6-(芳基羰基)-4-肟基-二氢苯并硫代吡喃除草剂的制备方法 及其中使用的中间体 本发明涉及制备和纯化6-(芳基羰基)-4-肟基-二氢苯并硫代吡喃除草剂的方法。
二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromans)和4-氧基-二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromanones)及其4-肟和4-烷基肟衍生物是制备6-(芳基羰基)二氢苯并硫代吡喃除草剂的有用的中间体。美国专利4,919,705；5,468,722和WO95/13275揭示了所述的除草剂及其制备方法。6-(芳基羰基)-4-肟基-二氢苯并硫代吡喃及其衍生物在低剂量施用时是有效的除草剂，它能选择性地控制在重要的经济作物，如玉米和稻子中存在的有害杂草。
迄今为止，制备上述所述的二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromans)和4-氧基-二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromanones)中间体的方法需要适当取代的硫代苯酚起始原料，这难以购得且难以合成。二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromans)和4-氧基-二氢苯并硫代吡喃化合物(thiochromanones)的重要性，特别是在制备6-芳基羰基二氢苯并吡喃中作为必不可少的中间体，使本技术领域很需要寻得可替换和有效的制备方法。
本发明提供了下式化合物：
其中R1和R2各自分别是C1-C4烷基；
W1是-SCR4R5CR6R7COOH；
W2是H，或W1和W2可与相连的碳一起形成环，其中W1和W2代表
R3、R4、R5、R6和R7各自分别是H或C1-C4烷基；
Z是O或NOR8；和
R8是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或
当Z是NOR8时，该化合物为其立体异构体。
本发明也提供了通过使Hagemann酯和β-巯基丙酸缩合制备下式Ⅰa硫代酚(thioenol)化合物的方法，本发明也提供了通过使式Ⅰa的硫代酚环化脱水来制备式Ⅰb四氢苯并硫代吡喃的方法。
此外，本发明提供了本发明式Ⅰ化合物在制备6-(吡唑-4-基)羰基-二氢苯并硫代吡喃，4-肟和4-烷基肟化合物中作为中间体的应用和在制备二氢苯并硫代吡喃中间体中的应用。
本发明也进一步提供了纯化和分离式Ⅰb中Z是O的化合物地方法。
优选的式Ⅰ化合物是其中R3、R4、R5、R6和R7是H的化合物。式Ⅰ中R1是甲基或乙基也是优选的化合物。此外，式Ⅰb中Z是NOR8、R8是H或甲基也是优选的化合物。
本文使用的术语卤代烷基指被1到2m+1个相同或不同的卤原取代的烷基CmH2m+1。术语卤素指Cl、Br、I或F。
本发明式Ⅰb中Z是NOR8的化合物(Ⅰb2)包括如下所示的E和Z立体异构体。
本发明式Ⅰa化合物的例子包括：4-β-羧乙基硫代-2-甲基-1,3-环己二烯-1-羧酸乙酯；4-β-羧酸乙基硫代-2-甲基-1,3-环己二烯-1-羧酸甲酯；4-β-羧乙基硫代-2-乙基-1,3-环己二烯-1-羧酸乙酯；4-β-羧乙基硫代-2-乙基-1,3-环己二烯-1-羧酸甲酯；等等。
本发明式Ⅰb化合物的例子包括：5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯；5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-肟；5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-(O-甲基肟)；5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸甲酯；5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸甲酯，4-肟；5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸甲酯，4-O-甲基肟；等等。
