CN200880111049.7
2008.09.09
CN101821240A
2010.09.01
撤回
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发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 231/40公开日:20100901|||公开
C07D231/40; C07D401/06; C07D409/12; C07D409/14; A61K31/4155; A61P3/04; A61P3/10
C07D231/40
默克专利有限公司
L·T·布格多夫; D·卡尼阿托; U·埃姆德; N·拜尔; J·格莱茨; C·查隆
德国达姆施塔特
2007.10.09 EP 07019692.8
北京市中咨律师事务所 11247
黄革生;安佩东
式I的新型杂环化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Alk和D具有权利要求1中所述的含义，它们是葡萄糖激酶激活剂，可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。
1. 式I化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地是H、A、OA、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、OAlk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，R6、R7彼此独立地是H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr，D是Ar或Het，R10、R11彼此独立地是H、A、Ar或Het，A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHet和/或-CH＝CH-基团替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F、Cl、Br、＝S、＝NR12和/或＝O替代，或者，A是具有3-7个C原子的环烷基，其是未被取代的或者被＝O、F、Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′单、二或三取代，A′是具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代，Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基，Ar是苯基、萘基或联苯基，每个基团都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O-Alk-NR12COR12、O[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、S(O)n[C(R12)2]mHet′和/或S(O)n[C(R12)2]mAr′单、二、三、四或五取代，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环或二环杂环，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、O [C(R12)2]mHet′、[C(R12)2]m环烷基、[C(R12)2]mOR12、[C(R12)2]mN(R12)2、NO2、CN、[C(R12)2]mCOOR12、O[C(R12)2]mCOOR12、[C(R12)2]mCON(R12)2、[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12COA、NR12CON(R12)2、[C(R12)2]mNR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，Ar′是苯基、萘基或联苯基，每个基团都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、[C(R12)2]mCOOR12和/或O[C(R12)2]mCOOR12单、二或三取代，Het′是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环或二环杂环，其可被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代，R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基，或者是具有3-7个C原子的未被取代的或被＝O单取代的环烷基，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。2. 权利要求1的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R1、R3、R5是H。3. 权利要求1或2的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr。4. 权利要求1-3之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R6、R7彼此独立地是H或A。5. 权利要求1-4之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代。6. 权利要求1-5之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中Ar是未被取代的或被S(O)nR12单取代的苯基。7. 权利要求1-6之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代。8. 权利要求1-7之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代。9. 权利要求1-8之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基。10. 权利要求1-9之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R1、R3、R5是H，R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr；R6、R7彼此独立地是H或A；D是Ar或Het；A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12单取代的苯基；Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可以被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。11. 权利要求1-10之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R1、R3、R5是H，R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr；R6、R7彼此独立地是H或A；D是Ar或Het；A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代；Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基，Ar是未被取代的或被S(O)nR12单取代的苯基；Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代；R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基；Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。12. 权利要求1-11之一项或多项的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中R12是H或CH3。13. 权利要求1的化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其选自于下组化合物： 编号 名称和/或结构式 ″A1″ 3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯 甲酰胺 ″A2″ 3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3- 基)-苯甲酰胺 ″A3″ 3-苄氧基-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺 ″A4″ N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧 基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺 ″A5″ 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧 基)-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺 ″A6″ 3-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-噻吩-3- 基-乙氧基)-苯甲酰胺 ″A7″ 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧 基)-N-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺 ″A8″ 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧 基)-N-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺 ″A9″ N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧 基)-苯甲酰胺 ″A10″ 3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-N-(1- 吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺14. 权利要求1-13所述的式I化合物及其可药用盐和立体异构体的制备方法，其特征在于：将式II化合物其中L是Cl、Br、I或游离的或反应性功能性修饰的OH基团，且R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所述的含义，与式III化合物反应其中Alk、D、R6和R7具有权利要求1所述的含义，和/或将式I的酸或碱转化为其盐之一。15. 含有至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物，并且任选地含有赋形剂和/或辅剂的药物。16. 权利要求1-13所述的化合物及其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物在制备用于治疗由于葡萄糖激酶活性不足导致的疾病或情况、或者可通过激活葡萄糖激酶治疗的疾病或情况的药物中的用途。17. 权利要求16所述的用途，其中所述疾病或情况是胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。18. 含有至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。19. 整套药物(药盒)，其由独立包装的如下成分组成：(a)有效量的权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物，和(b)有效量的另一种药物活性成分。
