2，7-取代的八氢-吡咯并 [1，2-A]吡嗪衍生物 本发明涉及新型的有药物活性的2，7-取代的八氢-1H-吡咯并[1，2-A]吡嗪衍生物，它们的酸加成盐及它的某些前体。本发明的化合物是多巴胺受体亚型特别是多巴胺D4受体的配体，并且因此可用于治疗多巴胺系统的疾病。
分子生物学技术已揭示出多巴胺受体的几种亚型的存在，多巴胺D1受体亚型已表明至少以两种独立的形式存在，也发现了二种形式的D2受体亚型以及至少一种形式的D3受体亚型。最近已描述了D4(Van Tol等人)Natue(自然)(London)，1991，350，610)和D5(Sunahara等人，自然(Lodon)，1991，350，614)受体亚型。
作为多巴胺受体亚型，特别是多巴胺D4配体的本发明的化合物因此用于治疗或预防多巴胺系统的疾病。
相对于正常的对照组，多巴胺D4受体更普遍地存在于精神分裂症患者的脑中(Seeman等人，自然，1993，365，441)。多巴胺受体拮抗剂用于治疗精神病，例如精神分裂症，而且作为多巴胺受体亚型，特别是多巴胺D4受体的配体的本发明的化合物，因此用于治疗或预防精神病，特别是情感性精神病，精神分裂症以及分裂情感性疾病。
因为多巴胺受体控制许多药理过程，另一方面，目前并不是所有的这些过程都是已知地，有一种可能，作用于多巴胺D4受体的化合物可能在动物中发挥广泛的治疗作用。
WO 94／10162(出版于1994年5月11日)和WO 94／10145(出版于1994年5月11日)报告了多巴胺配体用于治疗和／或预防多巴胺系统疾病，包括精神分裂症、恶心、帕金森氏病、延迟的运动障碍和与使用常规精神安定剂治疗相关的锥体束外副作用，精神安定恶性综合症以及下丘脑-垂体功能紊乱例如高催乳素血症和闭经。
据信上胃肠道运动是处于多巴胺系统的控制下，因而根据本发明的化合物可用于预防和／或治疗胃肠疾病以及促进胃排空。
已表明依赖性诱导剂，例如可卡因和安非他明，与多巴胺系统相互作用。能抵消这种效应的化合物，包括根据本发明的化合物，因此在预防或减轻对依赖性诱导剂的依赖性上是有价值的。
已知多巴胺是一外周血管舒张剂，例如已表明它对肾血管床起舒张作用，这意味着本发明的化合物有助于控制血管的血流量。
已注意到多巴胺受体mRNA在鼠心脏和大血管中的定位，这暗示多巴胺受体配体在控制心血管功能中的作用，或者通过影响心脏和平滑肌收缩性或者通过调节血管活性物质的分泌。因而根据本发明的化合物有助于预防和／或治疗如高血压以及充血性心力衰竭这些情况。
已注意到鼠视网膜中D4受体mRNA的存在(Cohen等人，Proc．Nat．Acad．Sci．(国家学术科学进展)1992，89，12093)，暗示多巴胺和D4受体可在眼功能方面起作用，因此本发明的化合物可用于治疗眼的疾病，另外D4受体影响小鸡视网膜中褪黑激素的生物合成(Zawilska，Nowak，神经科学通讯，1994，166，203)，并且因为褪黑激素已用于治疗睡眠失调，所以本发明的化合物也能用于治疗睡眠失调。
Diafi等(杂环化学杂志，1990，27，2181)叙述了化合物Ⅱ的某些2，7-取代的吡咯并[1，2-a]吡嗪衍生物，而未表明其生物活性。
Nakamura等(日本专利申请JP 05097819 A2 930420，出版于1993年4月20日)叙述了化合物Ⅲ的衍生物及类似物，它们是治疗气喘及心血管疾病的血小板活化因子(PAF)的拮抗剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体，或其药学可接受的盐：其中
R1是苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基；
R2是H或(C1-C6)烷基；
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R4是H或(C1-C6)烷基；
R5是H或(C1-C6)烷基；
其中R1和R3的每个基团是独立地以及任意地被1到4个独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、硫氰基、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NHSO2R4、-(C1-C6)烷氧基、-NR4R5、-NR4COR5、-CONR4R5、苯基、-COR4、-COOR4、-(C1-C6)烷基，1至6卤代的-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基和三氟甲氧基的取代基取代；
X是O、S、SO、SO2、NR4、C=O、CH(OH)、CHR4、
m是0，1或2；
n是0，1或2。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ的化合物，其中
R1是苯基、萘基、苯并噁唑酮基、吲哚基、吲哚酮基、苯并咪唑基或喹啉基。
其中R1和R3是独立地被最多三个独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、-NR4R5、-(C1-C6)烷氧基、-COOR4、-CONR4R5、-(C1-C6)烷基，1到6卤代的(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基和三氟甲氧基的取代基取代；
R2是H或CH3；
X是O、C=O、CHOH、-C(=O)O-或CH2；
m是0或1；
n是0或1；或
其一药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是苯基或取代的苯基；
R3是取代或未取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
X是O、-C(=O)O-或CH2；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R2是H；
X是O；
m是0；
n是1；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R2是H；
X是O；
m是1；
n是0；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R2是H；
X是-C(=O)O-；
m是0；
n是0；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰基苯基；
R3是氯吡啶基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰苯基；
R3是氟嘧啶基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰基苯基；
R3是氯吡啶基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰基苯基；
R3是氟嘧啶基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰基苯基；
R3是氯吡啶基；或
其一种药学可接受的盐；
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R1是氟苯基、二氟苯基或氰基苯基；
R3是氟嘧啶基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氟-嘧啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氯-吡啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氯-吡啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氟-嘧啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氯-吡啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物，其中
R3是5-氟-嘧啶-2-基；或
其一种药学可接受的盐。
本发明优选的化合物及其药学上可接受的盐是：
(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(4-氟苄基)氧基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基苯甲酸酯；
(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-(4-氟苄基)氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基苯甲酸酯；
(7S，8aS)-7-(3-氰基苄基)氧基2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人中多巴胺系统疾病的方法，它包括对所述的哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的精神病如情感性精神病、精神分裂症以及分裂情感性疾病的方法，它包括对所述的哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的运动疾病如由精神安定剂导致的锥体束外副作用，精神安定恶性综合症，延迟的运动障碍或Gilles DeLa Tourette′s综合症的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明也涉及治疗或预防哺乳动物包括人的运动疾病如帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈病的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的胃肠疾病如胃酸分泌的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的胃肠疾病如呕吐的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的化学制剂滥用，化学制剂依赖或物质滥用的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的血管和心血管疾病如充血性心力衰竭和高血压的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的眼疾病的方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的睡眠紊乱方法，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种紊乱的有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的多巴胺系统疾病的药物组合物，它包括对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的精神病例如情感性精神病，精神分裂症以及分裂情感性疾病的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病的有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的运动疾病如由精神安定剂导致的锥体束外副作用，精神安定恶性综合症，延迟的运动障碍或Gilles DeLa Tourette′s综合症的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的运动疾病如帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈病的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的胃肠疾病如胃酸分泌的药物组合物，它包含对哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的胃肠疾病如呕吐的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的化学制剂滥用，化学制剂依赖性或物质滥用的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的血管和心血管疾病如充血性心力衰竭及高血压的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的眼疾病的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药治疗或预防这种疾病有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的睡眠紊乱的药物组合物，它包含对所述哺乳动物给药的治疗或预防这种紊乱的有效量的根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式Ⅳ的化合物式中
n是0或1；
Y是CH或N；
Z是氯或氟；
其所有的立体异构体；
它们是制备式Ⅰ化合物有用的中间体。
制备式Ⅰ化合物的有用的中间体的优选的式Ⅳ化合物是：
(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；
