一种咯菌腈中间体 4- 醛基 -2,2- 二氟苯并二恶茂的合成方 法 【技术领域】
本发明涉及一种化合物的合成方法， 具体是涉及咯菌腈的中间体 4- 醛基 2， 2- 二 氟苯并二恶茂的合成方法。背景技术
咯菌腈是一种具有划时代意义的新型非内吸性杀菌剂， 商品名为适乐时， 是一种 高效、 安全、 新型农用杀菌剂， 它是目前全球销量最大的种子处理剂之一。 由于其用量少、 毒 性极微、 且持效期长， 被美国环保局评为零风险产品， 市场前景极其广阔。
4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂是合成咯菌腈的关键中间体， 英文名称为 2， 2-Difl uorobenzodioxole-4-carboxaldehyde ； 分子式为 C8H4F2O3 ； 分子量为 186.11 ； 结构式为 ：
CAS# ： 119895-68-0 ；
4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂已报道过的合成方法有以下几种 ： (1)、 以邻苯二酚为原料， 经醚化、 氯化、 氟代、 酰化四步反应制得 (EP333658A)。该方法第四步要用到正丁基锂， 价格昂贵， 反应条件苛刻， 不适合工业生产。
(2)、 以 邻 香 兰 素 为 原 料， 经 脱 甲 基、 醚 化、 氯 化、 氟 代、 水解五步反应制得 (US5420308、 JP5194478A、 现代农药， 8(3)， 19， 2009)。
该方法所用原料邻香兰素为合成香兰素的副产品， 价格昂贵， 且市场供应量有限， 无法保证大规模工业生产。
(3)、 以 3- 甲基邻苯二酚为原料经醚化、 氯化、 氟代、 溴化、 水解六步反应制得 (US5344944)。
该方法所选原料同样存在价格昂贵， 市场供应不足的问题， 不适合大规模工业生产。 (4)、 以 3- 甲 基 邻 苯 二 酚 为 原 料， 经 醚 化、 氯 化、 氟 代、 水解四步反应制得 (US5637737A)。
该方法所用原料和上一个方法是一样的， 只不过减少了反应步骤， 没有从根本上 解决原料难得的问题。
因此， 要想实现咯菌腈这一产品的大规模工业生产， 必须寻找新的合成方法。
发明内容
本发明以降低成本、 降低造成环境污染和发生安全事故的风险为目的， 从工艺的先进性、 适用性、 安全性及社会效益和经济效益等方面出发， 配以全新的思路， 提供了一种 “4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂” 新的合成路线。
本发明的技术方案是 ： 以廉价易得的邻甲酚为起始原料， 经邻位定向甲酰化得到 3- 甲基水杨醛， 3- 甲基水杨醛经达金反应转化为 3- 甲基邻苯二酚， 然后不经分离提纯直接 与二氯甲烷或二溴甲烷反应生成 4- 甲基苯并二恶茂， 再经氯化、 氟代、 氧化三步反应生成 4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂， 大大降低了生产成本， 避免了氯气的使用， 降低了造成环境 污染的风险。
具体包括以下内容 ：
(1) 以邻甲酚为原料， 使用文献 J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1， 1994， 1823 所描述 的方法， 合成 3- 甲基水杨醛。方法 ： 将镁屑与无水甲醇反应生成甲醇镁， 投入甲苯， 滴加邻 甲酚， 蒸出甲醇， 升温至 93-97℃， 分批投入聚甲醛， 同时蒸出生成的甲醇， 继续保温反应 1 小时， 加盐酸酸化， 搅拌分层， 甲苯层用水洗两次， 减压脱溶， 得红色油状物 3- 甲基水杨醛。
(2) 将步骤 (1) 所得的 3- 甲基水杨醛与极性溶剂混合， 加入碱， 20 ～ 50℃温度下 滴加质量百分浓度为 1 ～ 10％的过氧化氢水溶液， 所述 3- 甲基水杨醛、 碱、 过氧化氢水溶液 中的过氧化氢之间的摩尔比为 3- 甲基水杨醛∶碱∶过氧化氢＝ 1 ∶ 0.5 ～ 2.0 ∶ 1.0 ～ 2.0， 滴加完毕保温反应 2-5h ； 所述极性溶剂可选水、 甲醇、 乙醇、 其他低级脂肪醇、 DMF、 DMSO、 四氢呋喃或其他可与水互溶的极性溶剂 ； 所述碱可选包括氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾或其他碱性物质。 上述产物不经分离直接投入高压釜， 加入二氯甲烷或二溴甲烷、 DMF 或 DMSO、 碱和 相转移催化剂， 将高压釜密封好， 升温至 70-140℃， 压力 0.1 ～ 0.5Mpa， 反应 0.5 ～ 5 个小 时， 降至室温， 打开高压釜， 将反应物转移至常压反应容器， 先蒸出低沸点的溶剂如二氯甲 烷等， 然后加水进行共沸蒸馏， 得到的馏分静置分层得到 4- 甲基苯并二恶茂 ； 摩尔投料比 以 3- 甲基水杨醛计为 3- 甲基水杨醛∶二氯甲烷或二溴甲烷∶ DMF 或 DMSO ∶碱∶相转移 催化剂＝ 1 ∶ 2 ～ 20 ∶ 2 ～ 20 ∶ 0.4 ～ 2.2 ∶ 0.01 ～ 0.1 ； 所述碱可选包括氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾或其他碱性物质 ； 可选相转移催化剂包括四 丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 苄基三乙基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二 烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵等季铵盐和 18 冠 6、 15 冠 5、 环糊精等冠状醚类 化合物。