用作葡萄糖激酶激活剂的N-(吡唑-3-基)-苯甲酰胺衍生物 发明背景 本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，具体而言可用于制备药物的新化合物。 本发明涉及可用于治疗和/或预防由葡萄糖激酶活性不足介导的疾病例如糖尿病的化合物，及所述化合物的制备方法。本发明还提供治疗以葡萄糖激酶活性激活不足为特征或者可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化合物。 因此，本发明期望鉴别特异性激活、调控和/或调节葡萄糖激酶信号转导的小化合物，并且这也构成本发明的一个目的。此外，本发明的目的是制备用于预防和/或治疗I型、II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。 我们出人意料地发现N-(吡唑-3-基)-苯甲酰胺衍生物可激活葡萄糖激酶；因此，这些化合物特别适用于预防和治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已发现本发明的化合物及其盐具有非常高的药理学价值并且耐受性好。具体而言，它们具有葡萄糖激酶激活作用。 因此，本发明涉及作为药物和/或药物活性成分用于治疗和/或预防所述疾病的本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一种或多种本发明的化合物。 宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类特别是人类；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；牛；狗；猫等。动物模型可用于实验研究，为治疗人类疾病提供模型。 糖尿病(DM)是一种通常与肥胖症有关的进行性疾病，其特征是胰岛素不足或胰岛素耐受或者两者兼有。空腹和餐后血糖水平升高，患者容易发生导致失明、肾衰竭、心脏病、中风和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并发症。已证明改善血糖控制可降低这些并发症的风险。由于糖尿病的进行性特征，有必要采取跟进变化的治疗策略以保持血糖控制。糖尿病分两型：I型或青少年糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；II型或成年发病型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞受到免疫学破坏而发生胰岛素绝对不足。II型糖尿病的病因学更为复杂，其特征是胰岛素相对不足、胰岛素作用下降和胰岛素耐受。早发型NIDDM或青少年发病的成年型糖尿病(MODY)与中年发病的最常见型NIDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰地观察到MODY的遗传模式(常染色体显性遗传)。在MODY家族中至少已经鉴别出三个不同的突变(Bell等1996)。葡萄糖激酶(GK)突变与人类糖尿病(MODY-2)的关联、转基因小鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变都已证明GK在葡萄糖稳态中的重要性(Froguel等2003；Bali等1995，Postic等1999)。 GK也被称为己糖激酶IV或D，是将葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶同工酶之一[Wilson，2004]。已知GK在神经细胞/神经内分泌细胞、肝细胞和胰腺细胞中表达，在全身稳态中发挥中心作用[Matschinsky等1996；2004]。GK作为控制血浆葡萄糖稳态的葡萄糖传感因子，通过增强胰腺β细胞分泌胰岛素和肝脏的葡萄糖代谢以及通过增加L细胞的GLP1分泌发挥其重要作用。β细胞、下丘脑弓状核(ARC)中的葡萄糖传感可能依赖于GK检测到葡萄糖水平升高然后促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌。多重的作用机理表明GK激活剂将通过改善全身总体葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖症患者中发挥其生物学作用，这引出了增强GK活性将是治疗代谢病症的新策略的合理期待。期望GK激活剂将使胰腺激素和增泌素的分泌恢复正常并同时抑制肝脏葡萄糖生成而不诱发严重的低血糖。 现有技术 WO 03/015774A1、EP 1420784B1、WO 2005/080359A1、WO2005/080360A1、WO 2005/121110、WO 2006/040527、WO 2006/040528、WO 2006/040529、WO 2006/125972、WO 2007/007040、WO 2007/007041、WO 2007/007042、WO 2007/017649中公开了其它的苯甲酰胺衍生物作为葡萄糖激酶激活剂。 参考文献 Wilson JE：The hexokinase gene family.In Glucokinase and GlycemicDisease：From Basics to Novel Therapeutics.Front Diabetes.Vol.16。 Matschinsky FM，Magnuson MA编辑，Basel，Karger，2004 Matschinsky，F.M.Diabetes 1996，45，223-41。 Matschinsky F.M.；Magnuson M.A编辑，Glucokinase and GlycemicDisease：From bsics to Novel Therapeutics.Basel：Karger，2004 Rotter等，Diabetes mellitus(1990)：Theory and practice Rifkin and Porte(Eds)NY，378-413 Bell等1996 Froguel等2003 Bali等1995 Postic等1999 发明内容 本发明涉及式I化合物及其可药用盐和立体异构体，包括其立体异构体全部比例的混合物，其中 其中 R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地是H、A、OA、Hal、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、NO2、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10R11、OAlk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr， R6、R7彼此独立地是H、A、[C(R12)2]mAr、[C(R12)2]mHet、[C(R12)2]mOCOA、[C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NR10R11、CN、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10CONR10R11、NR10SOnR11、COR10、SO3H、SOnNR10NR11、O-Alk-NR10R11、O[C(R12)2]mCONR10R11、O-Alk-NR10COR11、O[C(R12)2]mHet、O[C(R12)2]mAr、S(O)n[C(R12)2]mHet或S(O)n[C(R12)2]mAr， D是Ar或Het， R10、R11彼此独立地是H、A、Ar或Het， A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O、S、SO、SO2、NH、NA’、NAr、NHet和/或-CH＝CH-基团替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F、Cl、Br、＝S、＝NR12和/或＝O替代， 或者， A是具有3-7个C原子的环烷基，其是未被取代的或者被＝O、F、Cl、OH、OA′、OAr′、OHet′、SOnA′、SOnAr′、SOnHet′、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′和/或NHHet′单、二或三取代， A′是具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替代， Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基， Ar是苯基、萘基或联苯基，每个基团都是未被取代的或被A、Hal、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mR12、S(O)nR12、NH2、NHA′、NA′2、NHAr′、NHHet′、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COR12、NR12CON(R12)2、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnN(R12)2、O-Alk-N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O-Alk-NR12COR12、O[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、S(O)n[C(R12)2]mHet′和/或S(O)n[C(R12)2]mAr′单、二、三、四或五取代， Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环或二环杂环，其可被Hal、A、[C(R12)2]mAr′、[C(R12)2]mHet′、O[C(R12)2]mAr′、O[C(R12)2]mHet′、[C(R12)2]m环烷基、[C(R12)2]mOR12、[C(R12)2]mN(R12)2、NO2、CN、[C(R12)2]mCOOR12、O[C(R12)2]mCOOR12、[C(R12)2]mCON(R12)2、[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、O[C(R12)2]mCON(R12)2、O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2、[C(R12)2]mNR12COA、NR12CON(R12)2、[C(R12)2]mNR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)mA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代， Ar′是苯基、萘基或联苯基，每个基团都是未被取代的或被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12CON(R12)2、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、[C(R12)2]mCOOR12和/或O[C(R12)2]mCOOR12单、二或三取代， Het′是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环或二环杂环，其可被Hal、A、OR12、N(R12)2、NO2、CN、COOR12、CON(R12)2、NR12COA、NR12SO2A、COR12、SO2N(R12)2、S(O)nA、＝S、＝NR2和/或＝O(羰基氧)单、二或三取代， R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基，或者是具有3-7个C原子的未被取代的或被＝O单取代的环烷基， Hal是F、Cl、Br或I， m是0、1、2、3或4， n是0、1或2。 本发明涉及权利要求1-21所述的式I化合物及其盐，还涉及式I化合物及其可药用盐和立体异构体的制备方法，其特征在于： 将式II化合物 其中 L是Cl、Br、I或游离的或反应性功能性修饰的OH基团，且 R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所述的含义， 与式III化合物反应 其中Alk、D、R6和R7具有权利要求1所述的含义， 和/或将式I的酸或碱转化为其盐之一。 本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物是指由于相互间的吸引力，惰性溶剂分子加合至化合物上。溶剂合物是例如一或二水合物或醇合物。 式I化合物也指其可药用衍生物及其溶剂合物。 可药用衍生物是指例如本发明化合物的盐和所谓的前药化合物。 前药衍生物是指用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过的、可在有机体内迅速被裂解以形成本发明活性化合物的式I化合物。 这些化合物也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。 术语“有效量”是指在组织、系统、动物或人类中引发研究者或者医师期望获得的生物学或医学反应所需要的药物或药学活性成分的量。 此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应主体相比，产生以下结果的量： 改善治疗、治愈、预防或消除疾病、症状、情况、主诉、病症或预防副作用或还有减慢疾病、情况或病症的进程。 术语“治疗有效量”还包括可有效加强正常生理功能的量。 本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。 对于所有出现一次以上的基团，其含义都是彼此独立的。 上文和下文中，若非另外说明，基团和参数R1、R2、R3、R4和D都具有式I中所述的含义。 A是直链或支链烷基，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选是甲基、还优选是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基-丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。 特别优选A是具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。 此外，优选A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2基团可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代。 环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 Alk优选是CH2或CH2CH2。 R1、R3、R5优选是H。 R2、R4彼此独立地优选是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr，其中R12优选是H。 R6、R7彼此独立地优选是H或A。 R6、R7彼此独立地特别优选是H或甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。 R10、R11优选是H。 R12优选是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基，特别优选是H或CH3。 