(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪；和
(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药学可接受的酸加成盐，式Ⅰ的化合物性质上是碱性的并能与各种无机或有机酸形成各种各样的盐。可用于制备那些式Ⅰ的化合物的药学可接受的酸加成盐的酸，是那些形成无毒的酸加成盐即含有药学可接受的阴离子的如下盐的酸：如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萄糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
这里所用术语“一或多个取代基”包括从一到基于可键合位置的数目的可能的最大数目的取代基。
普通的化学工作者知道取代基的某些组合可能是化学不稳定的，并将避免这些组合或替代地用众所周知的保护基保护敏感基团。
除非另外指出，这里所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环部分或其组合的饱和单价烃基。
除非另外指出，这里所用的术语“烷氧基”指有式-O-烷基的基团，其中“烷基”如上定义。
式Ⅰ的化合物含有手性中心所以存在不同的对映异构体形式。本发明涉及式Ⅰ化合物所有的立体异构体及其混合物。
这里所涉及的术语“多巴胺系统疾病”指那些疾病，它们的治疗或预防可通过改变(即增加或减少)多巴胺调节的神经传递而受到影响或促进。
作为多巴胺受体亚型特别是多巴胺D4受体在体内的配体，根据本发明的化合物，因此可用于治疗或预防多巴胺系统的疾病。
多巴胺受体对动物体内的许多功能是重要的，这是一普遍接受的认识，例如，这些受体的功能的改变调节精神病、癖嗜、睡眠、哺育、学习、记忆、性行为和血压的形成。
本发明提供了用于治疗和／或预防多巴胺系统疾病包括精神分裂症、恶心、帕金森氏病、延迟性运动障碍和与常规精神安定剂治疗相关的锥体束外副作用、精神安定恶性综合症以及下丘脑-垂体功能疾病如高催乳素血症和闭经的多巴胺配体。
据信上胃肠道运动是处于多巴胺系统控制之下，根据本发明的化合物可用于预防或治疗胃肠疾病以及促进胃的排空。
已表明依赖性诱导剂如可卡因和安非他明可与多巴胺系统相互作用，能抵消这种效应的化合物，包括根据本发明的化合物，因此在预防或降低对依赖性诱导剂的依赖上是有价值的。
已知多巴胺是外周血管舒张剂，例如已表明它对肾血管床发挥舒张作用，这表明本发明的化合物有助于控制血管的血流量。
已注意到多巴胺受体mRNA在鼠心脏和大血管中的定位作用，这暗示多巴胺受体配体在控制心血管功能中的作用，或者通过影响心脏和平滑肌收缩性或者通过调节血管活性物质的分泌来实现。根据本发明的化合物有助于预防或治疗如高血压或充血性心力衰竭这样的症状。
已注意到在鼠视网膜中D4受体mRNA的存在(Cohen等人，国家学术科学进展，1992，89，12093)，暗示多巴胺和D4受体在眼功能方面起作用，因此本发明化合物能用于治疗眼的疾病。另外D4受体影响小鸡视网膜中褪黑激素的生物合成(Zawilska，Nowak，神经科学通讯，1994，166，203)，并且因为褪黑激素已用于治疗睡眠失调，因而本发明化合物也可用于治疗睡眠失调。
通过概括于流程图中的方法可容易地制备式Ⅰ化合物。
虽然流程图中的整个路线和各种中间体是新的，但单个的化学步骤通常与已知的化学转变是类似的，一般在现有技术中可找到合适的条件，产物的分离与纯化是通过普通化学工作者已知的标准方法完成。特殊适合的条件如下会说明。
这里所用的“反应惰性溶剂”术语指一溶剂体系，其中组分不以不利地影响所要产物的产率的方式同起始原料、反应试剂或产物的中间体相互作用。
在任一以下的合成序列中，可能有必要或期望去保护所涉及的分子上的任何敏感的或反应活性的基因，这可通过常规的保护基团，如在T．W．Greene，有机化学中的保护基，John Wiley＆Sons，1981；以及T．W．Greene和P．G．M．Wats，有机化学中的保护基，John Wiley＆Sons，1991描述的那些来达到。
这里所用“氮保护基”术语意指一部分，当与一碱性氮偶合时，将保持惰性而其他反应进行。然后氮保护基团可在温和条件下除去而生成游离氨基。本发明设想二类氮保护基团：那些可用强酸处理除去的和那些可用氢化除去的。
用强酸除去的氮保护基团的例子是叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基。
用氢化除去的氮保护基团的例子是苄氧基羰基、9-芴基甲氧羰基、2-苯基乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄氧基羰基及对硝基苄氧基羰基。优选的氮保护基是苄基。
式Ⅶ化合物是制备式Ⅰ化合物有用的中间体。其中n为0的式Ⅶ化合物是已知的(Diafi，L．；等人，杂环化学杂志，1990，27，2181)。其中n为1的式Ⅶ化合物可根据流程图1制备。其中n为2的式Ⅶ化合物可根据流程图2制备。
流程图1概括了适于制备其中n为1的化合物Ⅶ的方法。其中R2为H或甲基的式Ⅴ和Ⅵ的化合物是已知的(Jones，R．C．F．；Howard，K．J．J．Chem．Soc．Perkin Trans 1，1993，2391)以及其中R2是直链、支链或环状的C1到C6烷基的另外Ⅶ的例子可通过这个方法，用其中R2取代基是在丙烯酸酯起始材料的2-位的丙烯酸酯制备。在反应惰性溶剂中，优选为醚如四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷，在从约0℃到约100℃温度下，优选从约25℃到约65℃，通过强的氢化物还原剂作用，可将化合物Ⅵ转变为Ⅶ。许多合适的还原剂是已知的，尤其是铝和硼的氢化物，且氢化铝锂或乙硼烷是优选的还原剂。由此法制备的化合物Ⅶ可能生成的为立体异构体的混合物，并且通过普通化学工作者熟知的色谱法可分离这些立体异构体。
其中R2是H的化合物Ⅴ可用于制备Ⅷ，通过在低级醇溶剂中如甲醇、乙醇或丙醇中的碱与胺碱，其中优选的碱是1，8-二氮杂双环[4．5．0]十一碳-7-烯(DBU)或1．5-二氮杂双环[4．3．0]壬-5-烯(DBN)，在从约0℃到约100℃的温度，优选约20℃到约60℃下，作用制备的。通过将Ⅷ的混合物和一贵金属催化剂，其中钯为优选的贵金属催化剂，其中金属可方便地悬浮在惰性的固体支撑物如碳上，在一溶剂如乙酸乙酯或己烷或其混合物中，暴露于压力为约1到100大气压，优选约1到10大气压的氢气气氛下，可以实现将Ⅷ还原为Ⅸ。在反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，在从约0℃到约100℃，优选约25℃到约65℃的温度，通过强氢化物还原剂的作用可将化合物Ⅸ转变为Ⅶ。许多合适的还原剂是已知的，尤其是铝或硼的氢化物，而且氢化铝锂或乙硼烷是优选的还原剂。由此法制备的化合物Ⅶ生成的为立体异构体的混合物，并且通过普通化学工作者已知的色谱法分离这些立体异构体。
通过在一醚溶剂，优选四氢呋喃(THF)中，用碱金属氨化物，优选二异丙基氨基锂或六甲基二硅叠氮钾，在从约0℃到约-100℃温度，优选从约-50℃到约-80℃，处理Ⅸ的溶液，然后加入适当的烷基化试剂如烷基卤，其中优选1到6个碳原子的烷基卤和溴化物或碘化物，可将化合物Ⅸ转化为化合物Ⅵ。在反应惰性溶剂，优选醚如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，在从约0℃到约100℃的温度，优选约25℃到约65℃下，通过强氢化物还原剂的作用，可将由此方法制备的化合物Ⅸ转变为Ⅶ。许多合适的还原剂是已知的，尤其是铝和硼的氢化物，并且优选的还原剂是氢化铝锂或乙硼烷。
对于流程图2，其中n为2的式Ⅶ化合物可由其中n为1的化合物Ⅶ制备，通过首先在反应惰性溶剂，其中优选二氯甲烷或氯仿，在温度从约-10℃到约20℃，在三烷基胺碱存在下，其中优选三乙胺或二异丙基乙胺，用烷基或芳基磺酰氯，其优选甲磺酰氯或甲基苯磺酰氯处理化合物Ⅶ(n=1)。在极性溶剂中，其中优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，在温度从约20℃到约100℃，其中优选50℃到80℃，用氰化物的碱金属盐，其中优选氰化钾来处理这样形成的烷基或芳基磺酸酯，是一种用来生产Ⅹ的方法。在醚溶剂优选四氢呋喃(THF)中，用氢化物还原剂，优选氢化二异丁基铝，在温度从约0℃到约80℃，优选从约20℃到约60℃下，通过处理Ⅹ的溶液可完成将腈Ⅹ转化为醛Ⅺ。许多能还原醛Ⅺ为其中n为2的醇Ⅶ的试剂是已知的，并且在低醇溶剂优选甲醇或乙醇中，在温度从约-10℃到约30℃，通过使用硼氢化物，优选硼氢化钠或氰基硼氢化钠可以方便地实现这种转化。
流程图3概括了从化合物Ⅶ，其中X是O、S、NR4、C(=O)O、C(=O)NR4或CHR4，制备化合物Ⅰ的方法。
对于流程图3，将醇Ⅶ同式R1-(CH2)m-XH，其中X是O、S、NR4、C=(O)O或C(C=O)NR4的化合物，偶合以生成Ⅻ的方法涉及Ⅶ的醇部分转化为离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，作为二步方法中的第一步。通过在二烷基胺优选为三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃，通过烷基-或芳基磺酰氯与醇Ⅶ的反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在极性的反应惰性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约0℃到约150℃，优选从约50℃到约100℃下，式R1-(CH2)m-XH，其中X是O、S、NR4、C=(O)O或C(C=O)NR4的化合物同适当的碱如碱金属氢化物，优选为氢化钠，或如碱金属碳酸盐，优选碳酸钠或碳酸钾以及Ⅶ的烷基-或芳基磺酰衍生物结合。
在其中X是O或S以及m是0的情况下，化合物Ⅻ的制备可通过混合约等摩尔数量的Ⅶ，式R1OH的醇或式R1SH的硫醇，三芳基膦优选三苯膦(Ph3P)和偶氮二羧酸二烷基酯，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，在相对极性醇溶剂如四氢呋喃(THF)，1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃下进行。
在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在伴有温和的碱优选三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或吡啶，在温度从约-10℃到约35℃，通过Ⅶ与式R1(CH2)mC(=O)Y，其中Y是卤原子，优选氯的羧酸酰卤的反应能方便地制备化合物Ⅶ，其中X是C(=O)O。在另一优选的方法中，在相对极性醚溶剂，优选四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约0℃-100℃，优选从约25℃到约60℃，通过将Ⅶ与式R1(CH2)mCO2H的化合物，三芳基膦优选三苯膦(PH3P)，以及偶氮二羧酸二烷基酯，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，混合可制备化合物Ⅻ。
在其中X是O及m是1或2的情况下，Ⅻ可方便地通过将Ⅶ同式R1-(CH2)m-L，其中L是离去基团的化合物，以及适当的碱如碱金属氢化物优选氢化钠，或如碱金属碳酸盐优选碳酸钠或碳酸钾，在反应惰性溶剂优选极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中，在温度从约0℃到约100℃，优选约25℃到约60℃的反应制备。术语“离去基团”是指能在适当条件下被其他基团取代的基团，并且包括例如卤素、低级烷基磺酰基及芳基磺酰基。甲磺酰基、溴或碘是优选的离去基团。
一种从Ⅶ制备式Ⅻ(其中X是CHR4的化合物)的方法涉及Ⅶ的醇部分到离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的转化作为二步反应的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃下，通过烷基或芳基磺酰氯与Ⅶ反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在醚溶剂优选四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约-100℃到约50℃，优选从约-80℃到约25℃，将此烷基-或芳基磺酰基衍生物与式R1(CH2)mCH(R4)MgY，其中Y是卤原子，优选氯、溴或碘的化合物以及铜(Ⅰ)盐，优选溴化亚铜或碘化亚铜混合。
在极性溶剂如低级醇，优选甲醇或乙醇，在压力为约1到20大气压的氢气氛和温度从约0℃到约100℃，优选约25℃到约60℃下，通过将Ⅻ与惰性固态物上的贵金属催化剂，优选炭上的钯相混合，可将式Ⅻ化合物转变为化合物ⅩⅢ。另一方面，在极性溶剂如水或低级醇，优选甲醇或乙醇或水和低级醇的混合物中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过甲酸铵和贵金属催化剂优选为炭上的钯作用，可方便地从Ⅻ制备ⅩⅢ。
