靛红衍生物的合成方法 【技术领域】
本发明涉及一种靛红衍生物的合成方法，更具体地涉及氟代靛红的合成方法。
背景技术
靛红衍生物，特别是氟代靛红是一种重要的药物中间体。例如7-氟靛红和5，6-二氟靛红都是重要的药物中间体。靛红衍生物可由Sandmeyer方法、Stolle方法、Martinet方法、Gassman方法等方法合成。然而，虽然Sandmeyer方法因原料便宜易得而有较好的工业应用前景，但该方法的产率较低，严重影响了该方法在工业上应用。例如，美国专利4833270中报道了以3，4-二氟苯胺为原料的Sandmeyer合成方法，该方法两步的总收率仅为39.8％。且在第一步合成乙酰胺时使用了大量的水作溶剂，在第二步浓硫酸环合时使用大量的水进行淬灭而产生大量的工艺废水，不适于工业化生产。又如，美国专利20060247442中以Sandmeyer方法合成7-氟靛红时，同样使用了大量的水进行淬灭浓硫酸，其废水和产物比例为68.9∶1(w/w)，且在淬灭的水中加入乙酸乙酯、丙酮、乙二醛等有机溶剂进行多次萃取，所得7-氟靛红的关环收率虽为目前文献中最佳，但仍仅有47.4％。
因此，本领域中确实需要对合成靛红衍生物的Sandmeyer方法作进一步的地改进，以提高产率和降低生产成本。
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种收率高、三废少、工艺流程简单、后处理简便且产物纯度高、成本低的靛红衍生物的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种式I表示的靛红衍生物的合成方法，
式中，R表示卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基，n表示1-3中的整数。
该方法包括如下步骤：
1)在酸性条件下使式II表示苯胺衍生物与羟胺和三卤代乙醛在30～90℃反应，得到式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺；
和2)将式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺在有机强酸或路易斯酸催化下环合得到式I所示的靛红衍生物。
式II和式IV中，R和n具有上述相同的含义，式III中X为氟、氯或溴。
在一个优选的实施方式中，步骤1中三卤乙醛、任选的无水Na2SO4在水中溶解均匀后加入至羟胺、苯胺衍生物的水溶液中。苯胺衍生物与无水硫酸钠和水的摩尔比为1.0∶(1.0～12.0)∶(1.0～32.0)。优先为1.0∶(4.0～8.0)∶(8.0～12.0)。苯胺衍生物与羟胺和三卤代乙醛的反应温度为40～80℃，反应时间为2～8小时。反应终了滤得的废水套用前的pH调至为5.0～10.0，优先为6.0～7.0。废水套用前蒸除水量为5％～30％，优先为10％～15％。
步骤2中采用了多聚磷酸、三氟化硼、三氟甲基磺酸作为环合催化剂。其中多聚磷酸淬灭时加入水量为多聚磷酸质量的两倍，三氟化硼、三氟甲基磺酸在反应终了时可直接蒸出而无需加入大量的水进行淬灭。N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺和无机强酸或有机强酸或路易酸的摩尔比为1∶(3.7～18.7)，反应温度为50～100℃。
本发明具有收率高、三废少、工艺流程简单、后处理简便且产物纯度高、成本低的优点。
【具体实施方式】
在本发明方法的第1步中，在酸性条件下使式II表示苯胺衍生物与羟胺和三卤代乙醛在30～90℃反应，得到式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺。反应优选在40～80℃，更优选在45～60℃进行。该反应在酸性条件下反应。
本发明方法的第1步所用起始原料是式II所示的苯胺衍生物，它包括一到五取代，优选为一至三取代，优先为一至二取代的苯胺衍生物。也就是说，式I、式II和式IV中的n为1-5，优选为1-3，更优选为1-2中的一个整数。
该苯胺衍生物的取代基R包括卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘，优选为氟、氯和溴，更优选为氟和氯，最优选为氟。
C1-4烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
