用于防治体内寄生虫的 4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并 [3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮 衍生物及其制备方法 本发明涉及4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物在防治体内寄生虫方面的应用，并涉及新的4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物和它们的制备方法。
某些4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物是早已公知的。但它们的抗体内寄生虫用途却是未知的(例如参见T．Hisano等人，化学药物学报(Chem．Pharm．Bull)，35(3)，(1987)p．1049-1057；杂环(Heterocycles)29(6)，(1989)p．1029-1032；，化学药物学报(Chem．Pharm．Bull)，38(3)，(1990)p．605-611；，化学药物学报(Chem．Pharm．Bull)，39(1)，(1991)p．10-17)。
本发明涉及：
1．通式(Ⅰ)4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐在医药和兽医药领域防治体内寄生虫的应用：
其中
R1代表氢，直链或支链烷基，环烷基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳基烷基，这些基团被任选取代，
R2代表氢，直链或支链烷基，环烷基，烷氧基羰基，这些基团被任选取代，
R1和R2，与它们所键连的原子一同代表5-或6-元环，这些环可任选地被氧，硫，次硫酰或磺酰基间断并被任选取代，
R3代表氢，直链或支链烷基，环烷基，烷氧基羰基，这些基团被任选取代，
R4代表氢，直链或支链烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基氨基，这些基团被任选取代，
R5代表氢，直链或支链烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团任选取代，甲酰基，烷氧基二羰基，或任选地代表选自G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢，直链或支链烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，这些基团被任选取代，
R6和R7，与它们所键连的原子一同代表5-或6-元环，这些环可任选地被氧，硫，次硫酰或磺酰基间断并被任选取代，
R7和R8彼此独立地代表氢，直链或支链烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，这些基团被任选取代，
或
R7和R8一起代表任选取代的螺环，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氢，羟基，烷氧基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氢或烷基，和
Q代表直链或支链烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基，这些基团被任选取代，或者Q任选地代表选自下面G5和G6的基团：
其中：
可表示羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在Y代表氮时，可表示通过氮原子键连的环状氨基，
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，这些基团被任选取代，或
R11和R12与邻近N原子一起代表5-，6-或7-元环系，或代表7至10-元二环环系，这些环也可任选地被氧，硫，次硫酰，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-，或被季氮间断并可被任选取代，
R13代表氢或烷基，
R14代表氢，直链或支链烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基，环烷基羰基，氰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，这些基团可被任选取代。
式(Ⅰ)化合物可以几何和／或旋光异构体形式或不同组成的异构体混合物形式存在，这取决于取代基的性质。本发明不仅涉及纯净异构体，而且还涉及异构体混合物。
式(Ⅰ)中，虚线可以表示单键或代表一个或两个位于载有取代基R2的碳原子和邻近碳原子之间，和／或位于各自载有取代基R1和R5的碳原子与邻近氮原子之间的双键。
当载有取代基R1的碳原子与带有取代基R5的邻近氮原子之间存在双键时，式(Ⅰ)化合物以其盐形式存在。
优选下面定义的通式(Ⅰ)的4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐，它们的旋光异构体和外消旋体，任选用于医药和兽医药方面防治体内寄生虫：
其中：
R1代表氢，含有多至4碳原子的直链或支链烷基，C3-6-环烷基，芳基-C1-2烷基，芳基，杂芳基，杂芳基-C1-2烷基，这些基团为任选取代的，
R1和R2与它们所键连的原子一起代表任选取代的5-或6-元环，
R2和R3彼此独立地代表氢，含有多至4碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，羟烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-2巯烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2烷基亚硫酰烷基，C1-2烷基磺酰烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6-二烷基氨基烷基，C3-6环烷基氨基烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基羰基，
R4代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7环烷基氨基，这些基团可被任选取代，
R5代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2- 6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表选自下面G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢，直链或支链C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基-C1-2烷基，杂芳基-C1-2烷基，这些基团可被任选取代，
R6和R7与它们所键合的原子一起代表5-或6-元环，它们可任选地被氧，硫，次硫酰或磺酰基间断并被任选取代，
R7和R8彼此独立地代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基-C1-6烷基，C1-2烷氧基-C1- 6烷基，巯基-C1-6烷基，C1-2烷硫基-C1-6烷基，C1-2烷基亚硫酰基-C1-6-烷基，C1-2烷基磺酰基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，氨基甲酰基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1 -6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，该基团可任选地被1或2个苄氧羰基取代或被1，2，3或4个C1-2烷基基团取代，C1-4烷氧基羰基氨基-C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-6环-C1-2-烷基(C3-6-cyclo-C1-2-alkyl)，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，以及代表任选取代的芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，或
R7和R8一起代表螺环，
代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氢，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，卤代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氢或C1-4烷基，和
Q代表直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巯烷基，C1-2烷硫基烷基，C1 -2烷基亚硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，该基团可任选地被1或2个苄氧羰基，叔丁氧基羰基取代或被1，2，3或4个C1-2烷基基团取代，C1 -4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-2烷基，这些基团被任选取代，或任选地代表选自下面G5和G6的基团：
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在当Y代表氮时，可代表通过氮原子键连的环状氨基，
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链C1-6-烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6-环烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们为任选取代的，或者
R11和R12与相邻氮原子一起代表5-，6-或7-元碳环环系，或代表7至10-元二环环系，这些环也可以任选地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮间断并被任选取代，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢，直链或支链C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-环烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们可被任选取代。
通式(Ⅰ)化合物在某些情况下是已知的，并可用类似已知之方法制备。
此外，本发明还涉及：
2．新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐，以及它们的旋光异构体和外消旋物：
其中
R1代表氢，具有多至4个碳原子的直链或支链烷基，C3-6-环烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们被任选取代，
R2和R3彼此独立地代表氢，具有多至4碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，羟基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1 -2巯烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亚硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-环烷基氨基烷基，C3-6环烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1 -4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基铵-C1-6-烷基卤化物，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7环烷基氨基，它们为任选取代的，
其条件是，
R1代表氢，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基，正丁基，苯基，2-，3-或4-甲基苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-氯，4-氟苯基，2-氟，4-氯苯基，3-氯，4-氟苯基，2-，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基。
3．制备新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐的方法：
其中
R1，R2，R3和R4的定义同上2中所述，
其特征为：
a)如果合适的话在稀释剂存在下，使通式(Ⅱ)吡啶N-氧化物：
其中
R1，R2和R3的定义同上2中所述，
与通式(Ⅲ)马来酰亚胺反应：
其中
R4的定义同上2中所述。
此外，本发明还涉及：
4．新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐，它们的旋光异构体和外消旋物：
其中
R1代表氢，具有多至4碳原子的直链或支链烷基，C3-6-环烷基，芳基-C1-2-烷基，芳基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们为任选取代的，
R2和R3彼此独立地代表氢，具有多至4碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，羟基烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1 -2巯烷基，C1-2烷硫基烷基，C1-2-烷基亚硫酰基烷基，C1-2-烷基磺酰基烷基，氨基烷基，C1-6烷基氨基烷基，C1-6二烷基氨基烷基，C3-6-环烷基氨基烷基，C3-6环烷基，C1-4-烷氧基羰基，
R4代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6-烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，C1-4烷氧基羰基-C1 -4-烷基，氨基-C1-6-烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6-烷基，C1-6-三烷基铵-C1-6-烷基卤化物，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2-烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，氨基，C1-4-烷基氨基，C1-4-二烷基氨基，C3-7环烷基氨基，它们为任选取代的，
R5代表氢，直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物，硝基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，氨基甲酰基-C1-4-烷基，羧基-C1-4烷基，C2- 6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，甲酰基，C1-4烷氧基二羰基，或代表选自下面G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢，直链或支链C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基-C1-2烷基，杂芳基-C1-2烷基，这些基团可被任选取代，
R6和R7与它们所键合的原子一起代表5-或6-元环，它们可任选地被氧，硫，次硫酰或磺酰基间断并被任选取代，
R7代表氢，直链或支链C1-6烷基，C2-4-链烯基，C3-6-环烷基，C3-6-环烷基-C1-2-烷基，以及代表任选取代的芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，或
R8代表氢或甲基，
可代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氢，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基，卤代-C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，硝基或氰基，和
R10代表氢或C1-4烷基，和
Q代表直链或支链C1-6烷基，卤代-C1-6烷基，羟基-C1-6烷基，C1-4烷酰氧基烷基，C1-2烷氧基烷基，巯烷基，C1-2烷硫基烷基，C1 -2烷基亚硫酰基烷基，C1-2烷基磺酰基烷基，羧基烷基，氨基甲酰基烷基，氨基-C1-6烷基，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基，C1-6-二烷基氨基-C1-6烷基，胍基-C1-6-烷基，该基团可任选地被1或2个苄氧羰基、叔丁氧基羰基取代或被1，2，3或4个C1-2烷基基团取代，C1 -4烷氧基羰基氨基烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-2烷基，这些基团为任选取代的，或任选地代表选自下面G5和G6的基团：
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在当Y代表氮时，可代表通过氮原子键连的环状氨基，
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链C1-6-烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6-环烷基-C1-2烷基，芳基，芳基-C1-2-烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们为任选取代的，或者
R11和R12与相邻氮原子一起代表5-，6-或7-元碳环环系，或代表7至10-元二环环系，这些环也可以任选地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮间断并被任选取代，
R13代表氢或C1-4烷基，
R14代表氢，直链或支链C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3-8-环烷基，C3-8-环烷基-C1-2-烷基，C1-4-烷氧基羰基，C1-4-烷基羰基，C3-6-环烷基羰基，氰基，芳基，芳基-C1-2烷基，杂芳基，杂芳基-C1-2-烷基，它们可被任选取代。
5．制备新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐：
其中：
R1，R2，R3，R4和R5的定义同上4中所述，
其特征为：
在第一反应步骤中，在合适的催化剂存在下，将按照方法3得到的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物加氢：
其中
R1，R2，R3和R4的定义同上2中所述，
形成通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-n]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物：
其中
R1，R2，R3和R4的定义同上，
或者
为了选择性制备新的通式(Ⅰe)衍生物及其盐，首先如果合适的话在稀释剂存在下将通式(Ⅰa)衍生物与通式(Ⅳ)的卤代甲烷反应：
Me-Hal (Ⅳ)
其中Hal代表卤素，特别是氟，氯，溴或碘，
然后在合适的稀释剂存在下氢化所形成的通式(Ⅴ)N1-甲基卤化铵：
接着将所得的通式(Ⅵ)N1-甲基衍生物在N1原子上脱甲基：
其中
R1，R2，R3和R4的定义同上，
产生(Ⅰe)化合物，尔后，
在第二反应步骤中，将所得的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物：
其中
R1，R2，R3和R4的定义同上，
a)如果合适的话在稀释剂存在下，以及如果合适的话在碱性反应助剂存在下与通式(Ⅶ)化合物反应：
R5-E (Ⅶ)
其中
R5定义同上，和
E代表吸电子离去基团，或
b)与通式(Ⅷ)化合物反应：
其中
A代表合适的受体基团(acceptor group)，如硝基，腈，氨
基甲酰基或R13-O-CO-，和
R8和R13的定义同上面4所述，
或其特征在于
c)如果合适的话在催化剂存在下或在碱性反应助剂存在下，如果合适的话在稀释剂存在下与通式(Ⅸ)环氧化物反应：
其中
R5的定义同上面4所述，或者
d)如果合适的话在催化剂存在下，如果合适的话在酸结合剂存在下以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(Ⅹ)化合物反应：
其中
G，Q和X的定义同上面4所述，以及
W代表合适的离去基团，如卤素，烷氧基，烷硫基或芳氧基，
或者其特征在于
为制备新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐，
其中基团 贴代表羧基，
e)如果合适的话在催化剂存在下，以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(Ⅺ)羧酸酐反应：
(Q-C＝O)2O (Ⅺ)
其中
Q的定义同上面4所述，或