通过使合适的硫代酚与α,β-不保护羧酸或3-卤代丙酸酯进行取代反应，然后环化脱水来制备四氢苯并硫代吡喃和4-氧基四氢苯并硫代吡喃衍生物。但是，所需的合适的硫代酚起始原料难以购得，可用多达四个合成步骤的方法来制备。
现已发现四氢苯并硫代吡喃衍生物可通过式Ⅳ的Hagemann酯容易地制备。而式Ⅳ酯是可购得的，或从乙酰基乙酸烷酯和甲醛等简单的起始原料制备。
令人惊奇的是，式Ⅳ酯可与式Ⅴ的β-巯基丙酸缩合以得到本发明式Ⅰa硫代酚。下列流程Ⅰ显示了该反应，其中R1和R2各自分别是C1-C4烷基，R3、R4、R5、R6和R7自分别是H或C1-C4烷基。 流程Ⅰ
该缩合反应可在溶剂、酸催化剂存在下，以及用共沸除去水下进行。合适的溶剂是能与水形成共沸的任何惰性溶剂，如甲苯、苯、卤代苯、二甲苯等，优选的是甲苯。合适的酸催化剂包括硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、对-甲苯磺酸吡啶鎓盐、三氟化硼、甲磺酸吡啶鎓盐等。优选的是甲磺酸吡啶鎓盐或对-甲苯磺酸吡啶鎓盐。任何合适的水分离器，如迪安-斯达克榻分水器可用来除去共沸水。反应温度升高使反应速度加快并使反应完全。但是，过高的温度是有害和不需要的。较好的反应温度范围是室温到溶剂的回流温度，约25-200℃，更好的是约75-150℃。
可替换的是，流程Ⅰ所示的缩合反应可在溶剂、酸催化剂和脱水剂存在下进行。合适的脱水剂是乙酸酐、原甲酸三乙酯、硼酸三甲酯之类，及其它们的混合物。合适的溶剂包括甲苯、苯、卤代苯、二甲苯等，较好的是甲苯。用于缩合反应的酸催化剂包括硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、对-甲苯磺酸吡啶鎓盐、三氟化硼、甲磺酸吡啶鎓盐等。优选的是甲磺酸吡啶鎓盐或对-甲苯磺酸吡啶鎓盐。
通过流程Ⅱ所示的单一环化脱水步骤可将本发明的Ⅰa硫代酚化合物容易地转化为式Ⅰb1的4-氧基-四氢苯并硫代吡喃化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上。 流程Ⅱ
环化脱水可在溶剂和脱水剂和任选的酸催化剂存在下进行。预期能用于环化脱水反应的溶剂是对水或任何所用的反应试剂呈非反应活性的任何惰性溶剂。合适的溶剂是甲苯、苯、卤代苯、二甲苯之类，较好的是甲苯。特别适合于流程Ⅱ所示的环化脱水反应的脱水试剂是乙酸酐、三氟乙酸酐、邻苯二甲酰氯、三氟乙酰氯等等。任选存在的酸催化剂包括硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、对-甲苯磺酸吡啶鎓盐、三氟化硼、甲磺酸吡啶鎓盐等，优选的是甲磺酸。反应速度随着温度升高而加快，但是过高温度是有害的，应当加以避免。合适的反应温度范围是0℃到溶剂的沸点。
有利的是，可使式Ⅰa硫代酚化合物原位环化脱水形成式Ⅰb1的4-氧基-四氢苯并硫代吡喃化合物，从而可由式Ⅳ的Hagemann酯在单个反应容器中用共同的溶剂系统和酸催化剂形成所述的式Ⅰb1化合物。
这样得到的式Ⅰb1化合物通常是极难分离和纯化的发粘的固体。令人惊奇的是，现已发现通过用异丙醇和庚烷的溶剂混合物处理所述的化合物可使式Ⅰb1化合物结晶，这样可经简单的过滤使分离容易和得到最佳纯化。优选的溶剂混合物是约1∶1(v/v)异丙醇∶庚烷的混合物。有利的是，从过滤过程中得到的母液可再循环，继续用于式Ⅰb1化合物的进一步的分离和纯化。
式Ⅰb中Z是NOR8(Ⅰb2)的本发明化合物可通过常规的肟化或烷基肟化方法，如使式Ⅰb1酮与烃氧基胺H2NOR8或其盐在极性溶剂和酸接受体存在下反应来制备。反应如流程Ⅲ所示，其中R8是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义同上。 流程Ⅲ
