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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210164722.1 (22)申请日 2012.05.24 C07D 413/12(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (73)专利权人 天津药物研究院 地址 300193 天津市南开区鞍山西道 308 号 (72)发明人 孔维苓 蔡志强 龚珉 黄长江 徐为人 汤立达 CN 101506151 A,2009.08.12, CN 101951897 A,2011.01.19, WO 2010020602 A1,2010.02.25, WO 2011061080 A1,2。
2、011.05.26, CN 102271513 A,2011.12.07, CN 100391957 C,2008.06.04, CN 102391250 A,2012.03.28, (54) 发明名称 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法 和用途 (57) 摘要 本发明涉及苯并咪唑衍生物通式的制备方 法， 其中 R1、 R2和 R3分别具有在说明书中限定的 含义。本发明涉及通式所示的达比加群的酯衍 生物及其非毒性药学上可接受的盐， 以及含有这 些化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述 化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 周劼聪 。
3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书10页 CN 103420994 B 2016.04.06 CN 103420994 B 1.具有式 结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐： 其中， R1为H或C1-C5的烷基； R2为H或C1-C3的烷基； R3为C1-C6的烷基。 2.根据权利要求1所述的具有式 结构的达比加群的酯的衍生物或其药学上可接受的 盐： 其中， R1为H、 甲基或乙基； R2为H或CH3； R3为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基或正己基。 3.根据权利要求1-2任一项所述的具有式 结构的达比加群的酯的衍生物或其药学上 可接受。
4、的盐， 选自如下结构式所代表的化合物： 其中， R1、 R2和R3分别定义如下： I1： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH3； I2： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH3； I3： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH3； I4： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH3； I5： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH2CH3； I6： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； I7： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH3； I8： R1。
5、为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH3； I9： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH3； I10： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH3； I11： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH3； I12： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； I13： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH3； I14： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH3； I15： R1为-CH3， R2为-CH3。
6、， R3为-CH2CH2CH3； 权利要求书 1/2 页 2 CN 103420994 B 2 I16： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH2CH3； I17： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH2CH2CH3； I18： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； I19： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH3； I20： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH3； I21： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH3； 。
7、I22： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH3； I23： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH3； I24： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH2CH3。 4.根据权利要求1-2任一项所述的具有式 结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可 接受的盐， 所述的盐为式 结构的达比加群的酯衍生物与有机酸或无机酸所成的盐。 5.根据权利要求4所述的具有式 结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐， 所述的盐可以为硫酸盐、 磷酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 醋酸盐、 草。
8、酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 葡萄糖酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 包括至少一种如权利要求1-3任一项所述的具有式 结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可接受的盐， 以及一种或多种药学上可接受的载体 或赋形剂。 7.根据权利要求1-3任一项所述的具有式 结构的达比加群的酯衍生物或其药学上可 接受的盐在制备凝血酶抑制剂中的用途。 权利要求书 2/2 页 3 CN 103420994 B 3 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 具体涉及达比加群的。
9、酯衍生物及其制备方法， 含有这 些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。 背景技术 0002 达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂， 是dabigatran的前体药物， 属非肽类的凝血酶抑制剂， 由德国勃林格殷格翰公司研发。 2008年4月， 首先在德国和英国 上市， 商品名为Pradaxa， 用于防治急性静脉血栓 （VTE） 。 这是继华法林之后50年来首个上市 的抗凝血口服新药， 具有强效、 无需特殊用药监测、 药物相互作用少等特点。 体外、 体内试验 和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性， 是抗凝血治疗领域和潜在致死 性血栓预防领域的一。