f)如果合适的话在催化剂存在下，如果合适的话在酸结合剂存在下以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(Ⅻ)氨基(原文为amino sows)衍生物或其活化羧基衍生物反应：
其中
G，Q，X，R6，R7和R8的定义同上面4所述，或
g)如果合适的话在催化剂存在下，如果合适的话在酸结合剂存在下以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物反应：
其中
基团R11，G1，X，X1和Y的定义同上面1所述，
或者其特征在于
为制备新的通式(Ⅰb)和(Ⅰc)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐，
其中基团代表羧基且Y代表氧，
h)在第三反应步骤中，与二氧化碳和通式(ⅩⅤ)的碱金属碳酸盐反应：
M2CO3 (ⅩⅤ)
其中
M代表一价碱金属阳离子，优选锂，钠，钾或铯，特别是钾或铯，
然后，在第四反应步骤中，将所得的通式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)化合物的碱金属盐：
其中
基团R1，R2，R3和R4的定义同上面4所述，
M代表一个以盐形式键连的金属阳离子等价物，
如果合适的话在碱性反应助剂，以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(Ⅶa)烷基化剂反应：
R11-Hal (Ⅶa)
其中
R11的定义同上面4所述，和
Hal代表卤素，如氟，氯，溴或碘，
或者其特征在于：
i)将通式(Ⅰd)和(Ⅰe)的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物：
其中
基团R1，R2，R3，R4，G，W和X的定义同上面4所述，
如果合适的话在催化剂存在下，如果合适的话在酸结合剂存在下，以及如果合适的话在稀释剂存在下与通式(ⅩⅧ)化合物反应：
R11-Y-H (ⅩⅧ)
其中
基团R11和Y的定义同上面4所述。
通式(Ⅰ)提供了本发明4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其盐的一般定义。
本发明的4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物及其酸加成盐和金属盐配合物具有十分优良的杀体内寄生虫作用(尤其是驱虫作用)，并优选用于兽医药领域。
通式中的任选取代烷基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1至6个(特别是1至4个)碳原子的直链或支链烷基，可提及的实例有任选取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基。1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丙基和2-乙基丁基。其中作为优选，可提及的有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
通式中的任选取代链烯基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例包括任选取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-丙烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。作为优选，其中可提及的有任选取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
通式中的任选取代炔基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链炔基。可提及的实例包括任选取代的乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
作为优选，可提及的包括任选取代的乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。
通式中的任选取代环烷基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有3-10个(特别是3，5或7个)碳原子的单环-，二环-和三环环烷基。可提及的实例包括任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2．2．1]庚基、二环[2．2．2]辛基和金刚烷基。
通式中的卤代烷基本身，或作为基团组成部分，含有1-4个(特别是1或2个)碳原子，并优选含有1-9个(特别是1-5个)相同或不同卤原子，优选氟，氯和溴，特别是氟和氯。这类基团可提及的实例包括三氟甲基，三氯甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，氯甲基，溴甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，五氟乙基和五氟叔丁基。
通式中的任选取代烷氧基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例包括任选取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
通式中的任选取代的卤代烷氧基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链卤代烷氧基。可提及的实例包括任选取代的二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2-氯-1，1，2-三氟乙氧基。
通式中的任选取代烷硫基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链烷硫基。可提及的实例包括任选取代的甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
通式中的任选取代的卤代烷硫基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链卤代烷硫基。可提及的实例包括任选取代的二氟甲硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基和2-氯-1，1，2-三氟乙硫基。
通式中的任选取代的烷基羰基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链烷基羰基。可提及的实例包括任选取代的甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基和叔丁基羰基。
通式中的任选取代的环烷基羰基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有3-10个(特别是3，5或7个)碳原子的单环-、二环-和三环环烷基羰基。可提及的实例包括任选取代的环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基、二环[2．2．1]庚基羰基、二环[2．2．2]辛基羰基和金刚烷基羰基。
通式中的任选取代的烷氧基羰基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-6个(特别是1-4个)碳原子的直链或支链烷基羰基。可提及的实例包括任选取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
芳基，例如是指单-，二-或多核芳基，如苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，芴基等，优选苯基或萘基。
通式中的任选取代芳基是指任选取代的苯基或萘基，特别是苯基。
通式中的任选取代芳烷基优选代表芳基部分和／或烷基部分被任选取代的芳烷基，而且其芳基部分优选具有6至10个，特别是8个碳原子(优选为苯基或萘基，特别是苯基)，以及烷基部分优选具有1-4个(特别是1或2个)碳原子，而且该烷基部分可以是直链或支链的。作为优选的实例，可提及的有任选取代的苄基和苯乙基。
通式中的任选取代杂芳基本身，或作为基团组成部分，是指优选含有1-3个(特别是1或2个)相同或不同杂原子的5-至7-元杂芳香环。杂芳香环中的杂原子为氧，硫或氮。作为优选的实例，可提及的有任选取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-和1，2，4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-，1，3，4-，1，2，4-和1，2，5-噁二唑基、吖庚因基、吡咯基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-，1，2，4-和1，2，3-三嗪基、1，2，4-，1，3，2-，1，3，6-和1，2，6-噁嗪基、噁庚英基(oxepinyl)，噻庚英基(thiepinyl)和1，2，4-二吖庚因基(1，2，4-diazepinyl)。
通式中的任选取代基团可载有一个或多个(优选1-3个，特别是1-2个)相同或不同的取代基。作为优选的实例，可提及的取代基包括：
优选含有1-4个(特别是1-2个)碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基；优选含有1-4个(特别是1-2个)碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基；优选含有1至4个(特别是1-2个)碳原子并优选含有1-5个(特别是1-3个)卤原子的卤代烷基，其中的卤原子可以是相同或不同的卤原子，优选氟，氯或溴，特别是氟或氯，这种卤代烷基如二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基；羟基；卤素，优选氟，氯，溴或碘，特别是氟和氯；氰基；硝基；氨基；每一烷基优选具有1-4个(特别是1或2个)碳原子的单烷基-和二烷基氨基，如甲氨基，甲乙氨基，二甲氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，甲基-正丁基氨基；烷基羰基如甲基羰基；优选具有2-4个(特别是2-3个)碳原子的烷氧基羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；含有1-4个(特别是1-2个)碳原子的烷基亚硫酰基；具有1-4个(特别是1-2个)碳原子和1-5个卤原子的卤代亚硫酰基，如三氟甲基亚硫酰基；磺基(sulfonyl)(-SO2-OH)；优选具有1-4个(特别是1或2个)碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基和乙磺酰基；具有1-4个(特别是1-2个)碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基，如三氟甲基磺酰基，全氟正丁基磺酰基，全氟异丁基磺酰基；优选具有6-10个芳碳原子的芳基磺酰基，如苯磺酰基；酰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，它们本身又可以载有一个上述取代基，以及亚胺甲基(-HC=N-O-烷基)。
可能的适宜环状氨基为含有一个或多个氮原子作为杂原子的杂芳族或脂族环系，其中杂环可以是饱和或不饱和的，并可以为一个环系或多个稠合环系，而且可任选地含有另外的杂原子如氮，氧和硫等。此外，环状氨基还可以代表螺环系或桥环系。形成环状氨基的原子数在单环系情况下不受限制，它们包括3-8个原子，而在三环系情况下，它们则包括7至11个原子。
可提及的含有一个氮原子作为杂原子的饱和和不饱和单环环状氨基的实例有1-氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氢吡啶-1-基，1，2，5，6-四氢吡啶-1-基，高哌啶子基；可提及的含有两个或多个氮原子作为杂原子的饱和及不饱和单环环状氨基的实例有1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，1，2-二氢哒嗪-1-基，1，2-二氢化嘧啶-1-基，全氢化嘧啶-1-基和1，4-二氮杂环庚烷-1-基；可提及的含有1-3个氮原子和1-2个硫原子作为杂原子的饱和及不饱和单环环状氨基的实例有噻唑烷-3-基，异噻唑啉-2-基，硫(代)吗啉代，二氧硫(代)吗啉代；可提及的饱和和不饱和稠合环环状氨基的实例有吲哚-1-基，1，2-二氢化苯并咪唑-1-基，全氢化吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基；可提及的螺环环状氨基的实例包括2-氮杂螺[4，5]癸-2-基；可提及的环状氨基桥连的杂环基团的实例有2-氮杂二环[2．2．1]庚-7-基。
优选的化合物为下述式(Ⅰ)化合物及其盐，以及它们的旋光异构体和外消旋物：
其中
R1代表氢，直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，C3-6-环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，芳基，杂芳基，这些基团为任选取代的，
R1和R2与它们所键连的原子一起代表任选取代的5-或6-元环，
R2和R3彼此独立地代表氢，直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，卤代-C1-4烷基(特别是氯甲基，溴甲基，二氟甲基，三氟甲基或三氯甲基)，羟基-C1-4烷基(特别是羟甲基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特别是乙酰氧基甲基)，C1-2烷氧基烷基(特别是甲氧基甲基)，C1-2烷硫基烷基(特别是甲硫基甲基)，C1-2烷基亚硫酰-C1-4烷基(特别是甲亚硫酰基甲基)，C1-2烷基磺酰-C1-4-烷基(特别是甲磺酰基甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基)，C1-6烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基)，C1-6-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基)，C3-6环烷基氨基-C1-2-烷基(特别是吗啉代甲基，硫代吗啉代甲基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基)，C1-4烷氧基羰基(特别是甲氧羰基，乙氧羰基)，
R4代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲基戊基)，卤代-C1- 6烷基(特别是氟甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基)，羟基-C1-6烷基(特别是羟甲基，羟乙基，2-羟基丙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特别是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基)，C1-2烷氧基-C1-4-烷基(特别是甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基丙基)，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基(特别是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基)，氨基-C1-6烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基，2-氨基丙基)，C1 -6-烷基氨基-C1-6烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1 -6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物(特别是三甲氨基亚甲基碘，三甲基氨基亚乙基碘)，C3-7-环烷基氨基-C1-4-烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基-乙基，N-硫代吗啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C2-6链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基)，C2-6炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，C3-6环烷基-C1-2烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基)，芳基(特别是苯基)，芳基-C1 -2烷基(特别是苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基)，杂芳基(特别是吡啶基或噻唑基，N-吗啉基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2-亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，
R5代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基)，卤代-C1-6烷基(特别是氟甲基，二氟甲基，二氟氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，三氟乙基，2-氯-1，1，2-三氟乙基)，羟基-C1-6烷基(特别是羟甲基，羟乙基，2-羟基丙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特别是乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基，2-乙酰氧基丙基)，C1-2烷氧基-C1-4-烷基(特别是甲氧基甲基，甲氧基乙基，2-甲氧基丙基)，氨基-C1-6烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基，2-氨基丙基)，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6二烷基氨基-C1-6烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1-6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物(特别是三甲基-铵亚甲基或三甲基铵亚乙基碘)，C3-7-环烷基氨基-C1-4烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代吗啉代乙基，N1-(N4-甲基-哌嗪子基)-乙基)，硝基-C1-4烷基(特别是硝基甲基，2-硝基乙基，2-硝基丙基)，氰基-C1-4烷基(特别是氰基甲基，2-氰基乙基，2-氰基丙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(特别是甲氧基羰基甲基，2-甲氧基羰基乙基，2-乙氧基羰基乙基)，氨基甲酰基-C1-4-烷基(特别是氨基甲酰基乙基)，羧基-C1-4烷基(特别是2-羧基乙基)，C2-6链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基)，C2-6炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，C3-6环烷基-C1-2烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基)，C1-4烷氧基二羰基(特别是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，芳基-C1-2烷基(特别是苯甲基)，杂芳基(特别是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2-亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，甲氧基羰基可被取代，或者R5代表选自下面G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基、仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲丁基，2-甲丁基，3-甲丁基，1，2-二甲丙基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲戊基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，芳基-C1-2-烷基(特别是苯甲基)，杂芳基C1-2-烷基(特别是吡啶甲基和噻唑甲基)，它们均可被任选取代。
R6和R7与它们所键合的原子一起代表5-或6-元环，它们可任选地被硫间断并被羟基任选取代，