用与那些Bright和Desai(美国专利5，122，525)中叙述方法完全类似的方法，从式ⅩⅢ化合物可制备式Ⅰ化合物。术语“R3的活化形式”指具有下式的R3的化学衍生物：其中L是离去基团。术语“离去基团”(L)指在适当的条件可被其他基团取代的基团，并包括，例如卤素、低级-烷基磺酰基和芳基磺酰基。R3的活化形式也可以是带有一吸电子基团(EWG)和在相对于彼此的邻-或对-位的离去基团(L)的苯的衍生物，当R3的活化形式是苯的衍生物时，卤素是优选的离去基团，特别是氟，而硝基或氰基是优选的吸电子基团的例子。在反应惰性溶剂如水，C1-C6醇或二甲基亚砜，其中优选水、丙醇、丁醇或戊醇，在温度从约30℃到约170℃，优选从约60℃到约110℃下，化合物Ⅷ同R3的活化形式反应形成Ⅰ可方便地进行。酸受体如三烷基胺或碱金属碳酸盐的存在是有用的，并且优选碳酸钠或碳酸钾。
通过首先除去苄基氮保护基，还可从Ⅶ制备式Ⅰ化合物，其中X是O、S、NR4、C(=O)O或C(=O)NR4或CHR4。在极性溶剂如低级醇，优选甲醇或乙醇中，在压力为约1到20大气压的氢气氛和温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过将Ⅶ与惰性固态材料上的贵金属催化剂，优选为炭上的钯相混合，通过此方法可以方便地进行从Ⅶ生成氨基醇ⅩⅣ。另一方面，在极性溶剂如水或低级醇，优选甲醇或乙醇，或水和低级醇的混合物中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过甲酸铵和贵金属催化剂，优选为炭上的钯的作用可方便地从Ⅶ制备ⅩⅣ。
在反应惰性溶剂如水、C1-C6醇或二甲基亚砜，其中优选水、丙醇、丁醇或戊醇，在温度从约30℃到约170℃，优选从约60℃到约110℃，通过ⅩⅣ同R3的活化形式反应可以制备化合物ⅩⅤ。酸受体如三烷基胺或碱金属碳酸盐的存在是有用的，并且优选碳酸钠或碳酸钾。
将醇ⅩⅤ与式R1(CH2)m-XH，其中X是O、S、NR4、(C=O)O或C(C=O)NR4的化合物，偶合以生成Ⅰ的有用的方法涉及ⅩⅤ的醇部分到离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯的转变作为二步方法的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃，通过烷基-或芳基磺酰氯与醇ⅩⅤ的反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在极性反应惰性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约0℃到约150℃，优选从约50℃到约100℃，将式R1-(CH2)m-XH，其中X是O、S、NR4、(C=O)O或C(C=O)NR4的化合物与适当的碱如碱金属氢化物，优选为氢化钠，或碱金属碳酸盐，优选碳酸钠或碳酸钾，以及ⅩⅤ的烷基-或芳基磺酰基衍生物相混合。
在其中X是O或S且m是0的情况下，在相对极性的醚溶剂如四氢呋喃(THF)，1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过将大致等摩尔数量的ⅩⅤ，式R1OH的醇或式R1SH的硫醇，三芳基膦优选三苯膦(Ph3P)以及偶氮二羧酸二烷基酯优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)混合而从ⅩⅤ制备化合物Ⅰ。
在反应惰性溶剂优选极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃-60℃，通过ⅩⅤ与式R1-(CH2)m-L(其中L是离去基团)的化合物以及适当的碱，如碱金属氢化物优选氢化钠或碱金属碳酸盐优选碳酸钠或碳酸钾反应而方便地制备化合物Ⅰ(其中X是O且m是1或2)。术语“离去基团”指可以在适当条件下被其它基团取代的基团，并且包括，例如卤素、低级烷基磺酰基及芳基磺酰基。优选的离去基团是甲磺酰基、溴或碘。
在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在伴有温和的碱优选三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或吡啶，在温度从约-10℃到约35℃，将ⅩⅤ与式R1(CH2)mC(=O)Y其中Y，是卤原子优选氯的羧酸酰氯反应，可以方便地制备化合物Ⅰ，其中X是C(=O)O。在另一优选的方法中，在相对极性的醚溶剂优选为四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过将ⅩⅤ与式R1(CH2)mCO2H的化合物，三芳基膦优选三苯膦(Ph3P)以及偶氮二羧酸二烷基酯优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)相混合制备化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ[其中X是C(=O)N(R4)]可以方便地通过将ⅩⅤ的醇部分转化为离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯作为二步方法的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃，通过烷基-或芳基磺酰氯同ⅩⅤ的反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯；在第二步中，在极性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，将烷基-或芳基磺酰基衍生物与式R1(CH2)mC(=O)NR4的化合物以及碱优选氢化钠或碳酸钾相混合。在其中R4是H的情况下，在极性的反应惰性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，用式R4L的化合物(其中L是离去基团优选氯、溴、碘、低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)和碱优选氢化钠处理化合物Ⅰ，其中X是C(=O)NH，是制备式Ⅰ化合物(其中X是C(=O)N(R4))的另一种优选方法。
从ⅤⅩ制备式1化合物(其中X是CHR4)的方法涉及将ⅩⅤ的醇部分转变为离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯作为二步方法的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃，经烷基-或芳基磺酰氯与ⅩⅤ的反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在醚溶剂优选为四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约-100℃到约50℃，优选为从约-80℃到约25℃，将烷基-或芳基磺酰基衍生物与式R1(CH2)mCH(R4)MgY(其中Y是卤原子，优选氯、溴或碘)的化合物以及铜(Ⅰ)盐，优选溴化亚铜或碘化亚铜相混合。
流程图4概括了适于制备化合物Ⅰ[其中X是C(=O)、CH(OH)或CHR4的方法。
从化合物ⅩⅤ制备化合物ⅩⅥ的方法涉及把ⅩⅤ的醇部分转变为离去基团如低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯作为二步方法的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30℃，通过烷基-或芳基磺酰氯与ⅩⅤ的反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在极性的反应惰性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约25℃到约100℃，优选从约35℃到约70℃，将烷基-或芳基磺酰基衍生物与碱金属氰化物优选氰化钠或氰化钾相混合。
在醚溶剂优选四氢呋喃(THF)或乙醚中，在温度从约-30℃到约60℃，优选从约-10℃到约30℃，通过用式R1(CH2)m-MgY(其中Y是卤素原子，优选氯、溴或碘)的化合物处理ⅩⅥ可制备式Ⅰ化合物(其中X是C(=O))。在第二步中用强无机酸的稀水溶液，优选盐酸或硫酸来水解反应混合物可能是有益的。
已知许多能还原化合物Ⅰ[其中X是C(=O)]到化合物Ⅰ[其中X是CH(OH)]的试剂，并且在低级醇溶剂优选甲醇或乙醇中，在温度从约-10℃到约30℃，通过用硼的氢化物优选硼氢化钠可以便利地完成这一转变。
从Ⅰ[其中X是CH(OH)]制备化合物Ⅰ[其中X是CH(R4)]的方法涉及将Ⅰ[其中X是CH(OH)]的醇部分转变为离去基团如低级-烷基磺酸酯或芳基磺酸酯作为二步方法的第一步。在三烷基胺优选三乙胺存在下，在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约30，通过烷基-或芳基磺酰氯与Ⅰ[其中X是CH(OH)]反应首先制备烷基-或芳基磺酸酯。在第二步中，在醚溶剂优选四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约-100℃到约50℃，优选约-80℃到约25℃，将此烷基-或芳基磺酰基衍生物与式R4-MgY[其中Y是卤素原子优选氯、溴或碘]的化合物以及铜(Ⅰ)盐优选溴化亚铜或碘化亚铜相混合。
流程图5概括了适合于制备式Ⅰ化合物[其中X是OC(=O)或N(R4)C(=O)]的方法。
在温度从约20℃到约120℃，优选约50℃到约100℃，用强无机酸的水溶液优选盐酸或硫酸处理ⅩⅥ可制备化合物ⅩⅦ。
适于用式R1(CH2)m-OH的醇偶合式ⅩⅦ的羧酸以形成化合物Ⅰ[其中X是OC(=O)]的许多方法是已知的。在优选的方法中，将式ⅩⅦ的羧酸，式R1(CH2)mOH的醇，三级胺优选三乙胺、二异丙基乙胺或4-(二甲氨基)吡啶，以及溶于反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中的1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，在温度从约0℃到约50℃，优选约10℃到约30℃，用氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)处理。
适于将式ⅩⅦ的羧酸与式R1(CH2)m-NHR4的胺偶合以形成化合物Ⅰ[其中X是N(R4)C(=O)]的许多方法是已知的。在优选的方法中，将式ⅩⅦ的羧酸，式R1(CH2)m-NHR4的胺，三级胺优选三乙胺或二异丙基乙胺，以及溶于反应惰性的溶剂优选二氯甲烷或氯仿中的1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)，在温度从约0℃到约50℃，优选从约10℃到约30℃，用氯化1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DEC)处理。在其中R4是H的情况下，用式R4-L的化合物其中L是离去基团，优选氯、溴、碘、低级烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，以及碱优选氢化钠，在极性的反应惰性溶剂优选二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃下处理化合物Ⅰ[其中X是NHC(=O)]，是制备式Ⅰ化合物[其中X是N(R4)C(=O)]的另一优选方法。
流程图6概括了制备化合物ⅩⅣ(其中n是1以及R2是H)的方法。
制备化合物ⅩⅧ的立体异构体的方法已由Bridges等人(药物化学杂志，1991，34，717)报告。在极性溶剂如低级醇优选甲醇或乙醇中，在压力约1到20大气压的氢气氛以及在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过将ⅩⅧ与在惰性固态材料上的贵金属催化剂优选炭上的钯混合而方便地实现从ⅩⅧ生成胺ⅩⅨ。另一方面，在极性溶剂如水或低级醇优选甲醇或乙醇或水和低级醇的混合物中，在温度从约0℃到约100℃，优选从约25℃到约60℃，通过甲酸铵和贵金属催化剂优选炭上的钯的作用可以方便地从ⅩⅧ制备ⅩⅨ。
从化合物ⅩⅨ制备化合物ⅩⅩ的优选方法涉及在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度约5℃到约30℃下，在二步方法中的第一步将2-(邻苯二甲酰亚氨基)乙醛与化合物ⅩⅨ，羧酸的碱金属盐优选乙酸钠或丙酸钠，以及硼氢化物还原剂优选(三乙酰氧基)硼氢化钠相混合。在第二步中，在水或低级醇溶剂优选水、甲醇、或乙醇或其混合物，在温度从约0℃到约60℃，优选约5℃到约30℃，将如此形成的2-(邻苯二甲酰亚氨基)乙基衍生物与能导致邻苯二甲酰亚氨基保护基脱除的一级胺优选为肼水合物或甲胺相混合。
在反应惰性溶剂，优选醚如四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷中，在温度从约0℃到100℃，优选从约25℃到约65℃，通过强的氢化物还原剂的作用将化合物ⅩⅩ转化为ⅩⅣ(其中n是1)。已知许多合适的还原剂，特别是铝和硼的氢化物，并且优选的还原剂是氢化铝锂或乙硼烷。
在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-100℃到约0℃，优选从约-80℃到约-20℃，通过用氧化剂优选约1摩尔当量的间-氯过氧苯甲酸的作用可将化合物Ⅰ(其中X是S)转化为化合物Ⅰ(其中X是SO)。
