新的杂环化合物、其制备方法 和含有它们的药物组合物 本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
新化合物的结构特征在于带有被杂环结构取代的咪唑啉环。已有文献报导该类中的某些化合物具有α2-拮抗剂特性及它们在抑郁症治疗中的功效(R．C．M．Butler等人，杂环化学杂志，1985，22，177；EP92328；EP58006；EP74711)。
另一方面，本发明化合物对咪唑啉受体具有很大的亲和性，这对于新药理活性物质的开发而言十分有价值。
近期已发现在中枢神经系统中有与含咪唑啉结构的化合物特异性结合的位点(P．Bousquet等人，生物化学药理学，1983，32，1459；药理学试验原理杂志(J．Pharmacol．Exp．Ther．)，1984，230，232)并且不同于组胺受体(P．Ernsberger等人，神经科学文摘(Soc．Neurosci．Abstr．)，1986，12，1334)。上述受体的特征在于：延髓腹后侧(rostroventral)部分中的外侧网状核(G．brica等人，欧洲药理学杂志，1989，162，1)不均匀地分布于大脑内(P．Ernsberger等人，药理学试验原理，1990，253，408)且还存在于外周处(P．Ernsberger等人，美国高血压杂志，1990，3，90；J．E．Piletz等人，生物化学药理学，1991，42，346)。业已根据与可乐定(亚型I1)和咪唑克生(亚型I2)结合的能力确定出上述受体的两种受体亚型-I1和I2。
这些受体在某些实施例如可乐定和利美尼定的血管减压和抗高血压作用中与α2-肾上腺素受体严重缠结(G．Brica等人，欧洲药理学杂志，1989，162，1；R．E．Gomez等人，欧洲药理学杂志，1991，195，181)。并且已证实上述受体能够刺激胰β细胞释放胰岛素(Schutz等人，Naunyn-Schniedeberg’s药理学文献，1989，340，(6／712))。咪唑啉受体配体还显示出在精神疾病和神经疾病的治疗中特别有效(D．S．Nutt等人，纽约科学院年报，1995，125)。
本发明化合物具有能够产生令人吃惊的咪唑啉受体强亲和力的新结构并因此可用于治疗与这些受体功能紊乱相关的疾病，例如心血管疾病和动脉高血压、糖尿病、肥胖症；以及精神疾病和神经疾病，如抑郁症、帕金森氏疾病、厌食症、阿尔海默茨氏疾病等。
本发明化合物在心血管疾病和动脉高血压的治疗中极其有效。
特别是，本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物：其中，·n为0或1，·Y表示氧或硫原子或CH2基团，·R1、R2、R3和R4可以相同或不同并分别表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、直链或支链(C1-C6)羟基烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基或选择性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)与载带它们的碳原子形成选择性取代的饱和或不饱和5-或6-元环，·R5表示氢原子、(C3-C7)环烷基、或由选自(C3-C7)环烷基和选择性取代的苯基的基团选择性取代地直链或支链(C1-C6)烷基；或者，与R4共同构成饱和或不饱和的5-、6-或7-元环并且该环由一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代和选择性取代的氨基的基团选择性取代，·R6和R7分别表示氢原子或共同形成氧代基团，·R8表示卤素、氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)链烯基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基(由氨基、吡咯基或哌啶基选择性取代)、(C3-C7)环烷氧基、选择性取代的苯氧基或选择性取代的苄氧基；或与R7共同形成一根键；但条件是：-当n为0、Y为氧原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分别为氢原子时，则R5是除氢原子或甲基、乙基或苄基之外的基团，-当n为0、Y为硫原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分别为氢原子时，R5不为氢原子，以及它们的N-氧化物、对映体和非对映体、和与药物可接受酸或碱形成的加成盐。
“选择性取代的氨基”应理解为由一个或两个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基、选择性取代的苯基或选择性取代的苄基取代的氨基。
用于定义苯氧基、苄氧基、苯基、苄基以及术语“5-或6-元环”的术语“选择性取代的”表示这些基团可以由一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基和直链或支链(C1-C6)三卤代烷基的取代基取代。
药物可接受酸的非限定实例包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
药物可接受碱的非限定例包括：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明特别涉及那些n为0的式(Ⅰ)化合物。
优选的本发明化合物是Y为氧原子的化合物。
其他优选的本发明化合物是Y为硫原子的化合物。
式(Ⅰ)化合物中优选各R6、R7和R8分别代表氢原子。
式(Ⅰ)化合物中优选R1、R2、R3和R4中的三个基团相同且都为氢原子，余者如式(Ⅰ)所定义。
其他优选的式(Ⅰ)化合物是那些(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)与载带它们的碳原子形成选择性取代的饱和或不饱和5-或6-元环如苯基或环己基环的化合物。
式(Ⅰ)化合物中优选的R8基团是直链或支链(C1-C6)烷基。
式(Ⅰ)化合物中的优选R5基团是直链或支链(C1-C6)烷基。
式(Ⅰ)化合物中，R4和R5共同形成选择性取代的饱和或不饱和5-、6-或7-元环。
更具体地，本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中Y为氧原子、n等于0、R6、R7和R8分别代表氢原子、R1、R2、R3和R4可以相同或不同且分别为氢原子或卤素原子或直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基、直链或支链(C1-C6)羟烷基、直链或支链(C1-C6)三卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基、或选择性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)与载带它们的碳原子形成选择性取代的饱和或不饱和5-或6-元环、而R5代表直链或支链(C1-C6)烷基或与R4一起形成饱和或不饱和5-、6-或7-元环。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于：·当希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5不成环时，采用式(Ⅱ／a)化合物作为起始反应物：其中R”8表示氢原子或与R7共同形成一根键且Y、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(Ⅰ)所定义，该起始反应物#用式(Ⅲ)化合物处理：
R’5-X (Ⅲ)其中，X表示卤素原子并且R’5代表(C3-C7)环烷基、或由(C3-C7)环烷基或选择性取代的苯基选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基，由此生成式(Ⅱ／b)所示化合物：其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R”8如上所定义，
当R”8为氢原子时，式(Ⅱ／b)化合物可以与卤化试剂或强碱反应并再用式(Ⅳ)化合物处理：
R’8-X (Ⅳ)其中X表示卤素原子并且R’8是除氢原子外的与式(Ⅰ)R8定义相同的基团，反应生成式(Ⅱ／c)化合物：其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R’8如上所定义，#或者，当所用式(Ⅱ／a)化合物中的R”8为氢原子时，在经强碱处理后用上述式(Ⅳ)化合物处理，生成式(Ⅱ／d)化合物：其中Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R’8如上所定义，