R7代表氢，具有多至6碳原子的直链或支链烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基、叔丁基)，羟基-C1-2烷基(特别是羟甲基，1-羟基乙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特别是乙酰氧基甲基，1-乙酰氧基乙基)，C1-4烷氧基-C1-4烷基(特别是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基)，芳基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基(特别是苄氧基甲基，1-苄氧基乙基)，巯基-C1-4烷基(特别是巯甲基)，C1-4烷硫基-C1-4烷基(特别是甲基亚硫酰基甲基)，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基(特别是甲磺酰基乙基)，羧基-C1-4烷基(特别是羧基甲基，羧基乙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4-烷基(特别是甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基)，芳基-C1-4-烷氧基羰基-C1-4-烷基(特别是苄氧羰基甲基)，氨基甲酰基-C1-4烷基(特别是氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基)，氨基-C1-4烷基(特别是氨基丙基，氨基丁基)，C1-4-烷基氨基-C1-4烷基(特别是甲氨基丙基，甲氨基丁基)，C1-4二烷基氨基-C1-4烷基(特别是二甲氨基丙基，二甲氨基丁基)，胍基-C1-4-烷基(特别是胍基丙基)，C1-4烷氧基羰基氨基-C1-4烷基(特别是叔丁基羰基氨基-丙基，叔丁基羰基氨基丁基)，具有多至6个碳原子的链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C3-6-环烷基-C1-2-烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基，环己基甲基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是苯并[b]噻吩-1-基-甲基，苯并[b]噻吩-3-基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基-甲基，吡啶-4-基-甲基，呋喃-2-基-甲基，呋喃-3-基-甲基，噻吩-2-基-甲基，噻吩-3-基-甲基，吲哚-3-基-甲基，N-甲基-吲哚-3-基-甲基，咪唑-4-基-甲基，N-甲基咪唑-4-基-甲基)，芳基-C1-2-烷基(特别是苄基)，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，羟基，C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)，C1- 4-卤代烷基(特别是三氟甲基乙基，二氟甲基或三氯甲基)，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基，乙氧基或叔丁氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1 -4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)C1-2-亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，硝基，氨基，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，C1-4-二-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C3-6-环烷基氨基(特别是吡咯烷子基，哌啶子基)，C3-6-环烷基硫代氨基(特别是硫代吗啉代和二氧代硫代吗啉代)，C3-6-环烷基二氨基(特别是N-甲基哌嗪子基)，和
R8代表氢或甲基，
代表羧基，硫代羧基，-C=CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，次硫酰基，磺酰基，-P(O)-OR10或P(S)-OR10
R9代表氢，羟基，C1-4烷氧基(特别是甲氧基，乙氧基，仲丁氧基)，C1-4烷基羰基(特别是甲基羰基，乙基羰基)，C1-4-卤代烷基羰基(特别是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基)，C1-4烷基磺酰基(特别是甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基)，硝基或氰基，和
R10代表氢或C1-4烷基(特别是甲基或乙基)，和
Q代表直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基，氯二氟甲基，二氯氟甲基，1-氟乙基，氯甲基，溴甲基，1-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基)，C2-6链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-6卤代链烯基(特别是二氟乙烯基，二氯乙烯基，2-氯-2-丙烯基，2，3，3-三氟-2-丙烯基，2，3，3-三氯-2-丙烯基，4，4-二氟-3-丁烯基)，C3-6-环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，杂芳基-C1-2烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，羟基，C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，二氟甲基或三氯甲基)，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，硝基，氨基，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，C1-4-二烷基氨基(特别是二甲氨基)
或任选地代表选自下面G5和G6的基团：
其中
可代表羧基，硫代羧基或磺酰基，
Y代表氧，硫或-NR12，
R11，在当Y代表氮时，可代表通过氮原子键连的环状氨基，特别是1-氮杂环丁烷基，吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氢化吡啶-1-基，1-咪唑烷基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，1-四唑基，1-哌嗪基，1-溴哌嗪基，1，2-二氢化哒嗪-1-基，1，2二氢化嘧啶-1-基，全氢化嘧啶-1-基，1，4-二氮杂环庚烷-1-基，噻唑烷-3-基，异噻唑啉-2-基，吗啉代，硫(代)吗啉代，二氧化硫(代)吗啉代，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，或
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基)，羧基-C1-4-烷基(特别是羧甲基)，C2-4链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-4炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基和2-丁炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，C3-6-环烷基-C1-2烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基)，杂芳基(特别是吡啶基和噻唑基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可以被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，或者
R11和R12与相邻氮原子一起代表5-，6或7-元碳环环系，或代表7至10-元二环环系，这些环也可以任选地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮间断并任选地被C1 -4-烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，卤素(特别是氟，氯，溴或碘)取代，
或代表选自G7，G8，G9，G10和G11的基团：
其中
n可以代表0，1，2，3或4，
R13代表氢或C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基)，和
R14代表氢，直链或支链C1-6-烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基，叔丁基)，C2-6-链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基和2-丁烯基)，C2-6-炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基和2-丁炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基和环己基)，C3-6-环烷基-C1-2-烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，异丙基羰基，正丁基羰基，异丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)，C3-6-环烷基羰基(特别是环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基和环己基羰基)，C1 -4-烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基)，羟基-C1-4烷基(特别是羟甲基，羟乙基)羟乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基，乙氨基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基)，C3-7-环烷基氨基-C1-4-烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代吗啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C3-6环烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特别是N-吗啉代羰基甲基)，氰基，芳基(特别是苯基)，芳基-C1-2烷基(特别是苯甲基)，杂芳基(特别是吡啶基或噻唑基)，杂芳基-C1 -2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4烷磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)。
其条件是，对于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氢，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基，正丁基，苯基，2-，3-或4-甲基苯基，2-，3-或4-氯苯基，2-，3-或4-氟苯基，2-氯，4-氟苯基，2-氟，4-氯苯基，3-氯，4-氟苯基，2-，3-或4-硝基苯基，4-甲氧基苯基。
特别优选的化合物为这些式(Ⅰ)化合物及其盐，以及它们的旋光异构体和外消旋物：
其中
R1代表氢，直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基)，C3-6-环烷基(特别是环丙基)，
R2代表氢，直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，卤代-C1-4烷基(特别是氯甲基，溴甲基)，羟基-C1-4烷基(特别是羟甲基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特别是乙酰氧基甲基)，C1-2烷氧基烷基(特别是甲氧基甲基)，C1-2烷硫基烷基(特别是甲硫基甲基)，C1-2烷基亚硫酰基-C1-4烷基(特别是甲亚硫酰基甲基)，C1-2烷基磺酰基-C1-4-烷基(特别是甲磺酰基甲基)，C1-6烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基)，C1-6-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基)，C3- 6环烷基氨基-C1-2-烷基(特别是吗啉代甲基，硫代吗啉代甲基)，C1 -4烷氧基羰基(特别是甲氧羰基，乙氧羰基)，
R3代表氢，直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基)，
R4代表直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基-丙基，己基，1-甲基戊基)，卤代-C1-6烷基(特别是氟甲基，二氟甲基，氟乙基)，C1-4烷氧羰基-C1-4烷基(特别是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，叔丁氧基羰基甲基)，C3-7-环烷基氨基-C1-4-烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基-乙基，N-硫代吗啉代乙基)，C2-6链烯基(特别是2-丙烯基，2-丁烯基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基)，C3-6环烷基-C1-2烷基(特别是环丙基甲基，环丁基甲基)，芳基-C1-2烷基(特别是苯甲基，1-苯基乙基，2-苯基乙基)，杂芳基(特别是吡啶基或噻唑基，N-吗啉基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2-亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，
R5代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基)，C1-4烷酰氧基-C1-4-烷基(特别是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，叔丁氧基羰基甲基)，氨基-C1-6烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-6-烷基氨基-C1-6烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-6-二烷基氨基-C1-6烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C1-6-三烷基铵-C1-6烷基卤化物(特别是三甲基-铵亚甲基或三甲基铵亚乙基碘)，C3-7-环烷基氨基-C1-4烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代吗啉代乙基，N1-(N4-甲基-哌嗪子基)-乙基)，硝基-C1-4烷基，2-硝基乙基，氰基-C1-4烷基(特别是2-氰基乙基)，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基(特别是2-甲氧基羰基乙基)，C2-6链烯基(特别是2-丙烯基)，C2-6炔基(特别是2-丙炔基)，C1-4烷氧基二羰基(特别是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，杂芳基(特别是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2-亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4-卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4-烷基磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，甲氧基羰基可被取代，
或者R5代表选自下面G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基)，C3-6环烷基(特别是环丙基)，
R6和R7与它们所键合的原子一起代表5-或6-元环，它们可任选地被硫间断并被羟基任选取代，
R7代表氢，具有多至6碳原子的直链或支链烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基)，
R8代表氢或甲基，
代表羧基，-C＝CH-NO2，-C=CH-CN，-C=N-R9，磺酰基，
R9代表C1-4-卤代烷基羰基(特别是三氟甲基羰基，三氯甲基羰基)，C1-4烷基磺酰基(特别是甲磺酰基，乙磺酰基)，硝基或氰基，和
Q代表选自下面G5和G6的基团：
其中
可代表羧基或磺酰基，
Y代表氧或-NR12，
R11，在当Y代表氮时，可代表通过氮原子键连的环状氨基，特别是吡咯烷子基，2-吡咯啉-1-基，1-吡咯基，哌啶子基，1，4-二氢化吡啶-1-基，1-哌嗪基，1-高哌嗪基，吗啉代，硫(代)吗啉代，二氧硫(代)吗啉代，这些基团可任选地被选自如下的基团取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，或
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基)羧基-C1-4-烷基(特别是羧甲基)，C2-4链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C2-4炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1-4烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1-4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，或者
R11和R12与相邻氮原子一起代表5-，6-或7-元碳环环系，或代表7至10-元二环环系，这些环也可以任选地被氧，硫，次硫酰基，磺酰基，羰基，-N-O，-N=，-NR14-或被季氮间断，并被C1-4-烷基(特别是甲基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-烷基(特别是氨基甲基，氨基乙基)，C1-4-单烷基氨基-C1 -4-烷基(特别是甲氨基甲基，甲氨基乙基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，卤素(特别是氟，氯，溴或碘)任选取代，
或代表选自G7，G8，G9，G10和G11的基团：
其中
n可以代表0，1，2或3，
R13代表C1-4烷基(特别是甲基或乙基)，和
R14代表氢，直链或支链C1-6-烷基(特别是甲基、乙基)，C2- 6-链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基)，C2-6-炔基(特别是2-丙炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基)，羟基-C1-4烷基(特别是羟甲基，羟乙基)，羟乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基，乙氨基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基，二甲氨基乙基)，C3-7-环烷基氨基-C1-4-烷基(特别是N-吡咯烷子基乙基，N-吗啉代乙基，N-哌啶子基乙基，N-硫代吗啉代乙基，N1-(N4-甲基哌嗪子基)-乙基)，C3-6环烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特别是N-吗啉代羰基甲基)，氰基，芳基(特别是苯基)，芳基-C1-2烷基(特别是苯甲基)，杂芳基(特别是吡啶基或噻唑基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是吡啶基甲基和噻唑基甲基)，这些基团可被选自如下的基团任选取代：卤素(特别是氟，氯，溴或碘)，C1 -4烷基(特别是甲基)，C1-4-卤代烷基(特别是三氟甲基，三氯甲基)，氨基，羟基，C1-4-烷氧基(特别是甲氧基)，C1-2亚烷基二氧基(特别是亚甲二氧基或亚乙二氧基)，C1-4-卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基，二氟甲氧基)，C1-4-烷硫基(特别是甲硫基)，C1-4卤代烷硫基(特别是三氟甲硫基)，C1-4烷磺酰基(特别是甲磺酰基)，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基)，二-C1-4-烷基氨基(特别是二甲氨基)，C1-4-烷基羰基(特别是甲基羰基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)，
其条件是，对于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氢，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基或正丁基。
格外优选的化合物为这些式(Ⅰ)化合物及其盐，以及它们的旋光异构体和外消旋物：
其中
R1代表氢，
R2代表直链或支链C1-4烷基(特别是甲基，乙基)，
