区域选择性地制备 1- 烷基 -3 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生 物的方法 本发明涉及一种在羰基化合物存在的情况下， 通过肼环化 2， 3- 二取代丙烯酸衍 生物， 区域选择性地合成 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法。
式 (II) 所示的 2- 二卤酰基 -3- 二烷胺基丙烯酸酯 (Y ＝ COOAlk， Z ＝ O) 是用于 制备可用作杀真菌活性化合物的前体物质 - 二卤甲基取代的吡唑羧酸衍生物的适宜中间 体 ( 参见 WO 03/07075)。
吡唑羧酸衍生物通常是由具有两个离去基团 (Z 和 A) 的丙烯酸衍生物与肼反应所 制成。
与单烷基肼反应主要获得 1- 烷基吡唑。然而， 该环化通常不是区域选择性的。结 果， 视底物与反应条件， 所生成的非所需的 5- 烷基吡唑的量在 10 ～ 80％之间 ( 参见反应式 1)。
反应式 1
通过 1- 位未取代的吡唑衍生物的烷基化合成 1- 烷基吡唑羧酸衍生物时经常伴随 两种区域异构体的生成 ( 参见反应式 2)。
反应式 2
一种制备氟卤代烷基吡唑羧酸的替代路线是将例如 4， 4- 二氯 -2-[( 二甲胺基 ) 亚甲基 ]-3- 氧代丁酸酯与烷基肼环化， 然后再进行卤素交换。
WO 2005/042468 公开了一种制备 2- 二卤酰基 -3- 胺基丙烯酸酯的方法， 该方法通 过酰卤化物与二烷胺基丙烯酸酯反应， 再用烷基肼环化合成。
尚未公开的欧洲专利申请 No.07117232.4 描述了一种通过酰氟化物与二烷基胺 基丙烯酸衍生物反应制备不含 HCl 的 2- 二卤酰基 -3- 胺基丙烯酸酯的方法。该制备方法 可在无碱的条件下进行， 因此不需要去除卤化物盐。
WO 2008/022777 描述了一种由 α， α- 氟胺与丙烯酸衍生物在路易士酸存在下进 行反应， 再与烷基肼反应制备 3- 二卤甲基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法。
WO 2006/090778 公开了一种在水和碱存在下， 用甲基肼环化 2- 烷氧基亚甲基氟
酰基乙酸酯制备 1- 甲基 -3- 二氟甲基吡唑羧酸酯的方法。该反应是在 NaOH 或 KOH 存在的 条件下进行的， 尽管在这些强碱下， 吡唑环的 COOEt 基团同样会发生部分水解。
然而， 上述的各种制备方法均存在如下缺点 ： 即使是在低温条件下， 环化的区域选 择性仍不能令人满意。
鉴于上述的背景技术， 本发明的目的在于提供一种不具上述缺点， 具有区域选择 性的制备 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物的方法。
上述的目的通过一种制备式 (I) 所示 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物 的方法来实现。
其中，
R1 选自下述基团 ： C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基， 所述基团可被下述的一或多个基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 -(C ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ； 2、 3、 2
R 选自经一个、 两个或三个 F、 Cl、 Br 卤素原子或 CF3 取代的 C1-C4- 烷基 ； 3
Y 选自 (C ＝ O)OR 、 CN 和 (C ＝ O)NR4R5， 其中 R3、 R4 和 R5 彼此独立地选自下述基团 ： 氢、 C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷基 芳基。上述基团可被下述的一或多个基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 2、 3、 -(C ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 是氢或者 C1-12- 烷基 ； 4 5
或者其中 R 和 R 与连接的 N 原子一起形成 5- 或 6- 元环 ；
该方法包括在式 (IV) 所示化合物存在下， 将式 (II) 所示的 2- 酰基化丙烯酸衍生 物与式 (III) 所示的 N- 烷基肼反应。
其中， 在式 (II) 中， 1
Z 和 Z2 彼此独立的选自 O 和 S，
R6 选自下述基团 ： C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基， 上述基团可被下述的一或多个基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 -(C ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷基 ； 2、 3、
在式 (IV) 中，
R7、 R8 彼此独立地选自下述基团 ： 氢、 C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔 基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基， 上述基团可被下述的一或多个基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 -(C ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 是氢或 C1-12- 烷 2、 3、 基； 且
M 选自基团 O、 S、 Se、 NH、 NR’ 和 OR’ ， 其中 R’ 同前述。
令人惊讶地是， 在本发明的条件下， 制备式 (I) 所示的 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡 唑 -4- 羧酸衍生物的产率高， 区域选择性好， 纯度高。因此， 本发明反应式 3 所示的制备方 法， 克服了前述现有制备方法的缺陷。