(3) 将 4- 甲基苯并二恶茂溶于溶剂中， 加入五氯化磷升温至 50 ～ 100℃反应 2 ～ 5 小时， 蒸出溶剂和生成的三氯化磷， 减压蒸馏可得到 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂， 所述 4- 甲基苯并二恶茂与五氯化磷的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.5 ； 所述溶剂为甲苯、 二甲苯、 二氯甲 烷、 二氯乙烷、 四氯化碳、 二硫化碳等溶剂中的一种。
(4)0℃下将步骤 (3) 所得 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂滴加至三氟化氢三乙胺 中， 滴完室温搅拌反应 2 ～ 8 个小时， 缓缓向反应体系中倒入冰水， 再搅拌半个小时后用二 氯甲烷萃取， 加干燥剂干燥后蒸出二氯甲烷， 然后减压蒸馏得到产物 4- 甲基 -2， 2- 二氟苯 并二恶茂 ； 所述 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂与三氟化氢三乙胺的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 4。
(5) 在水和甲醇或乙醇或其他低级脂肪醇混合溶液中投入 4- 甲基 -2， 2- 二氟苯 并二恶茂， 七水硫酸亚铁和乙酸铜， 或其他水溶性二价铁盐和铜盐， 或某种水溶性银盐和铜 盐， 滴加过硫酸钠水溶液或过硫酸钠的水和某种低级脂肪醇的混合溶液， 滴加完毕 50 ～
100℃保温 1 ～ 5 个小时， 用甲苯或二氯甲烷或其他不会与水混溶的有机溶剂萃取， 干燥之 后蒸干溶剂， 得 4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂 ； 所述 4- 甲基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂、 水溶 性二价铁盐、 铜盐、 过硫酸钠水溶液或过硫酸钠的水和某种低级脂肪醇的混合溶液中过硫 酸钠的摩尔比为 1 ∶ 0.005 ～ 0.1 ∶ 0.005 ～ 0.1 ∶ 2 ～ 4。
本发明的有益效果是 ： 本发明选用廉价的邻甲酚为起始原料， 得到 3- 甲基邻苯二 酚之后无需分离直接进行下一步反应， 极大压缩了生产成本 ； 氯化环节使用五氯化磷做为 氯化试剂， 避免了氯气的使用， 降低了造成环境污染的风险 ； 甲基通过氧化反应转化为醛 基， 避开了氯化水解的路线， 简化了操作， 降低了环保压力， 具有较高的经济价值和社会意 义。 具体实施方式
实施例 1 ：
(1)3- 甲基水杨醛的制备
向 500ml 四口烧瓶内投入镁屑 5.76g， 无水甲醇 57.6g， 加热回流， 有大量气泡生 成， 当溶液变得浑浊时， 投入甲苯 50ml， 继续回流， 当镁屑基本消失时， 再投入甲苯 50ml， 继续回流半小时， 投入甲苯 200ml， 滴加邻甲酚 21.6g， 升温蒸出甲醇直至反应物温度达到 95℃。保持 95℃， 分批投入聚甲醛 24g， 1 小时加完， 投料的同时蒸出生成的甲醇， 加完后继 续保温反应 1 小时， 点板跟踪， 反应完全后降温， 加 10％盐酸 175±10 克， 搅拌， 分层， 甲苯层 用水洗两次， 减压脱溶， 得红色油状物质 24g， 质量百分含量 91％， 收率 80％。
(2)4- 甲基苯并二恶茂的制备
上步产物 24g， 加甲醇 200ml 溶解， 加氢氧化钠 8g， 缓慢滴加质量百分含量为 5％ 的过氧化氢 136g， 40℃保温 4 小时， 产物不经分离直接转入 1L 高压釜， 加二氯甲烷 100ml， DMF100ml， NaOH 6.4g， 苄基三乙基氯化铵 2g， 将高压釜密封好， 加热至 90℃反应 3 小时， 冷 却至室温， 打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜， 反应物蒸馏出去低沸点溶剂， 加水进行共 沸蒸馏得无色油状液体 14g， 气谱归一纯度 98％， 收率 64％。
(3)4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂的制备
将上步产物 14g 溶于 50ml 甲苯， 加五氯化磷 25g， 加热回流 2 小时， 蒸出甲苯和生 成的三氯化磷， 减压蒸馏得到 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂 18g， 含量 99％， 收率 87％。
(4)4- 甲基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂的制备
