4- 二甲氨基丁酸衍生物 本发明涉及新型的 4- 二甲氨基丁酸衍生物， 用于制备这些化合物的方法， 含有这 种化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物的用途。
更具体地， 本发明涉及式 I 化合物
其中A1 是 NH 或键，
A2 选自由键， O， O(CH2)2O， S， SO2， CF2 和 NR2 组成的组， 其中 R2 是氢或低级烷基，
m 选自 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10 和 11，
n 选自 0， 1， 2， 3， 4 和 5， 1
R 是选自苯基和萘基的芳基， 所述芳基是未取代的或被 1、 2、 3、 4 或 5 个基团取代 的， 所述基团选自由低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基组成的组， 或者
选自由吡啶基， 噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基， 所述杂芳基是未取代的或被 1、 2 或 3 个基团取代的， 所述基团选自低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基，
及其药用盐。
游 离 脂肪 酸 (FFA) 的 升高的血浆水 平造成 急 性和 长期的 外 周和肝 胰 岛素抗 性。升高的血浆 FFA 水平和增加 FFA 氧化与 2 型糖尿病有关。过夜禁食后的高血糖是 糖尿病的主要特点和重要的诊断标准， 并且过量的糖异生主要为糖尿病患者中的吸收后 (postabsorptive) 高血糖负责。 高水平的游离脂肪酸 (FFA) 造成肝线粒体 β- 氧化的升高， 其导致升高的乙酰基 CoA 浓度。这为糖异生提供升高的能量 (ATP) 和还原力 (NADH)。升高 的乙酰基 CoA 水平还通过丙酮酸羧化酶的别构活化刺激糖异生。 从而， 过量肝 β- 氧化 ( 其 对于驱动有效糖异生是至关紧要的 ) 的减少将导致糖尿病患者中禁食高血糖的降低。长链 FFA 的线粒体氧化要求两种膜 - 结合的肉碱 - 依赖性棕榈酰转移酶 (CPT) 的介入。CPT1， 外部线粒体膜酶， 催化长链酰基肉碱的形成。肝 (L-CPT1) 和肌肉 (M-CPT1)CPT1 同工型由 两个不同的基因编码， 并且被丙二酰 -CoA 抑制。L-CPT1 的 N- 端结构域赋予其对于丙二酰 CoA 的较低灵敏性。CPT2， 内部线粒体膜酶， 将长链酰基肉碱再转化成长链酰基 CoA 酯。然 后将长链酰基 -CoAβ- 氧化成乙酰基 -CoA， 其激活丙酮酸羧化酶和糖异生。根据上述作用 机理， 通过抑制 CPT 而抑制长链 FFA 的转运的药物活性物质降低肝 β- 氧化， 从而抑制糖异 生并因此抵制高血糖。
本发明涉及抑制肉碱棕榈酰转移酶 (CPT) 活性， 特别是 / 优选 CPT2 活性的新化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂， 该药物活性剂可用于预防和 / 或治疗由 CPT 抑制 剂， 特别是 / 优选 CPT2 抑制剂调节的疾病， 特别是与高血糖和 / 或葡萄糖耐量病症有关的 疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状， 非胰岛素依赖性糖尿病 ( 也称作 II 型糖尿 病 )， 肥胖， 高血压， 抗胰岛素综合征， 代谢综合征， 高脂血症， 高胆固醇血症， 脂肪肝疾病， 动 脉粥样硬化， 充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明的新化合物胜过本领域已知的化合物， 因为它们特别地或优先地抑制 CPT2 活性。因此预期它们与本领域已知的化合物相比具有提高的治疗潜力。
除非另外指出， 阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的 含义和范围。
在本说明书中， 术语 “低级” 用来指由 1 至 7 个、 优选 1 至 4 个碳原子组成的基团。
术语 “卤素” 指氟， 氯， 溴和碘， 优选氟， 氯和溴。
单独或与其它基团组合的术语 “烷基” 是指 1 至 20 个碳原子、 优选 1 至 16 个碳原 子、 更优选 1 至 10 个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″ C1-10- 烷基″是指 1 至 10 个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基， 例如甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 1， 1， 3， 3- 四甲基 - 丁基等。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。
单独或与其它基团组合的术语 “低级烷基” 或 “C1-C7- 烷基” ， 是指 1 至 7 个碳原子、 优选 1 至 4 个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 叔丁基等这样的基团。
术语 “低级卤代烷基” 或 “卤代 -C1-C7- 烷基” 是指如上定义的低级烷基， 其中低级 烷基的至少一个氢原子被卤素原子， 优选氟或氯， 最优选氟代替。 在优选的低级卤代烷基中 有三氟甲基， 二氟甲基， 三氟乙基， 2， 2- 二氟乙基， 氟甲基和氯甲基， 特别优选三氟甲基。
术语 “烷氧基” 或 “低级烷氧基” 是指基团 R’ -O-， 其中 R’ 是低级烷基并且术语 “低 级烷基” 具有先前给出的含义。 低级烷氧基的实例是例如甲氧基， 乙氧基， 正丙氧基， 异丙氧 基， 正丁氧基， 异丁氧基， 仲丁氧基和叔丁氧基， 优选甲氧基和乙氧基， 最优选甲氧基。
式 (I) 化合物可以形成药用盐。式 (I) 化合物可以与碱形成盐。这种盐的实例为 碱金属、 碱土金属和铵盐， 例如 Na-， K-， Ca- 和三甲基铵盐。式 I 化合物还可以形成药用酸 加成盐。 这种药用盐的实例为式 (I) 化合物与生理上相容的无机酸如盐酸， 硫酸或磷酸 ； 或 与有机酸如甲磺酸， 对甲苯磺酸， 乙酸， 乳酸， 柠檬酸， 富马酸， 马来酸， 酒石酸， 琥珀酸或水 杨酸的盐。术语″药用盐″指所有这些盐。
具体而言， 本发明涉及式 I 化合物
其中A1 是 NH 或键，
A2 选自由键， O， O(CH2)2O， S， SO2， CF2 和 NR2 组成的组， 其中 R2 是氢或低级烷基，
m 选自 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10 和 11，
n 选自 0， 1， 2， 3， 4 和 5， 1
R 是选自苯基和萘基的芳基， 所述芳基是未取代的或被 1、 2、 3、 4 或 5 个基团取代 的， 所述基团选自由低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基组成的组， 或者
选自由吡啶基， 噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基， 所述杂芳基是未取代的或被 1、 2 或 3 个基团取代的， 所述基团选自低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基，
及其药用盐。
式 I 化合物是单独优选的， 并且其药用盐是单独优选的， 其中特别优选式 I 化合 物。
优选的还是根据本发明的式 I 化合物， 其中 A1 是键。
此外， 优选根据本发明的式 I 化合物， 其中 A2 选自由键， O， O(CH2)2O， S， SO2 和 NR2 组成的组， 其中 R2 是氢或低级烷基。
更优选地， A2 选自由键， O 和 O(CH2)2O 组成的组。 一组更优选的式 I 化合物是那些化合物， 其中 A2 是 O 或 O(CH2)2O， 其中特别优选那 2 些式 I 化合物， 其中 A 是 O( 氧 )。
另一组优选的式 I 化合物是那些化合物， 其中 A2 是键。
优选的还是根据本发明的式 I 化合物， 其中 m 选自 6， 7， 8， 9， 10 和 11。
还优选的是根据本发明的式 I 化合物， 其中 n 选自 0， 1， 2 和 3， 更优选那些化合物， 其中 n 选自 0 或 1， 并且最优选其中 n 是 1 的那些化合物。
特别优选的是式 I 化合物， 其中 m 和 n 之和选自 8， 9 和 10。
一组优选的根据本发明的式 (I) 化合物还是那些化合物， 其中 R1 是选自苯基和萘 基的芳基， 所述芳基是未取代的或被 1、 2、 3、 4 或 5 个基团取代的， 所述基团选自由低级烷 基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基组成的组。
特别优选的是根据本发明的式 I 化合物， 其中 R1 是被 1、 2、 3、 4 或 5 个基团取代的 苯基， 所述基团选自由低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基组成的组。 更优选 1 的是那些式 I 化合物， 其中 R 是被 1、 2、 3、 4 或 5 个基团取代的苯基， 所述基团选自由低级 烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基组成的组， 条件是取代基中的至少一个是卤 1 素或低级卤代烷基。特别优选 R 是被 1、 2、 3、 4 或 5 个选自卤素和低级卤代烷基的基团取 代的苯基。
另一组优选的根据本发明的式 I 化合物是那些化合物， 其中 R1 是选自由吡啶基， 噻吩基和噻唑基组成的组的杂芳基， 所述杂芳基是未取代的或被 1、 2 或 3 个基团取代的， 所 述基团选自低级烷基， 卤素， 低级卤代烷基， 低级烷氧基和苯基。
特别优选的是本发明的式 I 化合物， 其中 R1 是选自由吡啶基， 噻吩基和噻唑基组 成的组的杂芳基。
此外， 特别优选具有 (R)- 构型的式 I 化合物， 即这些是具有式 I-A 的化合物
优选的式 I 化合物是选自由以下化合物组成的组的那些 ： (R)-3-[8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-[8-(2， 5- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-[8-(2， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2， 3， 4- 三氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(8- 五氟苯基甲氧基 - 辛酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-3-[8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2， 3， 5， 6- 四氟 -4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁 (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-( 萘 -1- 基甲氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-3-[8-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-(8- 苄氧基 - 辛酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 1- 丁酸， (R)-3-[9-(2， 3- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-[9-(2， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-[9-(3， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-3-[9-( 联苯 -4- 基氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-[9-(3， 4- 二甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 三氟甲基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(11- 苯氧基 - 十一烷酰基氨基 )- 丁酸，11酸，
101952243 A CN 101952248
说明书5/35 页(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯氧基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， (S)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 萘 -1- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻唑 -5- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(6- 苯基 - 己酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(7- 苯基 - 庚酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(8- 苯基 - 辛酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 吡啶 -3- 基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(11- 苯基 - 十一烷酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(12- 苯基 - 十二烷酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[4-(5- 苯基 - 戊氧基 )- 丁酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[6-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 己酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氧基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-3-(10- 苄氧基 - 癸酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(8-( 苯基甲磺酰基 )- 辛酰基氨基 )- 丁酸， (R)-3-(9- 苯磺酰基 - 壬酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-{7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧基 ]- 庚酰基氨基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-3-{3-[6-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 己基 ]- 脲基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[3-(9- 苯基 - 壬基 )- 脲基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氨基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸， 及其药用盐。 特别优选的式 I 化合物是选自由以下化合物组成的组的那些 ： (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸，(R)-3-[8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-3-[9-(3， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 萘 -1- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸，