反应式 3
一般定义
本发明上下文中， 除另有定义外， 术语卤素 (X) 选自氟、 氯、 溴和碘， 其中优选为 氟、 氯和溴， 最优选为氟和氯。
可选的取代基团可以是单或多取代， 多取代时， 取代基可相同或不同。
由 一 或 多 个 卤 素 原 子 (-X) 取 代 的 烷 基， 例 如 选 自 三 氟 甲 基 (CF3)、 二氟甲基 (CHF2)、 CF3CH2、 ClCH2、 CF3CCl2。
在本发明的上下文中， 除另有说明， 烷基为直链或支链烃基， 所述烃基可选择性的 含有一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。此外， 本发明的烷基可选择性的由 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 2)、 3)、 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷 基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷基， 其可以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
在本发明的上下文中， 除另有说明， 环烷基是具有 3 ～ 8 个碳环的单环饱和烃基， 其可选择性地含有有一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。此外， 本发明的环烷基可 选择性地由 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 2)、 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 3)、 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷基， 其可以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
具体来说， 此定义包含如环丙基、 环丁基、 环戊基以及环己基。
C1-C12- 烷基的定义包含了在此限定的烷基的最大范围。具体来说， 此定义包含如 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 1， 3- 二甲基 丁基、 3， 3- 二甲基丁基、 正庚基、 正壬基、 正癸基、 正十一烷基、 正十二烷基。
本发明上下文中， 除另有定义， 烯基是至少含有一个单不饱和键 ( 双键 ) 及可选择 地具有一个、 两个或多个单或双不饱和键或含有一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子 的直链或支链烃基。此外， 本发明的烯基可选择地由选自 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 2)、 3)、 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更 优选为 C3-8- 烷基， 其还可以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
C2-C12- 烯基的定义包含了在此限定的烯基的最大范围。具体而言， 此定义包括如 乙烯基 ； 烯丙基 (2- 丙烯基 )、 异丙烯基 (1- 甲基乙烯基 ) ； 丁 -1- 烯基 ( 巴豆基 )、 丁 -2- 烯 基、 丁 -3- 烯基 ； 己 -1- 烯基、 己 -2- 烯基、 己 -3- 烯基、 己 -4- 烯基、 己 -5- 烯基 ； 庚 -1- 烯 基、 庚 -2- 烯基、 庚 -3- 烯基、 庚 -4- 烯基、 庚 -6- 烯基、 庚 -6- 烯基 ； 辛 -1- 烯基、 辛 -2- 烯 基、 辛 -3- 烯基、 辛 -4- 烯基、 辛 -5- 烯基、 辛 -6- 烯基、 辛 -7- 烯基 ； 壬 -1- 烯基、 壬 -2- 烯 基、 壬 -3- 烯基、 壬 -4- 烯基、 壬 -5- 烯基、 壬 -6- 烯基、 壬 -7- 烯基、 壬 -8- 烯基 ； 癸 -1- 烯 基、 癸 -2- 烯基、 癸 -3- 烯基、 癸 -4- 烯基、 癸 -5- 烯基、 癸 -6- 烯基、 癸 -7- 烯基、 癸 -8- 烯 基、 癸 -9- 烯基 ； 十一碳 -1- 烯基、 十一碳 -2- 烯基、 十一碳 -3- 烯基、 十一碳 -4- 烯基、 十一 碳 -5- 烯基、 十一碳 -6- 烯基、 十一碳 -7- 烯基、 十一碳 -8- 烯基、 十一碳 -9- 烯基、 十一 碳 -10- 烯基 ； 十二碳 -1- 烯基、 十二碳 -2- 烯基、 十二碳 -3- 烯基、 十二碳 -4- 烯基、 十二 碳 -5- 烯基、 十二碳 -6- 烯基、 十二碳 -7- 烯基、 十二碳 -8- 烯基、 十二碳 -9- 烯基、 十二 碳 -10- 烯基、 十二碳 -11- 烯基 ； 丁 -1， 3- 二烯基、 戊 -1， 3- 二烯基。
本发明上下文中， 除另有说明， 环烯基是具有 3 ～ 8 个碳环并且至少一个双键的 单环非芳香族烃基， 其可选择性地包含有一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。此 外， 本发明的环烯基可选择性地由 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺 基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺基 2)、 3)、 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷基， 其还可 以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
具体而言， 此定义包含例如环戊烯 -1- 基、 环己烯 -1- 基、 环庚 -1， 3- 二烯 -1- 基。