在反应惰性溶剂优选二氯甲烷或氯仿中，在温度从约-10℃到约50℃，优选从约0℃到约30℃，通过氧化剂优选间-氯过氧苯甲酸的作用，可将化合物Ⅰ(其中X是S或SO)转化为化合物Ⅰ(其中X是SO2)。
注：Me表示甲基；Cbz表示苄氧羰基；Ph表示苯基。
流程图1
式Ⅰ的新化合物及其药学可接受的盐(此处“本发明的治疗化合物”)作为多巴胺能剂是有用的，即它们具有改变哺乳动物包括人的多巴胺参与的神经传递的能力，因而它们可以起到作为治疗哺乳动物中各种疾病的治疗剂；治疗或预防由增加或减少多巴胺调节的神经传递而影响或促进的各种疾病。
性质上是碱性的式Ⅰ化合物能与各种无机和有机酸形成各种各样的不同的盐。虽然这些盐必须是对动物给药的药学可接受的盐，但是在实际中通常希望最初从反应混合物中分离出药物不可接受的盐的形式的式Ⅰ的化合物，然后简单地通过碱性试剂处理而将后者转变回游离碱化合物，并且随后将后面的游离碱转变为药学可接受的酸加成盐。在水性溶剂介质或在适当的有机溶剂如甲醇或乙醇中，用大致上等量的所选择的无机或有机酸处理碱性化合物，可容易地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。小心蒸发溶剂，容易地得到所要的固体盐。在有机溶剂中通过向溶液中加入适当的无机或有机酸也能从游离碱溶液中沉淀出所要的酸的盐。
本发明的治疗化合物可以口服，经皮肤(例如通过使用膏药)，不经肠或局部给药。优选口服给药。虽然要根据被治疗的人的体重和情况以及所选用的特定的给药路线而有所改变，但一般而言，这些化合物最理想的给药剂量是每天从约0．1mg到最多1000mg，或者在某些情况下每天1mg到1000mg。在某些情况下，低于上述范围的低限的剂量水平可能已足够，而在另外的情况下要使用更大的剂量而不会带来任何有害的副作用，只要这些较大的剂量首先分为几个小剂量在一天中给药。
本发明的治疗化合物可以单独给药，或与药学可接受的载体或稀释剂联合起来通过前面指出的两种路线的任一种给药，并且这种给药可以单一或多次剂量进行。更特别地，本发明的新治疗化合物可以以许多种不同的剂型给药，即它们可与各种药学可接受的惰性载体混合，以片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、硬糖果、粉剂、喷雾剂、乳膏、油膏、栓剂、胶状物、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、酏剂、糖浆等等形式。例如，这样的载体包括固体稀释剂或填料、无菌水性介质以及各种无毒的有机溶剂。而且，口服的药物组合物可以适当地加甜和／或调味。
对于口服给药，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(并且优选玉米、马铃薯或木著淀粉)，藻酸和某些复合硅酸盐一起，同粒化粘合剂如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一块使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于制片目的通常是很有用的，相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填料，此联合中优选的材料也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液和／或酏剂是期望用于口服给药时，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂，色素或染料，以及如果希望，也同乳化和／或悬浮剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇，甘油以及其各种相似的组合物在一起混合。
对于非肠胃给药，本发明的化合物的溶液在或者芝麻油或者花生油或在丙二醇水溶液中使用。如果需要，此水溶液应该适当地缓冲并且液体稀释剂首先要等渗。这些水溶液适合于静脉注射目的。油溶液适用关节内、肌肉内以及皮下注射目的。通过那些本领域技术人员众所周知的标准药物技术容易完成无菌条件下所有这些溶液的制备。
另外，当治疗皮肤的发炎疾病时，还可通过局部给药本发明的化合物，并且根据标准药物惯例可优选以乳膏、胶状物、凝胶、糊剂、软膏等进行。
多巴胺能的活性与化合物结合到哺乳动物多巴胺受体的能力有关，并且表示为克隆细胞系的此发明化合物抑制[3H]-螺旋哌丁苯(spiperone)结合到人的多巴胺D4受体亚型的相对活性用以下方法测量。
D4受体结合能力的确定已由Van Tol等人(自然，1991，350，610)叙述。表达人多巴胺D4受体的克隆细胞系在含有5mM EDTA，1．5mM氯化钙(CaCl2)，5mM氯化镁(MgCl2)，5mM氯化钾(KCl)和120mM氯化钠(NaCl)的50mM Tris：HCl(pH7．4，4℃)的缓冲液中收集并匀浆(polytron)。此匀浆以48，000g离心10-15分钟，并且所得小丸以150-250mg／mL浓度再悬浮于缓冲液中。对于饱和实验，随着增加的[3H]-螺旋哌丁苯(70．3Ci／mmol；最终浓度10-3000pm)浓度在22℃孵育三份0．75ml的组织匀浆等分试样30-120分钟，使总体积为1ml。对于竞争性结合实验，其试验通过加入0．75ml的膜开始并在22℃用已知浓度的竞争配体(10-14-10-3M)及／或[3H]-螺旋哌丁苯(100-300pm)温育60-120分钟(二份)。以通过Brandell细胞收集器的快速过滤结束试验，并且随后如Sunahara，R．K．tffuw(自然，1990，346，76)所述监测过滤器的氚。对所有的实验，特异的[3H]螺旋哌丁苯结合定义为由1-10mM(+)butaclamol所显示的。结合数据通过非线性最小二乘法曲线拟合分析。实施例的化合物用这种分析测定，并且均发现具有小于2微摩尔的置换[3H]螺旋哌丁苯的结合亲合性(Ki)。
以下的实施例只是用于阐明并不是局限由权利要求定义的本发明。
实施例1(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
2．00克(5．9毫摩尔)(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备2)和4．1毫升(20．6毫摩尔)的5M甲酸铵水溶液在50毫升甲醇中的溶液，用0．200克10％Pd／c的水性浆液处理。反应回流48小时。过滤混合物并真空除去溶剂得油状残余物。粗品(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪与1．2克(9．1毫摩尔)2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A．等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)，2．0克(9．1毫摩尔)碳酸钠在100毫升水中混合，将混合物温和地回流16小时。冷却到室温后，用二氯甲烷(3X)萃取此混合物，将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法纯化，用90∶10的乙酸乙酯∶己烷洗脱给出0．744克(27％)的标题化合物。熔点(·HCl)120-122℃，13C-NMR(碱，CDCl3)：d31．4，35．3，43．8，49．0，51．5，57．6，61．5，71．4，115．39，115．50，115．62，115．92，144．96，145．24，149．9，153．2，155．1，155．7，158．8。元素分析C18H20F2N4O，计算值：C，62．41；H，5．82；N，16．18；实测值：C，62．05；H，5．99；N，16．33。
实施例2(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
0．870克(2．6毫摩尔)的(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备2)和1．8毫升(8．9毫摩尔)的5M甲酸铵水溶液在50毫升甲醇中的溶液，用0．100克的10％Pd／c的水性浆液处理。反应回流24小时。过滤该混合物并真空除去溶剂得油状残余物。粗品(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪与0．373克(2．8毫摩尔)的2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A．；等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)，0．650克(6．1毫摩尔)碳酸钠在50毫升水中混合，并将混合物温和地回流16小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3X)萃取此混合物，将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。经硅胶闪式色谱法纯化，用85∶15的乙酸乙酯∶己烷洗脱给出0．444克(50％)的标题化合物。熔点(·HCl)211-213℃，13CNMR(碱，CDCl3)：δ31．7，35．2，43．8，49．1，51．4，56．6，62．3，72．5，115．45，115．56，115．89，144．95，145．24，149．9，153．2，155．1，155．6，158．79，158．90。元素分析C18H20F2N4O，计算值：C，62．41；H，5．82；N，16．18；实测值：C，62．15；H，5．99；N，16．38。
实施例3(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．745克(2．80毫摩尔)(7RS，8aSR)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备5)和0．43毫升(3．08毫摩尔)三乙胺在30毫升无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，并用在15毫升无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(0．228毫升，2．94毫摩尔)处理。1小时后，用水(2X)洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得0．915克(95％)淡黄色固体甲磺酸酯。
0．23克(2．0毫摩尔)4-氟苯酚在10毫升无水DMF中的溶液用0．096克(2．4毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，混合物在50℃加热1小时。加入0．25克(0．73毫摩尔)甲磺酸酯在10毫升无水DMF中的溶液并于100℃加热溶液72小时。混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚(2X)萃取。干燥有机相(硫酸镁)、过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法纯化，用2∶1石油醚∶乙醚洗脱给出0．15克(58％)的标题化合物。m．p．(熔点)(·HCl)158-160℃。13CNMR(碱，CDCl3)：δ26．4，39．9，40．6，43．8，49．1，51．6，62．8，64．5，76．0，115．3，115．5，115．6，11 5．9，145．0，145．2，149．9，153．2，155．4，155．7，158．8，158．9。HRMS(高分辨率质谱)C19H23F2N4O(MH+)计算值：361．1840；实测值：361．1861。
实施例4(7RS，8aSR)-7-苯氧基甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．745克(2．80毫摩尔)(7RS，8aSR)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备5)和0．43毫升(3．08毫摩尔)三乙胺在30毫升无水二氯甲烷中的溶液冷却到0℃并用在15毫升无水二氯甲烷中的甲磺酰氯(0．228毫升，2．94毫摩尔)处理。1小时后，用水洗(2X)溶液，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发给出0．915克(95％)淡黄色固体甲磺酸酯。
0．19克(2．0毫摩尔)苯酚在10毫升无水DMF中的溶液用0．096克(2．4毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，混合物在50℃加热1小时，加入0．25克(0．73毫摩尔)甲磺酸酯在10毫升无水DMF中的溶液，然后，在100℃加热溶液72小时混合物冷却至室温，用水稀释并用乙醚(2X)萃取。有机相干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱纯化，用石油醚∶乙醚(2∶1)洗脱给出0．18克(72％)标题化合物。mp(·HCl)189-191℃，13C NMR(碱，CDCl3)：δ26．4，40．0，40．6，43．8，49．1，51．6，62．8，64．5，75．3，114．5，120．7，129．4，145．0，145．2，149．9，153．2，158．9，159．3。HRMS C19H23FN4O(MH+)，计算值：343．1934；实测值：343．1951。