C1-4烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
该苯胺衍生物的具体例子包括2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、5-氟苯胺、2，3-二氟苯胺、2，4-二氟苯胺、2，5-二氟苯胺、3，4-二氟苯胺、3，5-二氟苯胺、4，5-二氟苯胺、2，3，4-三氟苯胺、2，3，5-三氟苯胺、2，4，5-三氟苯胺、2，3，4，5-四氟苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺、5-氯苯胺、2，3-二氯苯胺、2，4-二氯苯胺、2，5-二氯苯胺、3，4-二氯苯胺、3，5-二氯苯胺、4，5-二氯苯胺、2，3，4-三氯苯胺、2，3，5-三氯苯胺、2，4，5-三氯苯胺、2，3，4，5-四氯苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、4-溴苯胺、5-溴苯胺、2，3-二溴苯胺、2，4-二溴苯胺、2，5-二溴苯胺、3，4-二溴苯胺、3，5-二溴苯胺、4，5-二溴苯胺、2，3，4-三溴苯胺、2，3，5-三溴苯胺、2，4，5-三溴苯胺、2，3，4，5-四溴苯胺、2-氟-3-氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2-氟-5-氯苯胺、3-氟-4-氯苯胺、3-氟-5-氯苯胺、4-氟-5-氯苯胺、2-氟-3，4-二氯苯胺、2-氟-3，5-二氯苯胺、2-氟-4，5-二氯苯胺、2，3-二氟-4，5-二氯苯胺2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、5-甲基苯胺、2，3-二甲基苯胺、2，4-二甲基苯胺、2，5-二甲基苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、4，5-二甲基苯胺、2，3，4-三甲基苯胺、2，3，5-三甲基苯胺、2，4，5-三甲基苯胺、2，3，4，5-四甲基苯胺、2-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、5-甲氧基苯胺、2，3-二甲氧基苯胺、2，4-二甲氧基苯胺、2，5-二甲氧基苯胺、3，4-二甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、4，5-二甲氧基苯胺、2，3，4-三甲氧基苯胺、2，3，5-三甲氧基苯胺、2，4，5-三甲氧基苯胺、2，3，4，5-四甲氧基苯胺、或它们的混合物。
本发明方法的第一步骤中式III所示的三卤代乙醛例如包括三氟乙醛、三氯乙醛或三溴乙醛。也可以使用三卤代乙醛的水合物，例如水合氯醛、水合三氟乙醛或水合三溴乙醛。优选使用水合氯醛。
本发明步骤(1)中，优选的加料方式为苯胺衍生物和羟胺盐混合均匀后加入至三卤代乙醛、无机酸和任选的水溶性无机酸盐的均相水溶液体系中。苯胺衍生物、羟胺盐、三卤代乙醛、任选水溶性无机酸盐和无机酸的摩尔比为1.0∶(1.2～6.0)∶(1.0～3.0)∶(3.0～10.2)∶(0.5～3.0)。优选为1.0∶(3.3～5.0)∶(1.1～2.0)∶(6.7～9.0)∶(1.0～2.6)。反应时间一般为2～8小时，优选为2～4小时。反应结束后反应液冷却至40～45℃时减压过滤得产品和滤液，滤液以10％NaOH调pH至5～10，蒸除5～30％的水，备套用。
虽然不想与具体的理论束缚，但申请人认为通过调节本发明方法第1步的反应温度和加料方式，大大地提高了式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺产物的产率。
在本发明方法的第二步骤中，将式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺在有机强酸或路易斯酸催化下环合得到式I所示的靛红衍生物。本发明方法步骤(2)中所用的无机强酸优选为多聚磷酸。
本发明方法步骤(2)中所用的有机强酸为有机磺酸，例如C1-4烷基磺酸或芳基磺酸。优选的C1-4烷基磺酸为氟化C1-4烷基磺酸，更优选为三氟甲基磺酸或五氟乙基磺酸。优选地芳基磺酸例如是苯磺酸、甲基苯磺酸、苯二磺酸等。
步骤(2)中所用的路易斯酸为卤化硼络合物。优选的卤化硼络合物例如是三氟化硼乙醚、三氟化硼乙醚四氢呋喃、三氯化硼乙醚、三氯化硼四氢呋喃或三溴化硼乙醚、三溴化硼四氢呋喃，最佳为三氟化硼四氢呋喃。