(R)-3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氧基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸，
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸，
及其药用盐。
特别优选的是式 I 化合物， 其是
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸。
应当理解， 本发明中通式 I 化合物可以在官能团处衍生化， 提供在体内能够转化 回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式 I 化合物的方法， 该方法包括 ：
a) 使式 II 的胺
其中 Rp 是甲基， 乙基或苄基， 与式 III 的羧酸
其中 A1 是键并且 A2， m， n 和 R1 如本文中之前定义， 在碱和缩合剂存在下缩合， 以获得式 IV 化合物并且通过酯水解或氢化将式 IV 化合物转变成式 I 化合物， 其中 A1 是键， 或者 b) 使式 II 的胺
其中 Rp 是甲基， 乙基或苄基， 与式 V 的异氰酸酯 2 O ＝ C ＝ N-(CH2)m-A -(CH2)n-R1 V， 2 1 其中 A ， m， n 和 R 如本文中之前定义， 在碱存在下缩合， 以获得式 VI 化合物
并且通过酯水解或氢化将式 VI 化合物转变成式 I 化合物， 其中 A1 是 NH， 或者 c) 使式 II 的胺
其中 Rp 是苄基， 与式 VII 的羧酸
其中 m 和 R1 如本文中之前定义， 在碱和缩合剂存在下缩合， 以获得式 VIII 化合物
并且通过氢化将式 VIII 化合物转变成式 I 化合物， 其中 A2 是键并且 n 是 2。 酯水解是指使用试剂如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 在溶剂如水， 甲醇， 乙醇，四氢呋喃， 或其混合物中， 在 0℃至 100℃之间的温度的碱 - 催化的水解。 氢化通常在 1 至 10 巴的氢压下， 使用合适的催化剂如在活性炭上的钯， 在溶剂如甲醇或乙醇中， 在 0℃至 50℃ 之间的温度进行， 但是氢化也可以表示 ： 在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中使用三乙基硅烷 和三氟乙酸还原双键， 接着进行如上所述的酯水解。
由于具有 (R)- 构型的式 I 化合物是优选的， 所以优选将式 II-A 的 3- 氨基 -4- 二 甲氨基丁酸酯
用于本发明的方法中。
本发明还涉及用如上所述的方法制备的如上定义的式 I 化合物。
更具体地， 式 I 化合物是由相应的酯 1(Rp ＝甲基， 乙基， 苄基 ) 使用本领域已知的 p 方法合成的。特别优选的是其中 R ＝苄基的化合物 1， 该化合物可以通过以下方法转化成 1： 在 1-10 巴的压力， 使用合适的催化剂例如在活性炭上的钯， 在溶剂如甲醇或乙醇中， 在0 至 50℃氢化。 备选地， 酯 1 可以通过在以下条件下的碱 - 催化水解转化成式 I 化合物 ： 使用 试剂如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 在溶剂如水， 甲醇， 乙醇， 四氢呋喃， 或其混合物中， 在 0℃至 100℃之间的温度。
备选地， 其中 A2 是键并且 n 是 2 的式 I 化合物还可以由酯 2( 在 Rp 是苄基的情况 下 ) 通过如上所述的氢化合成， 从而作为所用合成草案 ( 见下 ) 的结果最终与 R1 相邻的双 键也被还原。在其中 Rp 是甲基， 乙基， 或苄基的情况下， 2 向式 I 化合物的转化也可以如下 以两步完成 ： 在第一步中， 在惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中使用三乙基硅烷和三氟乙酸还 原上述双键。 在第二步中， 使用试剂如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化钾， 在溶剂如水， 甲醇， 乙 醇， 四氢呋喃， 或其混合物中， 在 0℃至 100℃之间的温度水解酯基团。
其中 A1 是 NH 的式 1 化合物可以由 3- 氨基 -4- 二甲氨基丁酸酯 3和异氰酸酯 4 合成。
O ＝ C ＝ N-(CH2)m-A2-(CH2)n-R1 4
反应优选在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中， 任选在碱例如三乙胺或 4- 甲 基吗啉存在下完成。
其中 A1 是键的式 1 化合物由 3- 氨基 -4- 二甲氨基丁酸酯 3 和羧酸 5 合成。
这可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。这种反应可以便利地通过例如以 下方式进行 ： 将羧酸 5 与胺 3 在非质子溶剂如二氯甲烷， 四氢呋喃， N， N- 二甲基甲酰胺， N- 甲基吡咯烷酮及其混合物中， 在 0℃至 60℃之间的温度， 在存在或不存在碱如三乙胺或 N， N- 二异丙基乙胺以及缩合剂的情况下混合。合适的缩合剂可以是例如 O-(7- 苯并三
唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 N， N’ ， N’ - 四甲基脲- 四氟硼酸盐 (TBTU)， O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， 六氟 - 磷- 六氟磷酸盐 (HATU)， N， N’ - 二环己基碳二亚胺， 1-(3- 二甲氨基丙 六氟磷酸盐或本领域技术人员熟知的其它缩合基 )-3- 乙基 - 碳二亚胺盐酸盐， O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 酸盐， 溴 - 三 - 吡咯烷基 (pyrrolidino)剂。
备选地， 这种反应可以分两步进行， 包括首先形成 5 的酰卤衍生物和随后在碱存 在下与胺 3 的偶联反应。典型采用的用于形成酰氯的试剂是亚硫酰二氯， 五氯化磷， 草酰氯 或氰尿酰氯， 并且反应通常在不存在溶剂或在存在非质子溶剂如二氯甲烷， 甲苯或丙酮的 情况下下进行。可以任选添加碱例如吡啶， 三乙胺， N， N- 二异丙基乙胺或 4- 甲基吗啉。获 得的酰氯可以被分离， 或者原样与胺 3 在非质子溶剂如二氯甲烷， 四氢呋喃或丙酮中， 在碱 存在下反应。典型的碱是三乙胺， 4- 甲基吗啉， 吡啶， N， N- 二异丙基乙基 - 胺或二甲基氨基 吡啶或其混合物。
备选地， 这种反应可以分两步进行， 包括首先形成通过与试剂如氯甲酸乙酯， 氯甲 酸异丁酯， 或乙酸酐反应获得的 5 的混合酸酐衍生物， 随后如上所述与胺 3 反应。
类似于 1， 式 2 化合物由 3- 氨基 -4- 二甲氨基丁酸酯 3 和羧酸 6 合成。
3- 氨基 -4- 二甲氨基丁酸酯 3 的合成阐述 (highlight) 于方案 1 中， 并且始于可 商购的 N- 保护的天冬氨酸单酯 7。Rp 是甲基， 乙基， 或苄基， 特别优选苄基。
方案 1
在方案 1 的步骤 a 中， 采用如对于羧酸 5 与胺 3 的反应所述的试剂和方法， 使羧酸 7 与二甲胺反应， 形成 N， N- 二甲基酰胺衍生物 8。在方案 1 步骤 b 中， 通过还原和随后除去 叔丁氧羰基保护基， 将 N， N- 二甲基酰胺 8 转化成二甲胺衍生物 3。用于还原的优选试剂是 硼烷 - 四氢呋喃复合物或硼烷 - 二甲基硫醚复合物， 在非质子溶剂如四氢呋喃中， 在 -20℃ 至 80℃之间的温度。叔丁氧羰基的移除是在酸性环境中， 使用盐酸或硫酸， 在溶剂如乙醇， 甲醇， 水或其混合物中， 在 0℃至 20℃之间的温度完成的。
如方案 2 中所示由羧酸 5 合成异氰酸酯 4。该转化是通过本领域中熟知的方法例 如 Curtius 重排实现的。典型的程序始于 5 向其酰卤衍生物的转化。典型采用的用于形成 酰氯的试剂是亚硫酰二氯， 五氯化磷， 草酰氯， 氯甲酸乙酯， 氯甲酸异丁酯， 或氰尿酰氯， 并 且反应通常在没有溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯存在下进行。 可以任选 例如吡啶， 三乙胺， 二异丙基乙胺或 4- 甲基吗啉。获得的酰氯可以被分离或者原样 添加碱， 与叠氮化钠反应， 得到 5 的酰基叠氮化物衍生物， 不将其分离而是加热到＞ 60℃， 于是其在 消除氮气的情况下重排成异氰酸酯 4。
方案 2
备选地， 5 至 4 的转化可以在下列条件下一步完成 ： 使用叠氮化磷酸二苯酯作为叠 氮化物源， 任选在碱例如三乙胺存在下， 在 0℃至 110℃之间的温度， 优选在甲苯中。
羧酸 5 或者是可商购的或者可以如方案 3 至 10 中所述制备。
当 R1 如上所述， A2 是 O， O(CH2)2O， S 或 SO2 时， 可以如方案 3 中所述制备羧酸 5， 其 中 X 是离去基团如溴， 碘， 或甲磺酰氧基并且 PG 是任选的保护基， 例如， 四氢吡喃 -2- 基。
方案 3
在方案 3 步骤 a 中， 化合物 10 被任选保护的 ω- 卤代或 ω- 磺酰氧基醇 9 烷基化， 得到 11。反应在以下条件下进行 ： 在溶剂如乙醇， 乙腈， 或 N， N- 二甲基甲酰胺中， 在碱例如 碳酸钾， 氢氧化钠， 叔丁醇钾， 或氢化钠存在下， 在 0℃至 100℃之间的温度。
在任选的步骤 b 中 ( 即， 在其中 PG ≠ H 的情况下 )， 除去 11 的保护基， 得到醇 12。在 PG ＝四氢吡喃 -2- 基的情况下， 该反应是使用酸催化剂如盐酸， 甲苯 -4- 磺酸， 或甲
苯 -4- 磺酸吡啶
在溶剂如水， 甲醇， 或乙醇中， 在 0℃至 100℃之间的温度实现的。 氧化铬 (VI)， 或高锰酸钾。这种 12 至 5 的氧化对于其中 A2 是键的醇在方案 3 步骤 c 中， 将醇 12 氧化成羧酸 5。典型采用的用于氧化醇 12 的试剂和条件包括重铬酸吡啶12 也是可能的。
备选地， 醇 12 可以如方案 4 中所示合成。A2 是氧， 硫， 或 SO2， R1， m 和 n 如上定义。 在此路径中， 二元醇 13 和化合物 14 在 Mitsunobu 条件下反应 ： 使用膦例如三苯膦， 和偶氮 二羧酸二酯例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯， 在溶剂如四氢呋喃， 二氯甲烷， 或甲苯中， 在 0℃至 50℃之间的温度， 得到 12。
方案 4
备选地， 醇 12 可以如方案 5 中所示合成。在此情况下， A2 是 O， S 或 SO2， R 1， m和n 如上定义， 并且 X 是离去基团如溴， 碘， 或甲磺酰氧基。由此， 将化合物 15 用卤化物或磺酸 酯 16 烷基化。反应在以下条件下进行 ： 在溶剂如乙醇， 乙腈， 或 N， N- 二甲基甲酰胺中， 在碱 例如碳酸钾， 氢氧化钠， 叔丁醇钾， 或氢化钠的存在下， 在 0℃至 100℃之间的温度。
方案 5
酸 5 也可以如方案 6 中所示合成。在此情况下， A2 是 O， S 或 SO2， R1， m 和 n 如上定 义， X 是离去基团如溴， 碘， 或甲磺酰氧基。羧酸 17 用卤化物或磺酸酯 16 的烷基化以与 16 和 17 的反应 ( 方案 5) 类似的方式进行。方案 6酸 5， 其中 A2 是 N(R2)， 被表示为式 18 化合物。式 18 化合物可以如方案 7 中所示 1 2 合成。R ， R， m 和 n 如上定义。
方案 7
在方案 7 步骤 a 中， 使用本领域中已知的试剂， 例如， 硼烷 - 四氢呋喃复合物， 在溶 剂如四氢呋喃中， 在 0℃至 50℃之间的温度， 将二羧酸单酯 19 还原成 ω- 羟基酯 20。
在方案 7 步骤 b 中， 将 20 的羟基氧化成甲酰基， 得到 21。合适的试剂是例如， 次氯 酸钠， 在溴化钾， 2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 -1- 氧基和碳酸氢钠存在下， 在水和二氯甲烷的两相 混合物中， 在约 0℃。 备选地可以采用二甲亚砜 - 基的试剂， 如二甲亚砜 - 草酰氯， 或二甲亚 砜 - 三氟乙酸酐， 在溶剂如二氯甲烷中， 在低于 0℃的温度， 典型地在 -78℃。
在方案 7 步骤 c 中， 在还原剂存在下使醛 21 与胺 22 反应， 得到氨基酯 23。典型使 用的试剂是硼氢化钠 ( 任选在异丙氧基钛 (IV) 存在下 )， 氰基硼氢化钠， 或三乙酰氧基硼氢 化钠， 在溶剂如甲醇， 乙酸， 四氢呋喃， 1， 2- 二氯乙烷， 或其混合物中， 在 0℃至 100℃之间的 温度。
在方案 7 步骤 d 中， 通过碱 - 催化的水解， 使用试剂如氢氧化锂， 氢氧化钠， 氢氧化 钾， 在溶剂如水， 甲醇， 乙醇， 四氢呋喃， 或其混合物中， 在 0℃至 100℃之间的温度， 将氨基 酯 23 转化成酸 18。
备选地， 氨基酯 23 可以如方案 8 中所示得到。R1， R2 和 m 如上定义， Ra 是低级烷 基， 例如， 甲基或乙基。
方案 8
在方案 8 步骤 a 中， 采用如对于羧酸 5 与胺 3 的反应所述的试剂和方法， 由酸 19， 通过用胺 22 处理， 获得酰胺 24。
在方案 8 步骤 b 中， 使用试剂如二硼烷， 硼烷 - 二甲基硫醚复合物或硼烷 - 四氢呋 喃复合物， 在溶剂如四氢呋喃中， 在 0℃至 100℃之间的温度， 通过酰胺 24 的还原获得氨基 酯 23。
可以如方案 9 中所示合成通式 6 的不饱和酸。R1 和 m 如上定义， Ra 是低级烷基， 例 如， 甲基或乙基。
方案 9
在方案 9 步骤 a 中， 不饱和酯 25 以烯烃交叉置换反应方式与苯乙烯衍生物 26 反 应， 得到 27。 该反应在惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中进行， 并且需要合适的催化剂， 例如， 二