实施例5(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将3．8克(26毫摩尔)2．5-二氯吡啶，1．3克(12毫摩尔)碳酸钠，1．3克(5．2毫摩尔)(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备2)和20毫升异戊醇的混合物加热回流18小时。蒸发掉溶剂，残余物溶于水和乙酸乙酯中，并用碳酸钠将pH调至11，分离各层并将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，用乙酸乙酯经中压硅胶色谱法纯化得35m克(2％)的标题化合物。mp(·HCl)202-206℃。HRMS C19H21ClFN3O(MH+)，计算值：362．1435；实测值362．1451。
实施例6(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
0．971克(4．18毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-苯甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(Diafi，L；等人，杂环化学杂志，1990，27，2181)，0．703克(6．27毫摩尔)4-氟苯酚和1．32克(5．02毫摩尔)三苯膦在20毫升无水THF中的溶液用0．79毫升(5．02毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯处理，并将溶液在室温下搅拌21小时，加入过量的在乙醚中的HCl(g)，用布氏漏斗收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将粘性的残余物溶解在乙酸乙酯和氢氧化铵的水溶液的混合物中，分离各层，水相部分进一步用乙酸乙酯(2X)萃取，合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经硅胶MPLC(用95∶5乙酸乙酯∶甲醇)纯化给出1．3克(95％)(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-2-苯甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。
0．83克(2．5毫摩尔)(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)-2-苯甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪在10毫升甲醇及1．8毫升甲酸铵水溶液(5M)中的溶液用0．325克10％碳上的钯的水溶液淤浆处理并将此混合物在室温下搅拌24小时。混合物经硅藻土过滤，蒸发，再用另外100毫升氯仿蒸发，溶于100毫升氯仿，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。此粗品胺(0．61克，约2．5毫摩尔)，0．50克(3．75毫摩尔)2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A．；等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)，0．86克(6．2毫摩尔)碳酸钾和15毫升2-丙醇回流5．5小时，此混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相用水(2X)和盐水(1X)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。由胶硅MPLC纯化，开始用70∶30乙酸乙酯∶己烷然后在30分钟内渐升到50∶50乙酸乙酯∶己烷，给出0．30克(36％)标题化合物，mp(·HCl)90-95℃，13C NMR(碱，CDCl3)：δ36．6，43．6，48．7，60．5，62．1，75．6，115．67，115．98，116．08，116．8，144．97，145．26，149．9，153．2，153．8，155．6，158．8。HRMS C17H19F2N4O(MH+)，计算值：333．1527；实测值：333．1556。
实施例7(7R，8aS)-7-(4-氟苄基)氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪将0．75克(3．15毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备6)和0．79毫升(6．3毫摩尔)4-氟苯甲基溴化物在30毫升无水DMF中的溶液用0．15克(3．8毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，并且将混合物在100℃加热18小时。将混合物冷却，用水稀释并用乙醚(5X)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用50∶50乙酸乙酯∶己烷纯化给出0．090克(8％)的标题化合物。mp(·HCl)74-79℃，13C NMR(碱，CDCl3)：δ35．6，43．9，48．9，51．2，60．4，60．7，70．7，76．7，115．1，115．4，129．35，129．46，133．9，144．9，145．2，149．9，153．2，158．9，164．0。HRMS：C8H20F2N4O(MH+)：计算值：347．1683，实测值：347．1671。
实施例8(7S，8aS)-7-(4-氟苯甲基)氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．15毫升(102．毫摩尔)4-氟苯甲醇在35毫升无水DMF中的溶液用0．48克(12毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，混合物在50℃搅拌30分钟。加入1．15克(3．64毫摩尔)(7R，8aS)-7-甲磺酰氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备7)在35毫升无水DMF中的溶液，并将此溶液在100℃搅拌18小时。冷却溶液，用水稀释并用乙醚(2X)萃取。合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用乙酸乙酯纯化得0．25克(20％)标题化合物。mp(·D(-)-酒石酸盐)76-81℃。13C NMR(碱，CDCl3)：δ36．3，43．6，48．8，51．3，60．2，61．9，70．4，76．6，115．0，115．3，129．43，129．53，134．0，144．9，145．2，149．9，153．2，158．9，160．6，163．9。HRMS C18H20F2N4O(MH+)，计算值：347．1683，实测值：347．1706。
实施例9苯甲酸(7S，8aS)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯
将2．0克(8．4毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备6)，1．54克(12．6毫摩尔)苯甲酸，2．65克(10．1毫摩尔)三苯膦，以及1．59毫升(10．1毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在85毫升THF中的溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸出溶剂，并经1∶1己烷∶乙酸乙酯闪式硅胶色谱法给出2．5克部分纯化的物质。用10∶1二氯甲烷∶甲醇二次色谱法得1．68克(59％)的标题化合物。mp(·HCl)134-135．5℃，13C NMR(碱，CDCl3)：δ36．1，43．7，48．7，51．2，60．4，61．8，73．2，128．3，129．7，130．1，133．0，145．0，145．3，150．0，153．1，158．9，166．7。HRMS C18H20FN4O(MH+)，计算值：343．1570。实测值343．1585。
实施例10(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．25克(0．99毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备13)，0．167克(1．49毫摩尔)4-氟苯酚，0．31克(1．19毫摩尔)三苯膦以及0．19毫升(1．2毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在10毫升无水THF中的溶液在环境温度搅拌16小时。蒸出溶剂，将残余物溶于氯仿并用1M氢氧化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤及蒸发，经闪式硅胶色谱法用1∶1己烷∶乙酸乙酯和二次色谱法用3∶1己烷∶乙酸乙酯纯化得到0．185克(54％)标题化合物。mp(·HCl)，207．5-208℃。13C NMR(碱，CDCl3)：δ31．7，35．2，43．8，49．1，51．4，56．6，62．3，72．5，115．5，115．6，115．9，144．9，145．2，149．9，153．2，155．1，155．6，158．8，158．9，m／z(MH+)347。
实施例11(7S，8aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
按照实施例10描述的方法由(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备13)和适当的酚制备下述化合物。
11a：(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)83-85℃，HRMS C19H21FN5O(MH+)：计算值：354．1730，实测值：354．1716。
11b：(7S，8aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)183-185℃，HRMS C19H21FN5O(MH+)：计算值：354．1730，实测值：354．1719。
11c：(7S，8aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)205-206℃，HRMS C18H20F3N4O(MH+)：计算值：365．1589，实测值：365．1592。
11d：(7S，8aS)-7-(2-硝基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)151-153℃，HRMS C18H21FN5O3(MH+)：计算值：374．1628，实测值：374．1638。
11e：(7S，8aS)-7-(3-硝基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。mp(·HCl)92-95℃，HRMS C18H21FN5O3(MH+)：计算值：374．1628，实测值：374．1647。
11f：(7S，8aS)-7-(4-硝基苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。mp(·HCl)189-191℃，HRMS C18H21FN5O3(MH+)：计算值：374．1628，实测值：374．1647。
11g：(7S，8aS)-7-(3-(三氟甲基)苯氧基)甲基-2-(5-嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。HRMS C19H21F4N4O(MH+)：计算值：397．1651，实测值：397．1642。
11h：(7S，8aS)-7-(4-(氰基甲基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪mp(·HCl)65-67℃，HRMS C20H23FN5O(MH+)：计算值：368．1887，实测值：368．1898
11i：(7S，8aS)-7-(4-((甲氧羰基)甲基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)50-52℃．HRMS C21H25FN4O3(MH+)：计算值：401．1989，实测值：401．1965
11j：(7S，8aS)-7-(3-(甲氧羰基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)74-79℃．HRMS C20H24FN4O3(MH+)：计算值：387．1832，实测值：387．1866