上述式(Ⅱ／a)、(Ⅱ／b)、(Ⅱ／c)和(Ⅱ／d)化合物构成全体式(Ⅱ)化合物：其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义，
这些化合物在其含酯官能基的链发生或不发生均裂后用1，2-乙二胺进行处理以生成式(Ⅰ／a)化合物：
该化合物是其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n都与上述式(Ⅰ)定义相同但R4和R5没有共同成环的式(Ⅰ)化合物的特殊情况，或者，·当希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5共同成环时，采用式(Ⅱ／e)化合物作为起始反应物：其中R1、R2、R3、R6、R7和R”8如上所定义，
该起始反应物用式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物处理：其中X表示卤原子或离去基团，P表示酸官能团的保护基，且q是整数0，1，2，生成式(Ⅶ)化合物：其中G1代表CH2或CO基团，同时q、P、Y、R1、R2、R3、R6、R7和R”8与上述定义相同，式(Ⅶ)化合物经过酸官能团脱保护反应和环化反应后生成式(Ⅷ／a)化合物：其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，该式(Ⅷ／a)化合物：-可以经烷基卤处理后转化为式(Ⅷ／b)化合物：其中R9代表直链或支链(C1-C6)烷基且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q与上述定义相同，-或者，可以还原成式(Ⅷ／c)化合物，其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，
各式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)和(Ⅷ／c)化合物在与其分子上的取代基相适应的条件下可以用强碱处理并随后用如上所述的式(Ⅳ)化合物处理，生成式(Ⅷ／d)化合物：其中G2表示CH2或CO基团或与相邻亚甲基的碳原子共同形成基团：并且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R’8、R9、G1和q如上所述，
上述式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)、(Ⅷ／c)和(Ⅷ／d)化合物构成全体式(Ⅷ)化合物：其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2和q如上所述，而且这些化合物在其含酯官能基的链发生或不发生均裂作用后用1，2-乙二胺处理以生成式(Ⅰ／b)化合物：
该化合物是其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2、n和q都与上述定义相同的式(Ⅰ)化合物的一种特例，
上述式(Ⅰ／a)和(Ⅰ／b)化合物：-选择性地采用常规提纯方法纯化，-按照常规分离技术选择性地分离出它们的异构体，和-合适的话，转化成它们的N-氧化物或它们与药物可接受酸或碱的加成盐。
为更适应某些所需式(Ⅰ)化合物的合成需要，可以对上述制备方法进行许多改进。改进的制备方法之一是采用式(Ⅸ)化合物作为起始反应物：其中R10和R11同时代表氢原子或共同构成一根键并且R1、R2和R3与式(Ⅰ)中的定义相同，式(Ⅸ)化合物在其吲哚氮原子脱保护后用2，3-二溴丙酸乙酯在碱性介质中处理得到式(Ⅹ／a)化合物：其中R1、R2、R3、R10和R11如上所定义，该式(Ⅹ／a)化合物与强碱和式(Ⅳ)化合物反应：
R’8-X (Ⅳ)其中X表示卤素原子且R’8是除氢原子外的与式(Ⅰ)中R8定义相同的基团，该反应生成式(Ⅹ／b)化合物：其中R1、R2、R3、R’8、R10和R11如上所述，
上述式(Ⅹ／a)和(Ⅹ／b)化合物构成全体式(Ⅹ)化合物：其中R1、R2、R3、R8、R10和R11如上所定义，
该式(Ⅹ)化合物在其含酯官能基的链发生或未发生均裂后用1，2-乙二胺处理生成式(Ⅰ／c)化合物：该化合物是其中R1、R2、R3、R8、R10、R11和n如上所述的式(Ⅰ)化合物的一种特例，
该式(Ⅰ／c)化合物：-选择性地采用常规提纯方法纯化，-按照常规分离技术选择性地分离出它们的异构体，和-合适的话，转化成它们的N-氧化物或它们与药物可接受酸或碱的加成盐，
应理解的是，当R10和R11分别表示氢原子时它们可以在制备方法的任一步骤中通过常规芳构化反应转化成为一根键。
本发明还涉及包含至少一种作为活性组分的、单独或与一种或多种惰性无毒赋形剂或载体结合的式(Ⅰ)化合物的药物组合物。
本发明所述药物组合物中，特别应提及的是那些适于口服、肠胃外或鼻用给药的组合物，例如片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、膏霜剂、软膏剂、皮用凝胶剂等等。
有效剂量随患者年龄和体重、疾病特点和严重程度以及给药方式(可以经鼻、直肠、肠胃外、或口服)的不同而改变。治疗用单位剂量通常介于1-500mg并且每24小时内给药1-3次。
下列制备例(制备例A-D)得到制备本发明化合物所需合成中间体。制备例A：2-乙氧基羰基-6-氟-2，3-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
步骤a：4-氟-2-氨基苯酚
将47．7mmol(10．8g)SnCl2．H2O加至7．96mmol(1．26g)4-氟-2-硝基-苯酚在20ml乙醇中的溶液中。该溶液在搅拌下回流2小时。冷却后的反应混合物用冰水解并用30％氢氧化钠溶液碱化。随后混合物用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥、浓缩，得到所需产物。
步骤b：2-乙氧基羰基-6-氟-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
以上述步骤的产物作为起始反应物并按照“杂环化学杂志”，1985，22，177中所述方法制备预期产物。制备例B：2-乙氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物可按照制备例A所述的方法并以4-三氟甲基-2-硝基苯酚作为起始反应物而制得。制备例C：2-乙氧基羰基-8-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物可按照制备例A所述方法并采用6-三氟甲基-2-硝基苯酚作为起始反应物得到。制备例D：2-乙氧基羰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物可按照制备例A所述方法并以4-甲氧基-2-硝基苯酚作为起始反应物制得。
下列实施例用于说明但不限制本发明内容。通过常规光谱学技术确定所得化合物结构。实施例1：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-丙基-3，4-二
氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4-丙基-2，3-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将27．8mmol(3．84g)碳酸钾和18．5mmol(1．8ml)碘丙烷加至含9．2mmol(1．92g)2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)的20ml乙腈和2ml六甲基磷酰胺中。反应混合物回流18小时。冷却和过滤后，将滤液蒸发，溶于水／乙酸乙酯混合物中并萃取。干燥有机相、然后浓缩并用硅胶色谱法以乙酸乙酯／石油醚混合物(1／9)作为洗脱液纯化，得到所需化合物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-丙基-3，4-二
氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将18．8mmol(1．13g)1，2-乙二胺在50ml甲苯中的溶液在保持温度低于10℃条件下加至18．8mmol(9．4ml)2M三甲基铝的甲苯溶液中。然后加入11mmol步骤a所得化合物在10ml甲苯中的溶液并将混合物回流3小时。冷却后，加入水／甲醇／二氯甲烷混合物(1／1／1)并再将该混合物回流15分钟。冷却和经硅藻土过滤后浓缩滤液。残余物用水／二氯甲烷混合物吸收并萃取。干燥、浓缩有机相，然后将其采用以二氯甲烷／甲醇／三乙胺(98／2／1)混合物为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
其相应草酸盐是通过与滴定过的草酸乙醇溶液反应得到。熔点(碱)：138-140℃元素微量分析：
C H N
％计算值 57．29 6．32 12．53