氯 (1， 3- 二基 -4， 5- 二氢咪唑 -2- 亚基 )( 苯基亚甲基 )( 三环己基 - 膦 ) 合钌， 在 20℃至 100℃之间的温度。
在方案 9 步骤 b 中， 类似于方案 7， 步骤 d， 通过碱 - 催化的水解将酯 27 转化成酸 6。
备选地， 式 6 的不饱和酸可以如方案 10 中所示合成。R1 和 m 如上定义。
方案 10
在方案 10 步骤 a 中， ω- 溴代酸 28 与三苯膦反应， 得到盐 29。该反应在惰性溶剂如甲苯中， 在 20℃至 110℃之间的温度进行。
在方案 10 步骤 b 中， 盐 29 与醛 30 反应， 得到 6。该反应在碱例如， 氢化钠， 正丁基锂， 或叔丁醇钾存在下， 在溶剂如二乙醚或四氢呋喃中， 在 -20℃至 50℃之间的温度进 行。
如上所述， 已经发现本发明的新型式 I 化合物抑制肉碱棕榈酰转移酶 2(CPT2) 活 性。本发明的化合物因此可以用于治疗和 / 或预防由 CPT2 抑制剂调节的疾病， 特别是与高 血糖和 / 或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状， 非胰岛 素依赖性糖尿病， 肥胖， 高血压， 抗胰岛素综合征， 代谢综合征， 高脂血症， 高胆固醇血症， 脂 肪肝疾病， 动脉粥样硬化， 充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明因此还涉及包含如上定义的式 I 化合物以及药用载体和 / 或辅剂的药物组 合物。
本发明同样包括如上所述的式 I 化合物， 其用作治疗活性物质， 特别是用作治疗 和 / 或预防由 CPT2 抑制剂调节的疾病的治疗活性物质， 具体地， 用作治疗和 / 或预防高血 糖， 葡萄糖耐量病症， 糖尿病和相关病状， 非胰岛素依赖性糖尿病， 肥胖， 高血压， 抗胰岛素 综合征， 代谢综合征， 高脂血症， 高胆固醇血症， 脂肪肝疾病， 动脉粥样硬化， 充血性心力衰 竭和肾衰竭的治疗活性物质。
在另一优选实施方案中， 本发明涉及一种用于治疗性和 / 或预防性治疗由 CPT2 抑 制剂调节的疾病的方法， 特别是用于治疗性和 / 或预防性治疗高血糖， 葡萄糖耐量病症， 糖 尿病和相关病状， 非胰岛素依赖性糖尿病， 肥胖， 高血压， 抗胰岛素综合征， 代谢综合征， 高 脂血症， 高胆固醇血症， 脂肪肝疾病， 动脉粥样硬化， 充血性心力衰竭和肾衰竭的方法， 该方 法包括向人或动物给药如上定义的式 I 化合物。
本发明还涉及如上所述的式 I 化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗性 和 / 或预防性治疗由 CPT2 抑制剂调节的疾病， 特别是用于治疗性和 / 或预防性治疗高血 糖， 葡萄糖耐量病症， 糖尿病和相关病状， 非胰岛素依赖性糖尿病， 肥胖， 高血压， 抗胰岛素 综合征， 代谢综合征， 高脂血症， 高胆固醇血症， 脂肪肝疾病， 动脉粥样硬化， 充血性心力衰 竭和肾衰竭。这样的药物包含如上所述的式 I 化合物。
高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和 / 或治疗是优选的用途。
进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。 所进行的分析的背景信息可 参见 ： Jackson 等， 1999， 生化杂志 (Biochem.J.)341， 483-489 和 Jackson 等， 2000， 生物化 学杂志 (J.Biol.Chem.)275， 19560-19566。
在 pGAPZB 或 pGAPZA 中分别亚克隆人和大鼠 CPT2 cDNA 和肝 CPT1cDNA， 以及人肌 肉 CPT1 cDNA。 在制备电感受态细胞后， 经由电穿孔， 将这些质粒用于转化 P.pastoris 菌株 X-33。在需要时使用 0.5 或 1mg/mlZeocin 选择高拷贝数克隆。将用于活性测量的培养物 在 YPD 培养基 (1％酵母抽提物， 2％蛋白胨， 2％葡萄糖 ) 中诱导 16h。根据发酵罐的大小， 用玻璃珠或法国压力机 (French Press) 破裂细胞， 制备粗制细胞提取物。在离心后， 将无 细胞提取物在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液 (50mM Tris， pH7.4， 100mM KCl， 1mM EDTA) 中， 然后分成等分试样并且在 -20℃冷冻。
CPT 活 性 是 采 用 分 光 光 度 分 析， 使 用 也 称 作 Ellman 试 剂 的 5， 5’ -二硫 代 - 双 -(2- 硝基苯甲酸 )(DTNB) 测量的。由肉碱 (500μM) 和棕榈酰基 -CoA(80μM) 形 成酰基肉碱时释放的 HS-CoA 将 DTNB(300μM) 还原， 形成 5- 巯基 -2- 硝基苯甲酸， 后者在 -1 -1 410nm 有吸收， 摩尔消光系数为 13600 M .cm 。分析缓冲液含有 120mM KCl， 25mM Tris， pH7.4， 1mM EDTA。该分析用于鉴定相对于肝和肌肉 CPT1 同工型的 CPT 抑制剂， 特别是 / 优选 是 CPT2 选择性抑制剂。
根据式 I 的化合物优选具有低于 10μM、 优选 1nM 至 10μM、 更优选 1nM 至 1μM 的 IC50 值 (CPT2)。下表显示了一些实施例的数据。
式 I 化合物和 / 或它们的药用盐可以用作药物， 例如用于肠内、 肠胃外或局部给药 的药物制剂的形式。例如， 它们可以例如以片剂、 包衣片剂、 糖锭剂、 硬和软明胶胶囊、 溶液 剂、 乳剂或混悬剂的形式经口给药， 例如以栓剂形式直肠给药， 例如以注射液或悬浮液或输 注液的形式肠胃外给药， 或例如以软膏剂、 乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行， 将所述式 I 化合物 和 / 或它们的药用盐， 任选地组合其它有治疗价值的物质， 与适当的非毒性、 惰性的、 治疗 上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂 ( 如果需要 ) 一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料， 而且有有机载体材料。因此， 例如乳糖， 玉 米淀粉或其衍生物， 滑石， 硬脂酸或其盐可以用作片剂、 包衣片剂、 糖锭剂和硬明胶胶囊的 载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为， 例如植物油， 蜡， 脂肪和半固体和液体多元醇 ( 然而， 根据活性成分的性质， 在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体 )。用于制备溶液剂 和糖浆的适当的载体材料为， 例如水， 多元醇， 蔗糖， 转化糖等。注射液的适当载体材料为， 例如水， 醇， 多元醇， 甘油和植物油。 栓剂的适当载体材料为， 例如天然或硬化油， 蜡， 脂肪和 半液体或液体多元醇。 局部制剂的适当的载体材料为甘油酯， 半合成的和合成的甘油酯， 氢 化油， 液体蜡， 液体石蜡， 液体脂肪醇， 甾醇类， 聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂， 防腐剂， 润湿剂和乳化剂， 稠度改善剂， 调味剂， 改变渗透压的盐， 缓冲物质， 增溶剂， 着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式 I 化合物的剂量可以在宽限度内变化， 这取决于要控制的疾病， 患者的年龄和 个体条件， 和给药方式， 当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者， 考虑约 1 至 2000mg， 特别是约 1 至 500mg 的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲 线， 化合物可以以 1 个或几个日剂量单位、 例如 1 至 3 个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约 1 至 500mg， 优选 1 至 200mg 的式 I 化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而， 它们不是意欲以任何方式限制本发
明的范围。 实施例 缩写 ：
HPLC ＝高压液相色谱， m/e ＝通过质谱 (MS) 测量的质荷比。
实施例 1
(R)-3-[8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
步骤 1 ： 将 1， 8- 辛 二 醇 (300mg， 2.05mmol) 在 四 氢 呋 喃 /N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 2 ∶ 1(3mL) 中的溶液在 0 ℃滴加到氢化钠 (60 ％在矿物油中的分散体， 90mg， 2.3mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1.5mL) 中的悬浮液中， 然后在 2h 后， 加入 3， 4- 二氟苄基溴 (445mg， 2.15mmol)。4h 后， 将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤， 用硫 酸钠干燥， 过滤， 和蒸发。色谱 (SiO2， 庚烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 提供 8-(3， 4- 二氟 - 苄氧 + 基 )- 辛 -1- 醇 (258mg， 46％ )。无色油状物， m/e ＝ 273.3([M+H] )。
步骤 2 ： 将重铬酸吡啶(1.23g， 3.27mmol) 于 0 ℃加入到 8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇 (254mg， 0.93mmol) 在 N， N- 二甲基 - 甲酰胺 (2mL) 中的溶液中。使反应混 合物在 16h 内达到室温， 然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干 燥， 过滤， 和蒸发。色谱 (SiO2， 庚烷 -[ 乙酸乙酯 / 甲酸 100 ∶ 1] 梯度 ) 提供 8-(3， 4- 二 氟 - 苄氧基 )- 辛酸 (162mg， 61％ )。无色油状物， m/e ＝ 285.1([M-H] )。
步骤 3 ： 将 8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酸 (153mg， 0.53mmol)， N， N- 二异丙基乙胺 (414mg， 3.21mmol) 和 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲 - 六氟磷酸 盐 (244mg， 0,64mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌 1h， 然后加入 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐 (198mg， 0.64mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 中 的溶液。将反应混合物在室温搅拌 16h， 然后蒸发。色谱 (SiO2， 二氯甲烷 -[ 二氯甲烷 / 甲 醇 /25％氨水溶液 110 ∶ 10 ∶ 1] 梯度 ) 得到 (R)-3-[8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨 基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯 (136mg， 50％ )。淡黄色油状物， m/e ＝ 505.4([M+H]+)。
步骤 4 ： 将 (R)-3-[8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄 酯 (125mg， 0.25mmol) 的溶液在钯 (10％， 在活性炭上， 30mg) 存在下在大气压下氢化。 30min 后， 滤出催化剂， 并且将滤液浓缩和干燥， 提供 (R)-3-[8-(3， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨 基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸 (96mg， 89％ )。淡黄色油状物， m/e ＝ 413.2([M-H]-)。
(R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的制备
a) 将三乙胺 (2.8mL， 20.0mmol) 于 0 ℃加入到 Boc-D- 天冬氨酸 4- 苄酯 (5.00g， 15.0mmol) 在二氯甲烷中的溶液中， 然后滴加氯甲酸乙酯 (1.91mL， 20.0mmol)。将反应混合 物于 0℃搅拌 1h， 然后滴加二甲胺盐酸盐 (2.65g， 32.0mmol) 和三乙胺 (4.53mL， 32.0mmol) 在二氯甲烷 (100mL) 中的溶液。使反应混合物在 16h 内达到室温， 然后用盐水洗涤， 并且浓 缩。色谱 (SiO2 ； 庚烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 得到 (R)-3- 叔丁氧羰基氨基 -N， N- 二甲基 - 琥珀 + 酰胺酸苄酯 (3.77g， 70％ )。无色油状物， m/e ＝ 351.4([M+H] )。
b) 在 0℃将硼烷 - 二甲基硫醚复合物 (1.57mL， 3.14mmol) 滴加到 (R)-3- 叔丁氧羰 基氨基 -N， N- 二甲基 - 琥珀酰胺酸苄酯 (500mg， 1.43mmol) 的溶液中。 将反应混合物温热到 室温并且在回流下加热 3 小时， 然后冷却到 0℃并且滴加 6M 盐酸水溶液 (0.68mL， 4.1mmol)进行处理。使反应混合物温热到室温并且在真空中浓缩。使残余的水与甲苯共沸， 并且在 高真空下浓缩， 提供 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐 (384mg， 87％ )。白色 + 固体， m/e ＝ 237.4([M+H] )。
实施例 2
(R)-3-[8-(2， 5- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.3([M-H]-)。 因此， 在步 骤 1 中用 2， 5- 二氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2， 5- 二氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2， 5- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2， 5- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基 氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 3