Ar是例如苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙基苯基、邻、间或对丙基苯基、邻、间或对异丙基苯基、邻、间或对叔丁基-苯基、邻、间或对羟基苯基、邻、间或对硝基苯基、邻、间或对氨基苯基、邻、间或对(N-甲基氨基)苯基、邻、间或对(N-甲基-氨基羰基)苯基、邻、间或对乙酰氨基苯基、邻、间或对甲氧基-苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对乙氧基羰基苯基、邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基、邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基、邻、间或对(N-乙基氨基)苯基、邻、间或对(N，N-二乙基氨基)-苯基、邻、间或对氟苯基、邻、间或对溴苯基、邻、间或对氯苯基、邻、间或对(甲基磺酰胺基)苯基、邻、间或对(甲基-磺酰基)苯基、邻、间或对氰基苯基、邻、间或对脲基苯基、邻、间或对甲酰基苯基、邻、间或对乙酰基苯基、邻、间或对氨基磺酰基-苯基、邻、间或对羧基苯基、邻、间或对羧基甲基苯基、邻、间或对羧基甲氧基苯基，还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。 Ar优选是未被取代的或者被S(O)nR12、优选甲基氨基磺酰基、被S(O)nA、优选SO2CH3、被CONHA、COOA、COOH、CH2COOH或CH2COOH单取代的苯基。Ar特别优选是未被取代的苯基。 Ar′优选是例如未被取代的或者被Hal、A、OH、OA、SO2A、COOA或CN单、二或三取代的苯基，特别优选是未被取代的或者被Hal和/或A单、二或三取代的苯基。 无论其进一步的取代情况如何，Het是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁-二唑-5-基。 杂环基也可以部分或全部氢化。因此Het还可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二-氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基-苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。 Het优选是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可以被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或＝O(羰基氧)单取代。 Het特别优选是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2和/或＝O(羰基氧)单取代，其中[C(R12)2]mCON(R12)2优选是CONH2、CONHCH3或CON(CH3)2。 Het′优选是具有1-2个N和/或O原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可以是未被取代的或者被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代。 Het′特别优选是具有1-2个N和/或O原子的饱和单环杂环，其可以是未被取代的或者被A单或二取代。 在另一实施方案中，Het′特别优选是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。 在另一实施方案中，Het′特别优选是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或被A、Hal、OH和/或OA单、二或三取代。 饱和、不饱和或芳香族单环或二环杂环是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，还有2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基，以及2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。 式I化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以存在各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。 相应地，本发明具体而言涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有上述的优选含义。一些优选化合物组可以由以下亚式Ia至Ij及其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物来表达，其符合式I的定义，其中未进一步详细描述的基团具有式I中所述的含义，但是其中 在Ia中， R1、R3、R5是H； 在Ib中， R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr； 在Ic中， R6、R7彼此独立地是H或A； 在Id中， A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代； 在Ie中， Ar是未被取代的或被S(O)nR12或单取代的苯基； 在If中， Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代； 在Ig中， Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代； 在Ih中， R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基； 在Ii中， R1、R3、R5是H， R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr； R6、R7彼此独立地是H或A； D是Ar或Het； A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代； Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基， Ar是未被取代的或被S(O)nR12单取代的苯基； Het是具有1-4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香族单环杂环，其可以被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代； R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基； Hal是F、Cl、Br或I， m是0、1、2、3或4， n是0、1或2； 在Ij中， R1、R3、R5是H， R2、R4彼此独立地是OA、Hal、O[C(R12)2]mHet或O[C(R12)2]mAr； R6、R7彼此独立地是H或A； D是Ar或Het； A是具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH2可被O替代和/或此外有1-7个H原子可被OH、F和/或Cl替代； Alk是具有1、2、3或4个C原子的直链或支链亚烷基， Ar是未被取代的或被S(O)nR12单取代的苯基； Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基或哌嗪基，其中每个基团都是未被取代的或者被A、[C(R12)2]mCON(R12)2或＝O(羰基氧)单取代； R12是H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基； Hal是F、Cl、Br或I， m是0、1、2、3或4， n是0、1或2。 本发明的化合物及其制备原料可通过本身已知的方法或者文献(例如在标准文献(例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法制备，具体而言，在已知的适合于所述反应的条件下制备。还可以采用本身已知的各种变化形式，此处不再赘述。 若需要，可以原位制备原料，这样就不需要将其从反应混合物中分离而是立即进一步将其转化为本发明的化合物。 原料化合物一般是已知的化合物。但是若原料是新化合物，则可通过本身已知的方法制备。 式I化合物可以优选通过使式II化合物与式III化合物反应来制备。 根据本领域技术人员已知的方法进行反应。 反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂、优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属、优选钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐的存在下进行。加入有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。 式II和式III的原料在有些情况下是已知的。若未知则可根据本身已知的方法制备。 式II化合物中，L优选是Cl、Br、I或游离的或经反应性修饰的OH基团，例如活性酯，酰基咪唑或具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)。 在典型酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团描述于文献中(例如在标准书籍例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。 优选原位生成活性酯，例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺来进行。 合适的惰性溶剂有例如烃类例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚；酮类例如丙酮或丁酮；酰胺类例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类例如乙腈；亚砜类例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。 取决于所用条件，反应时间为几分钟至14天之间，反应温度为约-30℃至约140℃，通常为-10℃至110℃，特别是约20℃至约100℃。 通过将硝基还原为氨基(例如通过用阮内镍或碳钯在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中进行氢化)或将氰基水解为COOH基来转化其它基团。 此外，可以使用酰氯或酸酐根据常规方法使游离的氨基酰化，或使用未取代的或取代的卤代烷基烷基化，该反应有利地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃的温度下进行。可使用例如NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0℃至100℃的温度下将酯基皂化。可以使用例如亚硫酰氯将羧酸转化为相应的羧酸酰氯，羧酸酰氯又可被转化为羧酸酰胺。根据已知方法从其中消除水得到腈。 药学盐及其它形式 所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物以其可药用盐的形式的应用，可根据本领域已知的方法从各种有机酸碱和无机酸碱获得其可药用盐。式I化合物的可药用盐形式多数根据常规方法制备。若式I化合物含有羧基，可通过使该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来获得合适的盐之一。这种碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，包括氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属的烷基醇化物例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，可用可药用有机酸或无机酸处理这些化合物获得酸加成盐，所述酸有例如氢卤酸例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、其它矿物酸及其相应的盐例如硫酸、硝酸或磷酸等、烷基和单芳基磺酸例如乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸，其它有机酸及其相应的盐例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸、抗坏血酸等。相应的，式I化合物的可药用酸加成盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。 此外，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐。在上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。源自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，还包括但不限于天然的取代胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)。 可以使用例如以下试剂使含有碱性含氮基团的本发明化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这种盐可制备本发明的水溶性和油溶性化合物。 上述药学盐中优选的盐包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、对甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。 