHMe  424    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  425          CONH-S-     CH(CH2CH2OH)CONHMe  426    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  427          CONH-S-     (CH(CH2)3CH3)CONHMe  428    CONH-CH(Ph)2  429         CONH(CH2)2CO2Me  430  CO-L-脯氨酸-NHMe  431         CONH(CH2)2CO2H  432    CONHCH2CO(N-           哌嗪基)  433             CONH-S-      CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  434 CONHCH2CO(N-methyl-N-           哌嗪基)  435             CONH-S-      CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  436 CONHCH2CO(N-acetyl-N-           哌嗪基)  437           CONH-S-CH-       [(CH2)3NH2]CO2Me  438        CONHCH2CO-N-           吗啉代  439            CONH-S-        CH[(CH2)4NH2]CONH2 440    CONHCH2CO-[N-(4-         羟基哌啶基)] 441      CONH(CH2)2Ph 442        CO2H 443    CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧苯基) 444       CONHBn 445      CONH(CH2)2-(N-         吗啉代) 446     CONH-2-吡啶基 447    CONH(CH2)3-(N-         吗啉代) 448       CONH-Ph 449    CONHCH2CONH-(2-         吡啶基) 450     CONH-3-吡啶基 451    CONHCH2CONH-(3-         吡啶基) 452     CONH-4-吡啶基 453    CONHCH2CONH-(4-吡啶基) 454    CONH-CH2CH(Ph)2 455    CONH(CH2)2(P-SO2NH2-              Ph)表5对cyclophane:  Ex         R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)  ms  470         CO2Me  471       CONH-环戊基  472         CO2Et  473           CONH2  474        CO2iPr  475          CONHiPr  476      CO2(CH2)2OMe  477       CONH-叔丁基  478      CO2(CH2)2Ph  479          CONMe2  480        CO2-tBu  481          CONEt2  482      CO2CH2CONHMe  483      CONH-3-吲唑基  484        CH2OH  485      CONH-金刚烷基  486      CH2OCH2CH3  487  CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  488   CH2OCH2CH2CO2CH3  489     CONH(CH2)3-1-        咪唑基  490       CHOBn  491      CONHSO2NH2  492  CONH(CH2)2-2-吡啶基  493      CONHSO2CH3  494    CO(N-吗啉基)  495      CONHSO2Ph  496      CO(N-Me-N-        哌嗪基)  497      CONHSO2Bn  498  CONH(CH2)2-(N-Me-N-        哌嗪基)  499     CONHSO2-N-Me-       咪唑基  500    CONH-环丙基  501     CONHSO2-p-NH2Ph  502    CONH-环丁基  503     CONHSO2-p-MeOPh  504       CONHSO2-p-F-Ph  505        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  506      CONH(CH2)2NHSO2Me  507    CONH(CH2)4NHSO2Me  508        CONH-环己基  509    CONH(CH2)6NHSO2Me  510       CONH-2-咪唑基  511        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  512        CH2SO2NHCH3  513        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  514        CH2SO2NHPh  515          CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  516    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  517           CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  518        2-咪唑基  519           CONHMe  520        2-噁唑基  521      CONHCH2CONMe2  522        2-噻唑基  523      CONHCH2CONHEt  524       2-苯并咪唑  525      CONHCH2CONEt2  526     CONH-R-CH(CH3)Ph  527      CONHCH2CONH-          环丙基  528     CONH-S-CH(CH3)Ph  529      CONHCH2CONH-          环丁基  530      CONHCH2CONHMe  531      CONHCH2CONH-环戊基  532   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  533        CONHCH2CONH-           环己基  534   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  535       CONHCH2CONH-叔丁基  536    CONH-S-CH(2-    propyl)CONHMe  537          CONH-S-       CH(CH2Ph)CONHMe  538        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  539       CONH-S-CH(CH2-p-         MeOPh)CONHMe  540        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  541       CONHCH2CH2CONHMe  542        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  543    CONHCH2CH2CH2CONHMe  544    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  545           CONH-S-      CH(CH2CH2OH)CONHMe  546    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  547           CONH-S-     (CH(CH2)3CH3)CONHMe  548     CONH-CH(Ph)  549      CONH(CH2)2CO2Me  550    CO-L-proline-NHMe  551      CONH(CH2)2CO2H  552       CONHCH2CO(N-        哌嗪基  553           CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  554    CONHCH2CO(N-methyl-N-        哌嗪基  555           CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  556    CONHCH2CO(N-acetyl-N-        哌嗪基)  557         CONH-S-CH-      [(CH2)3NH2]CO2Me  558      CONHCH2CO-N-       吗啉代  559           CONH-S-     CH[(CH2)4NH2]CONH2  560    CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基)] 561    CONH(CH2)2Ph  562         CO2H 563  CONH(CH2)2-(3,4,-      二甲氧苯基)  564        CONHBn 565    CONH(CH2)2-(N-       吗啉代)  566     CONH-2-吡啶基 567    CONH(CH2)3-(N-       吗啉代)  568      CONH-Ph 569    CONHCH2CONH-(2-       吡啶基)  570     CONH-3-吡啶基 571    CONHCH2CONH-(3-       吡啶基)  572     CONH-4-吡啶基 573    CONHCH2CONH-(4-       吡啶基)  574    CONH-CH2CH(Ph)2 575   CONN(CH2)2(P-SO2NH2-          Ph)表6对cyclophane:  Ex        R2(CI-MS)   ms   Ex          R2(CI-MS)   ms  600          CO2Me  601        CONH-环戊基  602          CO2Et  603           CONH2  604         CO2iPr  605          CONHiPr  606      CO2(CH2)2OMe  607        CONH-叔丁基  608      CO2(CH2)2Ph  609          CONMe2  610       CO2-tBu  611          CONEt2  612     CO2CH2CONHMe  613      CONH-3-吲唑基  614        CH2OH  615      CONH-金刚烷基  616     CH2OCH2CH3  617    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  618   CH2OCH2CH2CO2CH3  619       CONH(CH2)3-1-          咪唑基  620       CHOBn  621        CONHSO2NH2  622   CONH(CH2)2-2-吡啶基  623        CONHSO2CH3  624      CO(N-吗啉基)  625        CONHSO2Ph  626      CO(N-Me-N-      哌嗪基)  627        CONHSO2Bn  628   CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  629      CONHSO2-N-Me-        咪唑基  630    CONH-环丙基1  631    CONHSO2-p-NH2Ph  632    CONH-环丁基1  633    CONHSO2-p-MeOPh  634    CONHSO2-p-F-Ph  635        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  636      CONH(CH2)2NHSO2Me  637    CONH(CH2)4NHSO2Me  638        CONH-环己基  639    CONH(CH2)6NHSO2Me  640       CONH-2-咪唑基  641        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  642        CH2SO2NHCH3  643         CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  644        CH2SO2NHPh  645           CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  646    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  647           CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  648          2-咪唑基  649           CONHMe  650          2-噁唑基  651      CONHCH2CONMe2  652          2-噻唑基  653      CONHCH2CONHEt  654        2-苯并咪唑基  655      CONHCH2CONEt2  656     CONH-R-CH(CH3)Ph  657       CONHCH2CONH-          环丙基  658     CONH-S-CH(CH3)Ph  659     CONHCH2CONH-环丁基  660      CONHCH2CONHMe  661       CONHCH2CONH-          环戊基  662    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  663       CONHCH2CONH-          环己基  664    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  665     CONHCH2CONH-叔丁基  666       CONH-S-CH(2-      propyl)CONHMe  667          CONH-S-     CH(CH2Ph)CONHMe  668         CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  669     CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  670         CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  671     CONHCH2CH2CONHMe  672         CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  673    CONHCH2CH2CH2CONHMe  674    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  675           CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  676    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  677          CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  678      CONH-CH(Ph)2  679      CONH(CH2)2CO2Me  680    CO-L-脯氨酸e-NHMe  681      CONH(CH2)2CO2H  682       CONHCH2CO(N-         哌嗪基)  683         CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  684  CONHCH2CO(N-methyl-N-         哌嗪基)  685         CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC)CONHMe  686  CONHCH2CO(N-acetyl-N-         哌嗪基)  687        CONH-S-CH-     [(CH2)3NH2]CO2Me  688       CONHCH2CO-N-         吗啉代  689         CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  690    CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基)]  691       CONH(CH2)2Ph  692        CO2H 693   CONH(CH2)2-(3,4,-      二甲氧基苯基)  694       CONHBn 695      CONH(CH2)2-(N-         吗啉代  696    CONH-2-吡啶基 697      CONH(CH2)3-(N-         吗啉代  698      CONH-Ph 699      CONHCH2CONH-(2-         吡啶基  700   CONH-3-吡啶基 701     CONHCH2CONH-(3-吡啶基  702   CONH-4-吡啶基 703     CONHCH2CONH-(4-         吡啶基  704   CONH-CH2CH(Ph)2 705   CONH(CH2)2(P-SO2NH2-           Ph)表7对cyclophane:  Ex         R2(CI-MS)   ms  Ex          R2(CI-MS)   ms  710          CO2Me   435  711        CONH-环戊基  712          CO2Et  713           CONH2  714          CO2iPr  715          CONHiPr  716       CO2(CH2)2OMe  717       CONH-叔丁基  718       CO2(CH2)2Ph  719          CONMe2  720        CO2-tBu  721          CONEt2  722      CO2CH2CONHMe  723      CONH-3-吲唑基  724         CH2OH  725      CONH-金刚烷基  726       CH2OCH2CH3  727    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  728    CH2OCH2CH2CO2CH3  729      CONH(CH2)3-1-        咪唑基  730         CHOBn  731      CONHSO2NH2  732    CONH(CH2)2-2-吡啶基  733      CONHSO2CH3  734      CO(N-吗啉基  735      CONHSO2Ph  736       CO(N-Me-N-         哌嗪基  737      CONHSO2Bn  738    CONH(CH2)2-(N-Me-N-         哌嗪基  739     CONHSO2-N-Me-        咪唑基  740       CONH-环丙基  741    CONHSO2-p-NH2Ph  742       CONH-环丁基  743    CONHSO2-p-MeOPh  744      CONHSO2-p-F-Ph  745        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe 746     CONH(CH2)2NHSO2Me  747    CONH(CH2)4NHSO2Me 748       CONH-环己基  749    CONH(CH2)6NHSO2Me 750      CONH-2-咪唑基  751        CONH-R-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe 752       CH2SO2NHCH3  753        CONH-S-CH   [(CH2)4NH2)CONHMe 754       CH2SO2NHPh  755        CONH-S-   CH[(CH2)3NH2]CONHMe 756   CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  757        CONH-S-   CH[(CH2)2NH2]CONHMe 758       2-咪唑基  759        CONHMe  434 760       2-噁唑基  761    CONHCH2CONMe2 762       2-噻唑基  763    CONHCH2CONHEt 764     2-苯并咪唑基  765    CONHCH2CONEt2 766    CONH-R-CH(CH3)Ph  767    CONHCH2CONH-      环丙基 768    CONH-S-CH(CH3)Ph  769    CONHCH2CONH-      环丁基 770    CONHCH2CONHMe  771    CONHCH2CONH-      环戊基 772  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  773    CONHCH2CONH-      环己基 774  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  775   CONHCH2CONH-叔丁基 776     CONH-S-CH(2-    propyl)CONHMe  777        CONH-S-    CH(CH2Ph)CONHMe 778       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  779    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe 780       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  781    CONHCH2CH2CONHMe 782      CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  783   CONHCH2CH2CH2CONHMe 784    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  785         CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe 786    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  787         CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe 788      CONH-CH(Ph)2  789      CONH(CH2)2CO2Me 790      CO-L-脯氨酸  791      CONH(CH2)2CO2H 792    CONHCH2CO(N-      哌嗪基  793         CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me 794   CONHCH2CO(N-methyl-N-      哌嗪基  795        CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe 796  CONHCH2CO(N-acetyl-N-      哌嗪基  797       CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me 798    CONHCH2CO-N-      吗啉代  799         CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2 800    CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基  801      CONH(CH2)2Ph  802        CO2H  803    CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧基苯基  804       CONHBn  805      CONH(CH2)2-(N-         吗啉代  806     CONH-2-吡啶基  807      CONH(CH2)3-(N-         吗啉代  808       CONH-Ph  809      CONHCH2CONH-(2-         吡啶基  810     CONH-3-吡啶基  811     CONHCH2CONH-(3-吡啶基  812     CONH-4-吡啶基  813      CONHCH2CONH-(4-         吡啶基  814   CONH-CH2CH(Ph)2  815    CONH(CH2)2(P-SO2NH2-             Ph)表8对环状的氨基甲酸酯:  Ex         R2(CI-MS)  ms  Ex         R2(CI-MS)    ms  820         CO2Me  821       CONH-环戊基  822         CO2Et  823          CONH2  824        CO2iPr  825         CONHiPr  826     CO2(CH2)2OMe  827      CONH-叔丁基  828     CO2(CH2)2Ph  829         CONMe2  830       CO2-tBu  831         CONEt2  832    CO2CH2CONHMe  833      CONH-3-吲唑基  834       CH2OH  835      CONH-金刚烷基  836     CH2OCH2CH3  837   CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  838   CH2OCH2CH2CO2CH3  839      CONH(CH2)3-1-        咪唑基  840        CHOBn  841       CONHSO2NH2  842   CONH(CH2)2-2-吡啶基  843       CONHSO2CH3  844      CO(N-吗啉代  845        CONHSO2-Ph  846      CO(N-Me-N-       哌嗪基  847        CONHSO2Bn  848   CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基  849       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  850     CONH-环丙基  851     CONHSO2-p-NH2Ph  852     CONH-环丁基  853     CONHSO2-p-MeOPh  854   CONHSO2-p-F-Ph  855        CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  856      CONH(CH2)2NHSO2Me  857    CONH(CH2)4NHSO2Me  858          CONH-(4-         羟基环己基  542.5  859    CONH(CH2)6NHSO2Me  860        CONH-2-咪唑基  861        CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  862         CH2SO2NHCH3  863        CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  864         CH2SO2NHPh  865          CONH-S-   CH[(CH2)3NH2]CONHMe 866     CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  867          CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe 868        2-咪唑基  869          CONHMe  429.3  870        2-噁唑基  871       CONHCH2CONMe2  500.3  872        2-噻唑基  873       CONHCH2CONHEt  874      2-苯并咪唑基  875        CONHCH2CONEt2  876    CONH-R-CH(CH3)Ph  877        CONHCH2CONH-           环丙基  878    CONH-S-CH(CH3)Ph  879        CONHCH2CONH-           环丁基  880     CONHCH2CONHMe  486.5  881        CONHCH2CONH-           环戊基  882  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  883        CONHCH2CONH-           环己基  884  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  885     CONHCH2CONH-叔丁基  886     CONH-S-CH(2-        丙基  887          CONH-S-       CH(CH2Ph)CONHMe  888        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  889       CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  890        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  891     CONHCH2CH2CONHMe  892        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  893   CONHCH2CH2CH2CONHMe  894    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  895          CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  896    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  897          CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  898     CO-L-脯氨酸代  556.5  899     CONH(CH2)2CO2Me  900     CO-L-脯氨酸  901     CONH(CH2)2CO2H  902    CONHCH2CO(N-      哌嗪基  903        CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  904   CONHCH2CO(N-methyl-N-      哌嗪基  555.5  905        CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  906   CONHCH2CO(N-ethyl-N-      哌嗪基  569.6  907       CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  908    CONHCH2CO-N-      吗啉代  542.5  909        CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  910     CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基  555.7  911         CONH(CH2)2Ph  912         CO2H  913      CONH(CH2)2-(3,4,-       din二甲氧基苯基  914        CONHBn  915        CONH(CH2)2-(N-            吗啉代  916     CONH-2-吡啶基  496.5  917        CONH(CH2)3-(N-            吗啉代  918       CONH-Ph  919        CONHCH2CONH-(2-            吡啶基  549.5  920     CONH-3-吡啶基  921        CONHCH2CONH-(3-            吡啶基  922     CONH-4-吡啶基  923        CONHCH2CONH-(4-            吡啶基  924     CONH-CH2CH(Ph)2  925  CONH-4-(N-ethoxy羰基哌啶基  570.5  926       CONH-2-(3-      甲基)噻唑基  512.4  927        CONHCH2CNH-2-        (3,4,5,6-         四氢吡啶基  553.6  928     CONHCH2CO-2-(3-      甲基)噻唑基  569.3  929       CONHCH2-2-吡啶基  506.5表9对环状的氨基甲酸酯:    Ex           R2(CI-MS)  ms   Ex       R2(CI-MS)  ms    930           CO2Me   931      CONH-环戊基    932           CO2Et   933         CONH2    934          CO2iPr   935        CONHiPr    936       CO2(CH2)2OMe   937      CONH-叔丁基    938       CO2(CH2)2Ph   939        CONMe2    940         CO2-tBu   941        CONEt2    942      CO2CH2CONHMe   943     CONH-3-吲唑基    944         CH2OH   945     CONH-金刚烷基    946      CH2OCH2CH3   947  CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)    948    CH2OCH2CH2CO2CH3   949      CONH(CH2)3-1-         咪唑基    950         CHOBn   951      CONHSO2NH2    952   CONH(CH2)2-2-吡啶基   953      CONHSO2CH3    954      CO(N-吗啉基   955      CONHSO2Ph    956      CO(N-Me-N-       哌嗪基   957      CONHSO2Bn    958   CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基   959     CONHSO2-N-Me-       咪唑基    960     CONH-环丙基   961    CONHSO2-p-NH2Ph    962     CONH-环丁基   963    CONHSO2-p-MeOPh    964    CONHSO2-p-F-Ph   965       CONH-S-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe    966    CONH(CH2)2NHSO2Me   967    CONH(CH2)4NHSO2Me  968         CONH-环己基  969    CONH(CH2)6NHSO2Me  970        CONH-2-咪唑基  971         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  972        CH2SO2NHCH3  973         CONH-S-CH       [(CH2)4NH2]CONHMe  974        CH2SO2NHPh  975         CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  976      CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  977         CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  978        2-咪唑基  979         CONHMe  980        2-噁唑基  981      CONHCH2CONMe2  982        2-噻唑基  983      CONHCH2CONHEt  984      2-苯并咪唑基  985      CONHCH2CONEt2  986    CONH-R-CH(CH3)Ph  987      CONHCH2CONH-        环丙基  988    CONH-S-CH(CH3)Ph  989      CONHCH2CONH-        环丁基  990    CONHCH2CONHMe  991      CONHCH2CONH-        环戊基  992   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  993      CONHCH2CONH-        环己基  994   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  995    CONHCH2CONH-叔丁基  996     CONH-S-CH(2-     丙基)CONHMe  997        CONH-S-     CH(CH2Ph)CONHMe  998        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  999      CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  1000        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  1001      CONHCH2CH2CONHMe  1002        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1003     CONHCH2CH2CH2CONHMe  1004    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1005            CONH-S-     CH(CH2CH2OH)CONHMe  1006    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1007            CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1008      CONH-CH(Ph)2  1009    CONH(CH2)2CO2Me  1010    CO-L-脯氨酸-NHMe  1011    CONH(CH2)2CO2H  1012      CONHCH2CO(N-        哌嗪基  1013        CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  1014    CONHCH2CO(N-methyl-        N-哌嗪基  1015      CONH-S-CH   [(CH2)3NHBOC]CONHMe  1016    CONHCH2CO(N-acetyl-        N-哌嗪基  1017       CONH-S-CH-     [(CH2)3NH2]CO2Me  1018      CONHCH2CO-N-        吗啉代  1019       CONH-S-  CH[(CH2)4NH2]CONH2  1020     CONHCH2CO-(N-(4-      羟基哌啶基)]  1021     CONH(CH2)2Ph  1022          CO2H  1023  CONH(CH2)2-(3,4,-     二甲氧基苯基  1024        CONHBn  1025        CONH(CH2)2-(N-            吗啉代  1026    CONH-2-吡啶基  1027        CONH(CH2)3-(N-            吗啉代  1028       CONH-Ph  1029        CONHCH2CONH-(2-            吡啶基)  1030    CONH-3-吡啶基  1031        CONHCH2CONH-(3-            吡啶基)  1032    CONH-4-吡啶基  1033        CONHCH2CONH-(4-            吡啶基)  1034   CONH-CH2CH(Ph)2  1035     CONH(CH2)2(P-SO2NH2-             Ph)表10对环状的氨基甲酸酯:    Ex      R2(CI-MS)   ms  Ex     R2(CI-MS)    ms  1050         CO2Me  1065    CONH-环戊基  1051         CO2Et  1066       CONH2  1052         CO2iPr  1067      CONHiPr  1053      CO2(CH2)2OMe  1068     CONH-叔丁基  1054      CO2(CH2)2Ph  1069       CONMe2  1055       CO2-tBu  1070       CONEt2  1056     CO2CH2CONHMe  1071    CONH-3-吲唑基  1057       CH2OH  1072    CONH-金刚烷基  1058     CH2OCH2CH3  1073 CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  1059   CH2OCH2CH2CO2CH3  1074      CONH(CH2)3-1-        咪唑基  1060       CHOBn  1075       CONHSO2NH2  1061    CONH(CH2)2-2-       吡啶基  1076       CONHSO2CH3  1062    CO(N-吗啉基)  1077       CONHSO2Ph  1063      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  1078       CONHSO2Bn  1064  CONH(CH2)2-(N-He-N-       哌嗪基)  1079      CONHSO2-N-Me-        咪唑基  1080      CONH-环丙基  1107    CONHSO2-p-NH2Ph  1081      CONH-环丁基  1108     CONHSO2-p-MeOPh  1082     CONHSO2-p-F-Ph  1109         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1083    CONH(CH2)2NHSO2Me  1110     CONH(CH2)4NHSO2Me  1084      CONH-环己基  1111     CONH(CH2)6NHSO2Me  1085     CONH-2-咪唑基  1112        CONH-R-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1086     CH2SO2NHCH3  1113        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  1087     CH2SO2NHPh  1114         CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1088   CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1115        CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1089      2-咪唑基  1116        CONHMe  1090      2-噁唑基  1117      CONHCH2CONMe2  1091      2-噻唑基  1118      CONHCH2CONHEt  1092    2-苯并咪唑基  1119      CONHCH2CONEt2  1093    CONH-R-CH(CH3)Ph  1120      CONHCH2CONH-         环丙基  1094    CONH-S-CH(CH3)Ph  1121      CONHCH2CONH-         环丁基  1095     CONHCH2CONHMe  1122      CONHCH2CONH-         环戊基  1096        CONH-S-     CH(CH3)CONHMe  1123      CONHCH2CONH-         环己基  1097        CONH-R-     CH(CH3)CONHMe  1124    CONHCH2CONH-叔丁基  1098     CONH-S-CH(2-    propyl)CONHMe  1125        CONH-S-    CH(CH2Ph)CONHMe  1099       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  1126    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe  1100       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  1127    CONHCH2CH2CONHMe  1101       CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1128   CONHCH2CH2CH2CONHMe  1102  CONH-S-CH(CH2O-t-     Bu)CONHMe  1129        CONH-S-   CH(CH2CH2OH)CONHMe  1103  CONH-R-CH(CH2O-t-     Bu)CONHMe  1130        CONH-S-  (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1104    CONH-CH(Ph)2  1131    CONH(CH2)2CO2Me  1105    CO-L-脯氨酸e-NHMe  1132    CONH(CH2)2CO2H  1106     CONHCH2CO(N-           哌嗪基)  1133       CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  1134  CONHCH2CO(N-methyl-    N-     哌嗪基)  1144      CONH-S-CH  [(CH2)3NHBOC]CONHMe  1135  CONHCH2CO(N-acetyl-    N-     哌嗪基)  1145      CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  1136       CONHCH2CO-N-          吗啉代  1146          CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  1137      CONHCH2CO-[N-(4-       羟基哌啶基)]  1147      CONH(CH2)2Ph  1138            CO2H  1148    CONH(CH2)2-(3,4,-         二甲氧基苯基)  1139           CONHBn  1149       CONH(CH2)2-(N-           吗啉代)  1140       CONH-2-吡啶基  1150       CONH(CH2)3-(N-           吗啉代)  1141         CONH-Ph  1151       CONHCH2CONH-(2-           吡啶基)  1142       CONH-3-吡啶基  1152       CONHCH2CONH-(3-           吡啶基)  1143       CONH-4-吡啶基  1153       CONHCH2CONH-(4-            吡啶基)  1144      CONH-CH2CH(Ph)2  1154    CONH(CH2)2(P-SO2NH2-             Ph)表11对环状的氨基甲酸酯:    Ex         R2(CI-MS)  ms   Ex       R2(CI-MS)    ms  1163         CO2Me  1177      CONH-环戊基  1164         CO2Et  1178         CONH2  1165         CO2iPr  1179         CONHiPr  1166      CO2(CH2)2OMe  1180       CONH-叔丁基  1167      CO2(CH2)2Ph  1181         CONMe2  1168        CO2-tBu  1182         CONEt2  1169     CO2CH2CONHMe  1183      CONH-3-吲唑基  1170        CH2OH  1184      CONH-金刚烷基  1171     CH2OCH2CH3  1185    CONHCH2(p-SO2NH2-          Ph)  1172    CH2OCH2CH2CO2CH3  1186    CONH(CH2)3-1-        咪唑基  1173        CHOBn  1187    CONHSO2NH2  1174  CONH(CH2)2-2-吡啶基  1188    CONHSO2CH3  1175     CO(N-吗啉基)  547.4  1189    CONHSO2Ph  1176      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  560.4  1190    CONHSO2Bn  1191     CONH(CH2)2-(N-Me-N-         哌嗪基)  1218       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  1192      CONH-环丙基  1219      CONHSO2-p-NH2Ph  1193      CONH-环丁基  1220      CONHSO2-p-MeOPh  1194      CONHSO2-p-F-Ph  1221         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1195     CONH(CH2)2NHSO2Me  1222    CONH(CH2)4NHSO2Me  1196       CONH-环己基  1223    CONH(CH2)6NHSO2Me  1197       CONH-2-咪唑基  1224        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1198        CH2SO2NHCH3  1225        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  1199        CH2SO2NHPh  1226         CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1200      CH2SO2NH-[4-NH2Ph)  1221         CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1201           2-咪唑基  1228         CONHMe  491.5  1202           2-噁唑基  1229     CONHCH2CONMe2  1203           2-噻唑基  1230     CONHCH2CONHEt  1204       2-苯并咪唑基tolyl  1231     CONHCH2CONEt2  1205       CONH-R-CH(CH3)Ph  1232     CONHCH2CONH-        环丙基  1206       CONH-S-CH(CH3)Ph  1233      CONHCH2CONH-         环丁基  1207        CONHCH2CONHMe  1234      CONHCH2CONH-         环戊基  1208    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1235      CONHCH2CONH-         环己基  1209    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1236   CONHCH2CONH-叔丁基  1210        CONH-S-CH(2-        丙基)CONHMe  1237         CONH-S-     CH(CH2Ph)CONHMe  1211        CONH-S-     CH(CH2SH)CONHMe  1238      CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  1212        CONH-S-     CH(CH2OH)CONHMe  1239     CONHCH2CH2CONHMe  1213        CONH-R-     CH(CH2OH)CONHMe  1240   CONHCH2CH2CH2CONHMe  1214    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1241       CONH-S-  CH(CH2CH2OH)CONHMe  1215    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1242       CONH-S-   (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1216    CONH-CH(Ph)2  1243     CONH(CH2)2CO2Me  1217     CO-L-脯氨酸-NHMe  1244     CONH(CH2)2CO2H    1245         CONHCH2CO(N-            哌嗪基  1256        CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CO2M            e    1246      CONHCH2CO(N-methyl-        N-  哌嗪基  1257        CONH-S-    CH[(CH2)3NHBOC]CONH            Me    1247      CONHCH2CO(N-acetyl-        N-  哌嗪基  1258        CONH-S-CH-      [(CH2)3NH2]CO2Me    1248       CONHCH2CO-N-           吗啉代  1259          CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2    1249       CONHCH2CO-[N-(4-        羟基哌啶基)]  1260       CONH(CH2)2Ph    1250            CO2H  1261     CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧基苯基)    1251           CONHBn  1262      CONH(CH2)2-(N-          吗啉代)    1252        CONH-2-吡啶基  1263      CONH(CH2)3-(N-          吗啉代)    1253          CONH-Ph  1264      CONHCH2CONH-(2-          吡啶基)    1254        CONH-3-吡啶基  1265      CONHCH2CONH-(3-          吡啶基)    