(R)-3-[8-(2， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.1([M-H]-)。 因此， 在步 骤 1 中用 2， 4- 二氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2， 4- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基 氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 4
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2， 3， 4- 三氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 432.5([M+H]+)。因此， 在 步 骤 1 中 用 2， 3， 4- 三 氟 苄 基 溴 将 1， 8- 辛 二 醇 烷 基 化， 得 到 8-(2， 3， 4- 三 氟 - 苄 氧 基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2， 3， 4- 三氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步 骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2， 3， 4- 三 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 5
(R)-4- 二甲氨基 -3-(8- 五氟苯基甲氧基 - 辛酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 467.5([M-H]-)。因此， 在 步骤 1 中用五氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-( 五氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 8-( 五氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-( 五氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨 基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 6
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 445.6([M-H]-)。因此， 在步骤 1 中用 4- 三氟甲基 - 苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(4- 三氟甲基 - 苄氧 基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步 骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(4- 三氟甲 基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 7(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 463.5([M-H]-)。因此， 在步骤 1 中用 3- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(3- 氟 -4- 三氟 甲基 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(3- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛 酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(3- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步 骤 4 中被氢化。
实施例 8
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 407.6([M-H]-)。 因此， 在步 骤 1 中用 4- 甲氧基 - 苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基 氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 9 (R)-3-[8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 455.3([M+H]+)。 因此， 在步 骤 1 中用 4-( 溴甲基 )- 联苯将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-( 联苯 -4- 基甲氧基 )- 辛酰基 氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 10
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 463.1([M-H]-)。因此， 在步骤 1 中用 2- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2- 氟 -4- 三氟 甲基 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛 酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2- 氟 -4- 三氟甲基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步 骤 4 中被氢化。
实施例 11
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2， 3， 5， 6- 四氟 -4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁 酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 479.4([M-H]-)。因此， 在 步骤 1 中用 2， 3， 5， 6- 四氟 -4- 甲氧基 - 苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2， 3， 5， 6- 四 氟 -4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2， 3， 5， 6- 四氟 -4- 甲氧 基 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸 盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2， 3， 5， 6- 四氟 -4- 甲氧基 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨 基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 12
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-( 萘 -1- 基甲氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 427.1([M-H]-)。因此， 在 步骤 1 中用 1- 溴甲基 - 萘将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-( 萘 -1- 基甲氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-( 萘 -1- 基甲氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-( 萘 -1- 基甲氧基 )- 辛酰基氨 基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 13
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 397.4([M+H]+)。因此， 在 步骤 1 中用 2- 氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2- 氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在 步骤 2 中被氧化成 8-(2- 氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二 甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 14
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 397.4([M+H]+)。因此， 在 步骤 1 中用 3- 氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(3- 氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在 步骤 2 中被氧化成 8-(3- 氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二 甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(3- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 15
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(4- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1-4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 397.4([M+H]+)。因此， 在步 骤 1 中用 4- 氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(4- 氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 8-(4- 氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(4- 氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨 基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 16
(R)-3-[8-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1-4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 415.5([M+H]+)。因此， 在步 骤 1 中用 2， 3- 二氟苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 辛酰基 氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 17
(R)-3-(8- 苄氧基 - 辛酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 377.6([M-H]-)。因此， 在 步骤 1 中用苄基溴将 1， 8- 辛二醇烷基化， 得到 8- 苄氧基 - 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化 成 8- 苄氧基 - 辛酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[8- 苄氧基 )- 辛酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被 氢化。
实施例 18
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 将碳酸钾 (2.59g， 18.7mmol) 和 9- 溴 -1- 壬醇 (1.39g， 6.24mmol) 在室温 加入到 2- 氟苯酚 (700mg， 6.24mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (20mL) 中的溶液中， 然后在 40h 后， 通过过滤除去不溶物。蒸发滤液， 并且将残余物置于二氯甲烷中， 用 1M 氢氧化钠水溶液 洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 和蒸发， 提供 9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇 (1.7g)， 其直接用于 下一步中。
步骤 2 ： 类 似 于 实 施 例 1， 步 骤 2， 氧 化 9-(2- 氟 - 苯 氧 基 )- 壬 -1- 醇， 得到 9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酸。
步骤 3 ： 类似于实施例 1， 步骤 3， 9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酸与 (R)-3- 氨基 -4- 二 甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 4 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基 氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁 酸。白色固体， m/e ＝ 395.5([M-H]-)。
实施例 19
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 397.4([M+H]+)。因此， 将 3- 氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(3- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨 基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 20