本发明方法步骤(2)中式IV表示的N-(取代苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺和有机强酸或路易斯酸的摩尔比为1∶(3.7～18.7)，优选为1∶(7.4～12.3)。反应温度为25～110℃。优选为65～90℃。反应时间为0.5～2小时，优选为，0.5～1小时。
虽然不想受具体理论的束缚，本发明方法步骤(2)中的反应在无机强酸、有机强酸或路易斯酸催化下，显著地提高了式I所示的靛红衍生物的产率。
用本发明方法制得的式I所示的靛红衍生物例如包括7-氟靛红、6-氟靛红、5-氟靛红、4-氟靛红、4，5-二氟靛红、4，6-二氟靛红、4，7-二氟靛红、5，6-二氟靛红、5，7-二氟靛红、6，7-二氟靛红、4，5，6-三氟靛红、4，5，7-三氟靛红、5，6，7-三氟靛红、4，5，6，7-四氟靛红、7-氯靛红、6-氯靛红、5-氯靛红、4-氯靛红、4，5-二氯靛红、4，6-二氯靛红、4，7-二氯靛红、5，6-二氯靛红、5，7-二氯靛红、6，7-二氯靛红、4，5，6-三氯靛红、4，5，7-三氯靛红、5，6，7-三氯靛红、4，5，6，7-四氯靛红、7-甲基靛红、6-甲基靛红、5-甲基靛红、4-甲基靛红、4，5-二甲基靛红、4，6-二甲基靛红、4，7-二甲基靛红、5，6-二甲基靛红、5，7-二甲基靛红、6，7-二甲基靛红、4，5，6-三甲基靛红、4，5，7-三甲基靛红、5，6，7-三甲基靛红、4，5，6，7-四甲基靛红、7-甲氧基靛红、6-甲氧基靛红、5-甲氧基靛红、4-甲氧基靛红、4，5-二甲氧基靛红、4，6-二甲氧基靛红、4，7-二甲氧基靛红、5，6-二甲氧基靛红、5，7-二甲氧基靛红、6，7-二甲氧基靛红、4，5，6-三甲氧基靛红、4，5，7-三甲氧基靛红、5，6，7-三甲氧基靛红、和4，5，6，7-四甲氧基靛红。
本发明的有益效果：本发明的的靛红衍生物合成技术得到两步的总收率为80％以上，优选达85％以％，得到的靛红衍生物的纯度为95％以上，优选达98％以上。本发明方法不仅提供了产物的产率和纯度，而且还可解决了废水问题。
实施例
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：7-氟靛红的制备
500ml四口烧瓶中，加入380.0g水、27.0g水合氯醛，室温搅拌溶解后投入95.0g无水Na2SO4，升温。升温至40℃，投入23.0g盐酸羟胺和32.0g 30％HCl及11.0g2-氟苯胺，搅拌升温至65℃。65℃～73℃反应，体系颜色逐渐变深，Na2SO4逐渐溶解完全。1小时后，反应达到终点，未反应的邻氟苯胺为2.6Area％，停止反应。40～45℃过滤，水洗，烘干得浅棕色固体17.2g，HPLC含量96.5％。
250ml四口瓶中投入50.0g多聚磷酸、17.2gN-(2-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，搅拌，升温至70～75℃，并维持在70～75℃反应2小时后，反应达到终点，未反应的N-(2-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺为0.2％反应，停止反应。冷却釜存至室温，加入20.0g水，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得7-氟靛红13.3g，HPLC含量为98.5Area％，熔点为165-166℃。得两步总收率为78.5％。
实施例2：6-氟靛红的制备
500ml四口瓶中加入71.6g 3-氟苯胺、160.0g盐酸羟铵和350.0g水，于60℃搅拌0.5小时。另一2L四口瓶中加入900.0g水、120.0g水合氯醛、609.6g无水Na2SO4、80.0g30％HCl，搅拌升温至50～55℃。50～55℃搅拌1小时后，缓慢滴加入制备好的3-氟苯胺和盐酸羟胺的混合液。滴加完毕后，于75～80℃反应2小时，3-氟苯胺反应完全。降低釜温至45～50℃，减压过滤，水洗，烘干得浅棕色固体112.9g，HPLC含量为97.5％。滤液以10％NaOH调pH至7，蒸除10％的水，备套用。