肟化反应可在诸如脂族醇、乙酸之类或它们的组合物的极性溶剂中，在诸如吡啶、乙酸钠之类的酸接受体存在下进行。反应温度与反应速度直接成正比。因此升高反应温度能加快反应速率。但是，过高的反应温度会导致分解和产生不需要的副反应。合适的反应温度范围为室温到溶剂的回流温度，即约25℃到溶剂的沸点。
本发明进一步提供了在制备6-(芳基羰基)硫代二氢苯并硫代吡喃除草剂中用式Ⅰ化合物在制取重要的式Ⅲ二氢苯并硫代吡喃中间体中的应用。有利的是，本发明方法提供了由易得的式ⅣHagemann酯化合物作起始原料合成关键的式Ⅲ二氢苯并硫代吡喃中间体的路线。
根据本发明，式Ⅲ的二氢苯并硫代吡喃中间体化合物可按如下制备：使式Ⅳ酯与合适的式Ⅴ的β-巯基丙酸缩合以得到式Ⅰa的硫代酚化合物；使所述的硫代酚环化脱水得到式Ⅰb1的4-氧基-四氢苯并硫代吡喃化合物；使所述的式Ⅰb1烃氧基胺，H2NOR8或其盐反应得到式Ⅰb2的4-肟基-四氢苯并硫代吡喃化合物；使所述的式Ⅰb2化合物芳构化得到所需的式Ⅲ二氢苯并硫代吡喃。
任选的是，式Ⅰb1化合物可芳构化得到式Ⅵ的4-氧基-二氢苯并硫代吡喃化合物；所述的式Ⅵ化合物可与烃氧基胺，H2NOR8或其盐反应以得到所需的式Ⅲ二氢苯并硫代吡喃。流程Ⅳ显示了本发明的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义同上。 流程Ⅳ
使式Ⅰb1芳构化为式Ⅵ或式Ⅰb2芳构化为式Ⅲ可通过各种氧化剂，如溴、二氯-二氰基-对苯醌(DDQ)、硫之类，在诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸或者它们的混合物之类的溶剂存在下完成。另外的方法是，通过用常规的脱氢工艺，如在诸如钯/碳(Pd/C)催化剂和溶剂存在下，任选地在氢接受体存在下加热进行芳构化。氢接受体包括诸如任何具有反应性的链烯，即顺丁烯二酸，环己烷，环己二酮等之类的常规氢接受体。
式Ⅲ化合物在制备下式Ⅶ6-[(吡唑-4-基)-羰基]二氢苯并硫代吡喃除草剂或其互变异构体或立体异构体中作为关键的中间体：
其中R2和R9各自分别是C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R10各自分别是H或C1-C4烷基；
R8是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
Q是H或SO2R11；
R11是C1-C6烷基或任意被1-3个卤素、NO2、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代的苯基。
现已发现，可用节约成本和经济有效的制备方法从易得的起始原料制备式Ⅶ除草剂。根据本发明方法，可按如下制备式Ⅶ化合物：使式Ⅳ的酯与式Ⅴ的β-巯基丙酸缩合形成式Ⅰa硫代酚化合物；使式Ⅰa硫代酚环化脱水形成式Ⅰb1四氢苯并硫代吡喃化合物；使式Ⅰb1化合物与烃氧基胺H2NOR8或其盐反应形成相应的式Ⅰb2的肟衍生物；使所述式Ⅰb2化合物芳构化得到式Ⅲ的二氢苯并硫代吡喃中间体；氧化式Ⅲ中间体得到式Ⅷ的1,1-二氧化物；水解所述的式Ⅷ化合物得到相应的式Ⅸ6-羧酸；在碱和脱水剂存在下使所述的式Ⅸ羧酸与式Ⅹ的5-羟基吡唑反应得到式Ⅶa的6-(吡唑基羰基)二氢苯并硫代吡喃产品，其中Q是氢；或对于式Ⅶb化合物，Q是SO2R11，使式Ⅶa化合物与磺酰氯R11SO2Cl反应得到所需的Ⅶb化合物。
任意的是，通过转换肟化和芳构化步骤可制备式Ⅲ中间体。完整的反应顺序如流程Ⅴ所示，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义同上。 流程Ⅴ