％测定值 57．39 6．33 12．39实施例2：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(采用杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-羟基-5-甲基苯胺为起始反应物得到)作为起始原料。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以本例上述步骤a的产物作为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 56．07 5．96 13．08
％测定值 55．86 5．89 12．80实施例3：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，5-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：4，5-二甲基-2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并且以2-乙氧基羰基-5-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(通过杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-羟基-4-甲基苯胺为起始反应物得到)作为起始原料。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，5-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以本例上述步骤a的产物作为起始反应物制得。熔点(碱)：132-134℃元素微量分析：
C H N
％计算值 56．07 5．96 13．08
％测定值 56．07 5．98 12．98实施例4：6-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：6-氯-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a所述方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并且以6-氯-2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(采用杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-羟基-4-氯苯胺为起始反应物得到)作为起始原料制得。
步骤b：6-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并且以本例上述步骤a的产物作为起始反应物制得。熔点(碱)：170-172℃元素微量分析：
C H N
％计算值 49．20 4．72 12．30
％测定值 49．17 4．70 12．27实施例5：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2，4-二甲基-2-甲氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-
苯并噁嗪
将20ml的5％KOH加至11．3mmol(2．5g)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)在10ml乙醇和10ml四氢呋喃中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂，所得残余物在酸性条件下用乙酸乙酯／水混合物吸收和萃取。将有机相干燥、浓缩。残余物溶解在90ml四氢呋喃中并且其将温度降至-50℃，然后再加入45．2mmol(22．6ml)二异丙基氨化锂的2M四氢呋喃溶液。反应混合物在-50℃下搅拌2小时，然后加入45．2mmol(2．7ml)碘甲烷并使温度在2小时内回升至25℃。水解后，将混合物酸化至pH=4并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥和浓缩。残余物在对甲苯磺酸存在下溶解于150ml甲醇中。反应混合物加热回流18小时。蒸除溶剂，用乙酸乙酯／水混合物吸收并萃取反应混合物。将有机相干燥、浓缩并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，制得所需化合物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并且以本例上述步骤a的产物作为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 56．07 5．96 13．08
％测定值 56．40 6．10 12．55实施例6：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-2-丙基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐步骤a：2-甲氧基羰基-4-甲基-2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4
-苯并噁嗪
所需产物按照实施例5-步骤a所述方法但将碘甲烷用1-碘代丙烷替代制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-2-丙基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并以本例上述步骤a的产物作为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 58．44 6．63 12．03
％测定值 58．67 6．79 12．01实施例7：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮
步骤a：2，4-二甲基-2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-
苯并噁嗪-3-酮
将5ml二甲基甲酰胺中的5．5mmol(1．2g)2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(C．R科学学报巴黎丛刊C(C．R．Acad．Sci．Paris Series C)，1969，269，154)在0℃下加至11mmol(0．44g)60％氢化钠在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入22．2mmol(1．38g)碘甲烷且将反应混合物在室温下搅拌1小时。水解和乙酸乙酯萃取后，将有机相干燥、浓缩并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)作为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮
所需产物按照实施例1-步骤b的方法制得并以本例上述步骤a的产物作为起始反应物且终止于游离碱阶段。熔点：152-154℃元素微量分析：
C H N
％计算值 63．65 6．18 17．13
％测定值 63．55 6．20 17．51实施例8：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氢-
5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸盐
步骤a：4-[2-(苄氧基羰基)-乙基]-2-乙氧基羰基-3，4-
二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将2．3mmol(0．9ml)40％的Triton B水溶液在0℃下加至在17ml甲苯中的22．6mmol(5g)2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)和79mmol(12．8g)丙烯酸苄酯。反应混合物回流过夜，然后蒸除溶剂并将混合物继续加热24小时。冷却、水解和乙酸乙酯萃取后，将有机相浓缩并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，制得所需化合物。
步骤b：2-乙氧基羰基-7-氧代-2，3，6，7-四氢-5H[1，4]噁嗪
并[2，3，4-i，j]-喹啉