1L四口瓶中投入146.0g多聚磷酸，釜温升高至40℃时缓慢加入45.0gN-(3-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺。投料过程中釜温逐渐升高，至N-(3-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺投入完毕时，釜温升至90℃。保持釜温于90～95℃，体系继续反应3.5小时，反应达到终点，未反应的N-(3-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺HPLC含量小于0.1％。将反应液冷却至0～5℃，然后缓慢滴加入50.0g冰水，大量棕色固体析出。冰水滴加完毕后于0～5℃继续搅拌0.5小时，过滤，水洗，干燥，得6-氟靛红得37.0g，HPLC含量为99.0Area％，熔点为195-196℃。得两步总收率为84.3％。
实施例3：5-氟靛红的制备
250ml四口瓶中加入35.8g4-氟苯胺、80.0g盐酸羟铵和100.0g水，于60℃搅拌0.5小时。另一1L四口瓶中加入400.0g水、60.0g水合氯醛、200.0g无水Na2SO4、40.0g30％HCl，搅拌升温至50～55℃。50～55℃搅拌1小时后，缓慢滴加入制备好的4-氟苯胺和盐酸羟胺的混合液。滴加完毕后，于75～80℃反应2小时，4-氟苯胺反应完全。降低釜温至45～50℃，减压过滤，水洗，烘干得浅棕色固体56.2g，HPLC含量为95.8％。滤液以以10％NaOH调pH至7，蒸除10％的水，备套用。
250ml四口瓶中投入50.0ml三氟化硼/四氢呋喃、36.4g N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺和100.0ml的THF，搅拌，升温至70～75℃，70～75℃反应12小时后，反应达到终点，未反应的N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺为5.0％反应，停止反应。减压蒸出THF，冷却釜存至室温，加入100.0g水，10％NaOH调pH至4～5，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得5-氟靛红32.0g，HPLC含量为99.0Area％，熔点为220-222℃。得两步总收率为88.7％
实施例4：5-氟靛红的制备
500ml四口瓶中投入50.0ml三氟化硼/四氢呋喃，釜温升高至40℃时缓慢加入16.0g实施例3制备好的N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺。投料过程中釜温逐渐升高，至N-(4-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺投入完毕时，釜温升至70℃。保持釜温于70～75℃，体系继续反应3.5小时，反应达到终点，未反应的N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺HPLC含量小于0.1％。将反应液冷却至20～25℃，然后倾倒入装有120.0g冰水的500ml四口瓶中，大量棕色固体析出。倾倒完毕后于0～5℃继续搅拌0.5小时，过滤，水洗，干燥，得6-氟靛红得13.0g，HPLC含量为99.0Area％，熔点为221-222℃。得两步总收率为82.0％
实施例5：4，6-二氟靛红的制备
500ml四口瓶中加入41.6g 3，5-二氟苯胺、80.0g盐酸羟铵和175.0g水，于60℃搅拌0.5小时。另一2L四口瓶中加入450.0g水、60.0g水合氯醛、300.0g无水Na2SO4、40.0g30％HCl，搅拌升温至50～55℃。50～55℃搅拌1小时后，缓慢滴加入制备好的3，5-二氟苯胺和盐酸羟胺的混合液。滴加完毕后，于75～80℃反应2小时，3，5-二氟苯胺反应完全。降低釜温至45～50℃，减压过滤，水洗，烘干得浅棕色固体58.6g，HPLC含量为96.8％。滤液以10％NaOH调pH至7，蒸除10％的水，备套用。
250ml四口瓶中投入55.0ml三氟甲基磺酸和12.3g N-(3，5-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，搅拌，升温至85～90℃，85～90℃反应4小时后，N-(3，5-二氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺反应完全，停止反应。减压蒸出三氟甲基磺酸，冷却釜存至室温，加入100.0g水，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得4，6-二氟靛红11.0g，HPLC含量为99.4Area％，熔点为171-172℃。得两步的总收率为85.4％。