R3代表甲基，
R4代表直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，正丁基)，C3-6环烷基(特别是环丙基，环丁基，环戊基)，C3-6环烷基-C1-2烷基(特别是环丙基甲基)，苯基-C1-2烷基(特别是苯甲基，2-苯基乙基)，苯基，N-吗啉基，杂芳基-C1-2-烷基(特别是2-氯-吡啶-5-基甲基，吗啉基乙基和氯噻唑-5-基甲基)，其中苯基或杂芳基可被卤素，甲基，卤代甲基，苯基，苯氧基，C1-4-烷基苯基，C1-4卤代烷基苯氧基，C1-4-烷基苯氧基取代，
R5代表氢，直链或支链C1-6烷基(特别是甲基，乙基)，氰基-C1-4-烷基(特别是2-氰基乙基)，C1-4烷酰氧基-C1-4烷基(特别是甲氧羰基甲基)，C2-6链烯基(特别是2-丙烯基)，C2-6炔基(特别是2-丙炔基)，C1-4烷氧基二羰基(特别是甲氧基二羰基或乙氧基二羰基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是5-氯吡啶-2-基甲基和氯-噻唑-5-基甲基)，
或者代表选自下面G1，G2，G3和G4的基团：
其中
R6代表氢或甲基，
R7代表氢，具有多至6碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基或乙基，
R8代表氢，
代表羧基或磺酰基，
Q代表选自下面G5和G6的基团：
其中
可代表羧基或磺酰基，
Y代表氧或-NR12，
R11，在当Y代表氮时，可代表通过氮原子键连的环状氨基，特别是吡咯烷子基，1-吡咯基，哌啶子基，吗啉代，硫(代)吗啉代，二氧硫(代)吗啉代，
R11和R12彼此独立地代表氢，直链或支链C1-4-烷基(特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，仲丁基)，C2-4链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基)，C2-4炔基(特别是乙炔基，2-丙炔基)，C3-6环烷基(特别是环丙基)，杂芳基-C1-2-烷基(特别是5-氯吡啶-2-基甲基和氯噻唑-5-基甲基)，或者
R11和R12与相邻氮原子一起代表5-，6-或7-元碳环环系，这些环也可以任选地被氧，硫，磺酰基，羰基，-N=，-NR14-或被季氮间断，并被C1-4-烷基(特别是甲基，乙基)，羟基-C1-4-烷基(特别是羟甲基)，氨基-C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基甲基)，羟基，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧羰基)任选取代，
或代表选自G7，G8，G9，G10和G11的基团：
其中
n可代表0，1，或2，
R13代表C1-4烷基，特别是甲基，和
R14代表直链或支链C1-6-烷基(特别是甲基)，C2-6-链烯基(特别是乙烯基，2-丙烯基)，C2-6-炔基(特别是2-丙炔基)，C3-6-环烷基(特别是环丙基)，C1-4-烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基)，羟基-C1-4烷基，特别是羟乙基，羟乙基磺酰基乙基，C1-4-烷基氨基(特别是甲氨基，乙氨基)，C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基(特别是二甲氨基乙基)，C3-7-环烷基氨基-C1-4-烷基(特别是N-吗啉代乙基，N-哌啶子基乙基)，C3-6环烷基氨基羰基-C1-2-烷基(特别是N-吗啉代羰基甲基)，
其条件是，对于通式(Ⅰa)化合物，
R1代表氢，
R2和R3代表甲基，
R4不代表甲基或正丁基。
由于本发明通式(Ⅰ)化合物及其盐中含有一个或多个手性中心，因此它们可以以纯净立体异构体形式或以各种对映体和非对映异构体混合物形式得到，如果必要的话，各种对映体和非对映异构体混合物可以用本领域公知的方法分离。因此，本发明不仅涉及特别是用于医学和兽医药领域中防治体内寄生虫的纯净对映体和非对映体，而且还涉及它们的混合物。
然而，根据本发明，优选使用通式(Ⅰ)化合物及其盐的立体异构体形式。
可提及的通式(Ⅰ)化合物的适宜盐为常规无毒盐，即与各种碱形成的盐和与加成酸形成的盐。作为优选，可提及的盐包括与无机碱形成盐，如碱金属盐(例如钠、钾或铯盐)，碱土金属盐(例如钙或镁盐)，铵盐，与有机碱形成的盐(例如三乙基铵盐，吡啶鎓盐，甲基吡啶鎓盐。乙醇铵盐，三乙醇铵盐，二环己基铵盐或N，N′-二苄基乙二胺盐)，与无机酸形成的盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐)，与有机羧酸或有机磺酸形成的盐(例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)，与碱性氨基酸或酸型氨基酸形成的盐(例如精氨酸盐，天冬氨酸盐或谷氨酸盐)。
本发明新化合物的实例列于表1-52中。
表1表1化合物对应于通式(Ⅰb)化合物，其中R1=-H，R2、R3、R4=-甲基；R5如下所列：
表2
表2包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表3
表3包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-正丙基；R5具有表1所列定义。
表4
表4包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-异丙基；R5具有表1所列定义。
表5
表5包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表6
表6包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表7
表7包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-仲丁基；R5具有表1所列定义。
表8
表8包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-异丁基；R5具有表1所列定义。
表9
表9包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-环丁基；R5具有表1所列定义。
表10
表10包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-环丙基甲基；R5具有表1所列定义。
表11
表11包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-环戊基；R5具有表1所列定义。
表12
表12包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-2-苯基乙基；R5具有表1所列定义。
表13
表13包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4=-烯丙基；R5具有表1所列定义。
表14
表14包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4R5具有表1所列定义。
表15
表15包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2、R3=-甲基；R4R5具有表1所列定义。
表16
表16包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表17
表17包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表18
表18包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基；R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表19
表19包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基，R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表20
表20包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CH2-Br，R3=-甲基，R4=-环丁基；R5具有表1所列定义。
表21
表21包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表22
表22包含通式(Ib-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表23
表23包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基，R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表24
表24包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表25
表25包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表26
表26包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表27
表27包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基；R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表28
表28包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表29
表29包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表30
表30包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表31
表31包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R3=-甲基，R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表32
表32包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表33
表33包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CO-O-Me，R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表34
表34包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H，R2=-CO-O-M，R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表35
表35包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=-CO-O-Me，R3＝-甲基；R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表36
表36包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=-CO-O-Me，R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表37
表37包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表38
表38包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表39
表39包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3=-甲基，R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表40
表40包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表41
表41包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表42
表42包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表43
表43包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R3=-甲基，R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表44
表44包含通式(Ⅰb-1)化合物，其中R1=-H；R2=R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表45
表45包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3、R4=-甲基；R5具有表1所列定义。
表46
表46包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-乙基；R5具有表1所列定义。
表47
表47包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-正丙基；R5具有表1所列定义。
表48
表48包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-异丙基；R5具有表1所列定义。
表49
表49包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-环丙基；R5具有表1所列定义。
表50
表50包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-正丁基；R5具有表1所列定义。
表51
表51包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-环丙基甲基；R5具有表1所列定义。
表52
表52包含通式(Ⅰc-1)化合物，其中R1=-H；R2、R3=-甲基；R4=-2-苯基乙基；R5具有表1所列定义。
某些式(Ⅰa)化合物是已知的，而且它们可以用上面3所述的方法a)制备(例如，参见：T．Hisano等人，化学药物学报(Chem．Pharm．Bull．)，35(3)，(1987)P1049-1057；杂环(Heterocycles)29(6)，(1989)P．1029-1032；化学药物学报(Chem．Pharm．Bull．)，38(3)，(1990)P605-611；化学药物学报(Chem．Pharm．Bull．)，39(1)，(1991)P10-17)。
如果在制备新的通式(Ⅰa)中4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法3a中使用3，5-二甲基-吡啶N-氧化物作为通式(Ⅱ)化合物和使用N-苄基-马来酰亚胺作为式(Ⅲ)化合物，则该方法可用下列反应式表示：
式(Ⅱ)提供了在进行本发明方法3a中作为起始物质所需的取代吡啶N-氧化物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3优选代表在本发明式(Ⅰ)化合物描述中有关这些取代基的优选部分早已提及的那些基团。
用作起始物质的取代吡啶N-氧化物中的某些为已知的，而且其中的一些可市购得到或者按文献中的公知方法制备(例如J．M．Essery和K．Schofield化学会志(J．Chem．Soc．)(1960)P．49539)。
大部分种类不同的过氧化物如过氧化氢，叔丁基过氧化物，有机或无机过氧化物或其盐，如3-氯-过苯甲酸，过乙酸，过甲酸，二苯甲酰基过氧化物等，均可用来氧化吡啶衍生物，以产生通式(Ⅱ)N-氧化物。
过氧化物也可以由另一种过氧化物就地制备，例如，由乙酸和过氧化氢就地制备过乙酸。
过氧化物的用量优选与起始吡啶等当量。也可以使用过量过氧化物以使反应进行完全。合适的溶剂为不与氧化剂发生干扰副反应的任何溶剂，例如水，烷基醇，羧酸(如乙酸或甲酸)，或卤代烃(如特别是二氯甲烷)。反应温度为-30℃至+130℃，优选-10℃至+80℃。
此外，式(Ⅲ)提供了在进行本发明方法3a中作为起始物质所需的N-取代马来酰亚胺的一般定义。在此结构式中，R4优选代表在本发明式(Ⅰ)化合物描述中有关这一取代基的优选部分早已提及的基团。
用作起始物质的N-取代马来酰亚胺中的某些为已知的，而且其中的一些可市购得到或者按文献中的公知方法制备(例如，参见：EP0608445A1，N．B．Mehta等人，有机化学(J．Org．Chem．)25(1960)P．1012-1015；T．F．Braish等人，合成通讯(Synlett)(1992)p．979-980)。
一般地，本发明方法3a优选在稀释剂存在下进行。稀释剂的用量最好应保证反应混合物在整个反应过程中保持良好搅拌。进行本发明方法3a的可能稀释剂为所有惰性有机溶剂。
可提及的溶剂实例包括：卤代烃，特别是氯代烃，如四氯乙烯，四氯乙烷，二氯丙烷，二氯甲烷，二氯丁烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烷，三氯乙烯，五氯乙烷，二氟苯，1，2-二氯乙烷，氯苯，溴苯，二氯苯，氯甲苯，三氯苯；醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇；醚类，如乙基丙基醚，甲基叔丁基醚，正丁基醚，茴香醚，苯乙醚，环己基甲基醚，二甲醚，乙醚，二丙醚，二异丙醚，二丁醚，二异丁基醚，二异戊醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二噁烷，二氯二乙醚和环氧乙烷和／或氧化丙烯的聚醚；胺如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三丁基胺，N-甲基-吗啉，吡啶和四亚甲基二胺；硝基烃类，如硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，硝基苯，氯硝基苯，邻-硝基甲苯；腈类，如乙腈，丙腈，丁腈，异丁腈，苄腈，间-氯苄腈，以及化合物如四氢噻吩二氧化物和二甲亚砜，环丁亚砜，二丙亚砜，苄基甲基亚砜，二异丁亚砜，二丁亚砜，二异戊亚砜；砜类，如二甲、二乙、二丙、二丁、二苯、二己、甲基乙基、乙基丙基、乙基异丁基和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃类，如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷和工业用烃类，例如含有沸点在40-250℃范围内的组分的所谓石油溶剂，甲基-异丙基苯，沸点范围在70-190℃内的汽油馏分，环己烷，甲基环己烷，石油醚，轻石油，辛烷，苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯，二甲苯；酯类，如乙酸甲酯、乙酯、丁酯、异丁酯，和碳酸二甲酯、二丁酯、亚乙酯；酰胺类，如六亚甲基磷酰三胺，甲酰胺，N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二异丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-甲基-己内酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶，辛基吡咯烷酮，辛基己内酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮，N-甲酰基哌啶，N，N′-1，4-二甲酰基-哌嗪；酮类，如丙酮，乙酰苯；甲乙酮，甲丁酮。
在本发明方法中，也可以采用上述溶剂和稀释剂的混合物。
优选的稀释剂为卤代芳烃，特别是氯苯和溴苯，硝基芳烃，如硝基苯，芳烃，特别是苯和甲苯，酮类，如乙酰苯，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，亚砜如环丁亚砜和／或这些稀释剂与上述其它稀释剂的混合物。
方法3a是在一种上述稀释剂中，通过使通式(Ⅱ)取代的吡啶N-氧化物与通式(Ⅲ)N-取代马来酰亚胺进行反应。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+250℃，优选0℃至+200℃，特别优选室温至+150℃的温度下进行。反应优选在有压力存在下进行，这种压力可通过在反应条件下加热至所需的反应温度产生。
为进行本发明方法3a，一般每摩尔通式(Ⅱ)化合物使用1．0至3．0mol，优选1．0至2．0mol量N-取代马来酰亚胺。
当反应完成之后，真空浓缩反应溶液。所得产物可按常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(也可以参见制备实施例)。
其中基团R1-R4具有下列定义的通式(Ⅰa)化合物可被具体介绍。
本发明还涉及酸加成盐形式的通式(Ⅰ)化合物。可用于成盐的酸包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，或有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，丙二酸，草酸，富马酸，己二酸，硬脂酸，酒石酸，油酸，甲磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。