将0．15g的10％碳载钯加至4mmol(1．5g)上述步骤得到的化合物的20ml乙醇溶液中。反应混合物在氢气氛中搅拌4小时，然后滤除催化剂并浓缩滤液。在0℃下向含所得残余物的10ml二氯甲烷中加入三氟乙酸酐(8mmol)。反应混合物在室温下搅拌5小时并水解。将该混合物用5N氢氧化钠溶液调至碱性pH值并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相浓缩并采用以二氯甲烷为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤c：2-乙氧基羰基-2，3，6，7-四氢-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]
-喹啉
将50mg的10％碳载钯加至含0．76mmol(0．2g)上述步骤的化合物的20ml乙醇溶液中。反应混合物在氢气氛中搅拌48小时。滤除该催化剂并将滤液浓缩，采用以二氯甲烷为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤d：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氢-
5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以上述步骤c产物为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 57．65 5．74 12．61
％测定值 57．10 5．77 12．28实施例9：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-8-甲基-2，3，6，7
-四氢-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸盐
步骤a：4-[2-(苄氧基羰基)-乙基]-2-乙氧基羰基-6-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例8-步骤a所述方法并以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪作为起始反应物。
步骤b：2-乙氧基羰基-8-甲基-7-氧代-2，3，6，7-四氢-
5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉
所需产物按照实施例8-步骤b所述方法并以本例上述步骤的产物为步起始反应物制得。
步骤c：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-8-甲基-2，3，6，7
-四氢-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b所述方法并以本例上述步骤的产物为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 58．78 6．09 12．10
％测定值 58．50 6．11 12．92实施例10：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-羟基-2，3-二氢-
5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步骤a：4-[2-(苄氧基羰基)-乙酰基]-2-乙氧基羰基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将54．6mmol(7．6ml)三乙胺和35．9mmol(7．64g)3-氯-3-氧代丙酸苄酯加至含17．1mmol(3．53g)2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)的35ml二氯甲烷中。反应混合物在室温下搅拌1小时。水解并用二氯甲烷萃取后，将有机相浓缩并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(2／8)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤b：2-乙氧基羰基-7-羟基-2，3-二氢-5H[1，4]噁嗪并
[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例8-步骤b所述方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。
步骤c：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-羟基-2，3-二
氢-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例1-步骤b所述方法并以上述步骤的产物作为起始反应物得到，且反应终止于游离碱阶段。实施例11：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-羟基-8-甲基-
2，3-二氢-5H-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步骤a：4-[2-(苄氧基羰基)-乙酰基]-2-乙氧基羰基-6-
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例10-步骤a所述方法但以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为起始反应物制得。
步骤b：2-乙氧基羰基-7-羟基-8-甲基-2，3-二氢-
5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例8-步骤b所述方法并以本例上述步骤的产物作为起始反应物制得。
步骤c：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-羟基-8-甲基
-2，3-二氢-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例1-步骤b所述方法并将上述步骤的产物用作起始反应物制得且反应终止于游离碱阶段。实施例12：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-2，3-二氢
-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步骤a：2-乙氧基羰基-7-甲氧基-2，3-二氢-5H[1，4]-噁嗪
并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
将7．3mmol(1g)碳酸钾和5．4mmol(1g)甲苯磺酸甲酯加至含3．6mmol(1g)实施例10-步骤b所得化合物的10ml二甲基甲酰胺中。反应混合物在50℃加热1小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相并采用以二氯甲烷为洗脱液的硅胶色谱法纯化，生成所需化合物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-2，3-二
氢-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以本例上述步骤的产物作为起始反应物制得，并终止于游离碱阶段。熔点：228-230℃元素微量分析：
C H N
％计算值 63．15 5．30 14．73
％测定值 62．49 5．39 14．07实施例13：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-8-甲基
-2，3-二氢-5H-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步骤a：2-乙氧基羰基-7-甲氧基-8-甲基-2，3-二氢-
5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例12-步骤a中的方法但将实施例11-步骤b的产物用作起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-8-甲基
-2，3-二氢-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以本例上述步骤的产物作为起始反应物制得且终止于游离碱阶段。熔点：222-224℃元素微量分析：
C H N
％计算值 64．20 5．72 14．04
％测定值 64．02 5．87 13．36实施例14：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1，2，7，8，9，10-六氢-10a
-氮杂-3-氧杂-环庚[d，e]-萘草酸盐
步骤a：4-[3-(苄氧基羰基)-丙酰基]-2-乙氧基羰基-3，
4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例10-步骤a中的方法但以用4-氯-4-氧代丁酸苄酯代替3-氯代-3-氧丙酸苄酯作为起始反应物制得。