1255        CONH-4-吡啶基  1266      CONHCH2CONH-(4-          吡啶基)    1256       CONH-CH2CH(Ph)2  1267   CONH(CH2)2(P-SO2NH2-          Ph)表12对环状的氨基甲酸酯:    Ex         R2(CI-MS)   ms   Ex      R2(CI-MS)    ms  1277          CO2Me  1292     CONH-环戊基  1278          CO2Et  1293        CONH2  1279          CO2iPr  1294       CONHiPr  1280       CO2(CH2)2OMe  1295     CONH-叔丁基  1281       CO2(CH2)2Ph  1296       CONMe2  1282         CO2-tBu  1297       CONEt2  1283      CO2CH2CONHMe  1298    CONH-3-吲唑基  1284         CH2OH  1299    CONH-金刚烷基  1285       CH2OCH2CH3  1300   CONHCH2(p-SO2NH2-         Ph)  1286    CH2OCH2CH2CO2CH3  1301     CONH(CH2)3-1-       咪唑基  1287        CHOBn  1302     CONHSO2NH2  1288   CONH(CH2)2-2-吡啶基  1303     CONHSO2CH3  1289      CO(N-吗啉基)  1304      CONHSO2Ph  1290      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  1305      CONHSO2Bn  1291    CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  1306    CONHSO2-N-Me-        咪唑基  1307      CONH-环丙基  1333    CONHSO2-p-NH2Ph  1308       CONH-环丁基  1334    CONHSO2-p-MeOPh  1309      CONHSO2-p-F-Ph  1335       CONH-S-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1310    CONH(CH2)2NHSO2Me  1336    CONH(CH2)4NHSO2Me  1311       CONH-环己基  1337    CONH(CH2)6NHSO2Me  1312     CONH-2-咪唑基  1338       CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1313      CH2SO2NHCH3  1339       CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  1314      CH2SO2NHPh  1340         CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1315   CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1341         CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1316       2-咪唑基  1342         CONHMe  1317       2-噁唑基  1343       CONHCH2CONMe2  1318       2-噻唑基  1344       CONHCH2CONHEt  1319     2-苯并咪唑基  1345       CONHCH2CONEt2  1320     CONH-R-CH(CH3)Ph  1346        CONHCH2CONH-          环丙基  1321     CONH-S-CH(CH3)Ph  1347        CONHCH2CONH-          环丁基  1322      CONHCH2CONHMe  1348        CONHCH2CONH-          环戊基  1323   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1349        CONHCH2CONH-          环己基  1324   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1350    CONHCH2CONH-叔丁基  1325      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  1351          CONH-S-      CH(CH2Ph)CONHMe  1326        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  1352     CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  1327        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  1353    CONHCH2CH2CONHMe  1328       CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1354   CONHCH2CH2CH2CONHMe  1329    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1355       CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  1330    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1356       CONH-S-   (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1331     CONH-CH(Ph)2  1357     CONH(CH2)2CO2Me  1332    CO-L-脯氨酸-NHMe  1358     CONH(CH2)2CO2H  1359     CONHCH2CO(N-      哌嗪基)  1370      CONH-S-CH  [(CH2)3NHBOC)CO2Me  1360  CONHCH2CO(N-methyl-    N-  哌嗪基)  1371      CONH-S-CH  [(CH2)3NHBOC]CONHMe  1361  CONHCH2CO(N-acetyl-    N-  哌嗪基)  1372      CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  1362      CONHCH2CO-N-        吗啉代  1373          CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  1363     CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基)]  1374       CONH(CH2)2Ph  1364         CO2H  1375     CONH(CH2)2-(3,4,-       二甲氧基苯基)  1365        CONHBn  1376      CONH(CH2)2-(N-         吗啉代)  1366    CONH-2-吡啶基  1377      CONH(CH2)3-(N-         吗啉代)  1367       CONH-Ph  1378      CONHCH2CONH-(2-         吗啉代)  1368    CONH-3-吡啶基  1379      CONHCH2CONH-(3-         吡啶基)  1369    CONH-4-吡啶基  1380      CONHCH2CONH-(4-         吡啶基)  1381    CONH-CH2CH(Ph)2  1382   CONH(CH2)2(P-SO2NH2-           Ph)表13对内酰胺:    Ex          R2(CI-MS)  ms   Ex       R2(CI-MS)    ms    1395           CO2Me  1412       CONH-环戊基    1396           CO2Et  1413          CONH2    1397          CO2iPr  1414         CONHiPr    1398      CO2(CH2)2OMe  1415       CONH-叔丁基    1399      CO2(CH2)2Ph  1416         CONMe2    1400        CO2-tBu  1417         CONEt2    1401     CO2CH2CONHMe  1418      CONH-3-吲唑基    1402        CH2OH  1419      CONH-金刚烷基    1403      CH2OCH2CH3  1420     CONHCH2(p-SO2NH2-           Ph)    1404    CH2OCH2CH2CO2CH3  1421       CONH(CH2)3-1-          咪唑基    1405        CHOBn  1422        CONHSO2NH2    1406    CONH(CH2)2-2-吡啶基  1423        CONHSO2CH3    1407     CO(N-吗啉基)  1424        CONHSO2Ph    1408       CO(N-Me-N-        哌嗪基)  1425        CONHSO2Bn    1409    CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  1426       CONHSO2-N-Me-          咪唑基    1410     CONH-环丙基  1427     CONHSO2-p-NH2Ph    1411     CONH-环丁基  1428     CONHSO2-p-MeOPh  1429    CONHSO2-p-F-Ph  1455     CONH-S-CH  [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1430    CONH(CH2)2NHSO2Me  1456   CONH(CH2)4NHSO2Me  1431       CONH-环己基  1457   CONH(CH2)6NHSO2Me  1432      CONH-2-咪唑基  1458      CONH-R-CH   [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1433       CH2SO2NHCH3  1459       CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  1434       CH2SO2NHPh  1460        CONH-S-   CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1435    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1461        CONH-S-   CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1436        2-咪唑基  1462        CONHMe  385.4  1437        2-噁唑基  1463      CONHCH2CONMe2  1438        2-噻唑基  1464      CONHCH2CONHEt  1439      2-苯并咪唑基  1465      CONHCH2CONEt2  1440     CONH-R-CH(CH3)Ph  1466      CONHCH2CONH-         环丙基  1441     CONH-S-CH(CH3)Ph  1467      CONHCH2CONH-         环丁基  1442      CONHCH2CONHMe  442.4  1468      CONHCH2CONH-         环戊基  1443   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  456.4  1469      CONHCH2CONH-         环己基  1444   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1470   CONHCH2CONH-叔丁基  1445      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  1471        CONH-S-     CH(CH2Ph)CONHMe  1446       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  1472     CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  1447       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  472.4  1473    CONHCH2CH2CONHMe  456.4  1448        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1474   CONHCH2CH2CH2CONHMe  1449    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1475        CONH-S-   CH(CH2CH2OH)CONHMe  1450    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1476       CONH-S-   (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1451      CONH-CH(Ph)2  1477     CONH(CH2)2CO2Me  1452     CO-L-脯氨酸-NHMe  1478     CONH(CH2)2CO2H  1453      CONHCH2CO(N-       哌嗪基)  1479     CONH-S-CH   [(CH2)3NHBOC]CO2Me  1454    CONHCH2CO(N-methyl-      N-  哌嗪基)  1480       CONH-S-   CH[(CH2)3NHBOC]CONH            Me  1481    CONHCH2CO(N-acetyl-    N-  哌嗪基)  1490     CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  1482         CONHCH2CO-N-            吗啉代  1491           CONH-S-       CH[(CH2)4NH2]CONH2  1483      CONHCH2CO-[N-(4-         羟基哌啶基)]  1492          CONH(CH2)2Ph  1484             CO2H  1493        CONH(CH2)2-(3,4,-         二甲氧基苯基)  1485            CONHBn  1494          CONH(CH2)2-(N-            吗啉代)  1486         CONH-2-吡啶基  1495          CONH(CH2)3-(N-            吗啉代)  1487           CONH-Ph  1496          CONHCH2CONH-(2-            吡啶基)  1488         CONH-3-吡啶基  1497          CONHCH2CONH-(3-            吡啶基)  1489         CONH-4-吡啶基  1498        CONHCH2CONH-(4-             吡啶基)  1490        CONH-CH2CH(Ph)2  1499      CONH(CH2)2(P-SO2NH2-                Ph)表13对内酰胺:    Ex         R2(CI-MS)  ms   Ex       R2(CI-MS)    ms  1511          CO2Me  1529      CONH-环戊基  1512          CO2Et  1530        CONH2  1513          CO2iPr  1531       CONHiPr  1514       CO2(CH2)2OMe  1532     CONH-叔丁基  1515       CO2(CH2)2Ph  1533       CONMe2  1516         CO2-tBu  1534       CONEt2  1517       CO2CH2CONHMe  1535    CONH-3-吲唑基  1518           CH2OH  1536    CONH-金刚烷基  1519        CH2OCH2CH3  1537    CONHCH2(p-SO2NH2-         Ph)  1520      CH2OCH2CH2CO2CH3  1538      CONH(CH2)3-1-        咪唑基  1521          CHOBn  1539       CONHSO2NH2  1522   CONH(CH2)2-2-吡啶基  1540       CONHSO2CH3  1523      CO(N-吗啉基)  1541       CONHSO2Ph  1524       CO(N-Me-N-        哌嗪基)  1542       CONHSO2Bn  1525    CONH(CH2)2-(N-Me-N-        哌嗪基)  1543      CONHSO2-N-Me-         咪唑基  1526      CONH-环丙基  1544      CONHSO2-p-NH2Ph  1527      CONH-环丁基  1545      CONHSO2-p-MeOPh  1528     CONHSO2-p-F-Ph  1546        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1547    CONH(CH2)2NHSO2Me  1573    CONH(CH2)4NHSO2Me  1548       CONH-环己基  1574    CONH(CH2)6NHSO2Me  1549      CONH-2-咪唑基  1575         CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1550       CH2SO2NHCH3  1576         CONH-S-CH      [(CH2)4NH2]CONHMe  1551       CH2SO2NHPh  1577           CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1552    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1578           CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1553       2-咪唑基  1579            CONHMe  1554       2-噁唑基  1580        CONHCH2CONMe2  1555       2-噻唑基  1581        CONHCH2CONHEt  1556      2-苯并咪唑基  1582        CONHCH2CONEt2  1557     CONH-R-CH(CH3)Ph  1583        CONHCH2CONH-           环丙基  1558     CONH-S-CH(CH3)Ph  1584        CONHCH2CONH-           环丁基  1559      CONHCH2CONHMe  1585        CONHCH2CONH-           环戊基  1560    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1586        CONHCH2CONH-           环己基  1561    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1587     CONHCH2CONH-叔丁基  1562      CONH-S-CH(2-         丙基  1588          CONH-S-      CH(CH2Ph)CONHMe  1563        CONH-S-     CH(CH2SH)CONHMe  1589       CONH-S-CH(CH2-p-         MeOPh)CONHMe  1564        CONH-S-     CH(CH2OH)CONHMe  1590       CONHCH2CH2CONHMe  1565        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1591      CONHCH2CH2CH2CONHMe  1566    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  1592          CONH-S-       CH(CH2CH2OH)CONHMe  1567    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  1593          CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1568       CONH-CH(Ph)2  1594      CONH(CH2)2CO2Me  1569     CO-L-脯氨酸-NHMe  1595      CONH(CH2)2CO2H  1570      CONHCH2CO(N-       哌嗪基)  1596         CONH-S-CH     [(CH2)3NHBOC]CO2Me  1571    CONHCH2CO(N-methyl-      N-  哌嗪基)  1597         CONH-S-CH     [(CH2)3NHBOC]CONHMe  1572    CONHCH2CO(N-acetyl-        哌嗪基)  1598         CONH-S-CH-     [(CH2)3NH2]CO2Me  1599      CONHCH2CO-N-        吗啉代  1607           CONH-S-     CH[(CH2)4NH2]CONH2  1600     CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基)]  1608        CONH(CH2)2Ph  1601         CO2H  1609      CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧基苯基)  1602          CONHBn  1610       CONH(CH2)2-(N-            吗啉代)  1603     CONH-2-吡啶基  1611       CONH(CH2)3-(N-            吗啉代)  1604        CONH-Ph  1612       CONHCH2CONH-(2-            吡啶基)  1605     CONH-3-吡啶基  1613        CONHCH2CONH-(3-            吡啶基)  1606     CONH-4-吡啶基  1614        CONHCH2CONH-(4-            吡啶基)    CONH-CH2CH(Ph)2     CONH(CH2)2(P-SO2NH2-              Ph)表14对内酰胺:    Ex         R2(CI-MS)  ms   Ex        R2(CI-MS)  ms  1625           CO2Me  1642       CONH-环戊基  1626           CO2Et  1643          CONH2  1627          CO2iPr  1644         CONHiPr  1628       CO2(CH2)2OMe  1645      CONH-叔丁基  1629       CO2(CH2)2Ph  1646        CONMe2  1630        CO2-tBu  1647        CONEt2  1631      CO2CH2CONHMe  1648     CONH-3-吲唑基  1632        CH2OH  1649     CONH-金刚烷基  1633      CH2OCH2CH3  1650   CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  1634     CH2OCH2CH2CO2CH3  1651     CONH(CH2)3-1-        咪唑基  1635        CHOBn  1652      CONHSO2NH2  1637    CONH(CH2)2-2-吡啶基  1653      CONHSO2CH3  1638     CO(N-吗啉代)  1654      CONHSO2Ph  1639     CO(N-Me-N-      哌嗪基)  1655      CONHSO2Bn  1640    CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  1656     CONHSO2-N-Me-       咪唑基  1641     CONH-环丙基  1657     CONHSO2-p-NH2Ph  1658     CONH-环丁基  1686     CONHSO2-p-MeOPh  1659       CONHSO2-p-F-Ph  1687         CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1660      CONH(CH2)2NHSO2Me  1688      CONH(CH2)4NHSO2Me  1661      CONH-cyclohexyl  1689      CONH(CH2)6NHSO2Me  1662     CONH-2-1midozolyl  1690        CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1663       CH2SO2NHCH3  1691        CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  1664       CH2SO2NHPh  1692         CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1665    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1693         CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1666        2-咪唑基  1694         CONHMe  1667        2-噁唑基  1695       CONHCH2CONMe2  1668        2-噻唑基  1696       CONHCH2CONHEt  1669      2-苯并咪唑基  1697       CONHCH2CONEt2  1670    CONH-R-CH(CH3)Ph  1698       CONHCH2CONH-         环丙基  1671    CONH-S-CH(CH3)Ph  1699     CONHCH2CONH-环丁基  1672     CONHCH2CONHMe  1700       CONHCH2CONH-         环戊基  1673  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1701     CONHCH2CONH-环己基  1674  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1702     CONHCH2CONH-叔丁基  1675     