可提及的制备通式(Ⅰa)化合物合适盐的方法的实例有盐酸盐形成法和制备相应通式(Ⅴ)的N1-甲基卤化铵法，例如7-乙基-4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基卤化铵：
盐的形成可按如下所述进行：在方法3a所述的一种稀释剂存在下，使通式(Ⅰa)化合物在例如无机酸(如气态氢氯酸)存在下反应，或者与烷基化剂如碘甲烷反应。
反应时间为10分钟至24小时。反应在-60℃至+150℃，优选-10℃至+80℃，特别优选在0℃至室温的温度下进行。反应在常压下进行。就成盐而言，相对于每摩尔式(Ⅰa)化合物，一般使用过量酸或烷基化剂。
当反应完成之后，分离往往已沉淀出的盐，洗涤并真空干燥(也可参见制备实施例)。
令人惊奇的是，新的通式(Ⅰa)4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物可通过氢化吡啶部分中的一个或两个双键而转化成通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，并可用于方法5的后续反应中。
一般地，遵循方法5的程序，即在催化剂存在下和稀释剂存在下，首先氢化通式(Ⅰa)所示的新的4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，形成相应的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)所示的新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物。
正如所预料的那样，通式(Ⅰd)化合物以包括3α异构体和3β异构体的异构体混合物形式存在。
例如，如果使用7-苄基-4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰa)化合物用于氢化，则形成7-苄基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3α-异构体)与7-苄基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3β-异构体)异构体混合物。
例如，如果使用7-甲基-4a，5a，8a，8b-四氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰa)化合物用于氢化，则除形成通式(Ⅰd)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3α异构体)和7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(3β异构体)异构体混合物外，还得到通式(Ⅰe)7-甲基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
3α／3β异构体混合物
用于氢化反应的稀释剂为方法3a中所提及的惰性有机溶剂，如醇，特别是乙醇。
本发明通式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的形成受下述氢化条件影响。
用于进行催化氢化反应可能的合适催化剂为所有常规氢化催化剂，如铂催化剂(铂片，铂棉，铂黑，胶态铂，氧化铂，铂丝等)，钯催化剂(例如海绵钯，钯黑，氧化钯，钯／炭，胶态钯，硫酸钯钡，碳酸钯钡，氢氧化钯等)，镍催化剂(例如还原镍，氧化镍，阮氏镍等)，钌催化剂，钴催化剂(例如还原钴，阮氏钴等)，铁催化剂(例如还原铁，阮氏铁等)，铜催化剂(例如还原铜，阮氏铜，Ullman铜等)。但优选使用贵金属催化剂，如铂和钯或钌催化剂，如果合适的话，将其负载在合适载体上，如碳或二氧化硅。
为进行氢化反应，将式(Ⅰa)化合物的醇溶液在合适的氢化催化剂(例如氢氧化钯／炭)存在下进行反应。反应时间为1至20小时。氢化在+10℃-+150℃，优选+15℃-+100℃的温度下进行。
如此得到的异构体混合物(3α异构体和3β异构体)用常规方法进行后处理，例如通过色谱法纯化(同样可参见制备实施例)。然而，它们也可以直接(即无需进一步分离)用于方法5a-5j的反应中。
通过使用“手性氢化催化剂”，例如使用手性二膦配体，例如(2S，3S)-(-)-2，3-双(二苯基膦基)-丁烷[(S，S)-手性磷](N．K．Roberts，“Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes”(1982)p．337 ACS Washington)或R(+)-2，2′或S(-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘[R(+)-BINAP或S(-)-BINAP](参见A．Miyashita等人四面体40(1984)p．1245)，当然也能够显著增加异构体混合物中的一种异构体(3α异构体或3β异构体)含量，或者甚至有可能完全抑制另一种异构体(3α异构体或3β异构体)的形成。
利用相应的通式(Ⅴ)N1-甲基铵卤化物，如N1-甲基碘化铵可以选择性地制得通式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，接着进行N1-脱甲基化，(参见B．Frφlund等人医学化学杂志(J．Med．Chem．)38，1995，p．3287)。
本发明式(Ⅰe)1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的选择制备可通过氢化7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基碘化铵举例说明：
相应的N1-甲基碘化铵的氢化可按如下所述进行：在硼氢化钠存在下，在后续方法3a中所述的任一种稀释剂中反应通式(Ⅴ)化合物，如7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7，8)-二酮的N1-甲基碘化铵。
惰性有机溶剂，如醇(特别是甲醇或乙醇)，优选用作氢化方法的稀释剂。
反应时间为10分钟至48小时。反应在-60℃至+100℃，优选-30℃至+80℃，更优选在-10℃至室温的温度下进行。反应在大气压下进行。对于该氢化方法，相对于每摩尔式(Ⅴ)N1-甲基铵卤化物，一般使用稍微过量的氢化剂。
当反应完成之后，后处理按常规方法进行，如色谱纯化(同样参见制备实施例)。
一般地，后续的N1-脱甲基化按照R．F．Olofson等人描述的方式(有机化学杂志(J．Org．Chem．)，49，4984，p．2081)，通过在合适的氯甲酸酯存在下，首先反应新的通式(Ⅵ)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮来进行，结果形成相应的通式(1g)1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的氨基甲酸酯(也可参见方法5i)。
本发明通式(Ⅵ)的1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-脱甲基化可通过采用1-氯乙氧羰基氯消除7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮中的相应N1-甲基来举例说明：
为进行N1-脱甲基化，将通式(Ⅵ)1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在过量1-氯乙氧基羰基氯存在下加热。反应时间为1至24小时。N1-脱甲基化在0℃至+200℃，优选+5℃至+150℃，更优选在+50℃至+130℃的温度下进行。
用这种方法得到的1-氯乙氧羰基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的后处理按常规方式进行，例如采用色谱法纯化(同样可参见制备实施例)。
1-氯乙氧羰基-1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在后续方法3a中所述的任一种稀释剂中进行反应。
优选惰性有机溶剂如醇(特别是甲醇或乙醇)用作N1-脱甲基化的稀释剂。
反应时间为10分钟至24小时。反应在0℃至+100℃，优选+10℃至+80℃的温度下进行。反应一般在常压下进行。
当反应完成之后，所得盐酸盐按常规方式进行后处理(同样参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5a中，采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，以及采用碘甲烷作为通式(Ⅶ)化合物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5a中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基的优选部分早已提及的基团。
用作起始物质的式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅳ)提供了在本发明方法5a中作为起始物质所需的烷基化剂或杂芳基化剂(R5=杂芳基)的一般定义。
在式(Ⅶ)中，R5的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基的优选部分早已提及的相同，且E代表吸电子离去基团。
适宜的离去基团包括例如卤素(如氟，氯，溴和碘)，磺酸酯(如芳基-和全氟烷基磺酸酯)，单取代的重氮基和单取代的硝酸基，以及J．March，在高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第三版，John Wiley＆Sons，New York 1985，p．310-316中另外所列的那些基团。
式(Ⅶ)烷基化剂或杂芳基化剂为有机化学中一般公知的化合物，或者可市购得到或按已知的文献方法制备(例如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．V／3，p．830，862；Vol．V／4，p．361，610)。
一般地，优选本发明方法5a在稀释剂存在下，如果合适的话在碱性反应助剂存在下进行。
进行本发明方法3a用的可能稀释剂为所有惰性有机溶剂。
优选的稀释剂包括酮类，特别是丙酮，甲乙酮或甲基异丁基酮，酰胺，特别是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮，沸点范围在70℃至190℃内的汽油馏分，特别是苯，甲苯，氯苯，溴苯，硝基苯或二甲苯，以及它们与上述稀释剂的混合物。
当然，所述的各种溶剂和各种稀释剂的混合物也可用于本发明方法5a中。
任何适宜的酸结合剂都可用作进行本发明方法5a的碱性反应助剂，如胺，特别是叔胺，以及碱金属和碱土金属化合物。
可提及的这些酸结合剂的实例包括锂、钠、钾，镁、钙和钡的氢化物、氢氧化物、氧化物和碳酸盐，而且还包括其它碱性化合物，如脒类碱或胍类碱，如7-甲基-1，5，5-三氮杂二环(4．4．0)癸-5-烯(MTBD)；二氮杂二环(4．3．0)壬烷(DBN)，二氮杂二环(2．2．2)辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂二环(5．4．0)十一碳烯(DBU)，环己基四丁基胍(CyTBG)，环己基四甲基胍(CyTMG)，N，N，N，N-四甲基-1，8-萘二胺，五甲基哌啶，叔胺，如三乙胺，三甲胺，三苄胺，三异丙胺，三丁胺，三苄胺，三环己胺，三戊基胺，三己基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基甲苯胺，N，N-二甲基-对-氨基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，N-甲基咪唑，N-甲基吡咯，N-甲基吗啉，N-甲基六亚甲基胺，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，4-二甲氨基吡啶，喹啉，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，异喹啉，嘧啶，吖啶，N，N．N，N′-四甲基二胺，N，N′，N′-四亚乙基二胺，喹喔啉，N-丙基-二异丙基胺，N-乙基-二异丙胺，N，N′-二甲基环己胺，2，6-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶或三亚乙基二胺。
其中优选使用叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-丙基-二异丙胺，N，N′-二甲基环己胺或N-甲基吗啉，以及碱金属碳酸盐，特别是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钾。
方法5a按下所述进行：在碱性反应助剂存在下，在一种上述稀释剂中反应通式(Ⅰd)化合物和通式(Ⅶ)化合物。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+250℃，优选0℃至+200℃，特别优选在0℃至150℃的温度下进行。反应在常压下进行。为进行本发明方法5a，相对于每摩尔式(Ⅰd)化合物，一般使用1．0-6．0mol，优选1．0-4．0mol碱性反应助剂和1．0-4．0mol，优选1．0-2．0mol烷基化剂(Ⅶ)。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分离有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(参见制备实施例)。
对于本发明方法5a来讲，如果合适的话，文献中已知的氨基烷基化或还原性氨基烷基化方法(参见Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Vol．Ⅺ／Ⅰ，p．648；W．S．Emerson，有机反应(Org．Reactions)4，(1948)，P．174)也适合于制备通式(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5b中，采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，以及采用丙烯腈作为通式(Ⅶ)化合物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5b中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分中早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅷ)提供了在本发明方法5b中作为起始物质的化合物的一般定义。
在式(Ⅷ)中，R8的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基优选部分中早已提及的相同，且A代表合适的受体基团，例如硝基，腈，氨基甲酰基，羧基或C1-4烷氧基羰基。
式(Ⅷ)化合物为有机化学中一般公知的化合物，或者在某些情况下可市购得到或按已知的文献方法制备(例如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．Ⅷ，p．265)。
式(Ⅰd)与(Ⅷ)化合物的反应如果合适的话是在催化剂存在下采用稀释剂来进行。
可用于进行本发明方法5b的稀释剂为方法3a中所提及的惰性溶剂，如醇，特别是甲醇或乙醇。
方法5b按下所述进行：如果合适的话在适宜的催化剂存在下，在一种上述稀释剂中反应通式(Ⅰd)化合物和通式(Ⅷ)化合物。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+200℃，优选-5℃至+150℃，特别优选在0℃至100℃的温度下进行。反应原则上在常压下进行，但也可以在高压或低压下进行。优选反应在常压或在高至15巴的压力下进行。反应温度较高时，反应最好在高压下进行，如果合适的话压力也可以高于15巴。
为进行本发明方法5b，相对于每摩尔式Ⅰd化合物，一般使用1．0-3．0mol，优选1．0-2．0mol式(Ⅷ)化合物。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5c中采用7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，以及采用(±)-2，3-环氧丙基异丙基醚作为通式(Ⅸ)环氧化物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5c中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分中早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅸ)提供了在本发明方法5c中作为起始物质的环氧化物的一般定义。
在式(Ⅸ)中，R5的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基优选部分早已提及的相同。
式(Ⅸ)环氧化合物一般为有机化学中公知的化合物，而且它们在某些情况下可从市场上购得或按已知的文献方法制备(例如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．Ⅵ／3，p．371；D．Swern，有机反应(Org．Reactions)7(1953)，p．378)。
式(Ⅰd)与(Ⅸ)化合物的反应如果合适的话，在催化剂存在下或在碱性反应助剂存在下采用稀释剂来进行。
可用于进行本发明方法5c的稀释剂为方法3a中所提及的惰性非质子传递溶剂，如醚，特别是甲基叔丁基醚，四氢呋喃或二噁烷，醇，特别是甲醇。
如果合适的话，方法5a中所提及的所有碱性反应助剂(特别是碱金属氢化物)都可用作进行本发明方法5c所需的反应助剂。
方法5c按如下所述进行：如果合适的话，在反应助剂存在下，在一种上述稀释剂中反应通式(Ⅰd)化合物与通式(Ⅸ)环氧化物。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+200℃，优选-5℃至+150℃，特别优选在0℃至100℃的温度下进行。反应原则上在常压下进行，但也可以在高压或低压下进行。不过反应优选在常压或在高至15巴的压力下进行。反应温度较高时，反应最好在高压下进行，如果合适的话压力也可以高于15巴。
为进行本发明方法5c，相对于每摩尔式(Ⅰd)化合物，一般使用0．5-2．0mol，优选0．5-1．5mol环氧化物。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5d中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，以及采用氯甲酸烯丙酯作为通式(Ⅶ)环氧化物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5d中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅹ)提供了在本发明方法5d中作为起始物质的化合物的一般定义。
在式(Ⅶ)中，G，X，Y，和W的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基优选部分早已提及的相同。
式(Ⅹ)化合物一般为有机化学中公知的化合物，而且它们在某些情况下可从市场上购得或按已知的文献方法制备(例如：全取代脲基甲酰卤：DE-A-2 008 116；氨基甲酰氯：Liebigs Ann．299，p．85；氨基甲酸酯：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．E4)。
式(Ⅰd)与(Ⅹ)化合物的反应是在碱性反应助剂存在下采用稀释剂来进行。
可用于进行本发明方法5d的稀释剂为方法3a中所提及的惰性非质子传递溶剂，如，二噁烷，乙腈或四氢呋喃，但也可以为卤代烃，特别是氯代烃，如二氯甲烷。
方法5a中所述的所有酸结合剂都可用作进行本发明方法5d所需的碱性反应助剂，不过优选叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-丙基-二异丙胺，N，N′-二甲基环己胺或N-甲基吗啉。
方法5d按下所述进行：在碱性反应助剂存在下，在一种上述稀释剂中反应通式(Ⅰd)化合物与通式(Ⅹ)化合物。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+150℃，优选-5℃至+80℃，特别优选在0℃至室温的温度下进行。反应在常压下进行。为进行本发明方法5d，相对于每摩尔式(Ⅰd)化合物，一般使用1．0-3．0mol，优选1．0-1．5mol酰化剂。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(也可参见制备实施例)。
在按照方法5d制得的具有卤代酰基(G=X代表羰基)或卤代磺酰基(G=X代表磺酰基)的化合物中，卤素基团可在后续反应中利用常规方法由合适的式(ⅩⅧ)(R11-YH)亲核试剂(如氨基、羟基或巯基化合物)置换。