WO95/13275揭示了式Ⅶa和式Ⅶb除草剂和从式Ⅲ中间体对其制备的方法。上述的氧化和水解步骤用常规方法，如过氧化氢氧化和简单的碱水解技术来完成。式Ⅹ的羟基吡唑化合物的偶合和接着的重排成所需式Ⅶa化合物的反应可用如WO95/13275所述的常规方法进行，如在碱和脱水剂存在下进行。类似的是，可根据常规方法使式Ⅶa化合物与磺酰氯R11SO2Cl进行磺化以得到所需的式Ⅶb化合物。
为了更清楚地理解本发明，现给出下列实施例。这些实施例仅供阐述用，决不用来限定本发明的范围或基本原则。确实，除了这些本文所述之外，还有对本技术领域人员来说很明显的各种修饰和改变。这类修饰和改变也在本发明所附的权利要求书范围里。
术语1NMR指质子核磁共振光谱。
实施例1
4-β-羧乙基硫代-2-甲基-1,3-环己二烯-1-羧酸乙酯的制备
方法A
在N2下，用迪安-斯达克榻分水器使2-甲基-4-氧基-2-环己烯羧酸乙酯(200克，1.1摩尔)、β-巯基丙酸(104.6克，0.99摩尔)和对-甲苯磺酸水合物(1.5克，0.0079摩尔)在甲苯中的溶液于回流温度下加热18小时，冷却并真空浓缩得到残留物。将残留物在2:1的己烷∶醚中结晶得到黄色固体的标题产品135克(45％得率)。用乙酸乙酯/己烷使少量样品重结晶得到淡黄色固体，熔点96-97℃，用1HNMR和质谱分析来鉴定。
方法B
使2-甲基-4-氧基-2-环己烯羧酸乙酯(42.7克，0.23摩尔)、硼酸三甲酯(10.4克，0.10摩尔)、乙酸酐(30.7克，0.30摩尔)和β-巯基丙酸(24.2克，0.23摩尔)在甲苯中的溶液在15℃下搅拌，用20滴甲磺酸处理，在室温下搅拌18小时。所得的反应混合物在甲苯和稀氨水之间分配。分离各相，真空浓缩有机相得到油状残留物，65.5克，1HNMR分析残留物显示标题产品为主要组份，也有甲苯和起始的环己烯羧酸盐存在。
实施例2
5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯的制备
在20℃下搅拌4-β-羧乙基硫代-2-甲基-1,3-环己二烯-1-羧酸乙酯(121.3克，0.449摩尔)在甲苯中的混合物，接着用5.0毫升甲磺酸处理，并在5分钟里分批添加三氟乙酸酐(94.3克，0.449摩尔)，在室温下搅拌18小时。所得的反应混合物用1∶1乙酸乙酯和水混合物骤冷并搅拌15分钟。分离各相。有机相用水洗涤，真空浓缩得到残留物。用异丙醇/庚烷使残留物结晶得到黄色固体的标题产物90.1克(79.5％得率)，熔点99-100℃，用1HMNR和质谱分析鉴定。
实施例3
5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯的制备
将2-甲基-4-氧基-2-环己烯羧酸乙酯(2.0kg,91.2％,10.98摩尔)、β-巯基丙酸(1.165kg,10.98摩尔)、对-甲苯磺酸(ptsa)单水合物(0.710kg,3.73摩尔)和吡啶(0.304kg,3.84摩尔)在甲苯中的混合物加热到回流温度，并在回流温度下加热7小时，用迪安-斯达克榻分水器除去水，在17小时里冷却到室温，冷却到5℃，用三氟乙酸酐(TFAA)(2.306kg,10.98摩尔)在5-12℃下处理，用甲磺酸(0.053kg,0.55摩尔)处理，温热到室温，在室温下静置到由HPLC分析指示反应完成为止，用水骤冷。分离各相。有机相用水洗涤，蒸馏以除去甲苯。剩余的反应釜残留物用异丙醇(1.89kg)处理，冷却到45℃，用庚烷(1.65kg)处理，冷却到室温。过滤所得的混合物，滤饼依次用1∶1异丙醇∶庚烷混合物(0.735kg)和庚烷(1.37kg)洗涤。洗得的滤饼经真空干燥得到白色晶体的标题产物0.931kg(36％得率)，纯度98.4％，经HPLC分析鉴定。
实施例4
取代的4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸酯的制备