实施例6：5，6-二氟靛红的制备
500ml四口瓶中加入83.2g 3，4-二氟苯胺、160.0g盐酸羟铵和350.0g水，于60℃搅拌0.5小时。另一2L四口瓶中加入900.0g水、120.0g水合氯醛、609.6g无水Na2SO4、80.0g30％HCl，搅拌升温至50～55℃。50～55℃搅拌1小时后，缓慢滴加入制备好的3，4-二氟苯胺和盐酸羟胺的混合液。滴加完毕后，于75～80℃反应2小时，3，4-二氟苯胺反应完全。降低釜温至45～50℃，减压过滤，水洗，烘干得浅棕色固体123.2g，HPLC含量为97.5％。滤液以以10％NaOH调pH至7，蒸除10％的水，备套用。
1L四口瓶中投入550.0ml三氟甲基磺酸和123.2g N-(3，4-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，搅拌，升温至85～90℃，85～90℃反应4小时后，N-(3，4-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺反应完全，停止反应。减压蒸出三氟甲基磺酸，冷却釜存至室温，加入100.0g水，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得5，6-二氟靛红110.0g，HPLC含量为98.4Area％，熔点为218-219℃。得两步的总收率为90.0％。
实施例7：5，6-二氟靛红的制备
1L四口瓶中投入200.0ml三氟化硼/四氢呋喃、123.0g实施例6中制得的N-(3，4-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺和350.0ml的THF，搅拌，升温至80～85℃，80～85℃反应12小时后，反应达到终点，未反应的N-(3，4-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺为1.0％反应完全，停止反应。减压蒸出THF，冷却釜存至室温，加入100.0g水，10％NaOH调pH至4～5，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得5，6-二氟靛红95.8g，HPLC含量为99.5Area％，熔点为218-220℃。得两步的总收率为79.3％。
实施例8：4，5，6-三氟靛红的制备
250ml四口瓶加入150g水、40.0g HCl(30％)，开启搅拌，滴加30.0g邻氟苯胺，控制内温＜45℃，0.5h滴加完毕。控制内温40～45℃保温反应约2h，TLC，3，4，5-三氟苯胺成盐完全。另500ml四口烧瓶中加入100.0g水，搅拌下加入盐酸羟胺62g、水合氯醛67.8g和无水硫酸钠256.7g，升温至35℃，保温1h，体系变为澄清透明。然后一次性投入3，4，5-三氟苯胺盐酸盐溶液，升温至67℃。体系于65～70℃保温反应2h，3，4，5-三氟苯胺反应完全。降低釜温至45～50℃，减压过滤，水洗，烘干得浅棕色固体40.2g，HPLC含量为98.5％。
250ml四口瓶中投入55.0ml三氟甲基磺酸和21.8g N-(4，5，6-三氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，搅拌，升温至85～90℃，85～90℃反应4小时后，N-(4，5，6-三氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺反应完全，停止反应。减压蒸出三氟甲基磺酸，冷却釜存至室温，加入100.0g水，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得3，5-二氟靛红18.8g，HPLC含量为99.0Area％，熔点为184-185℃。得两步的总收率为83.5％。
实施例9：7-甲基靛红的制备
500ml四口烧瓶中，加入380.0g水、27.0g水合氯醛，室温搅拌溶解后投入95.0g无水Na2SO4，升温。升温至40℃，投入23.0g盐酸羟胺和32.0g 30％HCl及14.1g2-甲基苯胺，搅拌升温至65℃。65℃～73℃反应，体系颜色逐渐变深，Na2SO4逐渐溶解完全。1小时后，反应达到终点，未反应的2-甲基苯胺为2.6Area％，停止反应。40～45℃过滤，水洗，烘干，得浅棕色固体21.5g，HPLC含量98.7％。