碱性式I化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足量所需的酸接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式与碱接触，以常规方式分离游离碱可再生游离碱。游离碱形式在某些方面与相应的盐形式不同，例如在某些物理性质方面例如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离碱形式是相当的。 如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属、碱土金属以及有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。 本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过使游离酸形式与足量所需的碱接触以常规方式形成盐来制备的。使盐形式与酸接触，以常规方式分离游离酸可再生游离酸。游离酸形式在某些方面与相应的盐形式不同，例如在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度不同；但是对本发明的目的而言，盐形式与其相应的游离酸形式是相当的。 若本发明的化合物含有多于一个能够形成该类可药用盐的基团，则本发明也包括多价盐。典型的多价盐形式包括例如但不限于酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。 关于上述内容，可见本发明中的术语“可药用盐”是指含有式I化合物的盐形式之一的活性成分，特别是当该盐形式与活性成分的游离形式相比或者与以前用过的活性成分的任何其它盐形式相比，使活性成分的药代动力学特征有所改进时更为如此。活性成分的可药用盐形式还可以第一次赋予该活性成分从未有过的期望的药代动力学特征，甚至可对该活性成分在体内的疗效和药效学产生正面影响。 本发明的式I化合物的分子结构可以是手性结构，因此可相应的产生各种对映异构体形式。因此可以以外消旋体或旋光活性形式存在。 由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药学活性可能有所不同，因此可能期望能够使用对映体。在这些情况下，可通过本领域技术人员已知的理化方法将终产物或者甚至中间体分离为对映体化合物，或者甚至在合成中使用对映体。 对于外消旋胺类，通过与旋光活性拆分剂反应可使混合物形成非对映体。适当的拆分剂的实例有旋光活性酸例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸的R和S形式，适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种旋光活性的樟脑磺酸。在旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或其它碳水化合物衍生物或固定于硅胶上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的辅助下进行对映体的色谱法拆分也是有利的。就此而言，合适的洗脱剂有水性或醇性溶剂的混合物例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。 本发明还涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备药物(药物组合物)、特别是通过非化学方法制备所述药物(药物组合物)的用途。此时，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅剂、若期望与一种或多种其它活性成分一起制备为合适的剂型。 本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物及其立体异构体形式、包括其立体异构体形式的全部比例的混合物和任选的赋形剂和/或辅剂的药物。 药物制剂可以以剂量单元的形式施用，每个所述剂量单元包含预定量的活性成分。这种单元可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物，具体量取决于待治疗的疾病情况、施用方法、患者年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单元的形式施用，每个所述剂量单元包含预定量的活性成分。优选的剂量单元剂型含有如上所述的每日剂量或部分剂量的活性成分或其相应的分数。此外，该类药物制剂可根据药学领域通常已知的方法制备。 药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非胃肠道途径(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂混合来制备。 适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。 因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备散剂。同样可使用调味剂、防腐剂、分散剂和染料。 如上所述制备粉末混合物并将其填充至一定形状的明胶壳中来制备胶囊剂。填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂例如高分散度硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。可同样加入崩解剂或助溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善服用胶囊后的生物利用度。 此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β乳糖、由玉蜀黍制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、西黄耆胶或褐藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制备可包括例如制备粉末混合物、制粒或干粉压片、加入润滑剂和崩解剂、将全部混合物压制成为片剂。如上所述，通过将适当方式研磨的化合物与稀释剂或基质混合来制备粉末混合物，任选加入粘合剂例如羧甲纤维素、褐藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂例如液体石蜡、吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia粘胶或纤维素或聚合物材料溶液湿润后过筛将粉末混合物制粒。作为制粒的替代方案，粉末混合物可以直接经过压片机处理得到形状不均匀的团块，然后再将团块打碎后形成颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒润滑以防止其压片时粘冲。润滑后的混合物可以压制为片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合然后直接压制为片剂而不需要进行制粒或干压步骤。还可以使用透明或不透明的保护层，保护层可由虫胶密封层、糖层或聚合物层和蜡光层组成。包衣中可加入染料以区分不同剂量单元。 口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单元的形式制备，使给定量含有预定量的化合物。可将化合物溶解于含有合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆剂，可使用无毒醇类载体制备酏剂。可将化合物分散于无毒载体中制备混悬剂。可同样加入助溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、矫味剂例如薄荷油、天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。 若期望，口服施用的剂量单元制剂可以被包囊于微囊中。例如可通过包衣或将颗粒物质包嵌于聚合物、蜡等中将制剂制备为延时释放剂型或缓释剂型。 本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述脂质体递送系统有例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可从各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。 本发明化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能性衍生物还可以使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为个体载体来递送。所述化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。所述化合物还可以与一类可生物降解的、适合于获得药物控释作用的聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物偶联。 适合于透皮施用的药物制剂可以作为独立的膏剂施用，所述膏剂用于与接受者的表皮长时间、紧密的接触。因此，例如可以通过离子电渗作用从膏剂递送活性成分，其一般描述见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。 适用于局部施用的药物可以制备为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。 用于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤时，所述制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。对于软膏剂，活性成分可以与液体石蜡或可以与水混溶的乳膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制备为乳膏剂。 适用于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或混悬于合适的载体特别是水性溶剂中。 适用于局部施用于口的药物制剂包括糖锭剂、锭剂和漱口剂。 适用于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。 适用于经鼻施用的其中载体物质是固体的药物制剂包括粗粉制剂，其粒径为例如20至500微米，以鼻烟方式嗅入，即，将含有粉末的容器在近鼻处通过快速吸入的方法吸入鼻腔中。适用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂的以液体作为载体物质的合适的药物制剂包括活性成分在水中或油中的溶液剂。 适用于通过吸入方法施用的药物制剂包括粒度很细的粉尘剂或气雾剂，它们可通过装有气溶胶的各类压力配药罐、雾化器或吸入器来产生。 适用于阴道施用的药物制剂包括阴道栓、卫生棉、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。 适用于非胃肠道施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，所述溶质可使制剂与待治疗的患者血液等渗；水性和非水性无菌混悬剂，其含有混悬介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶和小瓶中施用，并且以冻干状态储存，从而只需要在临使用之前加入无菌载体液体例如注射用水。 根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以从无菌粉末、颗粒和片剂制备。 不言而喻，除了上述特别提到的组分，所述制剂还可以含有现有技术中该类制剂通常使用的其它成分；因此，例如适用于口服施用的制剂可含有矫味剂。 本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如人类或动物的年龄和体重、需治疗的具体疾病状况、其严重程度、制剂性质和施用方法，并最终由主治医师或兽医决定。但是，本发明化合物的有效量通常为每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重，特别是通常为每日1至10mg/kg体重。因此，体重为70kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70至700mg，该量可以每日作为单剂量施用或者作为每日一系列部分剂量(例如两个、三个、四个、五个或六个剂量)施用，这样每日总剂量不变。其盐或溶剂合物或生理学功能性衍生物的有效量可以作为本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可假设相似剂量适合于治疗以上提及的其它情况。 本发明还涉及含有至少一种本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体的全部比例的混合物和至少一种其它药物活性成分的药物。 本发明还涉及整套药物(药盒)，其由独立包装的如下成分组成： (a)有效量本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物，和 (b)有效量的另一种药物活性成分。 所述的整套药物包括合适的容器例如盒、独立的瓶、袋或安瓿瓶。所述整套药物可包含例如独立的安瓿瓶，每个安瓿瓶含有有效量的本发明化合物和/或其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物，以及有效量的溶解形式或低压冻干形式的另一种药物活性成分。 