CONH-S-CH(2-     propyl)CONHMe  1703    CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  1676       CONH-S-     CH(CH2SH)CONHMe  1704       CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  1677       CONH-S-     CH(CH2OH)CONHMe  1705      CONHCH2CH2CONHMe  1678       CONH-R-     CH(CH2OH)CONHMe  1706     CONHCH2CH2CH2CONHMe  1679     CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1707        CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  1680     CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1708        CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1681     CONH-CH(Ph)2  1709     CONH(CH2)2CO2Me  1682     CO-L-脯氨酸-NHMe  1710      CONH(CH2)2CO2H  1683      CONHCH2CO(N-      哌嗪基)  1711        CONH-S-    CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  1684     CONHCH2CO(N-methyl-      N-   哌嗪基)  1712        CONH-S-    CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  1685     CONHCH2CO(N-acetyl-      N-   哌嗪基)  1713       CONH-S-CH-     [(CH2)3NH2]CO2Me  1714      CONHCH2CO-N-        吗啉代  1722         CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  1715     CONHCH2CO-[N-(4      羟基哌啶基)]  1723       CONH(CH2)2Ph  1716          CO2H  1724    CONH(CH2)2-(3,4,-       二甲氧基苯基)  1717        CONHBn  1725     CONH(CH2)2-(N-        吗啉代)  1718     CONH-2-吡啶基  1726     CONH(CH2)3-(N-        吗啉代)  1719       CONH-Ph  1727     CONHCH2CONH-(2-        吡啶基)  1720    CONH-3-吡啶基  1728     CONHCH2CONH-(3-        吡啶基)  1721    CONH-4-吡啶基  1729     CONHCH2CONH-(4-        吡啶基)  1722    CONH-CH2CH(Ph)2  1730  CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)表15对内酰胺:Ctam:    Ex          R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)  ms  1740           CO2Me  1758         CONH-环戊基  1741           CO2Et  1759            CONH2  1742          CO2iPr  1760           CONHiPr  1743       CO2(CH2)2OMe  1761          CONH-叔丁基  1744       CO2(CH2)2Ph  1762            CONMe2  1745        CO2-tBu  1763            CONEt2  1746      CO2CH2CONHMe  1764         CONH-3-吲唑基  1747         CH2OH  1765         CONH-金刚烷基  1748       CH2OCH2CH3  1766      CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  1749    CH2OCH2CH2CO2CH3  1767        CONH(CH2)3-1-         咪唑基  1750        CHOBn  1768        CONHSO2NH2  1751   CONH(CH2)2-2-吡啶基  1769        CONHSO2CH3  1752      CO(N-吗啉基)  1770        CONHSO2Ph  1753       CO(N-Me-N-        哌嗪基)  1771        CONHSO2Bn  1754   CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  1772      CONHSO2-N-Me-         咪唑基  1755    CONH-环丙基  1773     CONHSO2-p-NH2Ph  1756    CONH-环丁基  1774     CONHSO2-p-MeOPh  1757    CONHSO2-p-F-Ph  1775        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2)CONHMe  1776    CONH(CH2)2NHSO2Me  1804     CONH(CH2)4NHSO2Me  1777       CONH-环己基  1805     CONH(CH2)6NHSO2Me  1778      CONH-2-咪唑基  1806         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1779       CH2SO2NHCH3  1807         CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  1780       CH2SO2NHPh  1808          CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1781    CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1809          CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1782        2-咪唑基  1810           CONHMe  1783        2-噁唑基  1811       CONHCH2CONMe2  1784        2-噻唑基  1812       CONHCH2CONHEt  1785      2-苯并咪唑基  1813       CONHCH2CONEt2  1786     CONH-R-CH(CH3)Ph  1814        CONHCH2CONH-           环丙基  1787     CONH-S-CH(CH3)Ph  1815      CONHCH2CONH-环丁基  1788      CONHCH2CONHMe  1816        CONHCH2CONH-           环戊基  1789   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1817     CONHCH2CONH-环己基  1790   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1818     CONHCH2CONH-叔丁基  1791      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  1819   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  1792        CONH-S-     CH(CH2SH)CONHMe  1820      CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  1793        CONH-S-     CH(CH2OH)CONHMe  1821      CONHCH2CH2CONHMe  1794       CONH-R-     CH(CH2OH)CONHMe  1822     CONHCH2CH2CH2CONHMe  1795     CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1823          CONH-S-      CH(CH2CH2OH)CONHMe  1796     CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1824          CONH-S-      (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1797       CONH-CH(Ph)2  1825       CONH(CH2)2CO2Me  1798       CO-L-脯氨酸-NHMe  1826       CONH(CH2)2CO2H  1799       CONHCH2CO(N-         哌嗪基)  1827          CONH-S-      CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  1800    CONHCH2CO(N-methyl-     N-  哌嗪基  1828          CONH-S-     CH((CH2)3NHBOC]CONHMe  1801    CONHCH2CO(N-acetyl-     N-  哌嗪基)  1829         CONH-S-CH-       [(CH2)3NH2]CO2Me  1802       CONHCH2CO-N-         吗啉代  1830          CONH-S-      CH[(CH2)4NH2]CONH2  1803     CONHCH2CO-[N-(4-      羟基哌啶基)]  1831        CONH(CH2)2Ph  1832          CO2H  1838     CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧基苯基)  1833         CONHBn  1839       CONH(CH2)2-(N-           吗啉代)  1834     CONH-2-吡啶基  1840       CONH(CH2)3-(N-           吗啉代)  1835       CONH-Ph  1841       CONHCH2CONH-(2-           吡啶基)  1836    CONH-3-吡啶基  1842        CONHCH2CONH-(3-           吡啶基)  1837    CONH-4-吡啶基  1843       CONHCH2CONH-(4-           吡啶基)  1838    CONH-CH2CH(Ph)2  1844    CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)表16对环状的胺:    Ex           R2(CI-MS)  ms  Ex         R2(CI-MS)  ms  1860            CO2Me  1878        CONH-环戊基  1861            CO2Et  1879          CONH2  1862           CO2iPr  1880         CONHiPr  1863        CO2(CH2)2OMe  1881       CONH-叔丁基  1864        CO2(CH2)2Ph  1882         CONMe2  1865         CO2-tBu  1883         CONEt2  1866       CO2CH2CONHMe  1884     CONH-3-吲唑基  1867         CH2OH  1885     CONH-金刚烷基  1868       CH2OCH2CH3  1886   CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  1869     CH2OCH2CH2CO2CH3  1887     CONH(CH2)3-1-        咪唑基  1870         CHOBn  1888      CONHSO2NH2  1871   CONH(CH2)2-2-吡啶基  1889      CONHSO2CH3  1872      CO(N-吗啉代)  1890      CONHSO2Ph  1873      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  1891      CONHSO2Bn  1874     CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  1892     CONHSO2-N-Me-        咪唑基  1875       BNH-环丙基  1893     CONHSO2-p-NH2Ph  1876      CONH-环丁基  1894     CONHSO2-p-MeOPh  1877      CONHSO2-p-F-Ph  1895        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1896      CONH(CH2)2NHSO2Me  1924     CONH(CH2)4NHSO2Me  1897          CONH-环己基  1925    CONH(CH2)6NHSO2Me  1898         CONH-2-咪唑基  1926         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  1899          CH2SO2NHCH3  1927         CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  1900          CH2SO2NHPh  1928           CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  1901       CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  1929           CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  1902          2-咪唑基  1930           CONHMe  471.4  1903          2-噁唑基  1931       CONHCH2CONMe2  1904          2-噻唑基  1932       CONHCH2CONHEt  1905        2-苯并咪唑基  1933       CONHCH2CONEt2  1906      CONH-R-CH(CH3)Ph  1934       CONHCH2CONH-        cyc环丙基  1907      CONH-S-CH(CH3)Ph  1935     CONHCH2CONH-环丁基  1908       CONHCH2CONHME  1936       CONHCH2CONH-        cyc环戊基  1909    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  1937    CONHCH2CONH-环己基  1910    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  1938    CONHCH2CONH-叔丁基  1911      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  1939   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  1912        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  1940    CONH-S-CH(CH2-p-      MeOPh)CONHMe  1913        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  1941     CONHCH2CH2CONHMe  1914        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  1942    CONHCH2CH2CH2CONHMe  1915    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1943          CONH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  1916    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  1944          CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  1917      CONH-CH(Ph)2  1945     CONH(CH2)2CO2Me  1918     CO-L-脯氨酸-NHMe  1946      CONH(CH2)2CO2H  1919       CONHCH2CO(N-        哌嗪基)  1947         CONH-S-    CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  192O     CONHCH2CO(N-methyl-       N-    哌嗪基)  1948         CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  1921     CONHCH2CO(N-acetyl-       N-    哌嗪基)  1949         CONH-S-CH-     [(CH2)3NH2]CO2Me  1922       CONHCH2CO-N-         吗啉代  1950          CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  1923     CONHCH2CO-[N-(4-       羟基吗啉代)]  1951        CONH(CH2)2Ph  1952         CO2H  1958      CONH(CH2)2-(3,4,-        二甲氧基苯基)  1953        CONHBr  1959       CONH(CH2)2-(N-         吗啉基)  1954    CONH-2-吡啶基  1960     CONH(CH2)3-(N-         吗啉代)  1955      CONH-Ph  1961     CONHCH2CONH-(2-         吡啶基)  1956    CONH-3-吡啶基  1962     CONHCH2CONH-(3-         吡啶基)  1957    CONH-4-吡啶基  1963      CONHCH2CONH-(4-         吡啶基)    CONH-CH2CH(Ph)2       CONH(CH2)2-      (P-SO2NH2-Ph)表17对环状的磺酰胺:    Ex           R2(CI-MS)  ms   Ex         R2(CI-MS)  ms  1975            CO2Me  1992       CONH-环戊基  1976            CO2Et  1993          CONH2  1977            CO2iPr  1994         CONHiPr  1978         CO2(CH2)2OMe  1995       CONH-叔丁基  1979         CO2(CH2)2Ph  1996         CONMe2  1980           CO2-tBu  1997         CONEt2  1981        CO2CH2CONHMe  1998      CONH-3-吲唑基  1982           CH2OH  1999      CONH-金刚烷基  1983        CH2OCH2CH3  2000    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  1984     CH2OCH2CH2CO2CH3  2001       CONH(CH2)3-1-          咪唑基  1985          CHOBn  2002        CONHSO2NH2  1986    CONH(CH2)2-2-吡啶基  2003        CONHSO2CH3  1987       CO(N-吗啉基  2004         CONHSO2Ph  1988       CO(N-Me-N-        哌嗪基)  2005         CONHSO2Bn  1989      CONH(CH2)2-(N-Me-N-        哌嗪基)  2006        CONHSO2-N-Me-           咪唑基  1990      CONH-环丙基  2007      CONHSO2-p-NH2Ph  1991      CONH-环丁基  2008      CONHSO2-p-MeOPh  2009      CONHSO2-p-F-Ph  2031         CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2010    CONH(CH2)2NHSO2Me  2032    CONH(CH2)4NHSO2Me  2011      CONH-环己基  2033    CONH(CH2)6NHSO2ME  2012     CONH-2-咪唑基  2034         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2013     CH2SO2NHCH3  2035        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  2014      CH2SO2NHPh  2036          CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2015   CH2SO2NH-[4-NH2PH]  2037          CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2016        2-咪唑基  2038          CONHMe  511.3  2017        2-噁唑基  2039        CONHCH2CONMe2  2018        2-噻唑基  2040        CONHCH2CONHEt  2019      2-苯并咪唑基  2041        CONHCH2CONHEt2  2020     CONH-R-CH(CH3)Ph  2042        CONHCH2CONH-           环丙基  2021     CONH-S-CH(CH3)Ph  2043     CONHCH2CONH-环丁基  2022     CONHCH2CONHMe  2044         CONHCH2CONH-           环戊基  2023   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2045     CONHCH2CONH-环己基  2024   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2046     CONHCH2CONH-叔丁基  2025     CONH-S-CH(2-     丙基)CONHMe  2047    CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2026       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2048       CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  2027       CONH-S-   CH(CH2OH)CONHMe  2049      CONHCH2CH2CONHMe  2028        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2050     CONHCH2CH2CH2CONHMe  2029     CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2051           CONHH-S-      CH(CH2CH2OH)CONHMe  2030    CONH-R-CH(CH2O-t-        Bu)CONHMe  2052          CONH-S-     CH(CH2)3CH3)CONHMe表18对环状的磺酰胺:    Ex         R2(CI-MS)  ms   Ex          R2(CI-MS)  ms  2072           CO2Me  2089        CONH-环戊基  2073           CO2Et  2090           CONH2  2074           CO2iPr  2091          CONHiPr  2075        CO2(CH2)2OMe  2092         CONH-叔丁基  2076        CO2(CH2)2Ph  2093           CONMe2  2077         CO2-tBu  2094           CONEt2  2078        CO2CH2CONHMe  2095        CONH-3-吲唑基  2079          CH2OH  2096        CONH-金刚烷基  2080        CH2OCH2CH3  2097     CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2081    CH2OCH2CH2CO2CH3  2098         CONH(CH2)3-1-           咪唑基  2082         CHOBn  2099          CONHSO2NH2  2083   CONH(CH2)2-2-吡啶基  2100          CONHSO2CH3  2084     CO(N-吗啉基)  2101          CONHSO2Ph  2085      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  2102          CONHSO2Bn  2086   CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  2103         CONHSO2-N-Me-           咪唑基  2087     CONH-环丙基  2104         CONHSO2-p-NH2Ph  2088     CONH-环丁基  2105       CONHSO2-p-MeOPh  2106    CONHSO2-p-F-Ph  2128          CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2107    CONH(CH2)2NHSO2Me  2129    CONH(CH2)4NHSO2Me  2108      CONH-环己基  2130    CONH(CH2)6NHSO2ME  2109     CONH-2-咪唑基  2131         CONH-R-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2110      CH2SO2NHCH3  2132          CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  2111      CH2SO2NHPh  2133           CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2112   CH2SO2NH-(4-NH2pH]  2134           CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2113       2-咪唑基  2135           CONHMe  503.3  2114       2-噁唑基  2136        CONHCH2CONMe2  2115       2-噻唑基  2137        CONHCH2CONHEt  2116     2-苯并咪唑基  2138        CONHCH2CONHEt2  2117    CONH-R-CH(CH3)Ph  2139        CONHCH2CONH-          环丙基  2118    CONH-S-CH(CH3)Ph  2140     CONHCH2CONH-环丁基  2119     CONHCH2CONHMe  2141         CONHCH2CONH-          环戊基  2120   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2142     CONHCH2CONH-环己基  2121   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2143     CONHCH2CONH-叔丁基  2122     CONH-S-CH(2-     丙基)CONHMe  2144   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2123        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2145     CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  2124        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2146     CONHCH2CH2CONHMe  2125        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2147    CONHCH2CH2CH2CONHMe  2126    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2148         CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2127    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2149         CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe表19对环状的磺酰胺:    Ex         R2(CI-MS)  ms   Ex          R2(CI-MS)  ms  2164          CO2Me  2180        CONH-环戊基  2165          CO2Et  2181           CONH2  2166          CO2iPr  2182          CONHiPr  2167       CO2(CH2)2OMe  2183        CONH-叔丁基  2168       CO2(CH2)2Ph  2184           CONMe2  2169         CO2-tBu  2185           CONEt2  2170      CO2CH2CONHMe  2186        CONH-3-吲唑基  2171        CH2OH  2187        CONH-金刚烷基  2172      CH2OCH2CH3  2188    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2173    CH2OCH2CH2CO2CH3  2189        CONH(CH2)3-1-          咪唑基  2174        CHOBn  2190        CONHSO2NH2  2175   CONH(CH2)2-2-吡啶基  2191        CONHSO2CH3  2176      CO(N-吗啉基)  2192        CONHSO2Ph  2177      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  2193        CONHSO2Bn  2178    CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  2194       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2179     CONH-环丙基  2195      CONHSO2-p-NH2Ph  2196     CONH-环丁基  2219      CONHSO2-p-MeOPh  2197    CONHSO2-p-F-Ph  2220        CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2198    CONH(CH2)2NHSO2Me  2221     CONH(CH2)4NHSO2Me  2199      CONH-环己基  2222     CONH(CH2)6NHSO2ME  2200     CONH-2-咪唑基  2223          CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2201      CH2SO2NHCH3  2224         CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  2202      CH2SO2NHPh  2225         CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2203   CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2226         CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2204       2-咪唑基  2227         CONHMe  526.3  2205       2-噁唑基  2228       CONHCH2CONMe2  2206       2-噻唑基  2229       CONHCH2CONHEt  2207     2-苯并咪唑基  2230       CONHCH2CONHEt2  2208    CONH-R-CH(CH3)Ph  2231         CONHCH2CONH-           环丙基  2209    CONH-S-CH(CH3)Ph  2232   CONHCH2CONH-环丁基tyl  2210     CONHCH2CONHMe  2233        CONHCH2CONH-          环戊基  2211  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2234     CONHCH2CONH-环己基  2212  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2235     CONHCH2CONH-叔丁基  2213    CONH-S-CH(2-    丙基)CONHMe  2236    CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2214        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2237      CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  2215        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2238      CONHCH2CH2CONHMe  2216        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2239      CONHCH2CH2CH2CONHMe  2217   CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2240         CONHH-S-     CH(CH2CH2OH)CONHMe  2218    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2241         CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe表20对环状的磺酰胺:   Ex       R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)  ms  2260        CO2Me  2276        CONH-环戊基  2261        CO2Et  2277          CONH2  2262       CO2iPr  2278          CONHiPr  2263    CO2(CH2)2OMe  2279        CONH-叔丁基  2264     CO2(CH2)2Ph  2280          CONMe2  2265       CO2-tBu  2281          CONEt2  2266    CO2CH2CONHMe  2282       CONH-3-吲唑基  2267       CH2OH  2283       CONH-金刚烷基  2268     CH2OCH2CH3  2284    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2269    CH2OCH2CH2CO2CH3  2285       CONH(CH2)3-1-         咪唑基  2270         CHOBn  2286        CONHSO2NH2  2271  CONH(CH2)2-2-吡啶基  2287        CONHSO2CH3  2272     CO(N-吗啉基  2288        CONHSO2Ph  2273     CO(N-Me-N-     pipe哌嗪基)  2289        CONHSO2Bn  2274  CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  2290       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2275      CONH-环丙基  2291     CONHSO2-p-NH2Ph  2292        CONH-环丁基  2315     CONHSO2-p-MeOPh  2293       CONHSO2-p-F-Ph  2316         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2294      CONH(CH2)2NHSO2Me  2317    CONH(CH2)4NHSO2Me  2295       CONH-环己基  2318    CONH(CH2)6NHSO2ME  2296      CONH-2-咪唑基  2319        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2297       CH2SO2NHCH3  2320        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  2298       CH2SO2NHPh  2321          CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2299    CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2322          CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2300       2-咪唑基  2323          CONHMe  553.5  2301       2-噁唑基  2324      CONHCH2CONMe2  2302       2-噻唑基  2325      CONHCH2CONHEt  2303     2-苯并咪唑基  2326     CONHCH2CONHEt2  2304    CONH-R-CH(CH3)Ph  2327      CONHCH2CONH-         环丙基  2305    CONH-S-CH(CH3)Ph  2328    CONHCH2CONH-环丁基  2306     CONHCH2CONHMe  2329       CONHCH2CONH-         环戊基  2307  CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2330   CONHCH2CONH-环己基  2308  CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2331   CONHCH2CONH-叔丁基  2309     CONH-S-CH(2-     丙基)CONHMe  2332  CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2310        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2333    CONH-S-CH(CH2-p-     MeOPh)CONHMe  2311        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2334    CONHCH2CH2CONHMe  2312        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2335    CONHCH2CH2CH2CONHMe  2313   CONH-S-CH(CH2O-t-     Bu)CONHMe  2336         CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2314   CONH-R-CH(CH2O-t-     Bu)CONHMe  2337         CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe表21对内酯:    Ex          R2(CI-MS)  ms   Ex          R2(CI-MS)    ms  2350           CO2Me  2368         CONH-环戊基  2351           CO2Et  2369           CONH2  2352          CO2iPr  2370           CONHiPr  2353       CO2(CH2)2OMe  2371        CONH-叔丁基  2354       CO2(CH2)2Ph  2372           CONMe2  2355        CO2-tBu  2373           CONEt2  2356     CO2CH2CONHMe  2374        CONH-3-吲唑基  2357        CH2OH  2375        CONH-金刚烷基  2358     CH2OCH2CH3  2376     CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2359    CH2OCH2CH2CO2CH3  2377       CONH(CH2)3-1-          咪唑基  2360       CHOBn  2378         CONHSO2NH2  2361   CONH(CH2)2-2-吡啶基  2379         CONHSO2CH3  2362    CO(N-吗啉基  2380         CONHSO2Ph  2363      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  2381         CONHSO2Bn  2364  CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  2382        CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2365    CONH-环丙基  2383       CONHSO2-p-NH2Ph  2366    CONH-环丁基  2384       CONHSO2-p-MeOPh  2367    CONHSO2-p-F-Ph  2385          CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2386    CONH(CH2)2NHSO2Me  2407    CONH(CH2)4NHSO2Me  2387        CONH-环己基  2408    CONH(CH2)6NHSO2ME  2388       CONH-2-咪唑基  2409         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2389        CH2SO2NHCH3  2410         CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  2390         CH2SO2NHPh  2411          CONH-S-      CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2391     CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2412          CONH-S-      CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2392          2-咪唑基  2413          CONHMe  372.3  2393          2-噁唑基  2414        CONHCH2CONMe2  2394          2-噻唑基  2415        CONHCH2CONHEt  2395        2-苯并咪唑基  2416        CONHCH2CONHEt2  2396      CONH-R-CH(CH3)Ph  2417         CONHCH2CONH-            环丙基  2397      CONH-S-CH(CH3)Ph  2418      CONHCH2CONH-环丁基  2398       CONHCH2CONHMe  2419         CONHCH2CONH-           环戊基  2399    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2420     CONHCH2CONH-环己基  2400    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2421     CONHCH2CONH-叔丁基  2401      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  2422   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2402        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2423       CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  2403       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2424      CONHCH2CH2CONHMe  2404       CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2425     CONHCH2CH2CH2CONHMe  2405    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2426           CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2406    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2427            CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe表22对内酰胺:   Ex        R2(CI-MS)  ms  Ex         R2(CI-MS)  ms  2440          CO2Me  2458         CONH-环戊基  2441          CO2Et  2459            CONH2  2442          CO2iPr  2460           CONHiPr  2443       CO2(CH2)2OMe  2461         CONH-叔丁基  2444       CO2(CH2)2Ph  2462            CONMe2  2445        CO2-tBu  2463            CONEt2  2446       CO2CH2CONHMe  2464        CONH-3-吲唑基  2447          CH2OH  2465        CONH-金刚烷基  2448        CH2OCH2CH3  2466    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2449      CH2OCH2CH2CO2CH3  2467       CONH(CH2)3-1-          咪唑基  2450          CHOBn  2468        CONHSO2NH2  2451    CONH(CH2)2-2-吡啶基  2469        CONHSO2CH3  2452       CO(N-吗啉基)  2470        CONHSO2Ph  2453       CO(N-Me-N-         哌嗪基)  2471        CONHSO2Bn  2454    CONH(CH2)2-(N-Me-N-        哌嗪基)  2472       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2455       CONH-环丙基  2473      CONHSO2-p-NH2Ph  2456       CONH-环丁基  2474      CONHSO2-p-MeOPh  2457      CONHSO2-p-F-Ph  2475         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2476    CONH(CH2)2NHSO2Me  2497     CONH(CH2)4NHSO2Me  2477        CONH-环己基  2498     CONH(CH2)6NHSO2ME  2478       CONH-2-咪唑基  2499        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2479        CH2SO2NHCH3  2500         CONH-S-CH     [(CH2)4NH2]CONHMe  2480        CH2SO2NHPh  2501           CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2481    CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2502           CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2482        2-咪唑基  2503        CONHCH2CONHMe  2483        2-噁唑基  2504        CONHCH2CONMe2  2484        2-噻唑基  2505        CONHCH2CONHEt  2485      2-苯并咪唑基  2506        CONHCH2CONHEt2  2486    CONH-R-CH(CH3)Ph  2507         CONHCH2CONH-           环丙基  2487    CONH-S-CH(CH3)Ph  2508     CONHCH2CONH-环丁基  2488     CONHCH2CONHMe  2509        CONHCH2CONH-          环戊基  2489   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2510     CONHCH2CONH-环己基  2490   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2511     CONHCH2CONH-叔丁基  2491      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  2512  CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2492       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2513      CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  2493       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2514     CONHCH2CH2CONHMe  2494       CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2515    CONHCH2CH2CH2CONHMe  2495    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2516         CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2496    CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2517          CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe  2518          CONHMe  387.3  2519          CONHPh  449.3表23对内酰胺:  Ex          R2(CI-MS)  ms  Ex         R2(CI-MS)  ms  2530          CO2Me  2547       CONH-环戊基  2531          CO2Et  2548          CONH2  2532         CO2iPr  2549         CONHiPr  2533      CO2(CH2)2OMe  2550       CONH-叔丁基  2534      CO2(CH2)2Ph  2551          CONMe2  2535       CO2-tBu  2552          CONEt2  2536     CO2CH2CONHMe  2553       CONH-3-吲唑基  2537        CH2OH  2554       CONH-金刚烷基  2538     CH2OCH2CH3  2555   CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2539   CH2OCH2CH2CO2CH3  2556       CONH(CH2)3-1-           咪唑基  2540       CHOBn  2557        CONHSO2NH2  2541  CONH(CH2)2-2-吡啶基  2558        CONHSO2CH3  2542    CO(N-吗啉基)  2559        CONHSO2Ph  2543    CO(N-Me-N-     哌嗪基)  2560         CONHSO2Bn  2544  CONH(CH2)2-(N-Me-N-     哌嗪基)  2561       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2545     