本发明上下文中， 除另有定义， 炔基是含有一个双不饱和键 ( 三键 ) 并选择性地 具有一个、 两个或多个单或双不饱和键或含有一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子 的直链、 支链或环状烃基。此外， 本发明的炔基选择性地可由选自 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 2)、 3)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺基 (-CONR2’ ) 的基团取代， 其中 R’ 为氢或包含一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子的直链、 支链或环状 C1-12- 烷基。
C2-C12- 炔基的定义包含本申请文件定义炔基的最大范围。具体而言， 此定义包含 例如乙炔基 ( 乙炔基 ) ； 丙 -1- 炔基和丙 -2- 炔基。
本发明上下文中， 除另有定义， 芳基是可包含一个、 两个或多个选自 O、 N、 P和S的 杂原子的芳烃基。所述芳烃基可选择性地由 -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 2)、 3)、和酰胺基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷 基， 其可以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
C5-C18- 芳基的定义包含在此所定义的具有 5 ～ 18 个骨架原子， 其中的碳原子可被 杂原子取代的芳基的最大范围。 具体而言， 此定义包含例如环戊二烯基、 苯基、 环庚三烯基、 环辛四烯基、 萘基和蒽基 ； 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯基、 3- 吡咯 基、 3- 异噁唑基、 4- 异噁唑基、 5- 异噁唑基、 3- 异噻唑基、 4- 异噻唑基、 5- 异噻唑基、 3- 吡唑 基、 4- 吡唑基、 5- 吡唑基、 2- 噁唑基、 4- 噁唑基、 5- 噁唑基、 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基、 2- 咪唑基、 4- 咪唑基、 1， 2， 4- 噁二唑 -3- 基、 1， 2， 4- 噁二唑 -5- 基、 1， 2， 4- 噻二唑 -3- 基、 1， 2， 4- 噻二唑 -5- 基、 1， 2， 4- 三唑 -3- 基、 1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基、 1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基和 1， 3， 4- 三唑 -2- 基 ； 1- 吡咯基、 1- 吡唑基、 1， 2， 4- 三唑 -1- 基、 1- 咪唑基、 1， 2， 3- 三唑 -1- 基、 1， 3， 4- 三唑 -1- 基 ； 3- 哒嗪基、 4- 哒嗪基、 2- 嘧啶基、 4- 嘧啶基、 5- 嘧啶基、 2- 吡嗪基、 1， 3， 5- 三嗪 -2- 基和 1， 2， 4- 三嗪 -3- 基。
在本发明上下文中， 除另有定义， 芳香烷基 ( 芳烷基 ) 是经芳基取代的烷基， 其可 具有 C1-8- 烯烃基链且其芳基骨架或烯烃基链可由一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原 子取代或选择性地被下述基团取代 ： -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 2)、 3)、 基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷基， 其可 以含有一或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
C7-19- 芳烷基的定义包含本申请在此所定义的骨架及烯烃基链共含有 7 ～ 19 个原 子的芳烷基的最大范围。具体而言， 此定义包含例如苯甲基和苯乙基。
在本发明的申请文件中， 除另有定义， 烷芳基 ( 烷芳 ) 是经烷基取代的芳基， 其可 具有 C1-8- 烯烃基链且其芳基骨架或烯烃基链可由一个、 两个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原 子取代或视情况可由下述基团取代 ： -R’ 、 卤素 (-X)、 烷氧基 (-OR’ )、 硫醚或巯基 (-SR’ )、 胺基 (-NR’ 甲硅烷基 (-SiR’ 羧基 (-COOR’ )、 氰基 (-CN)、 酰基 (-(C ＝ O)R’ ) 和酰胺 2)、 3)、 基 (-CONR2’ ) 取代， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基， 优选为 C2-10- 烷基， 更优选为 C3-8- 烷基， 其可 以含有一个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。
C7-19- 烷芳基的定义包含本发明所定义的骨架及烯烃基链共具有 7 ～ 19 个原子 的烷芳基的最大范围。具体而言， 此定义包含例如苯甲基、 2， 3-、 2， 4-、 2， 5-、 2， 6-、 3， 4-、 3， 5- 二甲基苯基。
烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烷芳基及芳烷基还可进一步包含一个或多个 ( 除另有定 义以外 ) 选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。其中， 杂原子取代所指碳原子。
任选地， 本发明的化合物可以以各种可能的异构体的混合物形式存在， 特别是立 体异构体， 如 E 和 Z， 苏型异构体和赤型异构体以及光学异构体， 任选地， 还可以是互变异构 体。.