步骤b：4-[3-(苄氧基羰基)-丙基]-2-乙氧基羰基-3，4-
二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将32．5mmol(32．5ml)BH3·THF(1M的四氢呋喃溶液)加至含10．8mmol(4．3g)步骤a产物的20ml四氢呋喃中。将反应混合物加热回流4小时。冷却和蒸除溶剂后，残余物用水／乙酸乙酯混合液吸收并萃取。干燥有机相并浓缩，然后采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(3／7)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤c：2-乙氧基羰基-7-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-3-氧
杂-10a-氮杂环庚[d，e]-萘
所需产物按照实施例8-步骤b中的方法并以上述步骤的产物作为起始反应物制得。
步骤d：2-乙氧基羰基-1，2，7，8，9，10-六氢-3-氧杂-10a-氮杂
-环庚[d，e]-萘
所需产物按照实施例8-步骤c中的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。
步骤e：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1，2，7，8，9，10-六
氢-3-氧杂-10a-氮杂-环庚[d，e]-萘草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以上述步骤化合物为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 58．77 6．11 12．10
％测定值 58．67 6．12 11．87实施例15：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氢[1，4]-噁
嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸盐
步骤a：7-羟基二氢吲哚
所需产物按照化学会志(c)，1966，344中记载的方法制备。
步骤b：2-乙氧基羰基-2，3，5，6-四氢[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚
将0．85mmol(0．12ml)2，3-二溴丙酸乙酯在2．1mmol(0．3g)碳酸钾存在下加至含0．8mmol(0．1g)上述步骤的产物的2ml丙酮溶液中。将反应介质加热回流18小时。冷却和过滤后，蒸除溶剂。残余物用水／乙酸乙酯混合液吸收并萃取。干燥有机相并采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(1／9)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，制得所需化合物。
步骤c：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氢[1，4]-
噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法以上述步骤的产物为起始反应物制得。元素微量分析：
C H N
％计算值 56．42 5．37 13．16
％测定值 56．24 5．42 12．96实施例16：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3-二氢-[1，4]-噁
嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-2，3-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚
将0．90mmol(0．204g)DDQ在0℃下加至含0．86mmol(0．2g)实施例15-步骤b产物的6ml甲苯溶液中。反应混合物在0℃下搅拌30分钟随后水解。在用5％氢氧化钠溶液中和及乙酸乙酯萃取后，合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(1／9)为洗脱液的硅胶色谱法纯化以分离出所需产物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3-二氢[1，4]-噁嗪
并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。熔点：190-192℃实施例17：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-二
氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-7-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-5-甲基苯酚作起始反应物制备)作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需化合物按实施例1-步骤b中的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。熔点(碱)：106-108℃实施例18：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，8-二甲基-3，4-二
氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4，8-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-8-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-6-甲基苯酚(有机化学杂志，1996，3289)作起始反应物制得)作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，8-二甲基-3，4
-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中方法并以上述步骤的产物作为起始反应物制得。熔点：216-218℃实施例19：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H
-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-6-甲氧基-2，3-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-4-甲氧基苯酚(有机化学杂志，1996，3289)作起始反应物制得)作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中方法并以上述步骤的产物作为起始反应物制得。熔点：202-204℃实施例20：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-氟-4-甲基-3，4
-二氢-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-6-氟-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4
-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并以碘甲烷代替碘丙烷且采用制备例A中的2-乙氧基羰基-6-氟-2，3-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-氟-4-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b中的方法并以上述步骤的产物作为起始反应物制得。熔点：198-200℃实施例21：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-羟基-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
将1．14mmol(0．11ml)三溴化硼在-10℃下加至含有0．57mmol(140mg)实施例19所述化合物的5ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物加热回流1小时，然后水解并用10％氢氧化钠溶液碱化。随后用二氯甲烷萃取，合并有机相并且用硫酸镁干燥且浓缩。采用以二氯甲烷／三乙胺混合液(100／1)为洗脱液的硅胶色谱法纯化得到所需产物。其相应草酸盐是通过与滴定过的草酸乙醇溶液反应制得。实施例22：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-