将含有 HF12g 的三氟化氢三乙胺溶液 32g 投入反应器， 冰盐浴降温至零度， 缓慢滴 加上步产物 18g， 滴加完毕室温反应 5 小时， 然后向反应器内加入冰水 50ml， 搅拌半小时后 用二氯甲烷萃取 (50ml×3)， 合并有机相， 蒸馏脱除二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 甲基 -2， 2- 二 氟苯并二恶茂 13g， 含量 97％， 收率 82％。
(5)4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂的制备
上步产物 13g， 加水 32g， 甲醇 7.5ml， 七水合硫酸亚铁 0.8g， 醋酸铜 0.16g， 滴加 含过硫酸钠 24 ％， 水 52 ％， 甲醇 24 ％的混合溶液 148g， 升温至 70 ℃反应 2 个小时， 降温， 二氯甲烷萃取， 蒸馏脱去二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂 13.5g， 含量 98％， 产率 82％。
实施例 2
(1)3- 甲基水杨醛的制备同实施例 1。
(2) 上步产物 24g， 加乙醇 200ml 溶解， 加碳酸钠 10g， 缓慢滴加质量百分含量 为 5％的过氧化氢 122g， 30℃保温 5 小时， 产物不经分离直接转入 1L 高压釜， 加二氯甲烷 100ml， DMF100ml， 碳酸钠 8g， 四丁基溴化铵 2g， 将高压釜密封好， 加热至 110℃反应 2 小时， 冷却至室温， 打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜， 反应物蒸馏出去低沸点溶剂， 加水进行 共沸蒸馏得无色油状液体 12g， 气谱归一纯度 97.5％， 收率 54％。
(3) 将上步产物 12g 溶于 50ml 甲苯， 加五氯化磷 21g， 加热回流 2.5 小时， 蒸出甲 苯和生成的三氯化磷， 减压蒸馏得到 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂 15.5g， 含量 98.8％， 收 率 87.2％。
(4) 将含有 HF10.5g 的三氟化氢三乙胺溶液 28g 投入反应器， 冰盐浴降温至零度， 缓慢滴加上步产物 15.5g， 滴加完毕室温反应 5 小时， 然后向反应器内加入冰水 50ml， 搅拌
半小时后用二氯甲烷萃取 (50ml×3)， 合并有机相， 蒸馏脱除二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 甲 基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂 11g， 含量 97％， 收率 80.8％。
(5) 上步产物 11g， 加水 30g， 乙醇 7ml， 四水合氯化亚铁 0.55g， 二水合氯化铜 0.11g， 滴加含过硫酸钠 28 ％， 水 48 ％， 乙醇 24 ％的混合溶液 140g， 升温至 90 ℃反应 1 个 小时， 降温， 二氯甲烷萃取， 蒸馏脱去二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂 11g， 含量 98％， 产率 79％。
实施例 3
(1)3- 甲基水杨醛的制备同实施例 1。
(2)4- 甲基苯并二恶茂的制备
上步产物 24g， 加甲醇 200ml 溶解， 加碳酸氢钠 16.8g， 缓慢滴加质量百分含量 为 5％的过氧化氢 136g， 40℃保温 4 小时， 产物不经分离直接转入 1L 高压釜， 加二氯甲烷 100ml， DMF100ml， NaOH 6.4g， 四丁基溴化铵 2g， 将高压釜密封好， 加热至 90℃反应 3 小时， 冷却至室温， 打开泄压阀门泄压。然后打开高压釜， 反应物蒸馏出去低沸点溶剂， 加水进行 共沸蒸馏得无色油状液体 13.6g， 气谱归一纯度 98.5％， 收率 62.5％。
(3)4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂的制备
将上步产物 13.6g 溶于 50ml 甲苯， 加五氯化磷 25g， 加热回流 2 小时， 蒸出甲苯和 生成的三氯化磷， 减压蒸馏得到 4- 甲基 -2， 2- 二氯苯并二恶茂 16g， 含量 99％， 收率 80％。
(4)4- 甲基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂的制备
将含有 HF12g 的三氟化氢三乙胺溶液 32g 投入反应器， 冰盐浴降温至零度， 缓慢滴 加上步产物 16g， 滴加完毕室温反应 5 小时， 然后向反应器内加入冰水 50ml， 搅拌半小时后 用二氯甲烷萃取 (50ml×3)， 合并有机相， 蒸馏脱除二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 甲基 -2， 2- 二 氟苯并二恶茂 12g， 含量 98％， 收率 85％。
(5)4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂的制备
上步产物 12g， 加水 32g， 甲醇 7.5ml， 七水合硫酸亚铁 0.8g， 醋酸铜 0.16g， 滴加含 过硫酸钠 24％， 水 52％， 甲醇 24％的混合溶液 148g， 升温至 70℃反应 2 个小时， 降温， 二氯 甲烷萃取， 蒸馏脱去二氯甲烷， 减压蒸馏得 4- 醛基 -2， 2- 二氟苯并二恶茂 13g， 含量 98％， 产率 86％。9