CONH-环丙基  2562      CONHSO2-p-NH2Ph  2546     CONH-环丁基  2563      CONHSO2-p-MeOPh  2564    CONHSO2-p-F-Ph  2586          CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2)CONHMe  2565    CONH(CH2)2NHSO2Me  2587       CONH(CH2)4NHSO2Me  2566      CONH-环己基  2588       CONH(CH2)6NHSO2ME  2567     CONH-2-咪唑基  2589           CONH-R-CH      [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2568      CH2SO2NHCH3  2590          CONH-S-CH      [(CH2)4NH2]CONHMe  2569      CH2SO2NHPh  2591          CONH-S-     CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2570    CH2SO2NH-(4-NH2pH)  2592          CONH-S-     CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2571        2-咪唑基  2593        CONHCH2CONHMe  2572        2-噁唑基  2594        CONHCH2CONMe2  2573        2-噻唑基  2595        CONHCH2CONHEt  2574      2-苯并咪唑基  2596        CONHCH2CONHEt2  2575     CONH-R-CH(CH3)Ph  2597         CONHCH2CONH-            环丙基  2576     CONH-S-CH(CH3)Ph  2598       CONHCH2CONH-环丁基  2577     CONHCH2CONHMe  2599          CONHCH2CONH-            环戊基  2578   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2600     CONHCH2CONH-环己基  2579   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2601     CONHCH2CONH-叔丁基  2580     CONH-S-CH(2-     丙基)CONHMe  2602    CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2581       CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2603       CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  2582       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2604      CONHCH2CH2CONHMe  2583      CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2605    CONHCH2CH2CH2CONHMe  2584    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2606          CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2585    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2607          CONH-S-     CH(CH2)3CH3)CONHMe表24对内酰胺:  Ex          R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)  ms  2630            CO2Me  2647        CONH-环戊基  2631           CO2Et  2648           CONH2  2632           CO2iPr  2649          CONHiPr  2633        CO2(CH2)2OMe  2650        CONH-叔丁基  2634        CO2(CH2)2Ph  2651           CONMe2  2635         CO2-tBu  2652           CONEt2  2636       CO2CH2CONHMe  2653       CONH-3-吲唑基  2637         CH2OH  2654       CONH-金刚烷基  2638       CH2OCH2CH3  2655    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2639    CH2OCH2CH2CO2CH3  2656       CONH(CH2)3-1-          咪唑基  2640        CHOBn  2657        CONHSO2NH2  2641   CONH(CH2)2-2-吡啶基  2658        CONHSO2CH3  2642     CO(N-吗啉基)  2659        CONHSO2Ph  2643     CO(N-Me-N-      哌嗪基)  2660        CONHSO2Bn  2644  CONH(CH2)2-(N-Me-N-     哌嗪基)  2661      CONHSO2-N-Me-        咪唑基  2645     CONH-环丙基  2662     CONHSO2-p-NH2Ph  2646     CONH-环丁基  2663     CONHSO2-p-MeOPh  2664    CONHSO2-p-F-Ph  2686         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2665     CONH(CH2)2NHSO2Me  2687    CONH(CH2)4NHSO2Me  2666       CONH-环己基  2688    CONH(CH2)6NHSO2ME  2667      CONH-2-咪唑基  2689         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2658       CH2SO2NHCH3  2690         CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  2669       CH2SO2NHPh  2691           CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2670    CH2SO2NH-(4-NH2pH]  2692           CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2671        2-咪唑基  2693        CONHCH2CONHMe  2672        2-噁唑基  2694       CONHCH2CONMe2  2673        2-噻唑基  2695       CONHCH2CONHEt  2674      2-苯并咪唑基  2696       CONHCH2CONHEt2  2675     CONH-R-CH(CH3)Ph  2697        CONHCH2CONH-          环丙基  2676     CONH-S-CH(CH3)Ph  2698     CONHCH2CONH-环丁基  2677       CONHCH2CONHMe  2699        CONHCH2CONH-          环戊基  2678    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2700     CONHCH2CONH-环己基  2679    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2701     CONHCH2CONH-叔丁基  2680       CONH-S-CH(2-       丙基)CONHMe  2702   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2681        CONH-S-     CH(CH2SH)CONHMe  2703    CONH-S-CH(CH2-p-       MeOPh)CONHMe  2682        CONH-S-     CH(CH2OH)CONHMe  2704      CONHCH2CH2CONHMe  2683       CONH-R-     CH(CH2OH)CONHMe  2705      CONHCH2CH2CH2CONHMe  2684    CONH-S-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2706          CONHH-S-    CH(CH2CH2OH)CONHMe  2685    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2707          CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe  2708          CONHMe  401.6表25对内酰胺:  Ex          R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)     ms  2730           CO2Me  2747        CONH-环戊基  2731           CO2Et  2748           CONH2  2732           CO2iPr  2749          CONHiPr  2733       CO2(CH2)2OMe  2750        CONH-叔丁基  2734       CO2(CH2)2Ph  2751          CONMe2  2735         CO2-tBu  2752          CONEt2  2736      CO2CH2CONHMe  2753       CONH-3-吲唑基  2737         CH2OH  2754       CONH-金刚烷基  2738       CH2OCH2CH3  2755     CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2739     CH2OCH2CH2CO2CH3  2756        CONH(CH2)3-1-          咪唑基  2740         CHOBn  2757         CONHSO2NH2  2741  CONH(CH2)2-2-吡啶基  2758         CONHSO2CH3  2742     CO(N-吗啉代)  2759         CONHSO2Ph  2743     CO(N-Me-N-      哌嗪基)  2760         CONHSO2Bn  2744   CONH(CH2)2-(N-Me-N-      哌嗪基)  2761        CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2745     CONH-环丙基  2762      CONHSO2-p-NH2Ph  2746     CONH-叔丁基  2763      CONHSO2-p-MeOPh  2764    CONHSO2-p-F-Ph  2786         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2765    CONH(CH2)2NHSO2Me  2787    CONH(CH2)4NHSO2Me  2766      CONH-环己基  2789    CONH(CH2)6NHSO2ME  2767     CONH-2-咪唑基  2790         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2768      CH2SO2NHCH3  2791         CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  2769      CH2SO2NHPh  2792          CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  2770    CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2793          CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  2771        2-咪唑基  2794       CONHCH2CONHMe  2772        2-噁唑基  2795       CONHCH2CONMe2  2773        2-噻唑基  2796       CONHCH2CONHEt  2774       2-苯并咪唑基  2797       CONHCH2CONHEt2  2775     CONH-R-CH(CH3)Ph  2798        CONHCH2CONH-           环丙基  2776     CONH-S-CH(CH3)Ph  2799      CONHCH2CONH-环丁基  2777      CONHCH2CONHMe  2800         CONHCH2CONH-           环戊基  2778    CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2801      CONHCH2CONH-环己基  2779    CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2802      CONHCH2CONH-叔丁基  2780      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  2803    CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  2781        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2804      CONH-S-CH(CH2-p-        MeOPh)CONHMe  2782       CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2805      CONHCH2CH2CONHMe  2783       CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2806     CONHCH2CH2CH2CONHMe  2784    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2807          CONHH-S-     CH(CH2CH2OH)CONHMe  2785    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe  2808         CONH-S-    CH(CH2)3CH3)CONHMe  2809         CONHMe    475表26对内酰胺:  Ex          R2(CI-MS)  ms   Ex          R2(CI-MS)  ms  2820          CO2Me  2837         CONH-环戊基  2821          CO2Et  2838            CONH2  2822          CO2iPr  2839           CONHiPr  2823       CO2(CH2)2OMe  2840         CONH-叔丁基  2824       CO2(CH2)2Ph  2841           CONMe2  2825        CO2-tBu  2842           CONEt2  2826      CO2CH2CONHMe  2843        CONH-3-吲唑基  2827         CH2OH  2844        CONH-金刚烷基  2828      CH2OCH2CH3  2845     CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  2829     CH2OCH2CH2CO2CH3  2846        CONH(CH2)3-1-           咪唑基  2830        CHOBn  2847         CONHSO2NH2  2831   CONH(CH2)2-2-吡啶基  2848         CONHSO2CH3  2832     CO(N-吗啉基)  2849         CONHSO2Ph  2833      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  2850         CONHSO2Bn  2834    CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  2851       CONHSO2-N-Me-          咪唑基  2835      CONH-环丙基  2852       CONHSO2-p-NH2Ph  2836      CONH-环丁基  2853       CONHSO2-p-MeOPh  2854     CONHSO2-p-F-Ph  2876          CONH-S-CH     [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2855    CONH(CH2)2NHSO2Me  2877    CONH(CH2)4NHSO2Me  2856       CONH-环己基  2878    CONH(CH2)6NHSO2ME  2857      CONH-2-咪唑基  2879         CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  2858       CH2SO2NHCH3  2859       CH2SO2NHPh  2860    CH2SO2NH-[4-NH2pH]  2861        2-咪唑基  2862        2-噁唑基  2863        2-噻唑基  2864      2-苯并咪唑基  2865     CONH-R-CH(CH3)Ph  2866     CONH-S-CH(CH3)Ph  2867      CONHCH2CONHMe  2868   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  2869   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  2870      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  2871        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  2872        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  2873        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  2874    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  2875    CONH-R-CH(CH2O-t-      Bu)CONHMe表27  Ex        R2(CI-MS)      ms  Ex     R2(CI-MS)    ms 2880        CONHMe    471.5表28  Ex      R2(CI-MS)     ms  Ex      R2(CI-MS)    ms  2890      CONHMe    515.4表29  Ex     R2(CI-MS)     ms  Ex       R2(CI-MS)    ms 2900     CONHMe    549.3表30  Ex    R2(CI-MS)     ms  Ex       R2(CI-MS)    ms  2910       CONHMe    449.4表31  Ex        R2(CI-MS)     ms  Ex     R2(CI-MS)    ms  2920         CONHMe    491.4表32   Ex       R2(CI-MS)     ms   Ex        R2(CI-MS)    ms  2930 CONHCH2CON-(吗啉代    527.6  2931    CONHCH2CO[N-  hydroxyp羟基哌啶    541.7表33    Ex      R2(CI-MS)    ms  Ex     R2(CI-MS)    ms    2940      CONHMe    589.4表34    Ex      R2(CI-MS)    ms  Ex       R2(CI-MS)ms    2950       CONHMe    491.2表35    Ex          R2(CI-MS)  ms  Ex          R2(CI-MS)  ms  4000           CO2Me  4054        CONH-环戊基  4001           CO2Et  4055           CONH2  4002           CO2iPr  4056          CONHiPr  40O3       CO2(CH2)2OMe  4057        CONH-叔丁基  4004       CO2(CH2)2Ph  4058          CONMe2  4005        CO2-tBu  4059          CONEt2  4006      CO2CH2CONHMe  4060       CONH-3-吲唑基  40C7        CH2OH  4061       CONH-金刚烷基  4008      CH2OCH2CH3  4062    CONHCH2(p-SO2NH2-Ph)  4009    CH2OCH2CH2CO2CH3  4063        CONH(CH2)3-1-          咪唑基  4010        CHOBn  4064        CONHSO2NH2  4011    CONH(CH2)2-2-吡啶基  4065        CONHSO2CH3  4012      CO(N-吗啉基)  4066        CONHSO2Ph  4013      CO(N-Me-N-       哌嗪基)  4067        CONHSO2Bn  4014     CONH(CH2)2-(N-Me-N-       哌嗪基)  4068      CONHSO2-N-Me-         咪唑基  4015     CONH-环丙基  4069     CONHSO2-p-NH2Ph  4016      CONH-环丁基  4070    CONHSO2-p-MeOPh  4017      CONHSO2-p-F-Ph  4071         CONH-S-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  4018      CONH(CH2)2NHSO2Me  4072    CONH(CH2)4NHSO2Me  4019       CONH-环己基  4073    CONH(CH2)6NHSO2Me  4020      CONH-2-咪唑基  4074        CONH-R-CH    [CH2CH(CH3)2]CONHMe  4021       CH2SO2NHCH3  4075        CONH-S-CH    [(CH2)4NH2]CONHMe  4022       CH2SO2NHPh  4076         CONH-S-    CH[(CH2)3NH2]CONHMe  4023   CH2SO2NH-[4-NH2Ph]  4077         CONH-S-    CH[(CH2)2NH2]CONHMe  4024        2-咪唑基  4078         CONHMe  4025        2-噁唑基  4079      CONHCH2CONMe2  4026        2-噻唑基  4080      CONHCH2CONHEt  4027      2-苯并咪唑基  4081      CONHCH2CONEt2  4028     CONH-R-CH(CH3)Ph  4082      CONHCH2CONH-         环丙基  4029     CONH-S-CH(CH3)Ph  4083     CONHCH2CONH-环丁基  4031     CONHCH2CONHMe  4084      CONHCH2CONH-         环戊基  4032   CONH-S-CH(CH3)CONHMe  4085   CONHCH2CONH-环己基  4033   CONH-R-CH(CH3)CONHMe  4086   CONHCH2CONH-叔丁基  4034      CONH-S-CH(2-      丙基)CONHMe  4087   CONH-S-CH(CH2Ph)CONHMe  4035        CONH-S-    CH(CH2SH)CONHMe  4088   CONH-S-CH(CH2-p-     MeOPh)CONHMe  4036        CONH-S-    CH(CH2OH)CONHMe  4089   CONHCH2CH2CONHMe  4037        CONH-R-    CH(CH2OH)CONHMe  4090   CONHCH2CH2CH2CONHMe  4038    CONH-S-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  4091        CONH-S-   CH(CH2CH2OH)CONHMe  4039   CONH-R-CH(CH2O-t-       Bu)CONHMe  4092        CONH-S-    (CH(CH2)3CH3)CONHMe  4040      CONH-CH(Ph)2  4093    CONH(CH2)2CO2Me  4041     CO-L-脯氨酸-NHMe  4094     CONH(CH2)2CO2H  4042       CONHCH2CO(N-        哌嗪基)  4095         CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CO2Me  4043    CONHCH2CO(N-methyl-      N    哌嗪基)  4096         CONH-S-  CH[(CH2)3NHBOC]CONHMe  4044    CONHCH2CO(N-acetyl-      N-   哌嗪基)  4097       CONH-S-CH-    [(CH2)3NH2]CO2Me  4045      CONHCH2CO-N-       吗啉代  4098        CONH-S-    CH[(CH2)4NH2]CONH2  4046     CONHCH2CO-[N-(4-        羟基哌啶基)]  4099           CONH(CH2)2Ph  4047          CO2H  4100         CONH(CH2)2-(3,4,-            二甲氧基苯基)  4048         CONHBn  4111           CONH(CH2)2-(N-              吗啉代)  4049     CONH-2-吡啶基  4112           CONH(CH2)3-(N-              吗啉代)  4050        CONH-Ph  4113           CONHCH2CONH-(2-              吡啶基)  4051     CONH-3-吡啶基  4114           CONHCH2CONH-(3-              吡啶基)  4052     CONH-4-吡啶基  4115           CONHCH2CONH-(4-              吡啶基)  4053    CONH-CH2CH(Ph)2  4116     CONH(CH2)2(P-SO2NH2-Ph)

