2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基- 亚磺酰基]-苯并咪唑合成方法 本发明涉及药品的制备技术，特别提供了一种质子泵抑制剂2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的合成方法。
2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑化合物是日本化学制药公司研制开发的新一代质子泵抑制剂，它具有抑制胃酸分泌，保护胃粘膜细胞壁，促进一般胃酸所致溃疡愈合和消炎镇痛类药物引起的溃疡愈合等多种功效。该化合物的合成方法已有一些文献报导，方法差别不大，都是围绕下述合成工艺路线和该路线的改进，即日本专利昭64-7157所报导的方法：
在该合成方法中，所使用的原料ν较昂贵，另外其工艺复杂，其中有一步反应中，使用LiAlH4还原两个基团，使副产物较多，增加了分离的难度，由此对以后产品质量和收率都带来一定影响，从而增加了最终产品的成本。
本发明的目的在于提供一种2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的新的合成方法，其采用经济易得的原料，且工艺更加简单，从而大幅度地降低2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的最终成本。
本发明提供了一种2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的合成方法，其特征在于：采用邻硝基卤化苄做起始原料，先与巯基苯并咪唑缩合；再硝基还原成氨基；氨基与异丁酰氯反应得酰胺类化合物；酰胺类化合物经由LiAlH4还原得胺一步中，只是还原酰胺羰基而不必还原酯羰基，不似现有技术中需要还原两个基团，使得LiAlH4还原反应变得简单易于实现。
此外，由于酰胺类化合物经LiAlH4还原产物带有一个氨基氢为碱性，而苯并咪唑环上N的氢为酸性氢，在用硫酸二甲酯甲基化时，要控制pH6～7，温度20～40℃为宜，以使咪唑环N上的氢不会被甲基取代，而只有苯环上的氨基被甲基化，另外，在用间氯过氧苯甲酸氧化时，温度为5～-40℃为宜。
以下为本发明所提供2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的具体工艺路线。(1)2-[2-(-硝基-)-硫代苄基-]-苯并咪唑地制备(2)2-[2-(-氨基-硫代苄基-)-]-苯并咪唑的制备(3)2-[2-(-N-异丁酰基-)-氨基-硫代苄基]-苯并咪唑的制备(4)2-[2-(-N-异丁基-)-氨基-硫代苄基-]-苯并咪唑的制备(5)2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)-硫代苄基]-苯并咪唑的制备(6)2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
下面通过实施例详述本发明。
附图1 2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-硫代苄基-]-苯并咪唑的液相色谱。
图中
峰号 保留时间 峰面积 峰高 峰面积百分量 峰高百分量
1 4.583 24870 2.6137V 0.0864 0.1864
2 6.190 239706 11.7322T 0.8323 0.8368
3 7.783 28535924 1387.7517 99.0813 98.9768
附图2 2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)-硫代苄基]-苯并咪唑核磁共振氢谱。
测量条件为溶剂：CDCl3
温度：300k(27℃)
频率：300兆赫
附图3 2-[2-(-N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的核磁共振氢谱。
测量条件为溶剂：CDCl3
温度：300k(27℃)
频率：300兆赫
附图4 2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基)-苄基-亚磺酰基]-苯并咪唑的液相色谱。
图中
峰号 保留时间 峰面积 峰高 峰面积百分量 峰高百分量
1 4.153 86030 7.2042 0.5439 1.4884
2 10.957 15732171 476.8117 99.4561 98.5116
实施例
1. 2-[2-(-硝基-)-硫代苄基]-苯并咪唑的制备
将17.2克邻硝基氯代苄溶解于172ml无水乙醇中，在搅拌下加入15g 2-巯基苯并咪唑，在30℃以下搅拌1小时，滤出折出的沉淀，用200ml氯仿和40gK2CO3的400ml水溶液的混合物加入滤出的固体中，搅拌分层，分出氯仿层以备下步反应用。
2. 2-[2-(-氨基-硫代苄基)-]-苯并咪唑的制备
将上述分出的氯仿液加1N HCl 300ml，还原铁粉15克，室温，剧烈搅拌5小时后，再使温度升至50℃，搅拌1小时，滤出铁粉，静止分层，分出水层，在水层中加入K2CO3使pH＝9后再加入氯仿溶解萃取，取氯仿层加无水Na2SO4干燥，在减压下蒸出氧仿，剩余物供下步反应用。
3. 2-[2-(-异丁酰基-氨基-)-硫代苄基-]-苯并咪唑的制备
将上述的剩余物中加入500ml苯和40g K2CO3，在剧烈搅拌下，于25℃时滴加异丁酰氯11g，然后回流反应3小对，降至室温后，加入200ml水搅拌1小时，分出水层，苯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出苯得黄色粘状液体。
4. 2-[-(-N-异丁基-氨基-)-硫代苄基-]-苯并咪唑的制备
将上述粘稠液体加200ml乙醚溶解，将5克LiAlH4溶解于另外200ml乙醚中，然后在0℃，冰浴冷却下，向LiAlH4的乙醚液中滴加反应物的乙醚溶解液，控制滴加速度使温度不超过20℃，滴加完毕后回流反应1小时，然后冰盐浴冷却使内温降至0℃以下，小心加入饱和Na2SO4以分解过量的LiAlH4，加完后滤出沉淀，得乙醚溶液，在蒸出乙醚后得粘稠液体，停止蒸馏转入下步反应。
5. 2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基-)-硫代苄基-]-苯并咪唑
将上述粘液加入200ml水和20g CaCO3和200ml氯仿，在剧烈搅拌下加入硫酸二甲酯30g，于25℃时搅拌10小时，反应停止后滤出不溶物，分掉水层，氯仿层用10％的盐酸溶液100ml萃取，弃掉氯仿层，水层用K2CO3中和至pH＝9，然后用氯仿萃取水层，弃去水层，氯仿层用无水Na2CO3干燥后减压蒸出氯仿，得粘稠液，加少量乙醚进行结晶化处理，将析出的结晶减压抽干，研磨至粉状，干燥，测熔点，mp＝131℃～131.5℃，称重11g，附其中采用新方法后，得到的产物的核磁共振谱与文献一致。
6. 2-[2-(N-异丁基-N-甲氨基-)-苄基-亚磺酰基-]-苯并咪唑
取上述制得的白色粉末7.5克溶于100ml氯仿中，冷至5℃以下，然后加入5g间氯过氧苯甲酸(含量80％)搅拌30min后，将饱和NaHCO3加入反应液中，分层，氯仿层用饱和NaHCO3，10％ Na2S2O3，饱和食盐水依次清洗无水Na2SO4干燥，减压蒸掉溶媒加入100ml乙腈后，过滤再用二氯甲烷和乙腈(1∶1)重结晶，可得5.5g精制品，mp＝126～126.5℃，附用新方法后，得到的2-[2-(N-异丁基-N-甲氨苯-)-硫代苄基]苯并咪唑的核磁共振谱与文献一致。