10、个里程碑式的突破。 美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准 Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。 0003 在凝血过程中凝血酶具有重要的作用， 它是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶， 一方 面， 其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白， 后者参与构成不溶性血栓基质； 另一方面， 其能 诱导血小板活化和聚集， 进而引发一系列次级凝血级联反应。 达比加群酯为前药， 在体内转 化为有活性的达比加群， 达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。 口服经胃肠吸 收后， 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。 药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异 结合位点， 阻。
11、止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白， 从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓 形成。 0004 但是达比加群酯的口服生物利用度较低 （6.5%） ， 因此有待进一步提高。 0005 发明内容 0006 本发明涉及由结构式 所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的 盐， 以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物， 以及所述化合物及药物组合物作为 凝血酶抑制剂的用途。 0007 因此本发明的第一个方面提供了式 所代表的达比加群的酯衍生物及其可药用 盐： 说明书 1/10 页 4 CN 103420994 B 4 0008 0009 其中， 0010 R1代表H或C1-C5的烷基或取代的烷基； R。
12、2代表H或C1-C3的烷基或取代的烷基； R3代 表C1-C6的烷基或取代的烷基。 0011 优选地， 本发明提供式 所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐， 其中R1代表 H、 甲基或乙基， R2代表H或CH3， R3代表基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基或正己基。 0012 更优选地， 本发明提供式 所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下 结构式所代表的化合物： 0013 0014 具体目标化合物的各取代基分别定义如下： 0015 I1： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH3； 0016 I2： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH3； 0017 I3： R。
13、1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH3； 0018 I4： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH3； 0019 I5： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH2CH3； 0020 I6： R1为-CH3， R2为-H， R3为-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； 0021 I7： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH3； 0022 I8： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH3； 0023 I9： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH3； 0024 I。
14、10： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH3； 0025 I11： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH3； 0026 I12： R1为-CH2CH3， R2为-H， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； 0027 I13： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH3； 0028 I14： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH3； 0029 I15： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH3； 0030 I16： R1为-CH3， R2为-CH3， R3。
15、为-CH2CH2CH2CH3； 0031 I17： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH2CH2CH3； 0032 I18： R1为-CH3， R2为-CH3， R3为-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； 说明书 2/10 页 5 CN 103420994 B 5 0033 I19： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH3； 0034 I20： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH3； 0035 I21： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH3； 0036 I22： R1为-CH2C。
16、H3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH3； 0037 I23： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH3； 0038 I24： R1为-CH2CH3， R2为-CH3， R3为R3-CH2CH2CH2CH2CH2CH3； 0039 本发明的第二个方面涉及药物组合物， 其包括至少一种式 所代表的达比加群的 酯衍生物或其可药用盐， 以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。 0040 本发明的第二个方面涉及式 所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接 受的盐， 以及包含式 所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活。