                              效用

    式I的化合物具有对金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶和TNF的抑制活性。本发明的化合物对MMP-3的抑制活性,可采用对MMP-3活性的分析,例如采用如下所述的分析来测定MMP-3活性的抑制剂加以显示。本发明的化合物在活体内是生物有效的,例如,可用下面描述的前(EX)在体内实验显示。式I的化合物具有在体内压抑/抑制软骨降解的能力,例如,采用下面描述的急性软骨降解的动物模型所示。

    本发明提供的化合物在测定潜在的药物抑制MPs的能力中,作为标准和试剂也是有用的。在提供的商品药箱中将包含本发明的化合物。

    金属蛋白酶已被表明涉及在基底膜的降解中使得癌细胞渗入循环并随后渗透到其他组织而导致肿瘤的转移。(Stetler-Stevenson,Concerand Metastasis Reviews,9,289-303,1990)。本发明的化合物通过抑制这方面的转移,对防止和治疗浸润性癌应当是有用的。

    本发明的化合物对预防和治疗与基质金属蛋白酶-介导的骨和软骨的破坏有关的骨病(Osteopenia)也将会有效用。该病存在于骨质疏松的患者中。

    可抑制TNF和/或聚集蛋白聚糖酶和/或Mp′s的生成或作用的化合物对治疗或预防各种炎症,感染,免疫或其它恶性疾病具潜在的用途。这些疾病包括,但不局限于炎症,发热,心血管疾患,出血,凝血和急性相反应,急性感染,脓毒性休克,血流动力学性休克和脓毒病综合症,局部缺血重灌后损伤,疟疾,节段性回肠炎,分支杆菌属感染,脑膜炎,牛皮癣,牙周炎,龈炎,充血性心力衰竭,纤维变性疾病,恶病质和无液症(Aneroxia),移植排斥,癌症,角膜溃疡或由继发转移造成的肿瘤浸润,自身免疫疾患,皮肤炎症疾病,多发性骨和类风湿关节炎,多发性硬化,放射性损伤,HIV和氧过多小泡损伤。

    本发明的化合物已表明可抑制在脂多糖刺激的小鼠中TNF的生成,例如,用于检测在下述的小鼠和人全血中TNF的诱导作用。

    如下述聚集蛋白聚糖酶的试验所测定的,本发明的化合物已表明可抑制聚集蛋白聚糖酶(在软骨破坏中的一种关键酶)。

    本文中所用的“μg”表示微克,“mg”表示毫克,“g”表示克,“μL”表示微升,“mL”表示毫升,“L”表示升,“nM”表示纳摩尔,“μM”表示微摩尔,“mM”表示毫摩尔,“M”表示摩尔和“nm”表示纳米。“Sigma”代表在St.Louis,MO的Sigma-Aldrich公司。

    如果一个化合物抑制MMP-3的IC50或Ki值小于约1mM,则该化合物被认为是有活性的。聚集蛋白聚糖酶的酶分析

    发展了新颖的酶分析以检出潜在的聚集蛋白聚糖酶抑制剂。该分析采用活性的聚集蛋白聚糖酶,该酶是从经刺激的牛鼻软骨(BNC)或有关的软骨来源和纯化的软骨聚集蛋白聚糖单体或其片段作为底物的培养基中聚集的。

    在用分析筛选可能的聚集蛋白聚糖酶抑制剂中,所用的底物浓度,聚集蛋白聚糖酶的量,孵育的时间和负载在Western分析中的产物量均被优化。通过用白介素-1(IL-1),肿瘤坏死因子α(TNFα)或其它刺激物,刺激软骨切片以产生聚集蛋白聚糖酶。在刺激后,从软骨分泌的基质金属蛋白酶(MMPs)是一种无活性的、酶原形式;尽管在基质中存在有活性的酶。我们已显示在外细胞聚集蛋白糖基质耗竭后,活性的MMPs被释放入培养基中。(Tortorella,M.D.等。Trans,Ortho,Res,Soc.20,341,1995)。因此,为了聚集培养基中的BNC聚集蛋白聚糖酶,通过用500ng/mL人重组IL-β刺激6天并每隔二天换培养基,以首先将软骨耗竭内源性的聚集蛋白聚糖酶。然后在另外的8天刺激软骨而不用换培养基,以允许在培养基中聚集可溶的、活性的聚集蛋白聚糖酶。为了在积累聚集蛋白聚糖酶期间减少其它的基质金属蛋白酶释放入培养基的量,在刺激时包括使用抑制MMP-1,-2,-3和-9生物合成的试剂。这种含有聚集蛋白聚糖酶活性的BNC规定的培养基,作为聚集蛋白聚糖酶源被用于测定。聚集蛋白聚糖酶的活性,通过监测聚集蛋白聚糖片段的生成来检定,而该片段是用单克隆抗体BC-3通过Western分析,在聚集蛋白聚糖核心蛋白中的Glu373-Ala374键上专门裂解产生的(Hughes,CE.等,Biochem J306:799-804,1995)。该抗体识别有N-末端的聚集蛋白聚糖片段,374ARGSVIL...,它产生自聚集蛋白聚糖酶的裂解。只有当这个新表位是在N-末端而不是在聚集蛋白聚糖片段内或在聚集蛋白聚糖的核心中时,BC-3抗体才识别该新表位。在对IL-1应答中由软骨产生的其他蛋白酶并不在Glu373-Ala374聚集蛋白聚糖酶部位上裂解聚集蛋白聚糖;因此,只有由聚集蛋白聚糖酶裂解产生的产物才能被检测。应用该分析的动力学研究得出聚集蛋白聚糖酶的Km值为1.5+/-0.35μM。

    为评价对聚集蛋白聚糖酶的抑制作用,将化合物制成在DMSO,水或其他溶剂中的10mM贮存液并在水中稀释至合适浓度。将药物(50μl)加入50μl含聚集蛋白聚糖酶的介质和50μl的2mg/ml聚集蛋白聚糖底物中并使最终体积在0.2M Tris中为200μl,pH7.6,含有0.4MNaCl和40mM CaCl2。试验于37℃进行4hr,用20mM EDTA终止,并分析聚集蛋白聚糖酶-生成的产物。含有酶和底物而不含药物的样品也被包括作为阳性对照并在无底物存在下将酶孵育以作为背景的测量。

    从聚集蛋白聚糖除去糖胺聚糖侧键,对于BC-3抗体识别核心蛋白上的ARGSVIL表位是必须的。因此,为了分析在Glu373-Ala374部位上裂解生成的聚集蛋白聚糖片段,将蛋白聚糖和蛋白聚糖片段用软骨素酶ABC(0.1单位/10μg GAG)37℃下酶促去糖基化2hr,而后于含有50mM醋酸钠,0.1M Tris/HCl,pH6.5的缓冲液中,用角质素酶(0.1单位/10μg GAG)和角质素酶II(0.002单位/10μg GAG)于37℃下酶促去糖基化2小时。在消化后,将样品中的聚集蛋白聚糖用5体积的丙酮沉淀并重新悬浮在含2.5%β-巯基乙醇的30μl Tris甘氨酸SDS样品的缓冲液(Novex)中。装入样品而后以4-12%梯度凝胶用SDS-PAGE分离,转移到硝化纤维并用1∶500稀释度的抗体BC3免疫定位。随后,将膜以1∶5000稀释度的山羊抗-小鼠IgG碱性磷酸酶二次抗体孵育并将聚集蛋白聚糖分解代谢物通过以合适的底物孵育10-30分钟目测所获的最佳颜色显色。用扫描密度计定量斑点并通过比较在化合物存在和不存在下生成的产物量,来确定对聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。双乙酰化的物质P/MMP-3萤光分析

    发展了高容量的酶分析以检测潜在的MMP-3抑制剂。该分析使用了肽底物的衍生物,物质P(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met),它被MMP-3专门在谷氨酰胺-苯丙氨酸键上所裂解。为了使该分析适用于高通过量的筛选,我们发展了产物检测的萤光测定法。生成的水解产物(物质P7-11)是通过测定与fluorescamine反应,一种可与该片段的伯胺反应产生萤光的化合物、将物质P底物双乙酰化以阻滞完整底物的伯胺。因此,生成的萤光代表了用MMP-3裂解时形成的产物(7-11肽)的产生,并用已知浓度的7-11肽制备的标准曲线加以定量。用双乙酰化的底物的动力学研究得到了MMP-3的如下参数:Km=769+/-52μM;Vmax=0.090+/-0.003纳摩尔7-11肽/分。

    为评价对MMP-3的抑制作用,将化合物制成在100%甲醇中浓度为10mM,而后进一步稀释成20×摩尔的贮存液。在67.5mM N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(pH7.5.),10mM CaCl2,40mM NaCl、和0.005% Brij35 20nM截短的MMP-3存在下最终体积为100微升中,将5微升的各药物贮存液加到分析实验中。加入双乙酰化的物质P(1000mM),并使分析于25℃下进行1小时。用EDTA(20mM)终止反应并在加入feuorescamine(0.075mg/ml)后萤光检测产物。用物质P7-11的标准曲线将每一样品的萤光值转换成生成的产物的量。在这些条件下,MMP-3的量高达10pmole分析仍为线性。通过比较在化合物存在和不存在下生成的产物的量而测定对MMP-3的抑制作用。

    检测了本发明的选择的化合物并在上述分析中表明具有活性。MMP-3抑制剂的生物利用度的分析

    在静注,腹腔注射,或口服给药化合物后的不同时间从大鼠通过心脏穿刺收集血样以测定抑制剂存在的水平。用10%TCA在95%甲醇中抽提血浆,并放在冰上10分钟。然后将血浆于Eppendorf微离心机中在14,000rpm离心15分钟。除去上清液,重新离心,并将生成的上清液稀释1∶10在50mM fricine中,pH8.5。将样品的pH调至7.5,然后在MMP-3物质P萤光酶的实验中进行测定。将从首次实验的大鼠中所得的血浆用相同的方法抽提并用作阴性对照。该血浆也用作制备感兴趣的化合物的针刺的血浆曲线。加入已知浓度的化合物至对照的血浆中,用相同方法抽提血浆,而后在MMP-3酶分析中测定。制备标准曲线,它将在MMP-3分析中的百分抑制率与加入到针刺样品中的药物浓度相关连。基于从给药大鼠中血浆存在下的百分抑制率,使用标准曲线来测定化合物的浓度。急性软骨降解大鼠模型

    在大鼠中急性软骨降解的一种新颖的体内模型的特征为诱导软骨降解后在滑液中测定蛋白聚糖含量的方法。实验组在它们的滑液中相对于对照大鼠显示了增高水平的蛋白聚糖含量。在该模型中显示化合物的活性的标准,是抑制软骨降解的呈现的能力,如在化合物给药后大鼠中的滑液中增加了的蛋白聚糖含量的测量所示。吲哚美辛,一种非甾体抗炎药在该模型中是无活性的。施用吲哚美辛并不抑制实验动物中软骨降解的显示。相反,施用本发明的化合物显著的抑制了在该模型中软骨降解的显示。TNF人全血分析

    从正常供体取血至含有143usp单位肝素/10nl的试管中。将225μl的血直接平铺在无菌的聚丙烯试管中。将化合物于DMSO/无血清培养基中稀释并加至血液样品中使化合物的终浓度为50,10,5,1,0.5,0.1,和0.01μM。DMSO的终浓度不超过0.5%。在加入100ng/ml LPS前预孵育化合物15分钟。将平皿在5%CO2气氛的空气中孵育5小时。在5小时的末端,各加入750μl的无血清培养基。

    将试管与样品于1200RPM下离心10分钟。从顶部收集上清液并用标准的夹层ELISA分析TNF-α的生成。与DMSO处理培养基组相比较,化合物50%抑制TNF-α生成的能力称之为IC50值。在小鼠中TNF的诱导

    在时间0上通过腹腔内注射或口服将试验化合物给药于小鼠。在化合物给药后,立即腹腔内注射小鼠20μg的D-半乳糖胺加上10μg的脂多糖。一小时后,麻醉动物并用心穿刺出血。用对小鼠TNF特异的ELISA评价血浆的TNF水平。对小鼠施用本发明的有代表性的化合物,在上述分析中在1小时时导致产生血浆TNF水平剂量-依赖的抑制作用。剂量和配方