这里，卤素交换通常是在此类反应的常规反应条件下，于碱性反应助剂存在下进行，而且如果合适的话，可利用催化剂加速(参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)和(Ⅰe)所示的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5e中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮或7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)和(Ⅰe)化合物，以及采用二甘醇酸酐(diglycolic anhydride)作为通式(Ⅺ)羧酸酐，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)和(Ⅰe)提供了在本发明方法5e中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物描述中有关这些取代基优选部分早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)和(Ⅰe)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅺ)提供了在本发明方法5e中作为起始物质的羧酸酐的一般定义。
在式(Ⅺ)中，Q的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基优选部分早已提及的相同。
式(Ⅺ)化合物一般为有机化学中公知的化合物，而且它们在某些情况下可从市场上购得或按已知的文献方法制备(例如：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．Ⅶ／4，p．120，Vol．Ⅷ，p．477)。
式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)与(Ⅺ)化合物的反应，如果合适的话在碱性反应助剂存在下于稀释剂中进行。
可用于进行本发明方法5e的稀释剂为方法3a中所提及的惰性非质子传递溶剂，如醚，特别是甲基叔丁基醚，四氢呋喃或二噁烷。
方法5a中所提及的所有酸结合剂如果合适的话都可用作进行本发明方法5e所需的碱性反应助剂，但优选叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-丙基-二异丙胺，N，N′-二甲基环己胺或N-甲基吗啉。
方法5e按下所述进行：如果合适的话在催化剂存在下，在任一种上述稀释剂中反应通式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)化合物与通式(Ⅺ)羧酸酐。
这里所述的可能催化剂不仅包括方法5a中所提及的碱反应助剂，而且还包括酸催化剂。实际上，所有无机酸或路易斯酸都可被提及用作这种催化剂。无机酸包括(优选)氢卤酸，如氢氟酸，氢溴酸或氢碘酸，以及硫酸，磷酸，磷酸(phosphorus acid)，硝酸，和路易斯酸，包括(优选)氯化铝，三氟化硼或其醚合物，氯化钛(Ⅳ)，氯化锡(Ⅳ)。
反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+250℃，优选-5℃至+200℃，特别优选在0℃至150℃的温度下进行。反应在常压下进行。为进行本发明方法5e，相对于每摩尔式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)化合物，一般使用1．0-3．0mol，优选1．0-1．5mol羧酸酐。
另一方面，方法5e也可以在无稀释剂存在下仅使用过量通式(Ⅺ)羧酸酐来进行，其条件是能保持反应混合物良好搅拌。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(也可参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5f中，采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，以及采用N-苄氧羰基肌氨酸(Z-Sar-OH)作为通式(Ⅻ)的氨基酸衍生物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5f中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(Ⅻ)提供了在本发明方法5f中作为起始物质的氨基酸衍生物的一般定义。
在式(Ⅻ)中，G，Q，X，R6，R7和R8的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分早已提及的相同。
用作起始物质的天然存在的或合成的氨基酸如果为手性的话，则可以(S)或(R)型(或L或D型)存在。
可提及的氨基酸实例包括：Aad，Abu，jAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，△Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hIle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，
Nal，Tbg，Npg，Chg，Thia(参见，例如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie，[有机化学方法]，Vol．ⅩⅤ／1和2，Stuttgart，1974]。
式(Ⅻ)化合物在某些情况下可从市场上购得，或按已知的文献方法制备(例如参见：N-甲基氨基酸：R．Bowmann等人，化学会志(J．Chem．Soc．)(1950)p．1346；J．R．McDermott等人加拿大化学会志(Can．J．Chem．51(1973)p．1915；H．Wurziger等人，Kontakte(Merck，Darmstadt)3(1987)p．8)。
通式(Ⅰc)的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物与式(Ⅻ)氨基酸衍生物的反应，优选在偶合剂存在下和碱性反应助剂存在下利用稀释剂来进行。
进行方法5f所用的偶合剂为适合于构建酰氨基的所有偶合剂(例如参见：Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．15／2；Bodanszky等人，Peptide Synthesis 2nd ed．(Wiley＆Sons，New York 1976)或Gross，Meienhofer，The Peptides：Analysis Synthesis，Biology(Academic Press，New York 1979)。优选使用下列方法：具有五氯-(Pcp)和五氟苯基(Pfp)的活性酯法，采用N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)，1-羟基-苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪作为醇组分，通过DCC加成法与碳化二亚胺(如二环己基碳二亚胺(DCC))偶合，或正丙烷膦酸酐(PPA)活化的活性酯法，以及采用新戊酰氯，氯甲酸乙酯(EEDQ)和异丁酯(IIDQ)的混合酐法，或与下述试剂偶合的混合酐法：磷鎓试剂，如苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基-磷鎓)六氟磷酸盐(BOP)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯盐(BOP-Cl)，或膦酸酯试剂，如氰基磷酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)或脲鎓试剂，如四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。
优选与磷鎓试剂如双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯盐(BOP-Cl)，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基-磷鎓)六氟磷酸盐(BOP)和膦酸酯试剂，如氰基磷酸二乙酯(DEPC)和二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)。
适合于方法5a的所有酸结合剂同样可用作进行本发明方法5f的碱性反应助剂。
叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-丙基-二异丙胺，N，N′-二甲基环己胺或N-甲基吗啉为最合适的。
可用于进行本发明方法5f的稀释剂为方法3a中所提及的溶剂，例如卤代烃，特别是氯代烃，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，以及这些与其它所述稀释剂的混合物。
方法5f一般按下述方式进行：在任一种上述偶合剂存在下和任一种上述碱性反应助剂存在下，在任一种上述稀释剂中，反应通式(Ⅰd)化合物与通式(Ⅻ)化合物。反应时间为4至72小时。反应在-10℃至+120℃，优选-5℃至+50℃，特别优选在0℃至室温的温度下进行。反应在常压下进行。
为进行本发明方法5f，相对于每摩尔式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，一般使用1．0-3．0mol，优选1．0-1．5mol偶合剂。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(同样可参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)新的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5g中，采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物以及采用三氯乙酰基异氰酸酯作为通式(ⅩⅢ)化合物，则此方法可用下列反应式表示：
式(Ⅰd)提供了在本发明方法5g中作为起始物质所需的1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3和R4优选代表在本发明通式(Ⅰb)化合物描述中有关这些取代基优选部分中早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
此外，式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)提供了在本发明方法5g中作为起始物质的化合物的一般定义。
在式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)中，R11，Y，G1，X1和X的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这些取代基优选部分内早已提及的相同。
式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物一般为有机化学中公知的化合物，而且它们在某些情况下可从市场上购得或按已知的文献方法制备(Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Vol．E4)。
按照本发明方法5g，式(Ⅰd)与(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物的反应优选在稀释剂存在下，如果合适的话在碱性反应助剂存在下进行。
可用于进行本发明方法5g的稀释剂为方法3a中所提及的溶剂，例如腈，如乙腈，丙腈，丁腈，特别是乙腈，和醚，如乙基丙基醚，正丁基醚，乙醚，二丙基醚，二异丙基醚，二正丁基醚，二异丁基醚，二异戊基醚，四氢呋喃，二噁烷，特别是四氢呋喃和二噁烷。
方法5g也可以在碱性反应助剂存在下进行。方法5a中所提及的所有酸结合剂都可用作进行本发明方法5g所需的这种碱性反应助剂，但优选叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，以及脒类碱和胍类碱，如二氮杂二环-(4．3．0)壬烯(DBN)，二氮杂二环(2．2．2)-辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂二环(5．4．0)-十一碳烯(DBU)，特别是1，8-二氮杂二环(5．4．0)-十一碳烯(DBU)。
方法5g通过使通式(Ⅰd)化合物与等摩尔量的式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物在任一种上述稀释剂中，如果合适的话在碱性反应助剂存在下进行。反应时间为1至72小时。反应在-50℃至+200℃，优选-20℃至+150℃，特别优选在-10℃至+120℃的温度下进行。
反应原则上在常压下进行，但也可以在高压或低压下进行，不过优选在常压或在高至15巴的压力下进行。反应温度较高时，反应最好在高压下进行，如果合适的话也可以高于15巴。
反应完成之后，采用一般公知的方法后处理反应混合物(同样可参见制备实施例)。
在碱金属、碱土金属或铵盐存在下，用能进行碱性反应的胺，二氧化碳和烷基化剂制备有机氨基甲酸酯的方法是公知的(参见EP-A511 948，EP-A 628 542以及其中所引用的文献)。
现已发现，通式(Ⅰd)和／或(Ⅰe)所示的碱性1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和／或1，2，4a，5a，8a，8b-六氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物作为仲胺化合物，也可以在金属碳酸盐存在下与二氧化碳和烷基化剂反应，产生通式(Ⅰb)和(Ⅰc)氨基甲酸酯。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5h中采用7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰd)化合物，并使用二氧化碳和碳酸钾，以及采用丙炔溴作为通式(Ⅶa)化合物，则此方法可用下列反应式表示：
优选在方法5h中使用定义如下的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物，其中，基团R1，R2，R3和R4具有通式(Ⅰb)化合物定义中的优选以及特别优选的定义。
用作起始物质的通式(Ⅰd)1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮类化合物为新的，并且可以通过上述氢化方法由4a，5a，8a，8b-四氢-3，4-二烷基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物(Ⅰa)制得。
普通的商品化二氧化碳(如果适宜的话也称作“干冰”)也可在本发明方法中用作二氧化碳。
此外，用作进行本发明方法5h的起始物质的式(Ⅶa)烷基化剂一般为有机化学中公知的化合物。
在式(Ⅷa)中，R11的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物的描述中有关这一取代基优选部分内早已提及的相同，且Hal为吸电子离去基团。
合适的离去基团包括，例如，卤素(如氟，氯，溴和碘)，磺酸酯(如芳基-和全氟烷基磺酸酯)，单取代的重氮基和单取代的硝酸基，以及J．March在《高级有机化学》，3rd ed．，John wiley＆Sons，New York 1985，p．310-316中另外列出的那些离去基团。
能产生碱性反应并可用于本发明的化合物为元素锂，钠，镁，钾，钙，铷，锶，铯，钡，和／或铵的一种或多种碱性化合物。可能的碱性化合物包括例如能产生碱性反应的盐、氧化物、氢化物和氢氧化物。可提及的实例包括：氢化锂，氢化钠，氢化钾，氢化钙，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铷，氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化锶，氢氧化钡，氧化锂，过氧化钠，氧化钾，过氧化钾，氧化钙，氧化钡，氧化镁，氧化锶，碳酸锂，碳酸氢锂，碳酸铷，碳酸氢铷，碳酸氢铯，碳酸铯，氰化锂，氰化钠，氰化钾，氰化铷，碳酸氢铵，碳酸铯，碳酸铵，硫化钾，氢硫化钾，硫化钠，氢硫化钠和／或它们的天然存在的或合成得到的混合物，如白云石或碳酸氧化镁(magnesium oxide carbonate)和／或在分散形式的相应碳酸盐中含有钠或钾金属的化合物。
然而，优选碱金属的碳酸盐和／或碳酸氢盐，尤其优选碳酸铯或碳酸钾。
能产生碱性反应的化合物可以以无水形式使用，或当它们为与水合水结晶的盐时，则以水合物形式使用。但优选使用无水化合物。
可用于进行本发明方法5h的稀释剂为方法3a中所提及的溶剂，例如酰胺，如六亚甲基磷酰三胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二丙基甲酰胺，N，N-二丁基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷酮或N-甲基-己内酰胺，特别是N，N-二烷基甲酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，以及亚砜，如二甲亚砜，环丁亚砜，二丙基亚砜，苄基甲基亚砜，二异丁基亚砜，二丁基亚砜，二异戊基亚砜，特别是二甲亚砜。
另一方面，方法5h也可以在例如按所用碱计小于0．5mol之量的碱性反应助剂存在下进行(即在其它碱存在下进行)。
方法5a中所提及的所有酸结合剂都可用作进行本发明方法5h所需的这种碱性反应助剂，但优选叔胺，特别是三烷基胺，如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，以及咪类碱和胍类碱，如7-甲基-1，5，7-三氮杂二环-(4．4．0)癸-5-烯(MTBD)；二氮杂二环-(4．3．0)壬烯(DBN)，二氮杂二环(2．2．2)-辛烷(DABCO)，1，8-二氮杂二环(5．4．0)十一碳烯(DBU)，环己基四丁基胍(CyTBG)，环己基四甲基胍(CyTMG)，环己基四丁基胍，N，N，N，N-四甲基-1，8萘二胺，特别使用环己基四甲基胍(CyTMG)和环己基四丁基胍(CyTBG)。
方法5h按下所述进行：室温下，在二氧化碳，2-至3-倍过量的式(ⅩⅤ)碱金属碳酸盐以及式(Ⅶa)烷基化剂存在下，在上面方法3a所述的任一种稀释剂中，如果合适的话在碱性反应助剂存在下，混合通式(Ⅰd)化合物。在第二步反应步骤中，将就地形成的式(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的碱金属盐用式(Ⅶa)化合物烷基化1至72小时，其中反应温度为-50℃至+180℃，优选-30℃至+150℃，特别是-10℃至+100℃。
反应原则上在常压下进行，但也可以在高压或低压下进行，不过优选在常压或在至高15巴的压力下进行。反应温度较高时，反应最好在高压下进行，如果合适的话也可以高于15巴。
反应产物采用一般公知的方法进行后处理和分离(同样可参见制备实施例)。
如果在制备新的通式(Ⅰb)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的方法5i中采用1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮作为通式(Ⅰf)化合物，以及采用吗啉作为通式(ⅩⅧ)的亲核试剂，则此方法可用下列反应式表示：式(Ⅰf)提供了在本发明方法5i中作为起始物质所需的1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物的一般定义。在此结构式中，R1，R2，R3，R4，R5，G，W和X优选代表在本发明通式(Ⅰf)化合物描述中有关这些取代基优选部分早已提及的那些基团。
用作起始物质的通式(Ⅰf)1，2，3，4，4a，5a，8a，8b-八氢-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮衍生物可以按照上面早已描述的本发明方法5d制备。
此外，用作进行本发明方法5i所需的起始物质式(ⅩⅧ)亲核试剂一般为有机化学中的公知化合物，而且它们中的一些可从市场上购得。在式(ⅩⅧ)中，R11和Y的定义与本发明通式(Ⅰb)化合物描述中的优选部分早已提及的相同。
方法5i通过在任一种上述稀释剂中，在式(ⅩⅧ)亲核试剂存在下，反应通式(Ⅰf)化合物来进行。反应时间为4至72小时。反应在+10℃至+200℃，优选+20℃至+150℃，特别优选在稀释剂的沸点温度下进行。
反应原则上在常压下进行，但也可以在高压或低压下进行，不过优选在常压或在至高15巴的压力下进行。反应温度较高时，反应最好在高压下进行，如果合适的话压力也可以高于15巴。
反应完成之后，洗涤反应溶液并分出有机相，干燥并真空浓缩。所得产物以常规方式通过重结晶，真空蒸馏或柱层析纯化(同样可参见制备实施例)。
采用本发明方法5a至5i，由具有(S)和(R)构型(或L和D构型)的各个单元得到的本发明化合物仍保留起始物质的原来构型。
上述不同方法5a至5i中所述的“惰性溶剂”在每一种情形下均是指在特定反应条件下呈惰性，但在任何所需的反应条件下不呈惰性的溶剂。
这些活性化合物对温血动物具有低毒性，适合于防治存在于人体和动物体内的病原性体内寄生虫，所述动物包括畜牧业和家畜育种的畜牧动物，育种动物，动物园动物，实验室动物和试验动物以及宠物。在这些方面，它们对害虫的所有或个别发育阶段，以及对具有抗性的和正常敏感种类都具有活性。通过防治病原性体内寄生虫，可以减少疾病，死亡和避免生产能力(例如在肉，奶，羊毛，皮革，蛋类，蜂蜜等的生产中)降低，这样通过使用这些活性化合物能够更经济和简便地发展畜牧业。病原性体内寄生虫包括涤虫，吸虫，线虫，棘头虫，特别是：
假叶目，例如：二叶槽属，迭宫涤虫属，裂头涤虫属，舌属，吸叶涤虫属(Bothridium spp．)，Diphlogonoporus spp。