用迪安-斯达克榻分水器将取代的4-氧基-2-环己烯-1-羧酸酯(1.1摩尔)、β-巯基丙酸(1.0摩尔)、对-甲苯磺酸水合物(ptsa)(0.20摩尔)和吡啶(0.2摩尔)在甲苯中的混合物在回流温度下加热3小时。所得的溶液用甲苯稀释，冷却到10℃，依次用甲磺酸(0.0625摩尔)和三氟乙酸酐(TFAA)(1.0摩尔)处理5分钟，搅拌8小时(让反应温度升高到21℃)，用水骤冷，搅拌5分钟。分离各相。有机相用水洗涤，真空浓缩得到残留物。对残留物进行结晶得到标题产品。
基本上用上述相同的步骤得到下列化合物并经1HNMR和质谱分析鉴定。
R1 R2 R3 mp℃ ％得率
C2H5 CH3 H 99-100 56
CH3 CH3 H 138-140 16
实施例5
5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-(O-甲基肟)的制备
将5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯(106克，0.42摩尔)、151克25-30％含水甲氧基胺氢氯化物、50毫升吡啶、500毫升甲苯和500毫升乙醇的混合物在回流温度下搅拌2小时，冷却并真空浓缩得到残留物。残留物在乙酸乙酯和稀的盐酸溶液之间分配。分离有机相，用水洗涤，真空浓缩得到第二残留物。该残留物用己烷结晶得到白色固体的标题产物37.6克(32％得率)熔点65-67℃，经1HNMR和质谱分析鉴定识别。
实施例6
5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-肟的制备
将5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯(156克，0.619摩尔)、羟基胺氢氯化物(43克，0.619摩尔)、100毫升吡啶在1.0升无水乙醇的混合物在回流温度下搅拌18小时，冷却并真空浓缩得到残留物。残留物在稀的NaCl水溶液和乙酸乙酯/甲醇混合物之间分配。所得的相混合物用浓盐酸酸化到pH1。混合后分离各相，有机相经真空浓缩得到第二残留物。该残留物在乙醚中为浆状物，过滤得到米白色固体的标题产物110克(66.5％得率)，熔点139-142℃，经1HNMR和质谱分析鉴定。
实施例7
2,3-二氢-5-甲基-4-氧基-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-(O-甲基肟)的制备
方法A
将5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-(O-甲基肟)(100克，0.356摩尔)在1∶1二氯甲烷和氯仿的混合物中的溶液在5℃下搅拌，用溴(56.5克，0.353摩尔)在二氯甲烷中的溶液在30分钟里滴加处理，在室温下搅拌16小时，加热回流5小时。(在整个过程中收集释放的溴化氢气体。)冷却反应混合物，有机相用稀的NaHSO3水溶液洗涤，真空浓缩得到残留物。残留物在乙酸乙酯和稀的氨水溶液之间分配。分离各相，真空浓缩有机相得到油状残留物。经1HNMR分析残留物显示标题产物是主要组份。
方法B
将5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯，4-(O-甲基肟)(2.8克，0.01摩尔)、7毫升乙酸和0.7克50％过氧化氢水溶液混合物在室温下搅拌过夜，冷却下用0.82克乙酰氯处理，在室温下搅拌1小时。层色谱分析显示标题产物是主要组份。
实施例8
2,3-二氢-5-甲基-4-氧基-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯的制备
使5-甲基-4-氧基-2,3,7,8-四氢-4H-1-苯并硫代吡喃-6-羧酸乙酯(25克，0.099摩尔)和7克5％Pd/C催化剂在100ml甲基异丙基苯中的混合物在回流温度(约175℃)下加热24小时，冷却到80℃并过滤。催化剂滤饼用甲苯洗涤。合并滤液，真空浓缩得到标题产物25.9克，1HMNR分析显示90％纯度(94％得率)。