用途 本发明化合物作为药物活性成分适用于哺乳动物、特别是人类的I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的治疗。 因此，本发明涉及权利要求1的化合物、其可药用盐和立体异构体、包括其立体异构体全部比例的混合物在制备用于治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的药物中的用途。 本发明化合物可用作预防剂或治疗剂用于治疗由葡萄糖激酶活性不足导致的疾病或病症，或者用于治疗可通过激活葡萄糖激酶来治疗的疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)、空腹血糖异常(IFG)以及其它疾病和病症，例如以下所述的疾病和病症。 此外，本发明化合物还可用于预防边缘型葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常(IFG)、空腹血糖异常(IFG)发展为糖尿病。 本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗糖尿病并发症，例如但不限于神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病、骨质减少、糖尿病高渗昏迷)、感染性疾病(例如呼吸道感染、尿道感染、胃肠道感染、真皮软组织感染、下肢感染等)、糖尿病坏疽、口干、听力下降、脑血管疾病、外周循环紊乱等。 本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗如下疾病和病症，包括但不限于肥胖症、代谢综合征(综合征X)、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱发的感觉病症、脂蛋白异常血症(血中脂蛋白异常)，包括糖尿病性血脂异常、高脂血症、高脂蛋白血症(血中脂蛋白过量)，包括I型、II-a型(高胆固醇血症)、II-b、III、IV型(高甘油三酯血症)和V型(高甘油三酯血症)、HDL水平低、LDL水平高、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、神经变性性疾病、抑郁、CNS病症、肝脂肪变性、骨质疏松、高血压、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、晚期肾病等)、心肌梗塞、心绞痛和脑血管疾病(例如脑梗塞、脑卒中)。 本发明化合物还可用作预防剂或治疗剂用于治疗如下疾病和病症，例如但不限于骨质疏松、脂肪肝、高血压、胰岛素耐受综合征、炎性疾病(例如慢性风湿性关节炎、畸形性脊柱炎、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或创伤性炎症、消肿(remission of swelling)、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、炎性结肠炎、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、内脏肥胖综合征、恶病质(例如癌症恶病质、结核恶病质、糖尿病恶病质、血液病恶病质、内分泌病恶病质、感染性恶病质、获得性免疫缺陷综合征诱发的恶病质)、多囊性卵巢综合征、肌萎缩、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、肠易激综合征、急慢性腹泻、畸形性脊柱炎、骨关节炎、消肿、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、SIDS等。 本发明化合物还可以与一种或多种其它药物例如以下所述的药物联合使用。第二种药物的剂量可根据临床使用剂量适当地选择。式I化合物与第二种药物的比例可根据施用对象、施用途径、待治疗疾病、临床情况、药物组合和其它因素适当地确定。例如，施用对象是人类时，第二种药物的使用量可以是式I化合物重量的0.01至100份。 药物组合制剂或给药方案中的第二种化合物优选具有与式I化合物互补的活性，这样两者不会彼此产生不利影响。这种药物在组合中适当地以可有效达到目的的量存在。相应地，本发明的另一方面提供含有式I化合物或其溶剂合物、代谢物或可药用盐或前药与诸如本文所述的第二种药物的组合的组合物。式I化合物与另一种药学活性剂可以在同一药物组合物中一起施用或者分别施用，当分别施用时，可同时施用或者以任何顺序先后施用。先后施用的时间间隔可长可短。将选择式I化合物和第二种活性剂的量以及施用相对时间以获得期望的组合疗效。 组合治疗可能产生“协同作用”，即，活性成分一起使用时获得的效果大于分别使用两化合物单独产生的效果之和。活性成分属于以下情况时可产生协同作用：(1)制备为同一制剂且以组合的单元剂量制剂形式同时施用或递送；(2)作为独立制剂交替或平行递送；或(3)其它方案。当交替递送治疗时，化合物先后施用或递送、例如以不同注射器分别注射时可获得协同作用。一般而言，在交替治疗中，先后施用每个活性成分的有效剂量，即依次施用，而在组合治疗中，一起施用两种或多种活性成分的有效剂量。 本发明化合物可以例如与其它药物例如治疗糖尿病的药物和/或治疗如上所述的糖尿病并发症的药物联合使用。 可以与式I化合物组合使用的已知的治疗糖尿病的药物实例包括胰岛素制剂(例如从牛胰腺或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使用大肠杆菌或酵母菌合成的人胰岛素制剂)、胰岛素片段或其衍生物(例如INS-i)、改善胰岛素耐受的活性剂(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-Oil、FK-614)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁福明)、胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1J、二肽酶IV抑制剂(例如NVP-DPP-278、PT-100)、β-3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-I96085、AZ-40140等)、胰岛淀粉样肽(amylin)激动剂(例如普兰林肽)、酪氨酸磷酸酯酶抑制剂(例如钒酸)、糖异生作用抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLT(钠葡萄糖共转运载体)抑制剂(例如T-1095)等。 已知的糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、左贝司他(zopobestat)、米瑞司他(minairestat)、非达司他(SNK-860)、CT-i 12)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF)、神经营养因子生成分泌促进剂、PKC抑制剂(例如LY-333531)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、Pyratoxathine、N-苯乙酰基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)和脑血管扩张剂(例如Tiapuride、美西律)。 本发明化合物还可以与例如降脂药物联合使用。流行病学证据确切表明高脂血症由于会引起动脉粥样硬化，因此是引发心血管疾病(CVD)的主要风险因素。近年来很重视降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇水平，将其作为预防CVD的必需步骤。 糖尿病患者中心血管疾病的患病率尤其高，至少一部分是因为在该群体中存在多个独立的风险因素。因此在一般群体中、特别是在糖尿病患者中成功治疗高脂血症具有额外的医学意义。降脂药物的实例包括作为胆固醇合成抑制剂的他汀类药物(例如西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其盐等)、可降低甘油三酯水平的角鲨烯合成酶抑制剂或贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯苯丁酯、双贝特、克利贝特)等。 本发明化合物还可以与例如降血压药物联合使用。高血压与血中胰岛素水平升高有关，该情况被称为高胰岛素血症。胰岛素是一类肽类激素，其主要作用是促进葡萄糖利用、蛋白质合成和中性脂类的生成和储存，并且还促进血管细胞生长、增加肾钠潴留等。后几种功能可在不影响葡萄糖水平的情况下完成，并且已知可引发高血压。例如，外周血管生长可引发外周毛细血管收缩，而钠潴留则增加血容量。因此，在高胰岛素血症中降低胰岛素水平可预防由胰岛素水平过高导致的血管生长异常和肾钠潴留，从而减轻高血压。降血压药物的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西来替昔酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平)和可乐定。 本发明化合物可与抗肥胖药物联合使用。术语“肥胖症”意味着脂肪组织过量。肥胖症是发展成为多种常见疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的众所周知的风险因素。在某种程度上，食欲由下丘脑中离散的区域控制：下丘脑腹外侧核(VLH)的摄食中枢和下丘脑腹内侧核(VMH)的饱中枢。大脑皮层接受来自摄食中枢的正性信号刺激进食，饱中枢通过向摄食中枢发送抑制性脉冲调节该过程。多个调控过程可能影响这些下丘脑中枢。餐后血浆葡萄糖和/或胰岛素水平升高可激活饱中枢。抗肥胖药物的实例包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司)、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)、β-3激动剂(例如CL-316243、SR-58611-A1、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40I40)、厌食肽(例如瘦素、CNTF(纤毛神经营养因子)和胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849)。 试验 葡萄糖激酶激活筛选试验 通过偶联酶试验使用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)作为偶联酶测量GK活性(人或大鼠酶)。使用微量滴定板(MTP)读数仪在340nm处进行光度测定监测NADH下降情况计算GK活性。 筛选试验中，GK试验以384-MTP形式进行例行测定，总体积为33μl/孔。将10μl ATP再生溶液(在HEPES缓冲液＊中、pH 7.0、6.73U/ml丙酮酸激酶、6.8U/ml乳酸脱氢酶)和10μl葡萄糖激酶/葡萄糖溶液(15μg/ml、6.6mM葡萄糖在HEPES-缓冲液＊中的溶液、pH 7.0；葡萄糖储备液溶液的浓度为660mM在Millipore超纯水中)与3μl含有3.3倍量化合物的10％DMSO溶液(在HEPES-缓冲液＊中的溶液、pH 7.0)一起混合，使最终试验溶液中化合物浓度为1nM至30μM(有时300μM)(见下)。将溶液混合5秒钟，243xg离心5分钟后将溶液在室温下预培养25分钟。 加入10μl NADH-/ATP溶液(4.29mM NADH、4.95mM ATP在HEPES-缓冲液＊中的溶液)开始反应。将MTP振摇5秒钟，然后在随后的27分钟内(MTP循环时间为199秒)在MTP读数仪(TECAN Spectro fluorplus)上在340nm处连续监测吸收度。各组分的终浓度如下：49.5mMHepes、pH 7.0、1.49mM PEP、1.3mM NADH、49.5mM KCl、4.96mMMgCl2、1.5mM Mg-ATP、1.98mM DTT、2.04U/ml丙酮酸激酶、2.06U/ml乳酸脱氢酶、0.91％DMSO、0.15μg/孔葡萄糖激酶、受试化合物1nM至300μM。 化合物存在时的光密度变化(ΔOD340nm)的表达值是相对于对照培养物(在2mM葡萄糖和0.91％DMSO的存在下)的ΔOD340nm，ctrl的值，空白样品(在不存在2mM葡萄糖的条件下)的光密度也考虑在内。为测定半数最大有效浓度(EC50)，将％对照值对受试化合物的浓度做半对数曲线。进行非线性回归分析，将数据点拟合于S形曲线函数(f(x)＝((％-Ctrlmax-％-Ctrlmin)/(1-(EC50/x＊＊n(Hill)))+％-Ctrlmin))。 ＊Hepes缓冲液(50mM Hepes、pH 7.0、5mM MgCl2、50mM KCl、1.5mM PEP、0.1％BSA)。每天从200X储备液(Millipore超纯水溶液)中取DTT加至Hepes缓冲液中。DTT在Hepes缓冲液中的终浓度为2mM。 胰腺INS-1细胞培养 在完全培养基RPMM 640中培养INS-1细胞，培养基中含有1mM丙酮酸钠、50μM 2-巯基乙醇、2mM谷氨酸、10mM HEPES、100IU/mL青霉素，和100μg/ml链霉素(CM)，其中补加10mM葡萄糖和10％(v/v)热灭活的胎牛血清(FCS)，如Asfari等所述(Endocrinology 130：167-178，1992)。 胰岛素分泌试验 将INS-1细胞涂于48孔板中培养。培养2天后，除去培养基，将培养基改为5mM葡萄糖、1％FCS培养24小时。然后将细胞用Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES缓冲液(KRBH；135mM NaCl；3,6mM KCl；5mMNaHCO3；0,5mM NaH2PO4；0.5mM MgCl2；1.5mM CaCl2和10mMHEPES；pH 7,4)含有2.8mM葡萄糖的0,1％BSA洗涤，在相同缓冲液中在37℃下预培养30分钟。