5苯氧丁基二甲基芹菜素及制备方法和应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010184649.5	申请日：	2010.05.26
公开号：	CN101830879A	公开日：	2010.09.15
当前法律状态：	实审	有效性：	审中
法律详情：	实质审查的生效IPC(主分类):C07D 311/30申请日:20100526\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D311/30; A61P37/02; A61P9/06; A61K31/352	主分类号：	C07D311/30
申请人：	华中科技大学
发明人：	李草; 刘毅; 金振东; 胡燕; 李贵荣; 金满文
地址：	430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路1037号
优先权：
专利代理机构：	华中科技大学专利中心 42201	代理人：	夏惠忠
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内容摘要

本发明涉及一种制备5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的方法，该方法包括：第一步，将芹菜素(API)溶于非质子溶剂中，并在一定温度下加入硫酸二甲酯(Me2SO4)与无水碳酸钾(K2CO3)，不断搅拌反应进行数小时后，停止反应得到的反应生成物减压蒸去溶剂，干燥后得到二甲基芹菜素(DMA)。第二步，将二甲基芹菜素溶于另外一种非质子溶剂，并在一定温度下加入4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)与无水碳酸钾(K2CO3)，反应数小时后终止反应。得到的反应生成物减压蒸去溶剂，将得到的固体产物溶于水中，然后过滤，得到的固体部分再溶于无水乙醇中，经重结晶，过滤，干燥后的产品5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)。该方法具有成本低，收率高，操作简便，条件温和，产品纯度高，环境友好等特点，适合工业化生产。

权利要求书

1：具有以下结构式的化合物。
2：权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤： a.将芹菜素溶于非质子溶剂中 b.将Me2SO4，与K2CO3分别加入a溶液中，并在加入过程中不断搅拌； c.在室温至该溶剂沸点下，芹菜素的部分甲基化反应进行数小时； d.然后向步骤c的反应混合物减压蒸去溶剂，得到二甲基芹菜素； e.步骤d中的二甲基芹菜素经后处理后，溶于另外一种非质子溶剂中； f.将Me2SO4，与4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)加入e溶液中，并在加入过程中不断搅拌； g.在室温至该溶剂沸点下，二甲基芹菜素与4-PBB反应进行数小时； h.g中的反应混合物减压蒸去溶剂，得到固体状粗产品； i.将步骤h固体状粗产品加入到水中，然后过滤，收集滤后的固体部分； j.将步骤i中得到的固体部分加入到无水乙醇中，在室温及低于室温的条件下经重结晶，过滤，干燥后得到5PB-DMA结晶。
3：根据权利要2所述的制备方法，其特征在于步骤a和e中所述非质子溶剂分别为丙酮和二甲基甲酰胺(DMF)。
4：根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于步骤a和b中所述芹菜素和Me2SO4的物质的量的比例为芹菜素1个当量，Me2SO4使用4个或4个以上的当量。
5：根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤e和f所述二甲基芹菜素和4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)的物质的量的比例为二甲基芹菜素1个当量，4-PBB使用2个或2个以上的当量。
6：权利要求1所述的化合物在预防或治疗自身性免疫性疾病的应用。
7：权利要求1所述的化合物在预防或治疗心律失常的应用。

说明书

5-苯氧丁基二甲基芹菜素及制备方法和应用
    【技术领域】

    本发明属于医药领域，涉及药物的制备，具体涉及一种5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)及其制备方法。

    背景技术

    据文献报道，黄酮类化合物芹菜素广泛存在于多种植物中，在食品、蔬菜、水果、饮料中含量颇丰。药理作用有抗炎、抗氧化作用、抗肿瘤、降血压和舒张血管、预防动脉粥样硬化、对中枢神经系统的作用、激素样作用以及抗菌等。

    第一，由于芹菜素口服生物利用度很低，由此限制了其作为药物的研发应用。为了解决这一问题，希望通过将芹菜素进行结构改造以及来增加效应；第二，有文献报道给环状化合物引入苯氧丁基可能对自身免疫性疾病有较好的治疗效果，所以将其进行结构改造；第三，本单位在对5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的药理活性进行研究的过程中，发现其可能对心血管系统疾病尤其是心律失常有着非常好的治疗作用。

    【发明内容】

    本发明的任务是提供一种利用芹菜素制备的5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)及其制备方法，以克服现有技术的不足。

