制备二氧代氮杂双环己烷的方法 本发明涉及制备式(I)外化合物的方法：其中R为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苄基，且其中苄基的苯基部分选择性地被独立选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和三氟甲基的一个或多个取代基所取代，
卤素指氟、氯、溴或碘。
化合物(1)用作生产WO-A-93/18001中所述的EP-B-0413455的抗生素的合成中间体。
国际专利申请公开号WO-A-93/18001公开了制备式(I)化合物的方法，该方法是在碱存在下式(II)化合物与卤代硝基甲烷反应，R如式(I)所定义。
那个申请的实施例1描述了通过将甲苯中的碱DBU(1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一碳-7-烯)滴加到N-苄基马来酰亚胺和溴代硝基甲烷在甲苯的混合物中制备1α，5α，6α-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法。然而分离的终产物产率仅为17％。就活性的克数而言，产率可能低于17％。
WO-A-95/19361描述了1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶(DMTHP)在那个方法中作为碱的用途，分离的产率为26.7％(就活性克数而言更低)。
本发明人发现：如果使用某些特定的碱和溶剂，如果颠倒加入反应物的次序[即如果卤代硝基甲烷和马来酰亚胺(II)加到溶剂中的碱中]，且如果在回收产品(I)之前从反应混合物中除去任何过量的碱，那么就得到产率非常显著的改善。
本发明提供了制备式(I)化合物的方法：其中R为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苄基，且其中苄基的苯基部分选择性地被独立选自卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，氨基和三氟甲基的一个或多个取代基所取代，该方法包括将含有式(II)化合物、卤代硝基甲烷和选自丙酮、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷的有机溶剂地溶液加到含碱和有机溶剂的混合物中其中R如上定义， 所述有机溶剂如上定义，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠和氟化钾，从而产生式(I)化合物，在回收产品(I)之前从反应混合物中除去任何过量的碱。
一方面，该方法包括将式(II)化合物在卤代硝基甲烷和有机溶剂的混合物中的溶液-所述有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲氧基乙烷-加到碱在有机溶剂中的混合物中，其中R如式(I)定义所述有机溶剂如上定义，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠和氟化钾，从而产生式(I)化合物，在回收产品(I)之前从反应混合物中除去过量碱。
优选R为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苄基，苄基的苯基部分选择性地被1或2个上述取代基取代。
优选R为C1-C6烷基或苄基。
最优选R为苄基。
优选卤代硝基甲烷为氯硝基甲烷或溴硝基甲烷，最优选溴硝基甲烷。
可以以在稳定量惰性有机溶剂如甲苯中的溶液形式，优选以25-50％体积/体积甲苯中的溶液形式方便地购得溴代硝基甲烷。惰性溶剂如甲苯的存在并不显著地影响化合物(I)的产率，因此在本发明方法中可使用惰性溶剂中的溴代硝基甲烷溶液。
也可使用所述有机溶剂的混合物和碱的混合物。
优选碱和有机溶剂混合物中有机溶剂体积与化合物(II)和溴代硝基甲烷的溶液中有机溶剂的体积比为大约1∶1-7∶1，优选1∶1-4∶1。
优选化合物(II)和卤代硝基甲烷以1∶1-1∶1.25的摩尔比使用。最优选摩尔比为大约1∶1。
典型来说，将化合物(II)在卤代硝基甲烷和有机溶剂混合物中的溶液慢慢加到碱/溶剂混合物中，例如历时30分钟-4小时。
按有机溶剂总体积计，优选碱和有机溶剂混合物含至多5％、更优选1-3％体积的水。
在一个优选方面，有机溶剂为二甲基甲酰胺，碱为碳酸钾。
在另一优选方面，有机溶剂为二甲亚砜，碱为碳酸钾。
该方法优选在5-50℃下进行，优选在20℃-30℃，最优选在室温下进行。
优选通过过滤或通过用酸中和从反应混合物中除去任何过量碱。最优选的是通过用乙酸或稀盐酸中和除去过量碱。
优选碱的粒径小于75，更优选小于45微米。
尽管所述方法以良好-极好的产率生产外化合物(I)，但据信(I)的一部分是通过内异构体(III)(它也在该方法中产生)的差向异构作用产生的R如式(I)定义。
下面实施例说明可通过本发明方法获得的高产率：gA＝活性物克数。
实施例1
1α，5α，6α-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
室温下向碳酸钾(7.5g；0.054mol)在丙酮(40ml)和水(1ml)的搅拌浆液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-苄基马来酰亚胺(5g；0.026mol)在丙酮(40ml)中的溶液，历时大约2小时。