然后将细胞洗涤两次，在含有2.8或4.2mM葡萄糖和不同浓度受试化合物的KRBH 0.1％BSA中培养1小时。使用大鼠胰岛素抗体(胰岛素大鼠Elit PLUS，目录号10-1145-01)用ELISA测定收集的上清液中的胰岛素浓度。 以下实施例旨在举例说明本发明。但是应该理解，这些实施例不限制本发明，其只是建议本发明的一种实施方法。 本领域技术人员将认识到所述的化学反应可容易地进行变化以制备多种本发明的其它葡萄糖激酶激活剂，制备本发明化合物的替代方法也包括在本发明范围之内。例如，通过对本领域技术人员显而易见的变化形式，例如通过适当的保护干扰基团、利用未在此描述的本领域已知的其它适当试剂和/或对反应条件进行常规修饰，可成功地合成未在实施例中描述的本发明的化合物。 在上下文中，所有的温度都以℃为单位。在以下的实施例中，“常规处理”是指：若有需要，则加水，若需要，根据终产物的成分将pH调节至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离两相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，产物经硅胶色谱法和/或结晶法纯化。硅胶Rf值；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。 质谱(MS)： EI(电子碰撞电离)M+ FAB(快原子轰击)(M+H)+ ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另外说明) 熔点(mp.)：用BUCHI熔点B-540测定熔点 LC-MS和HPLC条件： 以下实施例中，质量数据来自于LC-MS测量，相应的离子(M+H+或M+Na+)以m/z形式给出：HP 1100系列惠普系统具有以下特征：离子源：电喷雾(正电模式)；扫描：100-1000m/z；碎裂电压60V；气体温度300℃，DAD：220nm。 流速2.4ml/Min。MS在DAD之后，使用的分光器使流速降至0.75ml/Min。 色谱柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6 溶剂：LiChrosolv-quality，来自Merck KGaA公司 溶剂A：H2O(0.01％TFA) 溶剂B：ACN(乙腈，0.01％TFA) 方法A：在2.8分钟内，从80％A至100％B，然后是0.2分钟的100％B和1分钟的80％A； 方法B：3分钟内从95％A至100％B梯度，然后是0.8分钟的95％A； HPLC： DAD 220nm 流速：3ml/min 色谱柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6 溶剂：LiChrosolv-quality，来自Merck KGaA公司 溶剂A：H2O(0.01％TFA) 溶剂B：ACN(0.01％TFA) 方法A：在2分钟内，从90％A至100％B，然后是3分钟的100％B和1分钟的90％A； 方法B：1分钟的100％A。2.5分钟内从100％A至100％B梯度，然后是1.5分钟的100％B和1分钟的100％A。 实施例的保留时间(Rt)是LCMS和/或HPLC的测量结果。 原料的制备 3-羟基-5-苄基-苯甲酸甲酯的制备 在氮气气氛下，向3，5-二羟基苯甲酸甲酯(50g，297mmol)在DMF(270ml)中的溶液中加入K2CO3(61.6g，446mmol，1.5当量)。然后在0℃下滴入苄基溴(53ml，446mmol，1.5当量)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用硅藻土过滤，蒸发DMF，加入水(500ml)，用乙酸乙酯(2X 500ml)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物经柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯100/00至95/05)得到期望产物与二烷基化化合物的混合物。该混合物经柱色谱法纯化(环己烷/丙酮95/05至90/10)得到17.7g标题化合物，为白色粉末(收率23％)。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.28-7.11(m，5H)，7.04(s，1H)，6.55(s，1H)，5.38(s，1H)，4.93(s，2H)，3.77(s，3H)。 3-苄基-5-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制备 在惰性气体气氛下，向前述化合物(25g，96.8mmol，1当量)在无水THF(135ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(38.1g，145.2mmol，1.5当量)和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙醇98％(10.5g，116.2mmol，1.2当量)。将溶液冷至0℃，滴入DIAD(28.8ml，145.2mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，加入水(200ml)，残余物用乙酸乙酯(2x 200ml)萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物经柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯10/0至9/1)得到24g标题化合物，为黄色油(75％，ee＝99％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.44-7.23(m，8H)，6.76(s，1H)，5.07(s，2H)，4.57(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(m，2H)，3.40(s，3H)，1.30(d，3H)。 3-羟基-5-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制备 向前述化合物(11g，33.3mmol，1当量)在THF/MeOH 1/1混合物(220ml)中的溶液中加入Pd/C 5％(1.1g)。然后将反应混合物在室温下氢化1天，过滤，真空浓缩至干。残余物经柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯7/3)得到7.5(94％)标题化合物，为淡黄色油。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.13-7.11(m，2H)，6.64(d，1H)，4.58(m，1H)，3.88(s，3H)，3.57(m，2H)，3.42(s，3H)，1.31(d，6H)。 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的制备 在惰性气体气氛下，向前述化合物(6.2g，25.8mmol)在THF(190ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(10.2g，38.7mmol，1.5当量)和(R)-(-)-1-苯基-2-丙醇97％(4.34g，31mmol，1.2当量)。将溶液冷至0℃，滴入DIAD(7.7ml，38.7mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。残余物经柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯95/05)得到7.4g标题化合物，为黄色油(80％，ee＞99％)。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.27-7.16(m，8H)，6.66(t，1H)，4.59(m，2H)，3.89(s，3H)，3.51(m，2H)，3.41(s，3H)，3.08(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.30(dd，6H)。 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸的制备 在0℃下，向前述化合物(10.8g，30.1mmol，1当量)在THF/MeOH 1/1混合物(170ml)中的溶液中加入NaOH 1N(90.4ml，90.4mmol，3当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩溶剂。残余物用水(250ml)稀释，水相用乙醚萃取(2x125ml)，用浓盐酸酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物经柱色谱法纯化(二乙醚/戊烷1/1至100/00)得到9.2g(90％)标题化合物，为淡黄色油；MS：345.2(M+H+)。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.19-7.12(m，7H)，6.60(t，1H)，4.49(m，2H)，3.50-3.378(2dd，2H)，3.31(s，3H)，2.97(dd，1H)，2.72(dd，1H)，1.20(dd，6H)。 实施例1 3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A1″)的制备 1.1将3，5-二羟基-苯甲酸甲酯(149mmol)、碳酸钾(1当量)和18-冠醚-6(0.1当量)溶于丙酮(750ml)并在室温下搅拌1小时。加入苄基溴(0.8当量)，然后将反应加热回流8小时。真空除去溶剂，经柱色谱法分离得到3-苄氧基-5-羟基-苯甲酸甲酯，收率26％。将分离的化合物溶于丙酮(180ml)，加入碳酸钾(1.2当量)和异丙基碘(2.当量)，将反应溶液回流加热24小时。加水终止反应，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法纯化得到3-苄氧基-5-异丙氧基-苯甲酸甲酯，收率67％。将分离的化合物溶于甲醇/THF/水(90ml，1∶1∶1)和LiOH(4当量)。将反应在室温下搅拌2小时，加入柠檬酸水溶液终止反应，将pH调至7。将溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。分离出3-苄氧基-5-异丙氧基-苯甲酸，为棕色粉末，收率93％；HPLC(方法B)：3.43min；LC-MS(方法B)：2.391min，287.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]13.153(br，1H)，7.445(d，2H，J＝7.1Hz)，7.390(t，2H，J＝7.1Hz)，7.324(t，1H，J＝7.1Hz)，7.102-7.095(m，1H)，7.026-7.019(m，1H)，6.713-6.705(m，1H)，5.119(s，2H)，4.616(七重峰，1H，J＝6.1Hz)，1.253(d，6H，J＝6.1Hz)。 1.2将3-氨基-吡唑(278mmol)溶于乙酸(240ml)，加入异苯并呋喃-1，3-二酮(1当量)。将反应溶液在130℃下加热14小时。冷却至室温后，滤出沉淀，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗涤。得到2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮，为无色粉末；HPLC(方法B)：2.69min；LC-MS(方法B)：1.360min，214.15(M+H+)。 1.3将2-氯甲基吡啶盐酸盐(10.9mmol)溶于水中，加入NaOH(32％水溶液)，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。在0℃下，将残余物加至NaH(2当量)在DMF中的混悬液中。然后加入2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(11.7mmol)，将反应在50℃下搅拌15小时。真空除去溶剂。加入水合肼(20ml)和乙醇(20ml)，将反应在120℃下搅拌3天。真空除去溶剂，残余物混悬于二氯甲烷中，过滤。真空除去滤液中的溶剂。残余物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇)。分离出1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺，为黄色粉末，收率20％；HPLC(方法B)：0.49min；LG-MS-0-550min，175.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ[ppm]8.509-8.493(m，1H)，7.754-7.711(m，1H)，7.466(d，1H，J＝2.2Hz)，7.285-7.251(m，1H)，6.943-6.924(m，1H)，5.447(d，1H，J＝2.2Hz)，5.118(s，2H)，4.574(s，2H)。 1.4将3-苄氧基-5-异丙氧基-苯甲酸(0.86mmol)溶于亚硫酰氯(1.6ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，加入三乙胺(1.5当量)和1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1.2当量)。