11k：(7S，8aS)-7-(3-(乙炔基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)73-76℃．HRMS C20H22FN4O(MH+)：计算值：353．1778，实测值：353．1805。
11l：(7S，8aS)-7-(3-(乙氧基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl) 169-170℃．HRMS C20H26FN4O2(MH+)：计算值：373．2040，实测值：373．2016。
11m：(7S，8aS)-7-(苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)76-79℃．HRMS C18H22FN4O(MH+)：计算值：329．1778，实测值：329．1784
实施例12(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．25克(0．93毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备14)，0．157克(1．40毫摩尔)4-氟苯酚，0．29克(1．12毫摩尔)三苯膦和0．18毫升(1．1毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在10毫升的无水THF中的溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸去溶剂，残余物溶于氯仿并用1M氢氧化钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用1∶1的己烷∶乙酸乙酯纯化给出0．24克(71％)标题化合物。mp(·HCl)221-224℃HRMS C19H22ClFN3O(MH+)：计算值：362．1435，实测值：362．1415。
实施例13(7S，8aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
根据实施例12中叙述的方法，从(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备14)和适当的苯酚可以制备以下化合物。
13a：(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：mp(·HCl)220-224℃，HRMS C20H22ClN4O(MH+)：计算值：369．1482，实测值：369．1472。
13b：(7S，8aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，经闪式硅胶色谱法用乙醚纯化，mp(·HCl)245℃(分解)，HRMSC20H22ClN4O(MH+)：计算值：369．1482，实测值：369．1465。
13c：(7S，8aS)-7-(3，5-二氟苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，经闪式硅胶色谱法用65∶35乙醚∶石油醚纯化。mp(·HCl)220℃(降解)，HRMS C19H21ClF2N3O(MH+)：计算值：380．1341，实测值：380．1309。
13d：(7S，8aS)-7-(4-(甲氧羰基)甲基苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，mp(·HCl)186-189℃，HRMS C22H27ClN3O3(MH+)：计算值：416．1741，实测值：416．1765。
实施例14(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(5-氰基吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．0克(6．4毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备13，步骤A)，1．77克(12．8毫摩尔)2-氯-5-氰基吡啶和2．71克(25．6毫摩尔)碳酸钠在50毫升异戊醇中的溶液加热回流18小时。将混合物冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释，用碳酸钠将pH调至11，各层分离并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得(7R，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氰基吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。
将(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氰基吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，1．6克(13．4毫摩尔)3-氰基苯酚以及2．8克(11毫摩尔)三苯膦溶于20毫升无水DMF中，溶液用1．7毫升(11毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)处理，并在环境温度下搅拌反应16小时。蒸出溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，并用1MNaOH洗涤，有机相用1M HCl(3X)萃取，并且用乙酸乙酯洗涤此酸的水溶液。用1MNaOH将水相调节为碱性，用乙酸乙酯(3X)萃取，合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用75∶25乙酸乙酯∶己烷纯化得0．603克(19％)的标题化合物。mp(·HCl)197-200℃，HRMS C21H22N5O(MH+)：计算值：360．1824，实测值：360．1802。
实施例15(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(5-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．25克(0．97毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备16)，0．164克(1．46毫摩尔)4-氟苯酚，0．31克(1．15毫摩尔)三苯膦在10毫升THF中的溶液用0．18毫升(1．15毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯处理，溶液在环境温度下搅拌16小时，旋转蒸发除去溶剂，并将残余物在氯仿和1M氢氧化钠之间分配，两层分离，有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用1∶1乙酸乙酯∶己烷纯化得0．225克(66％)标题化合物。mp(·HCl)81-85℃，HRMS C21H23FN3O(MH+)：计算值：352．1825，实测值：352．1817。
实施例16(7S，8aS)-7-(取代的苯氧基)甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
根据实施例15中叙述的方法，从(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备16)和适当的苯酚制备以下化合物：
16a：(7S，8aS)-7-(3-氰基苯氧基)甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。mp114-118℃，HRMS C22H23N4O(MH+)：计算值：359．1872，实测值：359．1877。
16b：(7S，8aS)-7-(4-氰基苯氧基)甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。mp 128-135℃，HRMS C22H23N4O(MH+)：计算值：359．1872，实测值：359．1879。
16c：(7S，8aS)-7-(3-乙氧基苯氧基)甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。mp 94-98℃，HRMS C23H28N3O2(MH+)：计算值：378．2182，实测值：378．2145。
实施例17苯甲酸(7S，8aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯
将0．595克(2．35毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备17)，0．430克(3．52毫摩尔)苯甲酸和0．738克(2．81毫摩尔)三苯膦在25毫升无水THF中的溶液用0．44毫升(2．8毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯处理，混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸去溶剂并将残余物经闪式硅胶色谱法用10∶1二氯甲烷∶丙酮纯化。主要部分用相同体系二次色谱法纯化给出0．63克(75％)标题化合物。mp(·HCl)202-205℃，HRMS C19H21ClN3O2(MH+)：计算值：358．1322，实测值：358．1320。
实施例18(7S，8aS)-7-(4-氟苯甲基)氧基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．23克(0．91毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备18)在10毫升无水THF中的溶液用40毫克(1．0毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，然后用0．125毫升(1．0毫摩尔)4-氟苄基溴和17毫克(0．05毫摩尔)碘化四正丁铵处理。混合物在环境温度下搅拌16小时，然后温热至50℃下4小时。将悬浮液冷却，蒸出溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，两层分离，并将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用95∶5氯仿∶甲醇纯化给出0．135克(41％)标题化合物。mp(·HCl)165-168℃，HRMS C19H22ClFN3O(MH+)：计算值：362．1435，实测值：362．1451。
实施例19(7S，8aS)-7-(3-氰基苯甲基)氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．60克(2．5毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备15)在30毫升THF中的溶液用0．41克(10毫摩尔)氢化钠(60％油分散物)处理，然后用0．75克(3．8毫摩尔)3-氰基苄基溴和30毫克(0．1毫摩尔)碘化四正丁铵处理。混合物在50℃搅拌16小时，冷却至室温，蒸去溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。各层分离，有机相用水及盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经MPLC硅胶色谱法用乙酸乙酯纯化给出0．11克(12％)标题化合物。mp(·HCl)95-100℃，HRMS C19H21FN5O(MH+)：计算值：345．1730，实测值：345．1739。
实施例20(7S，8aS)-7-(4-(2-羟乙基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．13克(0．33毫摩尔)(7S，8aS)-7-(4-((甲氧羰基)甲基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(实施例11i)在15毫升无水乙醚中的溶液滴加到冰冷的0．025克(0．65毫摩尔)氢化铝锂在15毫升无水乙醚中的悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟。用0．025毫升水，0．025毫升15％氢氧化钠以及0．075毫升水在0℃小心地淬灭反应。形成的沉淀物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，并经闪式硅胶色谱法用95∶5乙酸乙酯∶甲醇纯化残余物，给出0．075克(63％)标题化合物。mp(·HCl)145-147℃。HRMS C20H26FN4O2(MH+)：计算值：373．2040，实测值：373．2054。