2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制备例B中的2-乙氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例23：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氢-
2H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制备例C中的2-乙氧基羰基-8-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例24：6-乙酰基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：6-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将1．6mmol(0．1ml)乙酰氯和4mmol(545mg)氯化铝在-10℃下加至含1．6mmol(355mg)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)的18ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后用2M盐酸的冷却水溶液水解。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤、用硫酸镁干燥、浓缩并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／3)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
注意：还可以分离到7-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
步骤b：6-乙酰基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的化合物作为起始反应物制得。实施例25：7-乙酰基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以实施例24-步骤a中分离到的7-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪作为起始反应物制得。实施例26：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲酰基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-6-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢-2H
-1，4-苯并噁嗪
将6．5mmol(0．6ml)二氯甲基·甲基醚和6．5mmol(0．7ml)四氯化钛在-10℃下加至含4．3mmol(950mg)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(杂环化学杂志，1985，22，177)的30ml二氯甲烷溶液中。在-10℃-0℃下持续搅拌2小时。反应混合物用冰水混合液水解并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩，并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／3)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到标题产物。注意：同时分离出2-乙氧基羰基-7-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲酰基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例27：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲酰基-4-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以实施例26-步骤a中分离到的2-乙氧基羰基-7-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪作为起始反应物制得。实施例28：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H
-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制备例D中的2-乙氧基羰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例29：7-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：7-氯-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4
-苯并噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以7-氯-2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177所述方法并以5-氯-2-羟基苯胺为起始反应物制得)为起始反应物制得。
步骤b：7-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例30：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4，6，7，8，9
-六氢-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-萘并
[2，3-b][1，4]噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-3，4，6，7，8，9-六氢-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177所述方法并以3-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚(化学药物公报，1991，39，2896)为原料制备)为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4，6，7，8，9
-六氢-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。熔点(碱)：120-122℃实施例31：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氢
-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氢-2H-萘并[1，2-
b][1，4]噁嗪
所需产物按照实施例1-步骤a的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪(按照杂环化学杂志，1985，22，177所述方法并以2-氨基-1-萘酚为反应物制备)作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二
氢-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。熔点：＞260℃实施例32：4-环丁基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例2的方法并在步骤a中用环丁基氯代替碘丙烷而制得。实施例33：4-环丙基甲基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例2的方法并在步骤a中用溴甲基环丙烷代替碘丙烷制得。实施例34：4-苄基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例2的方法并在步骤a中用苄基氯代替碘丙烷制得。实施例35：4-烯丙基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-
二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例5的方法并在步骤a中用烯丙基溴代替碘甲烷制得。实施例36：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-2-丙