根据本发明方法获得 1- 烷基 -3- 卤代烷基吡唑 -4- 羧酸衍生物， 即通式 (I) 所示 的化合物
根据本发明， 通式 (I) 的基团具有下述定义 ： 1
R 选自下述基团 ： C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基， 其中， 上述基团可被下述一或多个下述基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR ’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 -(C ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基 ； 2、 3、 2
R 选自 C1-C4- 烷基， 其中 C1-C4- 烷基可被一个、 两个或三个选自 F、 Cl 和 Br 的卤 素原子取代或者被 CF3 取代 ；
Y 选自 (C ＝ O)OR3， CN 和 (C ＝ O)NR4R5， 其中 R3， R4 和 R5 彼此独立地选自下述基团 ： C1-12- 烷基、 C3-8- 环烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 炔基、 C6-8- 芳基、 C7-19- 芳烷基和 C7-19- 烷芳基， 其 中， 所述基团可被下述一或多个基团取代 ： -R’ 、 -X、 -OR’ 、 -SR’ 、 -NR’ -SiR’ -COOR’ 、 -(C 2、 3、 ＝ O)R’ 、 -CN 和 -CONR2’ ， 其中 R’ 为氢或 C1-12- 烷基 ； 4 5
或者其中 R 和 R 与所连接的氮原子一起形成 5- 或 6- 元环。
在本发明优选的实施例中， 通式 (I) 的基团具有下述定义 ： 1
R 选自甲基、 乙基、 正丙基和异丙基， 2
R 选自下述基团 ： 氯甲基、 溴甲基、 二氯甲基、 三氯甲基、 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲 基、 氯氟甲基、 二氯氟甲基、 氯二氟甲基、 1- 氯乙基、 1- 溴乙基、 1- 氟乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二 氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2- 氯 -2- 氟乙基、 2- 氯 -2- 二氟乙基、 2， 2- 二氯 -2- 氟乙基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 五氟乙基和 1， 1， 1- 三氟丙 -2- 基 ； 1， 2， 2， 2- 四氟乙基， 3 4 5
Y 选自下述基团 ： (C ＝ O)OR 、 CN 和 (C ＝ O)NR R ， 其中 R3、 R4 和 R5 彼此独立地选 自甲基、 乙基、 正丙基和异丙基。
在本发明更为优选的实施例中， 通式 (I) 具有下述定义 ： 1
R 是甲基，
R2 选自三氟甲基和二氟甲基，
Y 选自包含 (C ＝ O)OR3 的基团， 其中 R3 为甲基或者乙基。
本发明的方法优选在 -20℃～ +150℃的温度下进行， 更优选地在 -10℃～ +70℃下 进行。
通常情况下， 本发明的方法是在常压下进行的。然而， 可选择地， 也可在低压力下 操作以除去挥发性强的二烷基胺。
反应时间并不严格， 依批次尺寸及温度而定， 可以是数分钟至数小时。
实施本发明的方法时， 1mol 通式 (II) 的丙烯酸衍生物与 0.5mol ～ 1.5mol， 优选 为 0.5mol ～ 3mol， 最优选的为等量的肼 ( 式 III) 以及 0.5mol ～ 50mol， 优选为 0.5 ～ 20mol， 最优选的为 1mol ～ 2mol 的通式 (IV) 化合物反应。