    本发明的化合物可用本领域中适于口服给药的任何可供药用的剂型进行口服给药。可以提供活性成份于固体剂型中如干粉剂,颗粒剂,片剂或胶囊,或于液体剂型中,如糖浆或水悬浮剂。活性成份可单独施用,但一般是与药物载体一道施用。关于药物剂型的有价值的论文为Remington′s药物学,Mack出版社。

    本发明的化合物可用这种口服剂型施用,如片剂,胶囊(它们各自包含缓释或定时释放的配方),丸剂,粉剂,颗粒剂,酏剂,酊剂,悬浮剂,糖浆剂和乳剂。相似地,它们也可如下施用,如静脉内(浓缩药团或灌注),腹腔内,皮下或肌注形式,所有使用的剂型对药学领域中的一般技术人员是熟知的。可以使用有效但无毒量的化合物作为抗炎和抗炎节炎剂。

    本发明的化合物可用如下任何方法施用,该法在哺乳动物体内可产生MMP-3活性试剂与试剂的作用部位的接触。它们可用任何常规的方法,如与药物连同应用的方法,或者作为个别的治疗剂或与治疗剂的组合,加以施用。它们可单独施用,但一般是与药物载体(该载体选自基于选择的给药途径和标准的药物实践)一道施用。

    本发明的化合物的剂量方案,当然,将取决于已知因素的不同而不同,例如具体试剂的药效动力学特征及其形式和给药途径;种属,年龄,性别,健康,医疗条件,和接受者的重量;症状的本质和程度;同时治疗的种类;治疗的次数;给药的途径;患者的肾和肝功能,和期望的作用。一个普通的有经验的医生或兽医可容易地决定和写出处方的需要的有效量的药物,以防止,对抗,或阻止病情的发展。

    通过一般的指导,各有效成份的每日口服剂量,当用于指明的作用时,其范围是在约0.001到1000mg/kg体重,优选是每天约0.01至100mg/kg体重;最优选是约1.0至20mg/kg/天。对约70公斤体重的正常男性成年人,它即为70~1400mg/天的剂量。静脉给药时,在以恒速灌注期间最优选的剂量范围为约1~10mg/kg/分钟。其优点是,本发明的化合物可用一次每日剂量给药,或总的每日剂量可分成每日二,三,或四次剂量。

    本发明的化合物可通过表面应用适当的鼻内赋形剂,以鼻内形式给药,或通过透皮途径,使用本领域一般技术人员熟知的透皮的皮肤胶布形式。为了以透皮输送系统给药,剂量给药将当然是,连续的而不是间歇地通过剂量方案。

    本发明的方法中,这里详述的化合物可形成活性成份,并可与适合的药物稀释剂,赋形剂,或载体(在此一起被指为载体物质)内在混合物中被典型地施用,这些载体就欲施用的剂型适当地加以选择,即口服的片剂,胶囊,酏剂,糖浆等,并与常规的药物实践相一致。

    例如,供口服给药的片剂或胶囊剂型中,活性药物成份可与口服的,无毒的,可药用的下述惰性载体相组合,如乳糖,淀粉,蔗糖,葡萄糖,甲基纤维素,硬脂酸镁,磷酸二钙,硫酸钙,甘露醇,山梨醇等;供口服给药的液体剂型,口服药物成份可与任何口服的,无毒的可供药用的下述惰性载体相组合,如乙醇,甘油,水等。此外,当希望或需要时,也可将适当的粘合剂,润滑剂,崩解剂和着色剂掺入至混合物中。合适的粘合剂包括淀粉,明胶,天然糖类如葡萄糖或β-乳糖,玉蜀黍增甜剂,天然或合成胶如阿拉伯胶,西黄蓍胶,或藻酸钠,羧甲基纤维素,聚乙烯乙二醇,腊等。在该剂型中所用的润滑剂包括油酸钠,硬脂酸钠,硬脂酸镁,苯甲酸钠,醋酸钠,氯化钠等。崩解剂包括,但不限于,淀粉,甲基纤维素,琼脂,皂粘土,苍耳胶等。

    本发明的化合物也可用脂质体输送系统的形式给药,如小单室囊,大单室囊,和多室囊。脂质体可从各种膦脂,如胆固醇,硬脂胺,或磷脂酰胆碱形成。

    本发明的化合物也可与作为靶药载体的可溶性多聚体偶合。这种多聚体可包括聚乙烯吡咯烷酮,吡喃共聚物,多羟基丙基异丁烯酰胺-酚,多羟基乙基天冬酰胺酚,或用棕榈酸残基取代的多乙烯氧化物-聚赖氨酸。此外,本发明的化合物也可偶合到一类可用于达到控释药物的生物降解的多聚物,例如,聚乙酸,聚乙醇酸,聚乙酸和聚乙醇酸的共聚物,聚ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚原甲酸酯,聚缩乙醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和交联的或两亲阻滞的水凝胶共聚物。

    适于给药的剂型(药物组合物)可含有从约1~100毫克的活性成份每一剂量单位。在这些药物组合物中活性成份通常基于组合物总重量的约0.5~95%重量的量存在。活性成份可以固体剂型口服给药,如胶囊,片剂和粉剂,或以液体剂型,如酏剂,糖浆,和混悬剂。它也可非胃肠道给药,以无菌的液体剂型。

    明胶胶囊可含有活性成份和研细的载体,如乳糖,淀粉,纤维素衍生物,硬脂酸镁,硬脂酸,等。也可用相似的稀释剂制成压缩的片剂。片剂和胶囊均可制成缓释产品以在一定的时期提供持续释放的药物。压缩的片剂可以是糖衣或薄膜包衣,以遮盖掉任何不愉快的味道或从大气中保护片剂,或肠衣以在胃肠道中选择性的崩解。

    用于口服的液体剂型可含有着色和香味以增加患者的接受度。一般来说,水,适宜的油,生理盐水,水性右旋糖(葡萄糖),和有关的糖溶液和乙二醇如聚丙烯二醇或聚乙烯乙二醇为供非胃肠道用溶液剂的合适的载体。供非胃肠道给药的溶液剂优选含有有效成份的水可溶性盐,适宜的稳定剂,和如果需要,缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠,亚硫酸钠,或抗坏血酸,单独或者组合,均为适宜的稳定剂。也可用柠檬酸和它的盐和EDTA钠。此外,非胃肠道溶液剂可含有防腐剂,如氯化烷苄基二甲基铵,甲基-或丙基-对羟基苯甲酸酯,和氯丁醇。

    在Remington′s药物学,Mack出版社中描述了适宜的药物载体,为该领域中的标准参考书。本发明的化合物给药用的有效药物剂型的说明有如下述:胶囊。

    用常规操作制备胶囊以使剂量单位为500毫克的有效成份,100毫克的纤维素和10毫克的硬脂酸镁。

    大数目的单位胶囊也可如下制备:通过各用100毫克的研细的有效成份,150毫克乳糖,50毫克纤维素,和6毫克硬脂酸镁填充标准的二个硬明胶胶囊。

               糖浆剂                     重量,%

    有效成份                                10

    液态糖                                  50

    山梨醇                                  20

    甘油                                    5

    香味剂,着色剂和防腐剂                  按需要

    水                                      按需要

    通过加入蒸馏水将最终体积加至100%。

           水性悬浮剂               重量,%

    有效成份                          10

    糖精钠                            0.01

    Keltrol(食品级仓耳胶)          0.2

    液态糖                            5

    香味剂,着色剂和防腐剂            按需要

    水                                按需要

    在加入有效成份和其余配方成份前,先慢慢将仓耳胶加入至蒸馏水中。将最后的混悬剂通过均浆器以保证最终产品的精美质量。

              可重新混悬的粉剂           重量,%

    有效成份                               50.0

    乳糖                                   35.0

    糖                                     10.0

    阿拉伯胶                               4.7

    羧甲基纤维素钠                         0.3

    将各成份仔细研细而后一起均匀的混合。或者,可将粉剂制成一种混悬剂而后喷雾干燥。

             半固体凝胶                重量,%

    有效成份                               10

    糖精钠                                 0.02

    明胶                                   2

    香味剂,着色剂和防腐剂                 按需要

    水                                     按需要

    明胶于热水中制备。将仔细研细的有效成份混悬于明胶溶液中而后将其余的成份混入。将混悬剂装入适宜的包装容器并冷却至形成凝胶。

            半固体糊剂                 重量,%

    有效成份                               10

    Gelcarin(角义莱胶)                  1

    糖精钠                                 0.01

    明胶                                   2

    香味剂,着色剂和防腐剂                 按需要

    水                                     按需要

    将Gelcarin溶于热水中(约80℃)而后将细-粉末有效成份悬浮于该溶液中。当它仍然温热时,加入糖精钠和其余的配方成份至该混悬剂中。将混悬剂均浆化而后装入合适的容器中。

              可乳化的糊剂                重量,%

    有效成份                                30

    吐温80和司盘80                    6

    Keltrol                              0.5

    矿油                                    63.5

    将所有成份仔细地一起混合以制成均匀的糊剂。软明胶胶囊

    制备有效成份在可消化的油如豆油,棉子油或橄榄油中的混合物并用正压移动泵将它注射入至明胶中以形成含100毫克有效成份的软明胶。洗涤胶囊并干燥。片剂

    片剂可用常规操作制备以使剂量单位为500毫克有效成份,150毫克乳糖,50毫克纤维素和10毫克硬脂酸镁。

    大数目片剂也可用常规操作制备以使剂量单位为100毫克有效成份,0.2毫克胶体二氧化硅,5毫克硬脂酸镁,275毫克微晶纤维素,11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以适当地包衣以增加可口性或延缓吸收。可注射剂

    适于注射给药的非胃肠道组合物的制备是通过搅拌1.5%重量的有效成份在10%体积的丙烯乙二醇和水中。用氯化钠将溶液制成等渗并灭菌。混悬剂

    制备水性混悬剂供口服以使每5mL含100毫克研细的有效成份,200mg羧甲基纤维素钠,5mg苯甲酸钠,1.0g山梨醇溶液,u.s.p.,和0.025mL香草醛。

    本发明的化合物可与第二个治疗剂一块组合施用,特别是与非甾体抗炎药(NSAID′s)。式I的化合物和这样的第二治疗剂可分别施用或作为物理组合在一个单剂量单位,任一剂型中和各种给药途径,有如上述。

    式I的化合物可与第二个治疗剂一起配制成一个单一剂量单位(即,一道组合成一个胶囊,片剂,粉剂,或液体剂等)。当式I的化合物不与第二个治疗剂一起配制成一个单一剂量单位时,式I的化合物和第二治疗剂可基本上在相同时间施用,或以任一顺序施用;例如可先施用式I的化合物,随之施用第二个试剂。但不同时施用时,优选的是施用式I的化合物和第二个治疗剂的间隔至少于约1小时,更优选少于约5至30分钟。

    式I的化合物的给药途径优选是口服。虽然优选的是用相同途径服用式I的化合物和第二个治疗剂(即,例如二者均口服),但如果需要,它们可用不同的途径和不同的剂型各个加以服用,(即,例如组合产物的第一组份可口服,而另一个组份静注)。

    当单独给药或与第二个治疗剂一起组合时,式I化合物的剂量可按下面因素的不同而不同,如具体试剂的药效动力学特征及其方式和给药途径,接受者的年龄,健康和体重,症状的性质和程度,同时治疗的种类,治疗的次数,和期望的作用,有如上述。

    特别当提供单一剂量单位时,在组合了的有效成份之间存在着化学相互作用的危险性。为了该理由,当将式I的化合物与第二个治疗剂组合成一个剂量单位时,它们被配制成虽然将有效成份组合成一个单一剂量单位,但有效成份之间的物理接触却被减少到最低程度(即为降低)。例如,一个有效成份可被包肠衣。通过将有效成份之一包肠衣,则不仅有可能使组合的有效成份之间的接触减少到最低程度,而且有可能控制在胃肠道中释放这些组份之一,即使这些组份之一不在胃中而是在肠中释放。有效成份之一也可包上缓释物质,它可在整个胃肠道进行缓-释,也起到使组合的有效成份之间的物理接触减少到最低程度。此外,可将缓释成份另外再包上肠衣,使该组份的释放仅发生在肠中。还有另外一个方法是涉及配制组合产物,其中一个组份用缓释和/或肠释放多聚物包衣,而另一个组份则包衣用的多聚物如为低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中熟知的其他适宜的物质,以进一步分开有效成份。多聚物包衣被用作为形成与其他组份相互作用的附加的屏障。

    这些以及其他的方法以最大程度减少本发明的组合产物的成份之间的接触,或者以单一剂型服用或以同样方式但在同样时间以分开的剂型服用,均是对本领域的技术人员显而易见的,特别是一旦知道了本发明的公开。

    本发明也包括药物箱,例如,可有效的治疗或预防骨关节炎或类风湿关节炎,它包括一个或更多的容器,它含有的药物组合物含有一种治疗有效量的式I的化合物。这种药箱还包括,如果需要,一个或更多的各种常规的药物箱组份,如,例如,有一个或更多的可药用的载体的容器,其他的容器等,这在本领域的那些技术人员是显而易见的。说明书,作为插入页或作为标签,表明欲给药的组份的量,给药的指南,和/或混合组份的指南,也可包括在药箱中。

    在本发明中应该理解的是,指明的物质和条件在实践本发明中是重要的,但也不排除不指明的物质和条件,只要是它们并不阻止本发明益处的实现。

    虽然本发明是以具体的实施例来描述的,但这些实施例的详细内容并不构成为限制。可进行各种等同的,变化的和修改而不脱离本发明的精神和范围,而应理解这种等同的实施例是本发明的一部份。

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本发明是关于抑制金属蛋白酶的大环分子,包括聚集蛋白聚糖酶,以及肿瘤坏死因子(TNF)的生成。特别是,这些化合物为涉及组织降解的金属蛋白酶的抑制剂和肿瘤坏死因子释放的抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗炎症疾病的方法。。

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