实施例21(7S，8aS)-7-(3-(羟甲基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．15克(0．39毫摩尔)(7S，8aS)-7-(3-甲氧羰基)苯氧基)甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(实施例11j)在15毫升无水乙醚中的溶液滴加到冰冷的0．029克(0．78毫摩尔)氢化铝锂在15毫升无水乙醚中的悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟。在0℃小心地用0．029毫升水，0．029毫升15％氢氧化钠和0．087毫升水淬灭反应。形成的沉淀物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，并经闪式硅胶色谱法用95∶5氯仿∶甲醇纯化残余物给出0．099克(72％)标题化合物。mp(·HCl)85-89℃，HRMS C19H24FN4O2(MH+)：计算值：359．1883，实测值：359．1895。
实施例22(7S，8aS)-7-(4-(2-羟乙基)苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．15克(0．33摩尔)(7S，8aS)-7-(4-((甲氧羰基)甲基)苯氧基)甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(实施例13d)在15毫升无水乙醚中的溶液滴加到冰冷的0．027克(0．65毫摩尔)氢化铝锂在15毫升无水乙醚中的悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟，在0℃用0．027毫升水，0．027毫升15％氢氧化钠以及0．081毫升水小心地淬灭反应。形成的沉淀物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩，并经闪式硅胶色谱法用95∶5氯仿∶甲醇纯化残余物给出0．13克(95％)标题化合物。mp(·HCl)199-202℃，HRMS C21H27ClN3O2(MH+)：计算值：388．1792，实测值：388．1807。
实施例23(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯吡嗪-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．500克(2．00毫摩尔)(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备3)，1．49克(10．0毫摩尔)2，6-二氯吡嗪和0．508克(4．79毫摩尔)碳酸钠在50毫升异戊醇中的混合物加热回流16小时。此反应冷却至环境温度，真空下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水中，用碳酸钠将pH调至11并将两层分离。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用90∶10乙酸乙酯∶己烷纯化而给出0．491克(68％)标题化合物。mp(·HCl)209-212℃．HRMS C18H21ClFN4O(MH+)：计算值：363．1388，实测值：363．1384。
实施例24(7S，8aS)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-(6-氯哒嗪-3-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．500克(2．00毫摩尔)(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备3)，1．49克(10．0毫摩尔)3，6-二氯哒嗪，和0．508克(4．79毫摩尔)碳酸钠在50毫升异戊醇中的混合物加热回流48小时，反应冷却至环境温度，真空下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水中，用碳酸钠将pH调至11并将两层分离。用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用(90∶10乙酸乙酯∶己烷)纯化给出0．478克(66％)标题化合物。mp(·HCl)229℃(分解)，HRMS C18H21ClFN4O(MH+)：计算值：363．1388，实测值：363．1404。
制备17-羟甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将3．20克(84．3毫摩尔)氢化铝锂在30毫升无水THF中的悬浮液冷却至0℃，并用8．00克(27．7毫摩尔)7-甲氧羰基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(Jones，R．C．F．；Howard，K．J．J．Chem．Soc．Perkin Trans．(化学学会杂志)，1，1993，2391)在80毫升无水THF中的溶液滴加处理。30分钟后，用3毫升水，3毫升15％NaOH和9毫升水小心地淬灭。混合物过滤，滤液蒸发，残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤，有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发而给出6．09克(89％)的(7SR，8aSR)-和(7SR，8aSR)异构体混合物的标题化合物，其纯度足以用在下一步反应中(制备2)。m／z(MH+)247。
制备2(7RS，8aSR)-和(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将6．00克(24．35毫摩尔)7-羟甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备1)，4．10克(36．5毫摩尔)4-氟苯酚和7．70克(29．4毫摩尔)三苯膦在50毫升无水THF中的溶液在0℃用4．6毫升(29．3毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯滴加处理，使反应温热至室温并搅拌24小时。蒸去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中并用1M NaOH(3X)洗涤，有机层干燥(硫酸镁)，过滤及蒸发给出粗产物，为暗色油状物。经闪式硅胶色谱法用(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)洗脱纯化给出2．27克(27％)(7RS，8aSR)-异构体以及0．410克(5％)(7SR，8aSR)-异构体。
(7RS，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：13C NMR(CDCl3)：δ32．0，35．5，51．5，52．5，56．4，57．7，62．7，62．9，72．7，115．45，115．55，115．86，127．0，128．2，129．2，138．3，155．1，155．6，158．8。
(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪：13C NMR(CDCl3)：δ31．6，35．4，51．6，52．5，57．4，57．6，61．7，62．9，71．6，115．40，115．51，115．60，115．91，127．0，128．2，129．2，138．2，155．13，155．15，155．7，158．8。
制备3(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．20克(3．53毫摩尔)(7SR，8aSR)-7-(4-氟苯氧基)甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备2)，30毫升甲醇和2．5毫升5．0M甲酸铵的混合物用0．15克10％炭上的钯水性浆液处理。混合物加热回流48小时，冷却至环境温度。经硅藻土过滤，并蒸发滤液。残余物溶于稀氢氧化铵中并用氯仿(3X)萃取。合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发而给出0．874克(99％)标题化合物。13CNMR(CDCl3)δ32．0，34．5，45．2，50．9，53．4，57．0，63．7，72．6，115．4，115．5，115．8，155．1，155．6，158．7，HRMS C14H20FN2O(MH+)：计算值：251．156，实测值：251．155。
制备4(7RS，8aSR)-7-羟甲基-7-甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将3．33克(11毫摩尔)(7RS，8aRS)-7-甲氧羰基-7-甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(Jones，R．C．F．；Howard，K．J．J．Chem．Soc．Perkin Trans．(化学学会杂志)1，1993，2391)在125毫升无水DMF中的溶液滴加到1．26g(33毫摩尔)氢化铝锂在125毫升无水THF中的搅拌的悬浮液中。溶液在室温下搅拌2小时，并且用1．26毫升水，1．26毫升15％NaOH和3．78毫升水小心地淬灭。搅拌30分钟后，混合物经硅藻土过滤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇洗脱纯化给出1．67克(58％)标题化合物。13CNMR(碱，CDCl3)：δ25．3，39．7，41．8，51．1，51．6，57．1，62．3，62．9，63．3，71．3，127．0，128．2，128．7，129．2，138．3。m／z(MH+)261。
制备5(7RS，8aSR)-7-羟甲基-7-甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．65克(6．35毫摩尔)(7RS，8aSR)-7-羟甲基-7-甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备4)在20毫升甲醇中的溶液与4．44毫升(22．2毫摩尔)5M甲酸铵水溶液混合，加入0．825克10％炭上钯的水性浆液，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。溶液经硅藻土过滤并蒸发给出纯度足以用在下一步的(7RS，8aSR)-7-羟甲基-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。
将(7RS，8aSR)-7-羟甲基-7-甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(1．08克，6．35毫摩尔)，0．925克(6．98毫摩尔)2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A；等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)和1．48克(13．96毫摩尔)碳酸钠以及65毫升水的混合物在90℃加热72小时。冷却溶液并用氯仿(3X)萃取，合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，经闪式硅胶色谱法用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脱纯化给出0．80克(47％)标题化合物，13C NMR(CDCl3)：δ25．5，39．5，41．7，43．3，48．7，51．2，62．3，63．8，71．0，144．9，145．2，149．8，153．1，158．9。m／z(MH+)267。
制备6(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪步骤A：
将9．25克(42．0毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(Diafi，L；等人，杂环化学杂志1990，27，2181)和29．4毫升5M甲酸铵在140毫升甲醇中的溶液用4．9克10％炭上钯的水性浆液处理，并将混合物在环境温度下搅拌18小时，将混合物经硅藻土过滤并蒸发而给出(7R，8aS)-7-羟基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪的透明油状物。步骤B
将粗品(7R，8aS)-7-羟基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，9．96克(52．5毫摩尔)2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A．A；等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)，13．4克(126毫摩尔)碳酸钠和450毫升水的混合物在95℃加热72小时。冷却混合物，用氯仿(2X)萃取，并将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用95∶5乙酸乙酯∶甲醇洗脱纯化给出8．54克(85％)标题化合物。13C NMR(碱，CDCl3)：δ39．1，43．7，48．7，51．0，60．2，62．9，69．4，144．95，145．24，149．9，153．2，158．9。m／z(MH+)239。