将反应在室温下搅拌16小时。经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，为无色粉末，收率43％；HPLC(方法B)：3.21min；LC-MS：2.285min，443.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.810(s，1H)，8.539-8.524(m，1H)，7.827(d，1H，J＝2.3Hz)，7.773(dt，1H，J＝1.8Hz，J＝7.6Hz)，7.454-7.440(m，2H)7.408-7.378(m，2H)，7.345-7.292(m，2H)，7.253-7.246(m，1H)，7.169-7.162(m，1H)，7.071(d，1H，J＝7.9Hz)，6.689-6.673(m，2H)，5.366(s，2H)，5.138(s，2H)，4.681(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，1.260(d，6H，J＝6.0Hz)。 实施例2 3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A2″)的制备 将3-苄氧基-5-异丙氧基-苯甲酸(0.35mmol)溶于乙腈，加入二异丙基乙基胺(3当量)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻(1.2当量)和5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1.0当量，制备与1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺相似)，在室温下搅拌14小时。真空除去溶剂。经柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化得到3-苄氧基-5-异丙氧基-N-(5-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺，为无色粉末，收率31％；HPLC(方法B)：3.25min；LC-MS：2.350min，457.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.708(s，1H)，8.529(d，1H，J＝4.3Hz)，7.766(dt，1H，J＝1.8Hz，J＝7.7Hz)，7.449(d，2H，J＝7.3Hz)，7.394(t，2H，J＝7.3Hz)，7.342-7.285(m，2H)，7.246(s，1H)，7.161(s，1H)，6.980(d，1H，J＝7.9Hz)，6.674(t，1H，J＝2.2Hz)，6.527(s，1H)，5.301(s，2H)，5.139(s，2H)，4.683(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，2.293(s，3H)，1.259(d，6H，J＝6.0Hz). 实施例3 3-苄氧基-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺(″A3″)的制备 3.1在0℃下，将2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(11.7mmol)加至NaH(2当量)在DMF中的混悬液中。加入苄基溴(1当量)，将反应在50℃下搅拌15小时。真空除去溶剂。加入水合肼(10ml)和乙醇(20ml)，将反应在120℃下搅拌17小时。滤出沉淀，真空除去溶剂。将残余物混悬于二氯甲烷中，过滤。真空除去滤液中的溶剂。所得残余物经柱色谱法纯化(乙酸乙酯/甲醇)得到1-苄基-1H-吡唑-3-基胺，为黄色粉末，收率32％；HPLC(方法B)：2.45min；LC-MS(方法B)：1.203min，174.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ[ppm]7.432(d，1H，J＝2.2Hz)，7.344-7.300(m，2H)，7.282-7.239(m，1H)，7.195-7.174(m，2H)，5.421(d，1H，J＝2.2Hz)，5.028(s，2H)，4.548(s，2H)。 3.2将三苯基膦(0.59mmol)溶于二氯甲烷(0.8ml)，在0℃下加入N-溴琥珀酰亚胺(0.59mmol)。30分钟后，加入3-苄氧基-5-异丙氧基-苯甲酸(0.35mmol)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液。45分钟后，将反应溶液温至室温。将1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(0.44mmol)加至反应溶液中，在室温下搅拌8小时。加入三苯基膦(1mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.6mmol)，将反应在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到3-苄氧基-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-5-异丙氧基-苯甲酰胺，为黄色粉末，收率25％；HPLC(方法B)：3.65min；LC-MS(方法B)：2.720min，442.15(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.793(s，1H)，7.795(d，1H，J＝2.3Hz)，7.458-7.441(m，2H)，7.409-7.395(m，2H)，7.364-7.271(m，4H)，7.250-7.233(m，3H)，7.168-7.161(m，1H)，6.681-6.672(m，1H)，6.654(d，1H，J＝2.3Hz)，5.262(s，2H)，5.140(s，2H)，4.683(七重峰，1H，J＝6.1Hz)，1.261(d，6H，J＝6.1Hz)。 实施例4 N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酰胺(″A4″)的制备 将三苯基膦(0.5mmol)溶于二氯甲烷(0.6ml)，在0℃下加入N-溴琥珀酰亚胺(0.05mmol)。30分钟后，加入3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.29mmol)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液。30分钟后，将反应溶液温至室温。将1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(0.38mmol)加至反应溶液中，在室温下搅拌8小时。加入三苯基膦(0.5mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.05mmol)，将反应在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到″A4″，为无色油，收率33％；HPLC(方法B)：3.67min；LC-MS(方法B)：2.724min，500.2(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.7780(s，1H)，7.792(d，1H，J＝2.3Hz)，7.363-7.332(m，2H)，7.303-7.269(m，5H)，7.248-7.231(m，2H)，7.211-7.176(m，1H)，7.141-7.137(m，2H)，6.648(d，1H，J＝2.3Hz)，6.579(t，1H，J＝2.3Hz)，5.269(s，2H)，4.794-4.746(m，1H)，4.696-4.640(m，1H)，3.483(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝10.6Hz)，3.429(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝10.6Hz)，3.316(s，3H)，2.974(dd，1H，J＝6.4Hz，J＝13.8Hz)，2.857(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝13.8Hz)，1.229-1.202(m，6H)。 实施例5 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A5″)的制备 将3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸(058mmol)溶于亚硫酰氯(1.1ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二异丙基胺(150μl)和1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.70mmol)。将混悬液在室温下搅拌21小时。用水萃取反应溶液。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经反相柱色谱法纯化(水/乙腈)得到″A5″，为黄色油，收率34％；HPLC(方法B)：3.24min；LC-MS(方法B)：2316min，501.2(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.800(s，1H)，8.540-8.525(m，1H)，7.826(d，1H，J＝2.3Hz)，2.974(dt，1H，J＝1.9Hz，J＝7.6Hz)，7.321-7.276(m，5H)，7.210-7.176(m，1H)，7.143-7.139(m，2H)，7.080-7.064(m，1H)，6.681(d，1H，J＝2.3Hz)，6.582(t，1H，J＝2.3Hz)，5.365(s，2H)，4.782-4.745(m，1H)，4.684-4.650(m，1H)，3.481(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝13.8Hz)，3.428(dd，1H，J＝4.1Hz，J＝13.8Hz)，3.304(s，3H)，2.972(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝13.8Hz)，2.855(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝13.8Hz)，1.228-1.201(m，6H)。 实施例6 3-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(″A6″)的制备 步骤A：在惰性气体气氛下，向3-羟基-5-异丙氧基-苯甲酸甲酯(71.4mmol)在无水THF(85ml)中的溶液中先后加入三苯基膦(1.5当量)和2-(3-噻吩基)乙醇(1.3当量)。将溶液冷至0℃，滴入DIAD[偶氮二甲酸二异丙酯](21.65g，107.1mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，真空浓缩。经柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，为黄色油，收率41％。 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.25(s，1H)，7.14(d，2H)，7.06(d，1H)，7.02(d，1H)，6.61(s，1H)，4.55(m，1H)，4.16(t，2H)，3.86(s，3H)，3.10(t，2H)，1.30(m，6H)。 步骤B：在0℃下，向3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(9.5mmol)在THF/MeOH 1/1混合物(40ml)中的溶液中加入NaOH 1N(28.6ml)。然后将反应混合物在室温下搅拌6小时，真空浓缩溶剂。将残余物用水(100ml)稀释，用乙醚萃取(2x50ml)水相，用浓盐酸调至pH 3，用乙酸乙酯萃取(2X 100ml)。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用乙醚和戊烷研磨，然后过滤。得到3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸，为白色粉末，收率90％；MS：307.1(M+H+)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]7.30-7.22(m，3H)，7.10(d，1H)，7.04(d，1H)，6.68(s，1H)，4.59(m，1H)，4.21(t，2H)，3.14(t，2H)，1.35(m，6H)。 步骤C：将3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸(0.24mmol)溶于亚硫酰氯(0.5ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二异丙基胺(73μl)和1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1当量)。将混悬液在室温下搅拌14小时。用水萃取反应溶液。