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 395.5([M-H]-)。因此， 将 4- 氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨 基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 21
(R)-3-[9-(2， 3- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 415.5([M+H]+)。因此， 将 2， 3- 二氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(2， 3- 二氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(2， 3- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 3- 二氟 - 苯氧 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 22(R)-3-[9-(2， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.6([M-H]-)。因此， 将 2， 4- 二氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(2， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(2， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 4- 二氟 - 苯氧 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 23
(R)-3-[9-(3， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.6([M-H]-)。因此， 将 3， 4- 二氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(3， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(3， 4- 二氟 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(3， 4- 二氟 - 苯氧 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 24
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与 实 施 例 18， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 433.5([M+H]+)。 因 此， 将 2， 3， 4- 三氟苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧 基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧基 )- 壬酸。 该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2， 3， 4- 三氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 25
(R)-3-[9-( 联苯 -4- 基氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 455.3([M+H]+)。因此， 将联苯 -4- 醇在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-( 联苯 -4- 基氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-( 联苯 -4- 基氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 联苯 -4- 基氧 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 26
(R)-3-[9-(3， 4- 二甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 439.4([M+H]+)。因此， 将 3， 4- 二甲氧基苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(3， 4- 二甲氧基 - 苯氧 基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(3， 4- 二甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物 在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨 基 -3-[9-(3， 4- 二甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 27
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 三氟甲基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与 实 施 例 18， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 447.4([M+H]+)。 因 此， 将 4- 三氟甲基 - 苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(4- 三氟甲基 - 苯 氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(4- 三氟甲基 - 苯氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨 基 -3-[9-(4- 三氟甲基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 28
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与 实 施 例 18， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 409.5([M+H]+)。 因 此， 将 4- 甲氧基 - 苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-(4- 甲氧基 - 苯氧 基 )- 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 壬酸。 该化合物在步骤 3 中 与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(4- 甲 氧基 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 29
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 429.5([M+H]+)。因此， 将 萘 -1- 醇在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲 氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 萘 -1- 基氧基 )- 壬酰基氨 基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 30
(R)-4- 二甲氨基 -3-(11- 苯氧基 - 十一烷酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 405.7([M-H]-)。因此， 将苯酚在步骤 1 中用 11- 溴 -1- 十一烷醇烷基化， 得到 11- 苯氧基 - 十一烷 -1- 醇， 其在步 骤 2 中被氧化成 11- 苯氧基 - 十一烷酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨 基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[11- 苯氧基 - 十一烷酰基氨基 ]- 丁 酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 31
(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯氧基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 379.4([M+H]+)。因此， 将 苯酚在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9- 苯氧基 - 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化 成 9- 苯氧基 - 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸 盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9- 苯氧基 - 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被 氢化。
实施例 32
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 377.3([M+H]+)。因此， 将 商购的 10- 苯基癸酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 33
(S)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 377.5([M+H]+)。因此， 将 商购的 10- 苯基癸酸在步骤 3 中与 (S)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (S)-4- 二甲氨基 -3-(10- 苯基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
类似于 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐 ( 实施例 1)， 由 Boc-L- 天 冬氨酸 4- 苄酯开始制备 (S)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐。
实施例 34
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 向 9- 溴 - 壬酸 (7.00g， 29.5mmol) 在甲苯 (10mL) 中的溶液中加入三苯膦 (7.74g， 29.5mmol)。将该溶液在氮气下密封于压力管中并且在 110℃加热 18 小时。在反应 完成时， 观察到两相。从用甲苯洗涤的粗制产物中滗出甲苯顶层。获得溴化 (8- 羧基 - 辛 基 )- 三苯基
(14.9g)， 其直接用于下一步中。白色半固体， m/e ＝ 419.3([M+H]+)。 (2.8g， 5.6mmol) 在四氢呋喃 (30mL) 中的搅步骤 2 ： 在室温将氢化钠 (60％在矿物油中的分散体 ； 0.65g， 16mmol) 分批加入到室温下的溴化 (8- 羧基 - 辛基 )- 三苯基 -拌着的溶液中， 然后在 1 小时后， 将 4- 氟苯甲醛 (700mg， 5.64mmol) 分批加入到反应混合物 中并且将溶液在室温搅拌 2 天。反应完成后， 加入水 (10ml)， 并且用浓盐酸将溶液酸化至 pH 3。用乙酸乙酯萃取产物， 将有机层用硫酸镁干燥， 过滤和蒸发。色谱 (SiO2， 庚烷 - 乙酸 乙酯 4 ∶ 1) 提供 10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸 (280mg， 19％ )， 为无色油状物。 步骤 3 ： 将 10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸 (230mg， 0.87mmol)， 草酰氯 (0.11mL， 1.3mmol) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 ( 一滴 ) 在二氯甲烷 (3mL) 中的溶液在室温搅拌 2 小时， 然后通过蒸馏除去挥发物， 提供 10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯。将该物质再溶解在二 氯甲烷中， 然后滴加 N， N- 二异丙基乙胺 (140mg， 1.04mmol)， 接着加入 (R)-3- 氨基 -4- 二 甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐。将反应混合物在室温搅拌 16h， 然后用水洗涤。蒸发有机层， 残余物用制备型 HPLC 纯化， 提供 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基 氨基 ]- 丁酸苄酯 (100mg， 24％ )， m/e ＝ 483.4([M+H]+)。
步骤 4 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化提供 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨 基 ]- 丁酸， m/e ＝ 395.2([M+H]+)。
实施例 35
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 向 9- 癸烯酸乙酯 (Tetrahedron 2003， 59， 7973 ； 500mg， 2.53mmol) 和 2- 氟
苯乙烯 (617mg， 5.05mmol) 在二氯甲烷 (12.5mL) 中的溶液中加入二氯 (1， 3- 二基 -4，5- 二氢咪唑 -2- 亚基 )( 苯基亚甲基 )( 三环己基膦 ) 合钌 (107mg， 0.13mmol)。 将混合物用 氮气吹扫并且密封在压力管中， 然后在 40℃加热 18h。在冷却和蒸发溶剂后， 用色谱 (SiO2， 庚烷 - 二氯甲烷 3 ∶ 1) 纯化产物， 提供 10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯 (420mg， 57％ )。