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例5的方法并在步骤a中用碘丙烷代替碘甲烷制得。实施例37：2-溴-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-溴-2-乙氧基羰基-4，6-二甲基-3，4-二氢-2H
-1，4-苯并噁嗪
将3．1mmol(570mg)N-溴代琥珀酰亚胺和50mg过氧化苯甲酰加至含3．1mmol(730mg)实施例2步骤a所得产物的15ml四氯化碳溶液中。该反应混合物加热回流5小时。冷却后滤除沉淀，浓缩滤液并用硅胶色谱法纯化得到所需产物。
步骤b：2-溴-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲
基-3，4-二氢-2H-l，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并用上述步骤的产物作为起始反应物制得。实施例38：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2-甲氧基-4，6-
二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：2-乙氧基羰基-2-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-
1，4-苯并噁嗪
将2．5mmol 1，2-乙二胺在0℃下加至含2．1mmol实施例37-步骤a所得化合物的8ml甲醇溶液中。将反应混合物室温下搅拌18小时，随后用饱和NaHCO3溶液水解。用二氯甲烷萃取后合并有机相并用硫酸镁干燥，浓缩，所得残余物采用以二氯甲烷为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2-甲氧基-4，6-
二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。实施例39：2-苄氧基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-
二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例38的方法并在步骤a中用苄醇代替甲醇制得。实施例40：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-
1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：4，6-二甲基-2-乙氧基羰基-4H-1，4-苯并噁嗪
所需产物按照《四面体通讯》，1978，1059中所述的方法并以实施例2-步骤a中的化合物作为起始反应物制得。
步骤b：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-
1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤的产物为起始反应物制得。
实施例41-44的化合物都按照实施例40的方法并以上述实施例中的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪作为起始反应物制得。实施例41：6-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
4H-1，4-苯并噁嗪草酸盐实施例42：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-4H-
1，4-苯并噁嗪草酸盐实施例43：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-5，6-二氢-[1，4]-噁
嗪并[2，3，4-h，i]吲哚草酸盐实施例44：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟
甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
实施例45-60的化合物采用与上述实施例相同的方法并以具有2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪结构的底物(杂环化学杂志，1985，177，22；ibid．，1980，17，377)作为起始反应物制得。实施例45：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例46：6-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例47：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例48：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例49：6-乙酰基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例50：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-
二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例51：7-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例52：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例53：4-环丙基甲基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-
甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例54：4-苄基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-6-甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例55：6-氯-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例56：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-2-丙
基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例57：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氢[1，4]
噻嗪并[2，3，4-h，i]吲哚草酸盐实施例58：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氢-
5H-[1，6]噻嗪并[2，3，4-i，j]喹啉草酸盐实施例59：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-1，4
-苯并噻嗪草酸盐实施例60：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-4H-1，4
-苯并噻嗪草酸盐
实施例61-66的化合物按照实施例1-44同样的方法并以具有2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢喹啉结构的底物(Khim．Geterotsikl．Soedin．，1988，(1)，77)为起始反应物制得。实施例61：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1-甲基-1，2，3，4
-四氢喹啉草酸盐实施例62：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1-丙基-1，2，3，4
-四氢喹啉草酸盐实施例63：1-环丙基甲基-3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-
1，2，3，4-四氢喹啉草酸盐实施例64：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1-甲基-3-丙
基-1，2，3，4-四氢喹啉草酸盐实施例65：7-氯-3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-1-甲基
-1，2，3，4-四氢喹啉草酸盐实施例66：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-1-
甲基-1，2，3，4-四氢喹啉草酸盐实施例67：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