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到3-异丙氧基-N-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(″A6″)，为无色油，收率51％；HPLC(方法B)：3.23min；LC-MS(方法B)：1.97min，463.2(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.807(s，1H)，8.545-8.530(m，1H)，7.832(d，1H，J＝2.3Hz)，7.782(dt，1H，J＝1.8Hz，J＝7.6Hz)，7.476(dd，1H，J＝2.9Hz，J＝4.9Hz)，7.327-7.304(m，2H)，7.178-7.147(m，2H)，7.118(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝4.9Hz)，7.080(d，1H，J＝7.8Hz)，6.688(d，1H，J＝2.1Hz)，6.620(t，1H，J＝2.1Hz)，5.368(s，2H)，4.709-4.658(m，1H)，4.231(t，2H，J＝6.6)，3.057(t，2H，J＝6.6Hz)，1.270(d，6H，J＝6.0Hz)。 实施例7 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A7″)的制备 步骤A：将NaH(0.9g.，60％液体石蜡混悬液)溶于DMF(10ml)，在0℃下加入2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(11.7mmol)。向该溶液中加入3-氯甲基-吡啶(10.1mmol)，将混合物在50℃下加热16小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙醇(100ml)，加入水合肼(30ml)，将反应在120℃下加热9天。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基胺，为无色油，收率62％；LC-MS(方法B)：0.39min，175.15(M+H+)。 步骤B：将3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.58mmol)溶于亚硫酰氯(1.1ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二异丙基胺(150μl)和1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1当量)。将混悬液在室温下搅拌17小时。用水萃取反应溶液。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法纯化得到3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A7″)，为无色油，收率13％；HPLC(方法B)：3.19min；LC-MS(方法B)：2.08min，501.2(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.782(s，1H)，8.520-8.500(m，2H)，7.843(d，1H，J＝2.3Hz)，7.646-7.623(m，1H)，7.393-7.366(m，1H)，7.286-7.276(m，4H)，7.211-7.176(m，1H)，7.133(d，2H，J＝2.2Hz)，6.659(d，1H，J＝2.3Hz)，6.581(t，1H，J＝2.2Hz)，5.316(s，2H)，4.780-4.743(m，1H)，4.683-4.650(m，1H)，3.482(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝10.4Hz)，3.429(dd，1H，J＝4.1Hz，J＝10.4Hz)，3.284(s，3H)，2.972(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝13.7Hz)，2.856(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝13.8Hz)，1.228-1.201(m，6H)。 实施例8 3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A8″)的制备 步骤A：将NaH(0.9g.，60％液体石蜡混悬液)溶于DMF(10ml)，在0℃下加入2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(11.7mmol)。向该溶液中加入4-氯甲基-吡啶(11.7mmol)，将混合物在50℃下加热16小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙醇(100ml)，加入水合肼(70ml)，将反应在120℃下加热9天。真空除去溶剂，经柱色谱法纯化得到1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基胺，为无色油，收率83％；LC-MS(方法B)：0.44min，175.15(M+H+)； 步骤B：将3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯甲酸(0.58mmol)溶于亚硫酰氯(1.1ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二异丙基胺(150μl)和1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基胺(1.2当量)。将混悬液在室温下搅拌4天。用水萃取反应溶液。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法纯化得到3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-5-((S)-1-甲基-2-苯基-乙氧基)-N-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A8″)，为无色油，收率17％；HPLC(方法B)：3.17min；LC-MS(方法B)：1.98min，501.3(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.811(s，1H)，8.535-8.523(m，2H)，7.849(d，1H，J＝2.4Hz)，7.286-7.277(m，4H)，7.211-7.183(m，1H)，7.150-7.139(m，4H)，6.700(d，1H，J＝2.3Hz)，6.586(t，1H，J＝2.2Hz)，5.337(s，2H)，4.782-4.746(m，1H)，4.685-4.652(m，1H)，3.483(dd，1H，J＝5.9Hz，J＝10.6Hz)，3.430(dd，1H，J＝4.1Hz，J＝10.6Hz)，3.263(s，3H)，2.974(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝13.7Hz)，2.858(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝13.7Hz)，1.230-1.202(m，6H)。 实施例9 N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺(″A9″)的制备 将3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酸(0.672mmol)溶于亚硫酰氯(1.2ml)，在70℃下加热1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(1.2ml)中，加入乙基二异丙基胺(167μl)和1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(1.2eq)。将溶液在室温下搅拌21小时。用水萃取反应溶液。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)纯化得到N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基-5-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺，为黄色油，收率45％；HPLC(方法B)：3.63min；LC-MS(方法B)：2.74min，462.2(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.78(s，1)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.468(dd，1H，J＝3Hz，J＝4.9Hz)，7.359-7.269(m，4H)，7.245-7.228(m，2H)，7.174-7.139(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝4.9Hz)，6.648(d，1H，J＝2.2Hz)，5.256(s，2H)，4.678(sep，1H，J＝6Hz)，4.223(t，2H，J＝6.9Hz)，3.049(t，2H，J＝6.9Hz)，1.262(d，6H，J＝6Hz)。 实施例10 3-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-N-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酰胺(″A10″)的制备 1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]10.895(s，1H)，8.509-8.490(m，2H)，7.938-7.920(m，2H)，7.841(d，1H，J＝2.3Hz)，7.634-7.618(m，1H)，7.482-7.476(m，1H)，7.371(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝7.8Hz)，7.285(sb，1H)，7.235-7.217(m，2H)，6.904(t，1H，J＝2.2Hz)，6.645(d，1H，J＝2.3Hz)，5.308(s，2H)，4.775-4.727(m，1H)，3.522-3.447(m，2H)，3.286(s，3H)，3.196(s，3H)，1.236(d，3H，J＝6.3Hz)。 药理学数据 表1：葡萄糖激酶激活试验 化合物编号 倍数激活 (fold activation) (人类) EC50 (人类) ″A1″ D B ″A2″ C B ″A3″ C A ″A4″ E A ″A5″ E A ″A6″ E A ″A7″ E A ″A8″ E A ″A9″ D A ″A10″ E AEC50：10nM-1μM＝A 1μM-10μM＝B 倍数激活：1.2μM-5μM＝C 5μM-10μM＝D ＞10μM＝E 以下实施例涉及药物制剂： 实施例A：注射剂小瓶 用2N盐酸将100g本发明活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液pH调至6.5，无菌过滤，转移至注射剂小瓶中，无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每个注射剂小瓶含有5mg活性成分。 实施例B：栓剂 将20g本发明活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾至模具中冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。 实施例C：溶液剂 制备1g本发明的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯胺在940ml双蒸水中的溶液。将pH调至6.8，加至1L，辐射灭菌。该溶液剂可用作滴眼剂。 实施例D：软膏剂 在无菌条件下将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。 实施例E：片剂 将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁以常规方法压片，每片含10mg活性成分。 实施例F：糖衣片 根据与实施例E相似的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、西黄耆胶和染料进行包衣。 实施例G：胶囊剂 以常规方法将2kg本发明的活性成分引入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有20mg活性成分。 实施例H：安瓿剂 将1kg本发明的活性成分在60L双蒸水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿瓶中，无菌条件下冷冻干燥，然后无菌密封。每只安瓿瓶中含有10mg活性成分。
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式I的新型杂环化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Alk和D具有权利要求1中所述的含义，它们是葡萄糖激酶激活剂，可用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。。
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