步骤 2 ： 向 10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯 (420mg， 1.44mmol) 在四氢呋喃 (2mL) 中的溶液中加入 2M 氢氧化锂水溶液 (2mL， 4mmol)。将反应混合物在室温搅拌 16h， 然后在 1M 盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸镁干燥， 过滤， 和蒸发， 提供 10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸 (250mg， 66％ )。
步骤 3 ： 类 似 于 实 施 例 34， 步 骤 3， 将 10-(2- 氟 - 苯 基 )- 癸 -9- 烯 酸 转 化 成 10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐 反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。步骤 4 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨 基 ]- 丁酸， m/e ＝ 395.2([M+H]+)。
实施例 36
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
与 实 施 例 35， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 405.4([M+H]+)。 因 此， 使 9- 癸烯酸乙酯在步骤 1 中与 2， 5- 二甲基苯乙烯反应， 得到 10-(2， 5- 二甲基 - 苯 基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯， 其在步骤 2 中被水解成 10-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。在 步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 5- 二甲基 - 苯 基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 37
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 34， 步骤 2 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 405.3([M+H]+)。因此， 使 2， 6- 二甲基苯甲醛在步骤 2 中与溴化 (8- 羧基 - 辛基 )- 三苯基 反应， 得到 10-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。在步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-(2， 6- 二甲基 - 苯 基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 38
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 35， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 407.3([M+H]+)。因此， 使 9- 癸烯酸乙酯在步骤 1 中与 4- 甲氧基苯乙烯反应， 得到 10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯 酸乙酯， 其在步骤 2 中被水解成 10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。在步骤 3 中， 该化合 物被转化成 10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁 酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨 基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 39
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 萘 -1- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 35， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 427.4([M+H]+)。因此， 使 9- 癸烯酸乙酯在步骤 1 中与 1- 乙烯基萘反应， 得到 10-( 萘 -1- 基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯， 其在步骤 2 中被水解成 10-( 萘 -1- 基 )- 癸 -9- 烯酸。在步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-( 萘 -1- 基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反 应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-( 萘 -1- 基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 40
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
与 实 施 例 35， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 445.1([M+H]+)。 因 此， 使 9- 癸烯酸乙酯在步骤 1 中与 4- 三氟甲基苯乙烯反应， 得到 10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯， 其在步骤 2 中被水解成 10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。在 步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(4- 三氟甲基 - 苯 基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 41
(R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 35， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 395.3([M+H]+)。因此， 使 9- 癸烯酸乙酯在步骤 1 中与 3- 氟苯乙烯反应， 得到 10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸乙酯， 其在步骤 2 中被水解成 10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。在步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐 反应， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-(3- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在 步骤 4 中被氢化。
实施例 42
(R)-3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 34， 步骤 2 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.3([M+H]+)。因此， 使 2， 3- 二氟苯甲醛在步骤 2 中与溴化 (8- 羧基 - 辛基 )- 三苯基 反应， 得到 10-(2， 3- 二 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酸。 在步骤 3 中， 该化合物被转化成 10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯 酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨 基 -3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 43
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸
步骤 1 ： 与实施例 34， 步骤 2 类似， 3- 噻吩甲醛与溴化 (8- 羧基 - 辛基 )- 三苯 基
的反应， 得到 10-( 噻吩 -3- 基 )- 癸 -9- 烯酸。步骤 2 ： 类似于实施例 34， 步骤 3， 将 10-( 噻吩 -3- 基 )- 癸 -9- 烯酸转化成 10-( 噻 吩 -3- 基 )- 癸 -9- 烯酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[10-( 噻吩 -3- 基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 3 ： 将三乙基硅烷 (0.23mL， 1.43mmol) 和三氟乙酸 (0.21mL， 2.9mmol) 加入到 4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸 -9- 烯酰基氨基 )- 丁酸苄酯 (67mg， 0.14mmol) 在甲 苯 (8mL) 中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌 12 小时， 之后将溶液加入到冷的饱和碳酸 氢钠水溶液中。分离水相， 并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用硫酸镁干燥， 过滤 和在真空中浓缩， 提供 4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸苄酯 (74mg)， m/e ＝ 473.3([M+H]+)。
步骤 4 ： 与实施例 35， 步骤 2 类似， 4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨 基 )- 丁酸苄酯的水解提供 (R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻吩 -3- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸， m/ + e ＝ 383.1([M+H] )。
实施例 44
(R)-4- 二甲氨基 -3-(10- 噻唑 -5- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸
与 实 施 例 43， 步 骤 1 至 4 类 似 地 制 备 标 题 化 合 物， m/e ＝ 384.3([M+H]+)。 因 此， 使噻唑 -5- 甲醛在步骤 1 中与溴化 (8- 羧基 - 辛基 )- 三苯基 34反应， 得到 10-( 噻101952243 A CN 101952248说明书28/35 页唑 -5- 基 )- 癸 -9- 烯酸。在步骤 2 中， 该化合物被转化成 10-( 噻唑 -5- 基 )- 癸 -9- 烯 酰氯， 然后与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐反应， 得到 (R)-4- 二甲氨 基 -3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。在步骤 3 中， (R)-4- 二甲 氨基 -3-[10-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 癸 -9- 烯酰基氨基 ]- 丁酸苄酯与三乙基硅烷 - 三氟乙 酸的反应得到 4- 二甲氨基 -3-(10- 噻唑 -5- 基 - 癸酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中 被水解。
实施例 45
(R)-4- 二甲氨基 -3-(6- 苯基 - 己酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 321.3([M+H]+)。因此， 使 商购的 6- 苯基己酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(6- 苯基 - 己酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 46
(R)-4- 二甲氨基 -3-(7- 苯基 - 庚酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 335.4([M+H]+)。因此， 使 商购的 7- 苯基庚酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(7- 苯基 - 庚酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 47
(R)-4- 二甲氨基 -3-(8- 苯基 - 辛酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 347.4([M-H]-)。因此， 使 商购的 8- 苯基辛酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(8- 苯基 - 辛酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 48
(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 361.5([M-H]-)。因此， 使 商购的 9- 苯基壬酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得 到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 49
(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 吡啶 -3- 基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 362.3([M-H]-)。因此， 使 3- 吡啶壬酸 (US 专利 4632925) 在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐 酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 吡啶 -3- 基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 50
(R)-4- 二甲氨基 -3-(11- 苯基 - 十一烷酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 391.5([M+H]+)。因此， 使 商购的 11- 苯基十一烷酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶 联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(11- 苯基 - 十一烷酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢 化。