反应完全(原位产率61％)后，加入粉末化的分子筛(10g)，通过恒容蒸馏用甲苯置换溶剂。过滤所得浆液，除去未反应的碳酸钾/分子筛/焦油，用甲苯洗滤饼。
用稀盐酸(2M)洗合并的甲苯滤液，然后减压浓缩至大约20ml，再冷却至0-5℃。随后过滤分离所需产物，真空干燥，得到白色-灰黄色固体结晶标题化合物(3.03gA，46％)，熔点115℃，NMR(CDCl3)：δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4，53(s，2H)，7.3(s，5H)。
实施例2
1α，5α，6α-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
室温下向碳酸钾(7.5g，0.054mol)在二甲基甲酰胺(40ml)和水(1ml)中的搅拌浆液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-苄基马来酰亚胺(5g，0.026mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，历时大约2小时。
反应完全(原位产率72％)后，通过加乙酸(4.68g，0.078mol)中和过量碳酸钾，然后加水(160ml)。过滤分离所得沉淀，真空干燥，得到标题化合物(4.2gA，66％)，其为灰白色/亮棕色固体，熔点114℃，NMR(CDCl3)：δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
实施例3
1α，5α，6α-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
室温下向碳酸钾(7.5g，0.054mol)在二甲基甲酰胺(40ml)和水(1ml)中的搅拌浆液中滴加溴代硝基甲烷(5g-4.48gA，0.032mol)和N-苄基马来酰亚胺(5g；0.026mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，历时大约2小时。
反应完全后，过滤除去过量碳酸钾，然后加水(160ml)。过滤分离所得沉淀，真空干燥，得到标题化合物(3.5gA，54％)，其为亮棕色固体，熔点116-117℃。NMR(CDCl3)；δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
实施例4-17
1α，5α，6α-3-苄基-6-硝基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
用类似于实施例1的方法在水存在下用N-苄基马来酰亚胺和溴代硝基甲烷并使用所述的碱/溶剂混合物制备。虽然在这些实施例中没有实际分离标题化合物，但反应结束后用高效液相色谱测量了它的原位产率。分离后产率大约比原位产率低5-15％。实施例号 碱溶剂NBM∶BNM摩尔比水(体积，以有机溶剂总体积计)原位产率 4 碳酸钾乙腈 1∶1.25 1.25％60％ 5 碳酸钾DMSO 1∶1.25 1.25％69％ 6 碳酸钾DMF 1∶1 1.25％74％ 7 碳酸钾DMF 1∶1 1.25％75％ 8 碳酸钾DMAC 1∶1.25 1.25％66％ 9 碳酸钾NMP 1∶1.25 1.25％68％ 10 碳酸钾DME 1∶1.25 1.25％54％ 11 碳酸铯丙酮 1∶1.25 0.5％63％ 12 碳酸铯DMF 1∶1.25 1.25％78％ 13 碳酸钠DMF 1∶1.25 1.25％61％ 14 磷酸钠DMF 1∶1 1.25％58％ 15 氟化钾乙腈 1∶1.25 1.25％47％ 16 氟化钾丙酮 1∶1.25 1％54％ 17 氟化钾DMF 1∶1.25 1.25％68％高效液相色谱方法：柱：Waters“Novapak”C18，15cm×3.9mm，i.d.流动相：60∶40 0.02M磷酸二氢钠水溶液∶乙腈流速：1.0ml/min于220nm UV检测大致保留时间：N-苄基马来酰亚胺 3.47分溴代硝基甲烷 1.88分标题化合物 4.59分DMSO＝二甲亚砜，DMF＝二甲基甲酰胺，DMAC＝二甲基乙酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，DME＝二甲氧基乙烷，NBM＝N-苄基马来酰亚胺，BNM＝溴代硝基甲烷，Pot＝钾。
实施例18
室温下向碳酸钾(30g，0.2136mol)在DMF(140ml)和水(4ml)中的搅拌浆液中滴加溴代硝基甲烷[36.2g在甲苯(约20ml)中的47.5％体积/体积溶液，相当于17.19gA，0.123mol]和N-苄基马来酰亚胺(20g，0.1068mol)在DMF(20ml)中的溶液，历时大约2小时。反应完全(原位产率75％)后通过加入乙酸(19.4ml，20.35g，0.34mol)中和过量的碳酸钾，然后加水(160ml)。
过滤分离所得沉淀，用水(3×40ml)、再用异丙醇(3×20ml)洗，得到标题化合物(17.54gA，66.7％)。NMR(CDCl3)：δ3.34(s，2H)，4.46(s，1H)，4.53(s，2H)，7.3(s，5H)。
上述实施例中，所用碱粒径小于75微米。