    实现本发明的技术方案是：

    本发明提供的5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)的结构式如下：



    本发明提供的制备5PB-DMA的方法，包括以下步骤：

    1.制备5PB-DMA的方法，其特征在于该方法包括：

    a.将芹菜素溶于非质子溶剂中

    b.将Me₂SO₄，与K₂CO₃分别加入a溶液中，并在加入过程中不断搅拌；

    c.在室温至该溶剂沸点下，芹菜素的部分甲基化反应进行数小时；

    d.然后向步骤c的反应混合物减压蒸去溶剂，得到二甲基芹菜素；

    e.步骤d中的二甲基芹菜素经后处理后，溶于另外一种非质子溶剂中；

    f.将Me₂SO₄，与4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)加入e溶液中，并在加入过程中不断搅拌；

    g.在室温至该溶剂沸点下，二甲基芹菜素与4-PBB反应进行数小时；

    h.g中的反应混合物减压蒸去溶剂，得到固体状粗产品；

    i.将步骤h固体状粗产品加入到水中，然后过滤，收集滤后的固体部分；

    i.将步骤i中得到的固体部分加入到无水乙醇中，在室温及低于室温的条件下经重结晶，过滤，干燥后得到5PB-DMA结晶。

    本发明在对5PB-DMA的合成反应进行了深入的研究后，着重从以下几个方面进行了改进：

    (1)第一步反应溶剂使用丙酮

    在合成中使用丙酮作为非质子溶剂，使得反应容易进行下去，反应完毕后去除也较为简单，产品后处理容易。

    (2)第一步能够得到5位没有甲基化的芹菜素，即二甲基芹菜素

    在第一步反应中，本实验使用较温和的条件使芹菜素5位羟基没有被甲基化，从而能为第二步反应提供原料。

    (3)第一步加入Me₂SO₄的量

    通过实验发现，在进行第一步反应开始时加入Me₂SO₄的量对产物产率有影响。芹菜素与Me₂SO₄的物质的量的比为芹菜素1个当量，Me₂SO₄使用4个当量或4个以上的当量，这样的量比对反应的效果好。当Me₂SO₄的量低于4个当量时，不利于反应的进行以及产率的提高。

    (4)第二步反应溶剂使用DMF

    在第二步使用DMF作为非质子溶剂，同时能够在较高的温度下进行反应，使得反应容易进行下去，同时产品后处理容易。

    (3)第二步加入4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)的量

    通过实验发现，在进行第二步反应开始时加入4-PBB的量对产物产率有影响。二甲基芹菜素与4-PBB的物质的量的比为：芹菜素1个当量，4-PBB使用2个当量或2个以上的当量，这样的量比对反应的效果好。当4-PBB的量低于2个当量时，不利于反应的进行以及产率的提高。

    本法明所述的合成方法具有成本低，收率高，工艺操作简便，得到的产品纯度高的特点。

    本发明产物5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)结构确认见图2和图3。

    【附图说明】

    图1：5-苯氧丁基二甲基芹菜素(5PB-DMA)结构式；

    图2：(5PB-DMA)的¹³C NMR谱图；

    图3：(5PB-DMA)的¹HNMR谱图。

    【具体实施方式】

    以下通过实施例对本发明作进一步说明，但并非对本法明作任何限制。

    实施实例1

    第一步反应：以芹菜素(API)为反应原料，硫酸二甲酯(Me₂SO₄)为甲基化试剂，以K₂CO₃为催化剂丙酮为溶剂进行反应。按照API∶Me₂SO₄∶K₂CO₃＝1∶4∶6的物质的量比例投料反应，反应温度控制在50℃。其中芹菜素为1个当量2.7g。反应开始后，定时取反应体系中样品置于EP管中，挥干后甲醇溶解，过滤，使用高效液相色谱(HPLC)进样分析反应体系组成成分。第一步反应结束后，将产物后处理得到1.748g二甲基芹菜素，产率为58.66％。

    第二步反应：以二甲基芹菜素为反应原料与4-苯氧基溴丁烷(4-PBB)以K₂CO₃为催化剂DMF为溶剂进行反应。按照API∶4-PBB∶K₂CO₃＝1∶4∶6的物质的量比例投料反应，反应温度控制在100℃。其中二甲基芹菜素为1个当量298mg。反应开始后，定时取反应体系中样品置于EP管中，挥干后甲醇溶解过滤得到。

    使用高效液相色谱(HPLC)进样分析反应体系组成成分。第二步反应结束后，将产物处理后得到300mg 5PB-DMA，产率为58.66％。做液相分析，在325nm处，5PB-DMA的峰面积比例＞99％。