实施例 51(R)-4- 二甲氨基 -3-(12- 苯基 - 十二烷酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 1， 步骤 3 和 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 403.6([M-H]-)。因此， 使 商购的 12- 苯基十二烷酸在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶 联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(12- 苯基 - 十二烷酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢 化。
实施例 52
(R)-4- 二甲氨基 -3-[4-(5- 苯基 - 戊氧基 )- 丁酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 将氢化钠 (60％在矿物油中的分散体， 228mg， 5.7mmol) 加入到 4- 羟基丁 酸钠 (600mg， 4.76mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 中的溶液中。将反应物在 60℃加热 1h， 然后加入 (5- 溴戊基 )- 苯 (1.15g， 5.08mmol)， 然后在 3 周后， 加入 1M 盐酸水溶液， 并且 将反应混合物蒸发。色谱 (SiO2 ； 庚烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 得到 4-(5- 苯基 - 戊氧基 )- 丁酸 (32mg， 3％ )， 为无色油状物。
步骤 2 ： 类似于实施例 1， 步骤 3， 4-(5- 苯基 - 戊氧基 )- 丁酸与 (R)-3- 氨基 -4- 二 甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[4-(5- 苯基 - 戊氧 基 )- 丁酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 3 ： 似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[4-(5- 苯基 - 戊氧基 )- 丁 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯类的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨 基 ]- 丁酸。白色固体， m/e ＝ 379.5([M+H]+)。
实施例 53
(R)-4- 二甲氨基 -3-[6-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 己酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 379.4([M+H]+)。 因此， 将 1， 6- 己二醇在步骤 1 中用 1- 溴 -3- 苯基丙烷烷基化， 得到 6-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 己 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 6-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 己酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[6-(3- 苯基 - 丙氧 基 )- 己酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 54
(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氧基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸
步 骤 1： 将 9- 溴 -1- 壬 醇 (2.00g， 8.96mmol)， 3， 4- 二 氢 -2H- 吡 喃 (792mg， 9.41mmol) 和甲苯 -4- 磺酸吡啶 (1.08g， 4.30mmol) 在二氯甲烷 (34mL) 中的溶液在室温 搅拌 16h， 然后用 2M 碳酸钠水溶液和盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 和蒸发。色谱 (SiO2 ； 庚烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 提供 2-(9- 溴 - 壬基氧基 )- 四氢 - 吡喃 (2.45g， 89％ )。无色油状 + 物， m/e ＝ 324.1([M+NH4] )。
步骤 2 ： 将氢化钠 (60％在矿物油中的分散体， 264mg， 6.6mmol) 于 0℃加入到 2- 苯 基乙醇 (807mg， 6.61mmol) 在四氢呋喃 (8.6mL) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (3.4mL) 中的溶液 中， 然后在 1h 后， 滴加 2-(9- 溴 - 壬基氧基 )- 四氢 - 吡喃 (2.44g， 7.93mmol) 在 N， N- 二 甲基甲酰胺 (1.5mL) 中的溶液。使溶液在 16h 内达到室温， 然后在水和乙酸乙酯之间分 配。将有机层用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥， 过滤， 和蒸发。色谱 (SiO2 ； 庚烷 - 乙酸乙酯梯 度 ) 提供 2-(9- 苯乙基氧基 - 壬基氧基 )- 四氢 - 吡喃 (898mg， 39％ )。无色油状物， m/e ＝ + 366.2([M+NH4] )。步骤 3 ： 将 2-(9- 苯乙基氧基 - 壬基氧基 )- 四氢 - 吡喃 (890mg， 2.55mmol) 在乙 酸 / 四氢呋喃 / 水 4 ∶ 2 ∶ 1(23mL) 中的溶液在 45℃搅拌 4h。在蒸发后， 用色谱 (SiO2 ； 庚 烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 纯化残余物， 得到 9- 苯乙基氧基 - 壬 -1- 醇 (513mg， 76％ )。无色油 + 状物， m/e ＝ 265.3([M+H] )。
步骤 4 ： 类似于实施例 1， 步骤 2， 9- 苯乙基氧基 - 壬 -1- 醇的氧化得到 9- 苯乙基 氧基 - 壬酸。白色固体， m/e ＝ 277.4([M-H]-)。
步骤 5 ： 类似于实施例 1， 步骤 3， 9- 苯乙基氧基 - 壬酸与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨 基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氧基 - 壬酰基氨 基 )- 丁酸苄酯。淡黄色油状物， m/e ＝ 497.5([M+H]+)。
步骤 6 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氧基 - 壬酰基氨 基 )- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-(2- 氟 - 苯氧基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸。 白色固体， m/e ＝ 405.6([M-H]-)。
实施例 55
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 54， 步骤 1 至 6 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 405.7([M-H]-)。因此， 将 8- 溴 -1- 辛醇在步骤 1 中保护， 得到 2-(8- 溴 - 辛基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 使该化合物在步 骤 2 中与 3- 苯氧基丙醇反应， 得到 2-(8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 其 在步骤 3 中脱保护之后得到 8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛 -1- 醇。将该醇在步骤 4 中氧化成 8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛酸， 其在步骤 5 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸 盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(3- 苯基 - 丙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸苄酯， 该化 合物在步骤 6 中被氢化。
实施例 56
(R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸
与实施例 54， 步骤 1 至 6 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 407.6([M-H]-)。因此， 将 8- 溴 -1- 辛醇在步骤 1 中保护， 得到 2-(8- 溴 - 辛基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 使该化合物在步 骤 2 中与 2- 苯氧基乙醇反应， 得到 2-(8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 其在步骤 3 中脱保护之后得到 8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛 -1- 醇。将该醇在步骤 4 中氧 化成 8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛酸， 其在步骤 5 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄 酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[8-(2- 苯氧基 - 乙氧基 )- 辛酰基氨基 ]- 丁酸 苄酯， 该化合物在步骤 6 中被氢化。
实施例 57
(R)-3-(10- 苄氧基 - 癸酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 1， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 405.6([M-H]-)。因此， 将 1， 10- 癸二醇在步骤 1 中用苄基溴烷基化， 得到 10- 苄氧基 - 癸 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧 化成 10- 苄氧基癸酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐 酸盐偶联， 得到 (R)-3-(10- 苄氧基 - 癸酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中 被氢化。
实施例 58
(R)-4- 二甲氨基 -3-[7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚酰基氨基 ]- 丁酸步骤 1 ： 类似于实施例 18， 步骤 1， 将 2- 苯基乙硫醇用 7- 溴 -1- 庚醇烷基化， 得到 7- 苯乙硫基 - 庚 -1- 醇。
步骤 2 ： 将 (3.3g， 5.5mmol) 加 入 到 7- 苯 乙 硫 基 - 庚 -1- 醇 (930mg， 3.68mmol) 在甲醇 (40mL) 中的溶液中， 然后在 16h 后， 通过过滤除去不溶物并且蒸发滤液， 得到 7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚 -1- 醇 (1.6g)， 将其直接用于下一步骤中。
步骤 3 ： 类似于实施例 1， 步骤 2， 7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚 -1- 醇的氧化得到 7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚酸。
步骤 4 ： 类 似 于 实 施 例 1， 步 骤 3， 7-(2- 苯 基 - 乙 磺 酰 基 )- 庚 酸 与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[7-(2- 苯 基 - 乙磺酰基 )- 庚酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 5 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[7-(2- 苯基 - 乙磺酰基 )- 庚酰基 氨基 ]- 丁酸。白色固体， m/e ＝ 427.3([M+H]+)。
实施例 59
(R)-4- 二甲氨基 -3-(8-( 苯基甲磺酰基 )- 辛酰基氨基 )- 丁酸 与实施例 59， 步骤 1 至 5 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 427.4([M+H]+)。因此， 将 苯基 - 甲硫醇在步骤 1 中用 8- 溴 -1- 辛醇烷基化， 得到 8- 苄硫基 - 辛 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 8- 苯基甲磺酰基 - 辛 -1- 醇。将该醇在步骤 3 中氧化成 8- 苯基甲磺酰基 - 辛 酸， 然后在步骤 4 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二 甲氨基 -3-(8-( 苯基甲磺酰基 )- 辛酰基氨基 )- 丁酸苄酯， 其在步骤 5 中被氢化。
实施例 60
(R)-3-(9- 苯磺酰基 - 壬酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 18， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 427.5([M+H]+)。因此， 将 苯亚磺酸钠盐在步骤 1 中用 9- 溴 -1- 壬醇烷基化， 得到 9- 苯磺酰基 - 壬 -1- 醇， 其在步骤 2 中被氧化成 9- 苯磺酰基 - 壬酸。该化合物在步骤 3 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁 酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-(9- 苯磺酰基 - 壬酰基氨基 )-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 61