圆叶目，例如：中殖孔涤虫属，裸头涤虫属，Paranoplocephalaspp．，蒙尼涤虫属，隧体涤虫属，隧体属，Avitellina spp．，Stilesiaspp．，鸣涤虫属，Andyra spp．，伯特涤虫属，带涤虫属，棘球涤虫属，泡尾涤虫属，斧钩涤虫属，瑞立涤虫属，膜壳涤虫属，Echinolepisspp．，棘鳞涤虫属(Echinocotyle spp．)，两睾涤虫属，复孔涤虫属，Joyeuxiella spp．，双孔涤虫属。
单殖亚纲，例如，三代虫属，指环虫属，多盘吸从属。
复殖亚纲，例如，复口吸虫属，Posthodiplostomum spp．，血吸虫属，毛睾吸虫属，鸟毕吸虫属，澳裂体吸虫属，巨裂吸虫属，彩蚴吸虫属，短咽吸虫属，棘口吸虫属，棘缘吸虫属，棘隙吸虫属，低颈吸虫属，片吸虫属，拟片吸虫属，姜片吸虫属，环肠吸虫属，盲腔属，同口属，杯殖吸虫属，殖盘吸虫属，Gigantocotyle spp．，菲吸虫属，Gastrothylacus spp．，背孔吸虫属，Catatropis spp．，斜睾吸虫属，双腔吸虫属，阔口吸虫属，隐孔吸虫属，并殖吸虫属，饼吸虫属，鲑隐孔吸虫属，后睾吸虫属，支睾吸虫属，次睾吸虫属，异形吸虫属，后殖吸虫属。
嘴次目，例如：鞭虫属，毛细吸虫属，毛滴虫属，毛线虫属。
小杆目，例如；Micronema spp．，类圆线虫属。
圆线虫目，例如：圆线虫属，三齿线虫属，结齿线虫属，毛线线虫属，似六齿线虫属，筒咽线虫属，Poteriostomum spp．，Cyclococercus spp．，Cylicostephanus spp．，结节线虫属，夏柏线虫属，肾线虫属，钩口线虫属，钩虫属，仰口线虫属，球头线虫属，比翼线虫属，杯口线虫属，后圆线虫属，网尾线虫属，米勒线虫属，原圆肺虫属，新圆线虫属，囊柄线虫属，肺圆线虫属，针柄线虫属，Elaphostrongylus spp．，Parelaphostrongylus spp．，球体线虫属，拟环体线虫属，管圆线虫属，猫圆线虫属，丝线虫属，拟丝线虫属，毛圆线虫属，血矛线虫属，奥斯脱线虫属，马歇尔线虫属，古柏线虫属，细颈线虫属，下圆线虫属，方尖线虫属，裂口线虫所，Ollulanus spp．。
尖尾目，例如：尖尾线虫属，蛲虫属，栓尾线虫属，管线虫属，Aspiculuris spp．，异刺线虫属。
蛔虫目，例如：弓蛔线虫属，弓蛔虫属，副蛔虫属，无饰蛔虫属，鸡蛔虫属。
旋尾目，例如：颚口线虫属，泡翼属，吸吮线虫属，筒线虫属，丽线虫属，副丽线虫属，德斯线虫属，龙线属。
丝虫目，例如：冠丝虫属，副丝虫属，腹腔线虫属，非洲丝虫属，恶丝虫属，光丝虫属，布鲁线虫属，吴策线虫属，盘尾属。
大棘吻目，例如；丝棘虫属，链珠棘虫属，巨吻棘虫属，前隐睾棘虫。
饲养牲畜动物包括哺乳动物，例如牛，马，羊，猪，山羊，骆驼，水牛，驴，兔子，黄鹿，驯鹿；有毛动物，如水貂，灰鼠，浣熊；鸟如鸡，鹅，火鸡，鸭；淡水和海水鱼如鳟鱼，鲤鱼，鳗鱼；爬行动物，昆虫如蜜蜂和丝虫。
实验室和试验用动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金仓鼠，狗和猫。
宠物包括狗和猫。
本发明化合物不仅可预防性使用，而且还可以治疗性使用。
本发明活性化合物可以直接或以适当制剂形式经肠道，胃肠外，经皮，经鼻施用，通过处理环境施用，或借助于含有活性化合物的模制品施用，如条，板，带，颈圈，耳饰物，圈带(limb tapes)，标记物(marking devices)。
本发明活性化合物可以以下述剂型方式经肠道(例如口服)给药：粉剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂，颗粒剂，口服用溶液、悬浮液、及乳液，药团(boli)，加药的饲料或饮用水。经皮施用以下述形式进行：例如滴剂，喷雾剂或浇洒和点施制剂。胃肠外施用以例如注射方式(肌内，皮下，静脉内，腹膜内注射)或通过移植方式进行。
适宜的制剂包括：
溶液，如注射液，口服液，稀释后口服的浓缩物，用作皮肤上和体腔内的溶液，浇洒制剂，凝胶；
供口服或经皮施用以及供注射用的乳液和悬浮液；半固体制剂；
活性化合物掺在霜膏基料或水包油或油包水乳状液基质中的制剂；
固体制剂，如粉剂，预混物或浓缩物，颗粒剂，丸剂，片剂，药团，胶囊剂；气雾剂和吸入剂，含活性化合物的模制物。
注射液通过静脉内，肌内和皮下途径施用。
注射液按下所述制备：将活性化合物溶于适当溶剂中，如果需要的话，加入添加剂，如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧剂，防腐剂。将溶液进行无菌过滤并灌入到瓶内。
可提及的溶剂包括：生理上耐受的溶剂，如水，醇(如乙醇，丁醇，苄醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇)，N-甲基吡咯烷酮，以及它们的混合物。
如果合适的话，也可以将活性化合物溶于生理上可耐受的且适合于注射用的植物或合成油中。
可提及的增溶剂包括：增强活性化合物在主要溶剂中溶解的溶剂，或防止活性化合物沉淀的溶剂。其例子有聚乙烯吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脱水山梨糖醇酯。
防腐剂包括：苄醇，三氯丁醇，对-羟基苯甲酸酯，正丁醇。
口服溶液直接服用。将浓缩物预先稀释到施用浓度后口服施用。口服溶液和浓缩物如上面注射液部分所述方法制备，但可略去无菌处理步骤。
皮肤使用的溶液通过滴、刷、按摩、喷啉或喷射于皮肤之上，这些溶液的制备与上述注射溶液制备法相同。
在制备过程中加入增稠剂可能比较有利。增稠剂包括无机增稠剂，如膨润土，胶体硅酸，单硬脂酸铝；有机增稠剂，如纤维素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶涂敷或涂抹在皮肤上或导入体腔内。凝胶通过向按照注射液溶液中所述的方法制备的溶液中加入能形成霜膏样稠度的透明组合物之量的增稠剂来制备。所采用的增稠剂为上述增稠剂。
浇洒制剂(pour-on formulations)浇洒或喷涂在皮肤的限定区域上，活性化合物通过皮肤渗透并全身起作用。
浇洒制剂通过将活性化合物溶于，悬浮于或乳化到对皮肤耐受的适宜溶剂或溶剂混合物中加以制备。如果合适的话，可加入其它助剂，如着色剂，吸收促进剂，抗氧剂，光稳定剂，粘合剂等。
可提及的溶剂包括：水，链烷醇，二醇类，聚乙二醇类，聚丙二醇类，芳香醇如苄醇，苯乙醇，苯氧基乙醇，酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸苄酯，醚类，如亚烷基二醇烷基醚(如二丙二醇单甲醚，二甘醇单丁醚)，酮如丙酮，甲乙酮，芳族和／或脂族烃类，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-氧代亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂包括所有允许用于动物体上并可以被溶解或悬浮的着色剂。
吸收促进剂包括例如DMSO，扩散油，如肉豆蔻酸异丙酯，一缩二丙二醇壬酸酯，硅油，脂肪酸酯，甘油三酯，脂肪醇。
抗氧剂为亚硫酸盐和偏亚硫酸氢盐，如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，生育酚。
光稳定剂包括例如苯基苯并咪唑磺酸。
粘合剂包括例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，天然存在的聚合物，如藻酸盐类，明胶。
乳液可以口服，经皮施用或以注射剂形式施用。
乳液为油包水型或水包油型。
它们的制备如下：将活性化合物溶于疏水或亲水相中，并借助合适的乳化剂将此溶液相与另一溶剂相均化，而且如果合适的话，可以加入其它助剂，如着色剂，吸收促进剂，防腐剂，抗氧剂，光稳定剂，增粘剂。
可提及的疏水相(油)包括：石蜡油，硅油，天然存在的植物油如芝麻油，杏仁油，蓖麻油，合成甘油三酯，如辛酸／己酸二甘油酯，甘油三酯与链长C8-12的植物脂肪酸或与其它特别选自天然存在的脂肪酸的混合物，可含有羟基基团的饱和或不饱和脂肪酸的部分甘油酯混合物，以及C8／C10-脂肪酸的单和二-甘油酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酯，月桂酸己酯，壬酸-缩二丙二醇酯，中长链支链脂肪酸与链长C16-C18的饱和脂肪醇形成的酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，链长C12-C18的饱和脂肪醇的辛／己酸酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡状脂肪酸酯，如合成的鸭尾脂腺脂肪(synthetic duckuropygeal gland fat)，邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，后一种酯与其它酯的酯混合物。
脂肪醇，如异十三烷醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基硬脂醇，油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
可提及的亲水相包括：水，醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
可提及的乳化剂包括：非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，烷基酚聚乙二醇醚；
两性表面活性剂，如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂。
阴离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，单／二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的单乙醇胺盐。
可提及的其它助剂包括：增粘剂和稳定乳液物质，如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体硅酸或所列物质的混合物。
悬浮液可经口，经皮途径施用或以注射液形式施用。其制备如下：将活性混合物悬浮在赋形剂液体中，如果合适的话，加入其它助剂，如湿润剂，着色剂，吸收促进剂，防腐剂，抗氧剂，光稳定剂。
可提及的载体液体包括所有均相溶剂和溶剂混合物。
可提及的湿润剂(分散剂)包括上述表面活性剂。
可提及的其它助剂包括上述那些。
半固体制剂可经口或经皮施用。它们与上述悬浮液和乳液的区别仅在于它们的粘度更高。
为制备半固体制剂，将活性混合物与适宜的载体物质混合，如果合适的话，加入助剂，并将混合物加工成所需形状。
可提及的载体物质包括所有生理上可耐受的固体惰性物质。可使用无机或有机物质作为这种惰性物质。无机物质包括例如氯化钠，碳酸盐，如碳酸钙，碳酸氢钙，氧化铝，硅酸，矾土，沉淀或胶体二氧化硅，磷酸盐。
有机物质包括例如蔗糖，纤维素，食物和动物饲料，如奶粉，动物食料，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助剂包括如上早已提到的防腐剂，抗氧剂，染料。
其它适宜的助剂为润滑剂和滑动剂(slip agents)，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，能促进崩解的物质，如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘结剂，如淀粉，明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮，以及干粘结剂，如微晶纤维素。
活性化合物也可以以与增效剂或与其它抗病原性体内寄生虫的活性化合物的混合物形式存在于制剂中。这些活性化合物包括例如L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑，苯并咪唑-氨基甲酸酯类，吡喹酮，噻嘧啶，非班太。
现用制剂包括浓度为10ppm-20wt％，优选0．1-10wt％的活性化合物。
施用前稀释的制剂包括浓度为0．5-90wt％，优选5-50wt％的活性化合物。实施例A体内线虫试验
羊捻转血矛线虫试验
在寄生虫潜伏期结束后，治疗由捻转血矛线虫实验性感染的羊。活性化合物以纯净形式通过口服和／或静脉内施用。
通过定量计数治疗前后随粪便排泄出的虫卵测定活性程度。
如果治疗后，完全无虫卵排出，则意味着虫被驱除或被严重损伤以致它们不再产生任何卵(有效剂量)。
试验活性化合物和有效剂量见下表所列：活性化合物的实施例号有效剂量[mg／kg]活性化合物的实施例号有效剂量[mg／kg]1247915415555555495467727378825555555实施例B体内线虫试验
羊蛇形毛圆线虫试验
在寄生虫潜伏期满后，治疗由蛇形毛圆线虫实验性感染的羊。活性化合物以纯净形式通过口服和／或静脉内施用。
通过定量计数治疗前后随粪便排泄出的虫卵测定活性程度。
如果治疗后，产卵完全停止，则意味着虫被驱除或被损伤至它们不再产生任何卵(有效剂量)。
试验活性化合物及活性剂量可从下表中看出：活性化合物的实施例号有效剂量[mg／kg]3420417481555555
制备实施例
实施例1
7-苄基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将7．4g(0．04mol)N-苄基马来酰亚胺和2．4g(0．02mol)3，5-二甲基吡啶N-氧化物在30ml甲苯中于回流温度下搅拌10小时。然后真空浓缩反应混合物，并通过硅胶柱(硅胶 60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析所剩粗产物，采用环己烷：乙酸乙酯(1∶1)作为流动相。得到3．6g(理论值的58．0％)7-苄基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔点：123-124℃
1H-NMR (400 MHz，CDCl3，δ)：1．27(s，3H，C-CH3)；1．56(d，3H；=C-CH3；J=1．6 Hz)；3．94(dd，1H，-CH-；J=9．6；7．9)；4．24(dd，1H，J=9．6；2．4Hz)；4．57(s，2H，-CH2-，苯基)；4．76(d，1H，-O-CH-；J=7．9Hz)；5．74(dd，1H，=CH-；J=2．4；1．2Hz)7．26-7．41(2m，5H，苯基)；7．53(t，1H=CH-；J=2．4Hz)ppm。
13C-NMR (100 MHz，CDCl3，δ)：17．8；24．8(-CH3)；42．0(-CH2)；50．1；65．7(-CH-)74．4(-O-CH-)；79．2(-C-Me)；128．4(=CMe)；131．1；159．1(=CH-；杂芳基)；127．5；128．1；128．7；135．0(=CH-；苯基)；172．7；173．7(-C=O)ppm。EI-MS m／z(％)；310(M+，100)；271(38)；214(62)。
下表53中所列的通式(Ⅰa)化合物可按类似方法制备。
表53
式(Ⅰ)化合物的实施例。
a)EI-MS或LS-MS(酸)m／z(％)；Ph：苯基；tBu：叔丁基；iPr：异丙基
实施例40
7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)的盐酸盐
搅拌下，将干燥氯化氢气体通入到1．5g(6．0mmol)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)和10ml丙酮的溶液内。反应约20分钟后，分出已沉淀出的无色盐酸盐并用大量丙酮洗涤。
得到1．6g(理论值的93．6％)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮盐酸盐。
熔点：134-135℃
1H-NMR (300 MHz，CDCl3，100＼f″符号″)：0．94(t，3H，-CH3；J=7．2Hz)；1．34(s，3H，C-CH3)；1．84(d，3H，=C-CH3；J=1．6Hz)；3．25-3．32(q，2H，-CH2；7．2Hz)；3．98(dd，1H，-CH，J=9．6；7．9)；4．64(dd，1H，-CH-；J=9．6；2．4Hz)；4．84(d，1H，-O-CH-；J=7．9Hz)；6．46(dd，1H，=CH-；J=2．4；1．2Hz)；8．55(t，1H，=CH-；J=2．4Hz)ppm。
实施例41
7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)的N1-甲基碘化铵
将1．0g(4．0mmol)7-乙基-4aα，5aα，8aα，8bα-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(4)溶于5ml丙酮中，并于室温下加入1．4g(9．8mmol)甲基碘。20分钟后，分离出所沉淀的固体，用大量丙酮洗涤并干燥。
得到0．81g(理论值的51．9％)N1-甲基碘化铵。1H-NMR(300 MHz，CDCl3，δ)：0．94(t，3H，-CH3；J=7．2Hz)；1．39(s，3H，C-CH3)；1．84(d，3H，=C-CH3，J=1．6Hz)；3．28-3．31(q，2H，-CH2；7．2Hz)；3．88(s，3H，=N+-CH3)；4．21(dd，1H，-CH-；J=9．6；7．9Hz)；4．68(dd，1H，-CH-；J=9．6；2．4Hz)；4．91(d，1H，-O-CH-，J=7．9Hz)；6．58(dd，1H=CH-；J=2．4；1．2Hz)；8．86(t，1H，=CH-；J = 2．4Hz)ppm。EI-MS m/z (％)：263(M+-I-，100)；271(38)；122(75)。
实施例42
类似地，由5．0g(0．021mmol)7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(2)，4．2g(0．030mol)甲基碘和125ml丙酮制备7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(2)的N1-甲基碘化铵。结果得到5．6g(理论值的70．4％)N1-甲基碘化铵。
熔点：234℃
实施例43
在0．3g Pd(OH)2-炭[Pd含量20％]存在下，将2．0g(6．4mmol)7-苄基-4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在70ml乙醇中氢化至无氢气吸收为止(约4小时)。滤除催化剂后，真空浓缩全部反应溶液，得到1．8g(理论值的99．1％)异构体混合物(3∶1)，此混合物可采用乙酸乙酯作为流动相进行硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析分离。
7-苄基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
熔点：129-130℃
13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)：18．1；25．3(-CH3)；39．2；48．9；42．0(-CH2)；26．8；61．5；50．3(-CH-)；75．7(-O-CH-)；84．8(-C-Me)；127．5；128．1；128．5；134．8[=CH-；苯基)；174．5；175．0(-C=O)ppm。
实施例44
7-苄基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
熔点：115-117℃
13C-NMR(100 MHz，CDCl3，δ)：18．4；25．0(-CH3)；41．7；41．8；51．2(-CH2)；26．1；52．0；59．7(-CH-)；76．2(-O-CH-)；86．6(-C-Me)；127．3；128．1；135．2(=CH-；苯基)； 174．2；174．6(-C=O)ppm。
下述化合物通过氢化实施例(2)化合物分离得到。
实施例45
7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮EI-MS m／z(％)：236(M+，61)。
实施例46
7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将5．0g(13．3mmol)7-甲基-4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-四氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的N1-甲基碘化铵悬浮在100ml甲醇中，并在-5℃下分批加入0．64g(16．9mmol)NaBH4。0℃下搅拌混合物2小时后，再室温搅拌约18小时。然后真空浓缩全部反应溶液，将所余残留物溶于氯仿中，与水一起摇动数小时。分出有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩。得到2．8g(理论值的87．3％)7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-]吡啶-6，8(7H)-二酮。
M.p.：124-125℃
1N-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)：1．37(s，3H，-C-CH3)；1．57(s，3H；=C-CH3)；2．85；2．91(2s，6H，2x-N-CH3)；2．97；3．15(2d，2H，-C-CHaHb-；J=9．8Hz)；3．45(dd，1H，-CH-；J=9．9；7．7Hz)；3．55(d，1H，-CH-；J=9．9Hz)；4．70(d，1H，-O-CH-；J=7．7Hz)；5．29(m，1H，=CH-)ppm。