17、性 成分的药物组合物作为抗凝血的用途。 0041 式 所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐， 例如硫酸盐、 磷酸盐、 盐酸盐、 氢溴 酸盐； 也可以与有机酸形成药用盐， 例如醋酸盐、 草酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 葡萄糖酸盐、 酒石酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐等。 选择和制备 适当的盐是本领域技术人员公知技术。 0042 本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。 本发明药物组 合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。 使用一种或多种生理学上可接受的载体， 包含赋 形剂和助剂， 它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。
18、。 适当的制剂形式 取决于所选择的给药途径， 可以按照本领域熟知的常识进行制备。 0043 给药途径可以是口服、 非肠道或局部给药， 优选口服和注射形式给药。 可以口服的 药物制剂包括胶囊剂和片剂等。 本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或 者经粘膜给药， 或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。 本领域技术人员可以理解， 本发明化 合物可以采用合适的药物释放系统 （DDS） 以得到更有利的效果。 具体实施方式 0044 下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明， 但不以任何方式限制 本发明。 0045 首先参考文献 （HauelNH,NarH,PriepkeH,etal.St。
19、ructure-BasedDesignof NovelPotentNopePtideThrombinInhibitors.J.Med.Chem.2002;45:1757-1766） 方 法合成达比加群酯及式 所示的达比加群的酯衍生物： 0046 说明书 3/10 页 6 CN 103420994 B 6 0047 R1=H， -CH3， -CH2CH3； R2=H， CH3， R3=C1-C6的烷基或取代的烷基。 0048 以化合物1为起始原料， 经酰胺化、 缩合得到中间体2； 将中间体2与氢氧化钠反应 再与氯代烷烃反应得到中间体3， 中间体3与乙酰氧肟酸反应得到中间体4， 中间体4与不同 取。
20、代的活化酯反应得到达比加群的酯衍生物 （ 1-32） 0049 实施例13-(2-(3-(甲氧羰基)氨基)苯并异恶唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基- N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸甲酯 （ 1） 的制备 0050 1） 3-(2-(3-氰基-4-氟苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯 （2A） 的合成 0051 2-(3-氰基-4-氟苯)氨基)乙酸(1.77g,0.0lmo1)、 EDC1(1.9g， 0.01mo1)、 1-羟基 苯并三唑(1.35g， 0.01mo1)溶于THF(35mL)和DMF(5mL)。
21、混合液中。 冰水浴中搅拌35min， 升至 室温， 缓慢滴加1(3.1g， 0.009mo1)的THF(15mL)溶液。 加毕搅拌6h。 蒸去溶剂， 加入二氯甲烷 (30mL)， 用饱和盐水(5mLx3)洗涤， 经无水硫酸钠干燥后过滤， 滤液浓缩至干， 剩余物中加冰 乙酸(45mL)， 加热回流2h， 减压浓缩至干， 剩余物中加入浓氨水(15mL)， 室温搅拌30min蒸 去溶剂， 剩余物中加入二氯甲烷(25mL)， 经饱和盐水(5mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥后过 滤， 滤液浓缩至干， 剩余物经柱色谱纯化， 得无定形黄色固体3.1g。 0052 2） 3-(2-(3-氰基-4-氟苯基)氨基。
22、)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪 唑-5-甲酰胺基)丙酸甲酯 （3Aa） 的合成 0053 将5.0g中间体2A溶于200mL乙醇中， 加入1N的氢氧化钠溶液10mL， 室温下搅拌反 应至水解完全， 蒸干， 以20mLDMF溶解， 加入1.86g碘甲烷， 室温搅拌24小时， 浓缩， 柱分离 得到4.0g目标中间体。 0054 3） 3-(2-(3-氨基苯并异恶唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯 并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸甲酯 （4Aa） 的合成 0055 将4.0g中间体3Aa溶于80mLDMF中， 取碳酸钾 （4.8g,0.036mol）。
23、 溶于24mL水中加 说明书 4/10 页 7 CN 103420994 B 7 至上述溶液中， 常温下搅拌。 称取乙酰氧肟酸 （1.632g,0.024mol） 加至上述反应液中， 室温 反应3天， 滤出固体后蒸干溶剂， 过柱得纯品2.5g。 0056 4） 3-(2-(3-(甲氧羰基)氨基)苯并异恶唑-5-基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡 啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸甲酯 （ 1） 的合成 0057 将上步产物 （4Aa） 溶解在四氢呋喃(50mL)中， 加入氯甲酸甲酯 （0.519g） 和DIEA (3mL)， 室温搅拌过夜， 蒸干， 柱层析纯化得到白色的目标产物。
24、1.8g。 1HNMR(DMSO-d6,400 MHz) :2.68(t,J=7.1Hz,2H,CH2),3.68(s,3H,CH3),3.72(s,3H,CH3),4.22(t, J=7.1Hz,2H,CH2),3.8(s,3H,CH3),5.33(s,2H,CH2),6.27(brt,1H,NH), 6.896.95(m,2H,ArH),7.097.12(m,1H,ArH),7.197.22(m,2H,ArH),7.47(d, J=8.4,1H,ArH),7.57.56(m,2H,ArH),7.67(d,J=8.4,1H,ArH),8.37(m,1H), 8.97(brs,1H,NH),E。
25、SI-MS:m/z558M+H+。 0058 实施例2-24 0059 参照实施例1的操作， 区别在于选用不同的苯氧乙酸， 不同的羧酸酯与不同的活化 酯侧链反应， 得到下述式 的化合物。 0060 0061 说明书 5/10 页 8 CN 103420994 B 8 0062 说明书 6/10 页 9 CN 103420994 B 9 0063 说明书 7/10 页 10 CN 103420994 B 10 0064 说明书 8/10 页 11 CN 103420994 B 11 0065 说明书 9/10 页 12 CN 103420994 B 12 0066 实施例25抗凝活性评价-活化部。
26、分凝血活酶时间 （aPPT） 的测定 0067 将质量18-20g的昆明小鼠， 随机分组， 每组10只， 禁食过夜。 将达比加群酯及待测 目标化合物悬浮或溶解于1%的羧甲基纤维素钠的水溶液中， 配成1mg/mL的浓度， 按10mg/Kg 的剂量 （折合成达比加群计算） 灌胃给药， 半小时后通过心脏穿刺取血， 加入4%枸杞酸钠溶 液至0.4%终浓度抗凝， 12000r/min离心5分钟， 取血浆0.1mL， 加入aPPT试剂0.1mL， 37预温 3分钟后， 加入37预温的氯化钙溶液0.1mL， 用血小板聚集凝血因子分析仪测定凝固时间， 即为aPPT值。 结果见表1. 0068 表1活化部分凝血活酶时间 （aPPT） 的测定结果 0069 化合物aPPT(sec) 生理盐水21.44.3 达比加群酯75.32.1 372.12.5 4160.12.6 5140.24.2 10142.63.3 12130.92.7 13117.43.6 1475.93.3 1697.42.7 1790.92.9 18160.24.4 22122.63.0 2363.53.4 24100.92.8 说明书 10/10 页 13 CN 103420994 B 13 。