(R)-3-{7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧基 ]- 庚酰基氨基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸
与实施例 54， 步骤 1 至 6 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 413.5([M-H]-)。因此， 将 7- 溴 -1- 庚醇在步骤 1 中保护， 得到 2-(7- 溴 - 庚基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 该化合物在 步骤 2 中与 2-(2， 3- 二氟苯氧基 )- 乙醇反应， 得到 2-(7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧 基 ]- 庚基氧基 )- 四氢 - 吡喃， 其在步骤 3 中脱保护之后得到 7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙 氧基 ]- 庚 -1- 醇。该醇在步骤 4 中氧化成 7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧基 ]- 庚酸， 其 在步骤 5 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-{7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧基 ]- 庚酰基氨基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 该化合物在步骤 6 中被 氢化。
实施例 62 (R)-3-{3-[6-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 己基 ]- 脲基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸步骤 1 ： 将 氯 甲 酸 乙 酯 (414mg， 3.82mmol) 于 0 ℃ 加 入 到 7-[2-(2， 3- 二 氟 - 苯 基 )- 乙氧基 ]- 庚酸 (800mg， 2.94mmol) 和三乙胺 (387mg， 3.82mmol) 在二氯甲烷 (15mL) 中 的溶液中， 然后在 2h 后， 通过蒸馏除去挥发物， 提供 7-[2-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 乙氧基 ]- 庚 酰氯 (855mg)。将其再溶解在丙酮 (2mL) 中并且于 0℃用叠氮化钠 (268mg， 4.12mmol) 在水 (4mL) 中的溶液在剧烈搅拌下处理。将反应混合物在 10℃搅拌 1h， 然后在甲苯和盐水之间 分配。将有机层分离并且在 65℃加热 90min， 然后在真空中浓缩， 得到 [6-(2， 3- 二氟 - 苄 氧基 )- 己基 ]- 异氰酸酯 (486mg， 61％ )， 为黄色油状物。
步骤 2 ： 将 [6-(2， 3- 二 氟 - 苄 氧 基 )- 己 基 ]- 异 氰 酸 酯 (224mg， 0.83mmol) 在 二 氯 甲 烷 (1mL) 中 的 溶 液 于 0 ℃ 加入 到 (R)-3- 氨 基 -4- 二 甲 氨 基 丁 酸 苄 酯 二 盐 酸 盐 (255mg， 0.83mmol) 在二氯甲烷 (4mL) 中的悬浮液中， 然后在 25min 内滴加三乙胺 (167mg， 1.65mmol) 在二氯甲烷 (1mL) 中的溶液。将反应混合物保持在＜ 5 ℃ 1h， 然后使其在 1h 内达到室温。通过过滤除去不溶物并且蒸发滤液。用制备型 HPLC 纯化残余物， 提供 (R)-3-{3-[6-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 己基 ]- 脲基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯 (56mg， 13％ )， 为无色油状物。
步骤 3 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-3-{3-[6-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 己基 ]- 脲 基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯的氢化提供 (R)-3-{3-[6-(2， 3- 二氟 - 苄氧基 )- 己基 ]- 脲 基 }-4- 二甲氨基 - 丁酸。无色油状物， m/e ＝ 414.4([M+H]+)。
实施例 63
(R)-4- 二甲氨基 -3-[3-(9- 苯基 - 壬基 )- 脲基 ]- 丁酸
与实施例 62， 步骤 1 至 3 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 392.4([M+H]+)。因此， 将 10- 苯基癸酸在步骤 1 中精制成 9- 苯基 - 壬基 - 异氰酸酯。该化合物在步骤 2 中与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[3-(9- 苯 基 - 壬基 )- 脲基 ]- 丁酸苄酯， 其在步骤 3 中被氢化。
实施例 64
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 向 9- 氧 代 壬 酸 甲 酯 (J.Org.Chem.2007， 72， 9471 ； 303mg， 1.63mmol) 和 N- 甲基 -2- 苯基乙胺 (220mg， 1.63mmol) 在甲醇 (10mL) 中的溶液中在室温加入浓硫酸 (5 滴 )， 然后在 40h 后， 将溶液在回流下加热 2h。 在冷却后， 加入硼氢化钠 (123mg， 3.25mmol)， 然后在 1h 后， 将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤， 和蒸 发， 提供 9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酸甲酯， 为淡黄色液体。
步骤 2 ： 将 9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酸甲酯类似于实施例 35， 步骤 2 水解， 得 到 9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酸。
步骤 3 ： 类似于实施例 1， 步骤 3， 9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酸与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯 乙基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 4 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨 基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸。无色液体， m/e ＝ 420.3([M+H]+)。
实施例 65(R)-4- 二甲氨基 -3-(9- 苯乙基氨基 - 壬酰基氨基 )- 丁酸
与实施例 64， 步骤 1 至 4 类似地制备标题化合物， m/e ＝ 406.6([M+H]+)。因此， 使 9- 氧代壬酸甲酯在步骤 1 中与 N- 苄基 -2- 苯基乙胺反应， 得到 9-( 苄基 - 苯乙基 - 氨 基 )- 壬酸甲酯， 其在步骤 2 中水解得到 9-( 苄基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酸。该酸在步骤 3 中 与 (R)-3- 氨基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐偶联， 得到 (R)-3-[9-( 苄基 - 苯乙基 - 氨 基 )- 壬酰基氨基 ]-4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯， 其在步骤 4 中被氢化。
实施例 66
(R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸
步骤 1 ： 类似于实施例 1， 步骤 3， 使壬二酸单甲酯与 N- 甲基苯胺偶联， 得到 8-( 甲 基 - 苯基 - 氨基甲酰基 )- 辛酸甲酯。
步骤 2 ： 将硼烷 - 四氢呋喃复合物 (1M 的四氢呋喃溶液， 3.09mL， 3.09mmol) 于 0℃ 加入到 8-( 甲基 - 苯基 - 氨基甲酰基 )- 辛酸甲酯 (300mg， 1.03mmol) 在四氢呋喃 (20mL) 中 的溶液中。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 加入再一等份的硼烷 - 四氢呋喃复合物 (2.1mL， 2.1mmol) 并且将反应混合物在室温搅拌 3.5 小时。加入甲醇 (60mL)， 接着加入浓硫酸。将 反应混合物在 80℃回流 2 小时。在冷却到室温后， 加入饱和碳酸钠， 并且将反应混合物用 二氯甲烷萃取 3 次。将合并的有机层用硫酸钠干燥， 过滤并且在真空下除去溶剂。用色谱 (SiO2 ； 庚烷 - 乙酸乙酯梯度 ) 纯化粗制产物， 提供 9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬酸甲酯 (89mg， 31％ )。
步骤 3 ： 将 9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬酸甲酯类似于实施例 35， 步骤 2 水解， 得到 9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬酸。
步骤 4 ： 类 似 于 实 施 例 1， 步 骤 3， 9-( 甲 基 - 苯 基 - 氨 基 )- 壬 酸 与 (R)-3- 氨 基 -4- 二甲氨基 - 丁酸苄酯二盐酸盐的酰胺偶联得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯 基 - 氨基 )- 壬酰基氨基 ]- 丁酸苄酯。
步骤 5 ： 类似于实施例 1， 步骤 4， (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯基 - 氨基 )- 壬 酰基氨基 ]- 丁酸苄酯的氢化得到 (R)-4- 二甲氨基 -3-[9-( 甲基 - 苯乙基 - 氨基 )- 壬酰 基氨基 ]- 丁酸。白色固体， m/e ＝ 392.3([M+H]+)。
实施例 A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂 ：
成分 每片
核：
式 (I) 化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
乳糖水合物 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 K30 12.5mg 15.0mg
羟乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
( 核重 ) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣 ：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg聚乙二醇 6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁 ( 黄 ) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合， 用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。 将颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制， 得到分别重 120 或 350 mg 的核。将该核用 上述薄膜包衣的水溶液 / 悬浮液涂覆。
实施例 B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂 ：
成分 每个胶囊
式 (I) 化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛并混合， 然后装入 2 号胶囊中。
实施例 C
注射液可以具有如下组成 ：
式 (I) 化合物 3.0mg
聚乙二醇 400 150.0mg
乙酸 适量至 pH 5.0
注射液用水 补足 1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇 400 和注射用水 ( 部分 ) 的混合物中。用乙酸将 pH 调到 5.0。加入余量的水将体积调到 1.0ml。将该溶液过滤， 使用适当过量装入小瓶中并灭 菌。
实施例 D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊 ：
胶囊内容物
式 (I) 化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油 85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg( 干物质 )
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中， 并且将混合物装入合适大小的软明 胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例 E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊 ：
式 (I) 化合物 50.0mg
乳糖， 细粉 1015.0mg
微晶纤维素 ( 阿维塞尔 (AVICEL)PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
香味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、 微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合， 并用聚乙烯吡咯烷酮在 水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合， 并装入小药囊中。42