优选地， 首先添加溶于溶剂中的式 (III) 所示的肼和式 (IV) 所示的化合物， 再加 入式 (II) 所示的丙烯酸衍生物。 然而， 也可以颠倒顺序。 理想地是， 反应是直接在过量的式 (IV) 所示的化合物中进行， 例如在丙酮或 3， 3- 二甲基 -2- 丁酮中进行。在分离产物之前，
将酸添加到反应混合物中。适合的酸选自 HCl、 H2SO4、 CF3COOH、 CF3SO3H、 CH3COOH， 优选 HCl 和 H2SO4。
在本发明的上下文中， 优选使用式 (II) 所示的下述 2- 酰基化丙烯酸衍生物 ： (2- 乙氧基亚甲基 )-4- 二氟甲基乙酰乙酸乙酯、 (2- 乙氧基亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟甲基乙酰 乙酸乙酯、 乙基 -(2- 乙氧基亚甲基 )-4， 4， 4- 三氟甲基乙腈。
在本发明的上下文中， 式 (III) 所示的单烷基肼优选自 ： 单甲基肼、 单乙基肼、 单 丙基肼及苯基肼。
在本发明的上下文中， 式 (IV) 所示的化合物优选为羰基化合物 ； 更优选的选自丙 酮、 频哪酮、 苯甲醛、 二苯甲酮、 环己酮、 甲基乙基酮 ； 最优选自丙酮、 频哪酮和苯甲醛。
本发明的另一个优点如下 ： 为制备式 (I) 所示的吡唑， 可使用水溶性的甲基肼溶 液， 而不需要使用作为火箭燃料的爆炸性浓缩甲基肼。
反应在有无溶剂存在的条件下均可以进行， 优选的是在溶剂中进行。合适的溶剂 选自脂肪族烃和芳香族烃， 比如水、 醇 ( 甲醇、 乙醇、 异丙醇 )、 正己烷、 苯或甲苯， 其中脂肪 族烃和芳香族烃可被氟和氯原子取代， 如二氯甲烷、 二氯乙烷、 氟苯、 氯苯或二氯苯 ； 醚如二 乙醚、 二苯基醚、 甲基叔丁基醚、 异丙基乙醚、 二氧六环、 二甘醇二甲醚 (diglym)、 二甲基乙 二醇、 二甲氧基乙烷 (DME) 或 THF ； 酰胺， 如二甲基甲酰胺 (DMF) 或 N- 甲基吡咯啶酮或这些 溶剂的混合物。优选的是乙腈、 二氯甲烷、 THF、 DME 和乙酸乙酯、 丙酮、 水、 乙醇。 反应结束后， 例如， 除去溶剂， 然后通过过滤得到产物或先水萃取， 分离出有机相 并通过蒸馏去除溶剂。
下述的实施例用来更详实的来说明本发明的方法， 但这些实施例不应理解为对本 发明的限制。
制备实施例
实施例 1 ： 3-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
将 100ml 的丙酮和 12g 甲基肼 10℃下混合， 室温下搅拌 1h。
加入 5.8g(25mmol) 的 2-( 乙氧亚甲基 )-4， 4- 二氟 -3- 氧代丁酸乙酯， 室温下搅 拌 3h， 再加入 1ml 10％强度的 HCl。GC 显示仅一种异构体。将混合物浓缩并用冷水清洗， 产量为 48.3g(94％ )。 19
F-NMR(CDCl3) ： δ ＝ -117.2(d)ppm。 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ ＝ 1.35(t ， 3H) ； 3.96(s ， 3H) ； 4.31(kw ， 2H) ； 7.10(t ， 1H) ， 8.15(s， 1H)ppm。
实施例 2 ： 3-( 氯氟甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯
与实施例 1 不同的是使用 2-( 乙氧亚甲基 )-4- 氯 -4， 4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯。 19 F-NMR(CDCl3) ： δ ＝ -133.8(d， J ＝ 47.5)ppm。11