步骤a：4，6-二甲基-2-羟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将20mmol实施例2-步骤a中的化合物的15ml四氢呋喃溶液在0℃下滴加到含40mmol氢化铝锂的100ml四氢呋喃悬浮液中。反应在室温下搅拌1小时。水解后，用硅藻土过滤溶液并浓缩滤液。残余物用水吸收并用二氯甲烷萃取。有机相以硫酸镁干燥、浓缩并采用以二氯甲烷／甲醇混合液(98／2)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
步骤b：4，6-二甲基-2-碘甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪
将13．4mmol三苯基膦和27．4mmol咪唑加至含有6．1mmol上述步骤a所得化合物的20ml甲苯和10ml乙腈溶液中。混合物加热至回流，随后加入12．8mmol碘。反应混合物在搅拌下回流1小时。冷却后，蒸除溶剂，将残余物水解并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥、浓缩并采用以石油醚／二氯甲烷混合液(5／5)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
步骤c：(4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)乙腈
将28mmol氰化钾加至含有4mmol上述步骤b所得产物的6mlDMSO溶液中。反应混合物在室温下搅拌36小时。随后用二氯甲烷稀释混合物并用水洗涤10次。有机相用硫酸镁干燥、浓缩并采用以二氯甲烷／石油醚混合物(5／5)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需化合物。
步骤d：2-(4，6-二甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2
-基)乙酸乙酯
将溶解在10％氢氧化钠溶液中的上述步骤c所得的化合物加热回流50分钟。冷却后，混合物用2N盐酸溶液酸化并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在催化量的对甲苯磺酸存在下溶解在乙醇中。将反应混合物加热回流18小时。冷却后，蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯／水混合物吸收并萃取。干燥有机相，浓缩，并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／8)为洗脱液的硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
步骤e：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基
-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐
所需产物按照实施例1-步骤b的方法并以上述步骤d所得化合物作为起始反应物制得。
实施例68-75按照相同于实施例67的方法并以实施例1-66中的适当化合物作为底物制得。实施例68：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-2，4-二甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐实施例69：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-4-甲基-6
-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐实施例70：4-环丙基甲基-2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)
-6-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪草酸盐实施例71：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-
3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例72：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-6-甲氧基-4
-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例73：2-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-
2-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐实施例74：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-1-甲基-1，2，3，4
-四氢喹啉草酸盐实施例75：3-(4，5-二氢-1H-2-咪唑基甲基)-7-甲氧基-1
-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉草酸盐本发明化合物的药理学研究实施例A：体外I1和I2受体亲和力测量
通过评估本发明化合物对待测受体中特定放射性配体的置换能力来确定本发明化合物对咪唑啉I1和I2受体结合情况。
下表列出各受体标记用放射性配体、非特异性分数测定用的选定化合物及其浓度和选定的组织。受体或位点放射性配体非特异性组织I1[3H]可乐定+10μM去甲肾上腺素10-5M可乐定牛外侧网状核I2[3H]咪唑克生+10μM去甲肾上腺素10-5咪唑克生兔肾皮质结果：
所得结果表明：本发明化合物具有很强的I1和I2受体亲和力且其范围介于数纳摩尔(nmol)至数十纳摩尔。
作为实例，实施例2中的化合物对I1和I2受体的Ki值分别为2．2×10-8M和2．0×10-9M。实施例B：对麻醉大鼠的抗高血压活性的证明试验
试验采用18周龄SHR雄性大鼠并用戊巴比妥(50mg／kg腹膜内)将其麻醉。于左颈动脉内插入导管以记录动脉收缩压和动脉舒张压和心搏率。试验中仅选用动脉压高于或等于170mmHg的动物。
待测参数需至少稳定30分钟。受试化合物或载体以25mg／kg剂量(化合物悬浮于含0．5％羧甲基纤维素的蒸馏水中，注射体积为0．25ml／100g)腹膜内给药。空白对照动物仅给予载体物质。
试验中以mmHg表示动脉压并以bpm表示心搏率，同时与基础值对比。
可分别产生高于25mmHg的动脉压和大于50bpm的心搏率的化合物被视为具有活性作用。结果：
本发明化合物表现出显著的动脉压和心搏率降低作用。实施例C：对具有正常血压的麻醉兔的降低血压活性的验证试验
试验选用血压正常的雄性兔。受试兔用戊巴比妥(40mg／kg；i．v．)麻醉、人工换气然后用箭毒处理。采用插入右股动脉的导管测定动脉血压和心搏率。
在各试验前给予等体积载体并且使待测参数达到稳定。随后通过池内或静脉内给药方式以自1至300μg／kg的递增累积剂量将待测化合物或载体给予上述对象。
注射后5-10分钟内进行瞬时动脉收缩压和舒张压和心搏率测定。结果：
试验结果以相对于基础值的变异百分数表示。
本发明化合物表现出显著的剂量依赖性的动脉血压和心搏率降低作用。
作为实例，实施例2的化合物可以引起动脉压降低19-30％并且心搏率降低9-22％。实施例D：对清醒大鼠的抗高血压活性的证明试验
本试验采用SHR大鼠并将其麻醉。将肝素化导管插入左颈动脉内并与记录装置连接以检测动脉收缩压和舒张压和心搏率。将受试动物放回笼中并在24小时后进行试验。
待测参数至少稳定30分钟，该期间内需注射最多为1．5ml的盐水溶液以使测量达到最佳化。本研究中仅选用动脉压高于或等于170mmHg的动物作为受试对象。
待测化合物或载体经口服给药。测定自给药前即开始并在处理后4小时内的每10分钟、以及处理后的第8和24小时进行。结果：
本发明化合物显示出显著的动脉血压和心搏率降低作用。
作为实例，实施例2的化合物在给药剂量为15mg／kg时能够使动脉血压正常化。实施例E：急性毒性
急性毒性是对以650mg／kg剂量口服给药的各包括8只小鼠(26±2g)的受试组进行评价。自给药首日起直至处理后两周的每天内在固定的时间间隔对受试动物进行观察。
本发明的多数化合物完全无毒。它们中的许多在650mg／kg给药剂量时未发生致死现象并且在该剂量下通常也未观察到功能紊乱的出现。实施例F：药物组合物
制备1000片各含10mg活性组分片剂的配方：实施例2的化合物--------10g羟丙基纤维素-----------2g小麦淀粉---------------10g玉米淀粉---------------10g乳糖-------------------100g硬脂酸镁---------------3g滑石---------------3g