制备7(7R，8aS)-7-甲磺酰氧基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．00克(4．20毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备6)和0．644毫升(4．62毫摩尔)三乙胺在40毫升二氯甲烷中的溶液冷至0℃并缓慢加入在20毫升二氯甲烷中的0．34毫升(4．41毫摩尔)甲磺酰氯。30分钟后，加入水并用1M NaOH将pH调至10。分离两层，有机相用水(2X)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发给出1．15克(86％)的标题化合物，其纯度足以用于随后反应。m／z(MH+)317。
制备87-甲氧羰基-2-苯基甲基-1，2，3，4，8，8a-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
将8．6克(27毫摩尔)2-苯基甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5，7-二羧酸二甲酯(Jones，R．C．F．；Howard，K．J．化学学会杂志Perkin Trans．l，1993，2391)和2．0毫升(13毫摩尔)1，8-二氮杂二环[5．4．0]十一碳-7-烯(DBU)在150毫升甲醇中的溶液加热回流16小时。蒸去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯并用水(2X)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发给出6．45克(84％)标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ32．9，43．9，45．6，50．5，50．8，63．1，106．0，127．7，128．0，128．8，136．2，148．1，165．7，170．0。HRMS C16H19N2O3(MH+)：计算值：287．1396，实测值：287．1406。
制备9(7SR，8aSR)-7-甲氧羰基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
将40．0克(140毫摩尔)7-甲氧羰基-2-苯基甲基-1，2，3，4，8，8a-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(制备8)和10克5％炭上钯在600毫升乙酸乙酯中的混合物于Parr(帕尔)装置中在氢气压力50psi下振荡65小时。混合物经硅藻土过滤，并将滤液蒸发给出38．4克(95％)标题化合物。13CNMR(CDCl3)：δ31．8，41．4，44．8，46．5，49．6，52．1，55．2，64．0，127．5，128．1，128．7，128．8，136．6，169．6，174．8。HRMS C16H22N2O3(MH+)：计算值：289．1552，实测值：289．1549。
制备10(7SR，8aSR)-7-羟甲基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
在装有回流冷凝器和滴液漏斗的三颈瓶中加入100毫升无水THF和2．4克(63毫摩尔)氢化铝锂(LAH)，并将6．0克(21毫摩尔)(7SR，8aSR)-7-甲氧羰基-2-苯基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(制备9)在60毫升无水THF中的溶液放入滴液漏斗中。将LAH悬浮液加热回流并在30-60分钟期间内加入酯溶液，回流另加的4小时后，反应在冰浴中冷却并通过小心地加入2．4毫升水，2．4毫升15％氢氧化钠和7．2毫升水淬灭。继续搅拌直至白色沉淀物形成，将混合物经硅藻土过滤，并蒸发滤液而给出5．0克(97％)其纯度足以用在随后反应中的标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ31．1，37．2，51．3，52．6，57．4，62．8，62．9，67．4，127．0，128．2，129．2，138．2。HRMS C15H23N2O(MH+)：计算值：247．1810，实测值：247．1 800。
制备11(7S，8aS)-7-甲氧羰基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
将77．3克(16毫摩尔)N-苄氧羰基-顺-4-羧基-L-脯氨酸二甲酯(Bridges R．J．等人，药物化学杂志，1991，34，717)和169毫升(55毫摩尔)5M甲酸铵在1000毫升甲醇中的混合物用15．5克10％炭上钯的水性浆液处理，4小时后混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩至约500毫升，用碳酸氢钠饱和并用氯仿(5X)萃取。水层用氯化钠饱和并用氯仿(3X)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发而给出39．8克(88％)顺-4-羧酸基-L-脯氨酸二甲酯。
将39．8克(213毫摩尔)顺-4-羧基-L-脯氨酸二甲酯，40．2克(213毫摩尔)2-(苯二甲酰亚氨)乙醛(制备12)和17．5克(213毫摩尔)无水乙酸钠在2150毫升无水二氯甲烷中的混合物用67．7克(319毫摩尔)(三乙酰氧基)硼氢化钠分小批在1小时内处理。溶液搅拌16小时，加入水并用1M氢氧化钠将pH调至10，分离有机相，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发而给出73．8克(96％)N-(2-(苯二甲酰亚氨基)乙基-顺-4-羧基-L-脯氨酸二甲酯。
将73．8克(205毫摩尔)N-(2-(苯二甲酰亚氨基)乙基-顺-4-羧基-L-脯氨酸二甲酯和44．1毫升(513毫摩尔)40％甲胺水溶液在3100毫升甲醇中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸去溶剂并经闪式硅胶色谱法纯化，开始用4∶1乙醚∶甲醇和最后用2∶1乙醚∶甲醇洗脱，给出37．0克(91％)的纯度足以用于随后反应的标题化合物。m／z(MH+)199。
标题化合物的另一样品经闪式硅胶色谱法用乙醚∶甲醇(9∶1到8∶2)洗脱进一步纯化并在放置下形成白色固体。mp．70-74℃。13C NMR(d6-DMSO)：δ32．2，40．5，42．4，46．6，52．6，55．8，64．0，173．9，176．2。HRMSC9H15N2O3(MH+)计算值：199．1083，实测值：199．1091
制备12 2-(苯二甲酰亚氨基)乙醛
50．0克(190毫摩尔)2-(苯二甲酰亚氨基)乙醛二乙基缩醛在300毫升甲苯中的溶液用150毫升50％三氟乙酸水溶液处理，并将此混合物在环境温度下剧烈搅拌72小时。溶液真空浓缩并加入100毫升乙酸乙酯，滤除白色沉淀并用冰冷的乙酸乙酯(100毫升)洗涤给出30．0克(78％)标题化合物。
制备13(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪步骤A
将1．75克(8．84毫摩尔)(7S，8aS)-7-甲氧羰基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(制备11)在100毫升THF中的溶液滴加到0．67克(18毫摩尔)氢化铝锂在100毫升回流的THF中的悬浮液中。搅拌1小时后，冷却溶液并用0．67毫升水，0．67毫升15％氢氧化钠和2．0毫升水小心地淬灭。将沉淀物过滤并浓缩滤液给出1．4克(7S，8aS)-7-羟甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，其纯度足够用在随后的反应中。步骤B
将1．38克(8．84毫摩尔)的(7S，8aS)-7-羟甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，1．30克(9．87毫摩尔)2-氯-5-氟嘧啶(Dunaiskis，A．；等人，国际有机物制备进展，1995，27，600-602)，和2．85克(26．9毫摩尔)碳酸钠以及90毫升水的混合物在95℃加热16小时。冷却溶液然后用氯仿(2X)萃取，将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇纯化给出0．97克(43％)标题化合物。mp 123-124℃ m／z(MH+)253。13CNMR(CDCl3)δ30．9，37．1，43．8，48．8，51．3，57．5，62．6，67．2，144．9，145．2，149．9，153．2，158．8。
制备14(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．50克(3．2毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟基甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备13，步骤A)，2．37克(16．0毫摩尔)2．5-二氯吡啶，0．85克(8．0毫摩尔)碳酸钠和35毫升异戊醇的混合物回流48小时。此热溶液过滤并将滤液蒸发。经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇纯化给出0．25克(29％)标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ31．1，37．3，44．7，51．2，57．2，62．5，66．9，107．9，119．9，137．1，146．1，157．6。m／z(MH+)268。
制备15(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．58克(4．61毫摩尔)苯甲酸(7S，8aS)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(实施例9)在200毫升甲醇中的溶液用50毫升15％氢氧化钠水溶液处理。30分钟后除去溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离两层，将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发给出0．922克(84％)标题化合物。13CNMR(CDCl3)：δ39．4，43．7，49．0，51．2，62．2，63．6，69．9，144．9，145．2，149．9，153．2，158．9。m／z(MH+)239。
制备16(7S，8aS)-7-羟甲基-2-(4-氰基苯基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将1．5克(9．6毫摩尔)(7S，8aS)-7-羟甲基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备13，步骤A)，1．75克(14．4毫摩尔)4-氟苯基氰和2．04(19．2毫摩尔)碳酸钠在10毫升DMSO中的混合物在80℃加热16小时。将溶液冷却至室温，用水稀释并用1∶1乙酸乙酯∶乙醚(3X)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇纯化给出0．925克(37％)标题化合物。13CNMR(CDCl3)：δ31．1，37．2，46．7，51．0，51．8，57．6，62．3，67．3，100．1，114．3，120．0，133．5，1 53．4。m／z(MH+)258。
制备17(7R，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将3．81克(26．8毫摩尔)(7R，8aS)-7-羟基-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(制备6，步骤A)，19．8克(134毫摩尔)2．5-二氯吡啶，7．10克(67．0毫摩尔)碳酸钠和275毫升异戊醇的混合物加热回流72小时，将混合物冷却到约100℃，趁热过滤并真空下浓缩滤液。残余物经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇纯化给出0．63克(9％)的标题化合物，其纯度足以用于随后的反应。m／z(MH+)254。
制备18(7S，8aS)-7-羟基-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪
将0．52克(1．45毫摩尔)的苯甲酸(7S，8aS)-2-(5-氯吡啶-2-基)-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基酯(实施例17)在50毫升甲醇中的溶液用50毫升的15％氢氧化钠水溶液处理并在环境温度下搅拌30分钟。真空浓缩除去一半溶剂并用氯仿(3X)萃取残余物。合并的有机相干燥(硫酸镁)、过滤及蒸发，经闪式硅胶色谱法用9∶1氯仿∶甲醇纯化给出0．25克(68％)的标题化合物。mp(碱)167-168℃，m／z(MH+)254。