250ml四口瓶中投入50.0ml三氟化硼/四氢呋喃、21.5gN-(2-甲基苯基)-N-(羟基亚胺基)乙酰胺和50.0ml的THF，搅拌，升温至70～75℃，70～75℃反应12小时后，反应达到终点，未反应的2-(2-甲基苯基)-N-(羟基亚胺基)乙酰胺为5.0％反应，停止反应。减压蒸出THF，冷却釜存至室温，加入100.0g水，10％NaOH调pH至4～5，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得7-甲基靛红18.0g，HPLC含量为96.5Area％，熔点为270-272℃。得两步的总收率为80.4％。
实施例10：5，6-甲氧基靛红的制备
500ml四口烧瓶中，加入380.0g水、27.0g水合氯醛，室温搅拌溶解后投入95.0g无水Na2SO4，升温。升温至40℃，投入23.0g盐酸羟胺和32.0g 30％HCl及15.3g 3，4-二甲氧基苯胺，搅拌升温至65℃。65℃～73℃反应，体系颜色逐渐变深，Na2SO4逐渐溶解完全。1小时后，反应达到终点，未反应的2-甲基苯胺为2.6Area％，停止反应。40～45℃过滤，水洗，烘干，得浅棕色固体21.3g，HPLC含量95.4％。
250ml四口瓶中投入50.0ml三氟化硼/四氢呋喃、21.3gN-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺和50.0ml的THF，搅拌，升温至70～75℃，70～75℃反应10小时后，反应达到终点，未反应的N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺为1.2％反应，停止反应。减压蒸出THF，冷却釜存至室温，加入100.0g水，10％NaOH调pH至4～5，大量红棕色的固体析出，过滤，水洗，干燥，得5，6-二甲氧基靛红18.5g，HPLC含量为98.5Area％，熔点为250-253℃。得两步的总收率为84.0％。
对比例1：7-氟靛红的制备
2L的三口烧瓶中投入1125.0g水、62.0g盐酸羟胺、256.7g无水硫酸钠和79.5g水合氯醛，搅拌溶解均匀，并升温至40℃。搅拌下一次性投入至装有30.0g2-氟苯胺、150.0g水和75.0ml浓盐酸并混合均匀的混合液中。升高反应温度至回流。回流1～2min后体系成乳白色并有少量棕色油状物析出，以冰水浴快速冷却釜液至20℃。体系于室温搅拌60h，过滤，水洗，五氧化二磷干燥，得43.6gN-(2-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，熔点116～117℃。
250ml的四口烧瓶中投入100.0ml的浓硫酸，搅拌升温至70℃。70℃时缓慢投入30.0gN-(2-氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，加料耗时1h，体系成深红色液体。升高反应温度至90℃，并于90℃保持1h，反应达到终点。以冰水浴冷却釜温至20℃，然后倾倒入装有1.0L冰水和200.0ml乙酸乙酯的四口烧瓶中。体系分层，深色水相以200.0ml的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并以无水硫酸钠干燥。减压脱除乙酸乙酯，得桔黄色固体12.9g，熔点186～190℃。得两步总收率为41.9％。
对比例2：5，6-二氟靛红的制备
1.0L的四口烧瓶中投入18.2g水合氯醛、260.0g无水硫酸钠和400.0g水，混合均匀后加入至装有12.9g3，4-二氟苯胺、22.24g盐酸羟胺、160.0ml水合氯醛和9.0ml浓盐酸的混合液中，升高釜温至回流，回流反应2h后，过滤，水洗，干燥。将得到的固体以热水重结晶，得到8.4gN-(5，6-二氟苯基)-2-(羟基亚胺基)乙酰胺，熔点148～150℃。
250ml的四口烧瓶中投入95.0ml的浓硫酸，高釜升至60～70℃开始缓慢加入24.5gN-(3，4-二氟苯基)-2(羟基亚胺基)乙酰胺。N-(3，4-二氟苯基)-2(羟基亚胺基)乙酰胺加入完毕，升高釜温至80℃，并维持80℃反应20min。然后冷却反应体系至室温，倾倒如冰水中，过滤出析出的固体，水洗，烘干，得到深红色固体21.3g，熔点218～220℃。得两步的总收率为39.8％。