实施例47
1-(2-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将2．4g(9．6mmol)7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-1，3，4a-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在15ml 1，2-二氯乙烷中搅拌，加入2．7g(19．2mmol)1-氯乙氧基羰基氯并将混合物在回流温度下加热20分钟。然后以20分钟间隔加入两份1-氯乙氧基羰基氯，每份1．3g(9．6mmol)，随后在回流温度下搅拌混合物5小时。真空浓缩全部反应混合物并通过硅胶柱(硅胶60，购自Merck；粒度：0．04-0．063mm)纯化，采用乙酸乙酯作为流动溶剂。得到1．7g(理论值的53．9％)1-(1-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮，该产物可立刻进行其它反应。
实施例48
1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(45)的盐酸盐
将1．7g(5．2mmol)1-(1-氯乙氧基羰基)-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在4ml甲醇中搅拌。先将混合物加热至50-60℃，然后接着在回流温度下搅拌约30分钟。用少量乙醚洗涤沉淀出的盐酸盐，得到1．1g(理论值的77．6％)1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(45)的盐酸盐。
1H-NMR(400 MHz，D2O，δ)：1．42(s，3H，-C-CH3)；1．78(s，3H；=C-CH3)；2．98(2s，6H，2x-N-CH3)；3．58；3．67(2d，2H，-C-CHaHb-；J=9．8Hz)；4．11(d，1H，-CH-；J=9．9Hz)；4．35(dd；1H，-CH-；J=9．9；7．7Hz)；5．03(d．1H，-O-CH-；J=7．7Hz)；5．73(m，1H，=CH-)ppm。
实施例49
1-烯丙氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
为得到游离碱，将2．6g(9．1mmol)7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a，7-三甲基-6H-吡咯并[3′， 4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮盐酸盐与1．4g(10．9mmol)N，N-二异丙基乙胺(“Hunig碱”)在50ml水和150ml二氯甲烷的混合物中一同搅拌。10分钟后，分离有机相，用硫酸镁干燥。然后在0℃下向二氯甲烷相中加入1．8g(13．6mmol)N，N-二异丙基乙胺(“Hunig碱”)和1，3g(10．9mmol)氯甲酸烯丙酯，并将混合物在0℃下搅拌约10分钟，然后室温搅拌2小时。然后将有机相用水提取两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。剩余的粗产物用硅胶柱(硅胶60，购自Merck；粒度0．04-0．063mm)层析，采用环己烷：乙酸乙酯(1∶1)作为流动相。得到1．0g(理论值的32．9％)1-烯丙氧基羰基-7-乙基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
M．p．87-90℃
EI-MS m／z(％)：334(M+；2)；249(M+-[H2C=CH-H2C-O-CO]，100]。
按照方法5a制备
实施例50
1-甲基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(+／-)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
氮气氛下，将1．1g(9．6mmol)甲基碘加到2．0g(8．4mmol)含7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和碳酸氢钠的100ml二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在80℃下搅拌约5小时。将反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯提取数次，然后分出有机相，在硫酸钠干燥之后，真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱层析。
LC-MS(酸)m／z(％)：283(MH+，100)；265(12)；141(37)；101(66)。
按照方法5b制备
实施例51
1-(2-氰基乙基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将2．0g(87．9mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和0．5g(10．0mmol)丙烯腈在10ml乙醇中搅拌回流28小时。反应溶液与水一起摇动两次，然后分出有机相，在用硫酸钠干燥后，真空浓缩。剩余的粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析。
LC-MS(酸)m／z(％)：306(MH+，100)；253(M+-[NC-CH2-CH2-]，29)
按照方法5c制备
实施例52
1-((±)-2-羟基-3-异丙氧基丙-1-基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将含5．0g(19．2mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和0．9g(8．0mmol)(±)-2，3-环氧丙基异丙基醚的40ml四氢呋喃溶液加热回流24小时。然后真空浓缩全部反应溶液并层析纯化所剩粗产物。
LC-MS(酸)m／z(％)：369(MH+，100)；253(16)。
按照方法5d制备
实施例53
1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，将2．8g(21．6mmol)N，N-二异丙基乙胺(“Hunig碱”)加到2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1．1g(9．6mmol)氯甲酸烯丙酯在100ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃搅拌混合物2小时，然后室温搅拌2小时。将反应溶液与水一起摇动两次，分出有机相，在用硫酸钠干燥后真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析，采用乙酸乙酯作为流动相。得到1．9g(理论值的73．9％)1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮油状产物。
EI-MS m／z(％)：322(M+，5)；237(100)；108(72)。
实施例54
1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
类似实施例(53)的反应过程，采用下述原料进行N-酰基化反应4小时：2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)- 八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5] 呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮1．1g(9．6mmol) 氯甲酸烯丙酯2．8g(21．6mmol) N，N-二异丙基乙胺(“Hunig碱”)100ml 二氯甲烷
得到1．6g(理论值的64．6％)1-烯丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔点：94-96℃
EI-MS m／z(％)：322(M+，6)；237(100)；108(50)。
实施例55
1-氯甲基羰基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
类似实施例(53)的反应过程，采用下述原料进行N-酰基化反应1小时：6．0g(23．7mmol) 7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)- 八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5] 呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮3．3g(28．5mmol) 氯乙酰氯6．6g(65．1mmol) 三乙胺60ml 二氯甲烷
EI-MS m／z(％)：328(M+，8)；251(M+-[Cl-CH2-CO]，100)；108(44)。
实施例56
1-(N-吗啉代-甲基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将0．2g(1．8mmol)三乙胺加到含0．5g(1．5mmol)1-氯甲基羰基-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮(55)和0．15g(1．8mmol)吗啉的5ml乙腈溶液中，并加热回流此混合物1小时。
真空浓缩反应溶液，并将残留物溶于氯仿，随后将此混合物与水一同摇动。分离有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析纯化，采用乙酸乙酯作为流动相。得到0．25g(理论值的43．3％)1-(N-吗啉代甲基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2．60(m，br．4H，-(CH2)2-N-)；3．77(m，br．，4H，-(CH2)2-O)ppm。
EI-MS m／z(％)：379(M+，1)；251(M+-[-CO-CH2-N-吗啉]，1)；100([-CH2-N-吗啉]，100)。
按照方法5e制备
实施例57
1-(羧基甲氧基甲基羰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
将2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮溶于10ml四氢呋喃，并在50℃下滴加到1．4g(12．0mmol)二甘醇酸酐的20ml无水四氢呋喃溶液中，然后在此温度下继续搅拌12小时。随后真空浓缩全部反应溶液，分出所剩物质并用乙醚洗涤数次。
LC-MS(酸)m／z(％)：355(MH+，100)，309(12)。
实施例58
1-(羧基甲氧基甲基羰基)-7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
类似实施例(57)的反应过程，采用下述原料在12小时内完成N-酰基化反应：2．0g(8．4mmol) 7-甲基-1，2，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-六氢-3， 4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′：4，5]呋喃并 [3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮1．4g(12．0mmol) 二甘醇酸酐30ml 四氢呋喃LC-MS(酸)m／z(％)：353(M-H+，100)；237(18)按照方法5f制备
实施例59
1-(N-苄氧基羰基-N-甲基-氨基乙酰基)-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，将3．2g(25．2mmol)N，N-二异丙基乙胺(“Hünig碱”)和2．1g(8．4mmol)双(2-氧代-3-噁唑烷基)鏻酰氯(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphonium acid chloride)(BOP-Cl)加到含2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和1．7g(7．6mmol)N-苄氧羰基-肌氨酸(Z-Sar-OH)的100ml二氯甲烷溶液内，并将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后室温下搅拌18小时。反应溶液与水一起摇动两次，分出有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所剩粗产物通过LiChroprep RP-18柱(LiChroprepRP-18-Merck，粒度：0．4-0．063mm)层析，采用乙腈／水(4∶6)作为流动相。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2．98；3．08(2s，6H，2xN-CH3)ppm。
EI-MS m／z(％)：444(MH+；4)；443(M+，15)；237(M+-[-CO-CH2-NMe-CO-O-苄基]；38)；209(20)；91(苄基；100)。
按照方法5g制备
实施例60
1-三氯乙酰基氨基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，将1．6g(8．4mmol)三氯乙酰基异氰酸酯加到2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮的30ml乙腈溶液中，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。尔后将反应溶液与水一同摇动两次，然后分出有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析纯化，采用乙酸乙酯作为流动相。得到1．2g(理论值的34．6％)1-三氯乙酰基氨基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
EI-MS m／z(％)：391(M+ -Cl，1)；355(M+-2Cl，8)；306(M+-[Cl3CH]；19)；237(100)。
按照方法5h制备
实施例61
1-炔丙氧基羰基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
向2．0g(8．4mmol)7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和30ml二甲亚砜中通入二氧化碳气1小时，然后加入1．1g(8．4mmol)炔丙基溴。室温搅拌反应混合物48小时，然后分离固体，减压除去挥发性组分，并将残留物用乙酸乙酯提取，分出有机相。然后用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩，所剩粗产物通过LiChroprep RP-18柱(LiChroprep RP-18-Merck，粒度：0．4-0．063mm)，采用乙腈／水(4∶6)作为流动相。
EI-MS m／z(％)：320(M+，0．5)；237(M+-[HC≡C-CH2-O-CO-]，20)。
分离得到下述副产物化合物：
实施例62
1-炔丙基-7-甲基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
EI-MS m／z(％)：276(M+，5)；237(M+-[HC≡C-CH2-]，100)，39([[HC≡C-CH2-]46)。
按照方法5i制备
实施例63
1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
0℃下，将4．4g(34．8mmol) N，N-二异丙基乙胺(“Hünig碱”)加到4．0g(15．8mmol)7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮和3．2g(15．8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯在100ml二氯甲烷的溶液中，并在0℃下搅拌混合物2小时，然后室温搅拌18小时。将反应溶液与水一起摇动两次，分出有机相，在用硫酸镁干燥后真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析，采用环己烷：乙酸乙酯(1∶1)作为流动相。得到4．0g(理论值的62．4％)1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3β，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮。
熔点：160-167℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7．42，8．29(2d，4H，4-NO2-苯氧基；JH，H=9．1Hz)ppm。
EI-MS m／z(％)：417(M+，0．29)；279(33)；223(100)。
实施例64
1-(N-吗啉代羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮
室温下，将0．65g(5．0mmol)N，N-二异丙基乙胺(“Hünig碱”)和0．45g(5．2mmol)吗啉加到2．0g(4．8mmol)1-(4-硝基苯氧基羰基)-7-乙基-1，2，3，4，4aα，5aα，8aα，8bα-(±)-八氢-3α，4a-二甲基-6H-吡咯并[3′，4′∶4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-6，8(7H)-二酮在40ml二噁烷溶液中，并搅拌回流混合物约48小时。将反应溶液与水一起摇动两次，分出有机相，在用硫酸镁干燥后真空浓缩。所剩粗产物通过硅胶柱层析纯化。
LC-MS(酸)m／z(％)：365(MH+，100)；253(3)；141(20)；101(33)。
下表54和55中所列的通式(Ⅰb)，(Ⅰc)和(Ⅰd；R5：-H)化合物可用类似方法制备。
表54
式(Ⅰb)和(Ⅰd；R5：-H)化合物实施例 实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 物理参数 65 -H 3β-Me 4aα-Me -甲基 -H mp：147-149℃ 66 -H 3α-Me 4aα-Me -甲基 -H mp：134-135℃ 67 -H 3β-Me 4a-Me -甲基 -CO-O-s-Bu mp：134-135℃ 68 -H 3α-Me 4aα-Me -甲基 -CO-O-s-Bu mp：84-85℃ 69 -H 3β-Me 4aα-Me -乙基 -H mp：95-96℃ 70 -H 3α-Me 4aα-Me -乙基 -H mp：90-93℃ 71 -H 3α-Me 4aα-Me -乙基 -CO-O-烯丙基 mp：96-98℃ 72 -H 3β-Me 4aα-Me -乙基 -CO-O-烯丙基 mp：油 73 -H 3α-Me 4aα-Me -乙基 -SO2-NMe2 mp：88-89℃ 74 -H 3α-Me 4aα-Me -乙基 -CO-O-Me mp：129-131℃ 75 -H 3β-Me 4aα-Me -乙基 -CO-O-Me mp：87℃ 76 -H 3α-Me 4aα-Me -乙基 -CO-NMe2 mp：104-105℃ 77 -H 3α-Me 4aα-Me -甲基 -CO-CH2-Cl 314(M+,8)a) 78 -H 3α-Me 4aα-Me -甲基 -CO-CH2-Cl 314(M+,8)a) 79 -H 3α-Me 4aα-Me -甲基 -CO-O-CH2-Ph mp：164-165℃ 80 -H 3α-Me 4aα-Me -丁基 -CO-O-烯丙基 mp：油 81 -H 3β-Me 4aα-Me -甲基 -CO-O-烯丙基 mp：88℃
a)EI-MS／LC-MS(酸)m／z(％)；
缩写词：
Nph：4-硝基苯基；Ph：苯基；Bu：丁基；烯丙基；-CH2-CH=CH2i-，s-和t：iso-，仲和叔。
表55
式(Ⅰc)和(Ⅰe；R5：-H)化合物实施例实施例号R1 R2R3R4R5物理参数82-H-Me 4aα-Me-甲基-CO-NMe-CO-NMe2mp：134-135℃83-H-Me 4aα-Me-甲基-CO-NMe2mp：170-171℃84-H-Me 4aα-Me-甲基-CO-O-烯丙基mp：94-95℃85-H-Me 4aα-Me-乙基-甲基mp：80-82℃86-H-Me 4aα-Me-乙基-CO-O-CHCl-Memp：油87-H-Me 4aα-Me-乙基-H·盐酸盐mp：油
缩写词：
Me：甲基；Ph：苯基；Bu：丁基；烯丙基：-CH2-CH=CH2 i-，s-和t：iso-，仲和叔。
式(Ⅱ)起始物质
实施例(Ⅱ-1)
3，5-二甲基-吡啶N-氧化物
将68．6ml过氧化氢(30％浓度)滴加到73．5g(0．68mol)3，5-二甲基吡啶在410ml冰乙酸溶液内，并将混合物在70-80℃下搅拌3小时。再加入48ml过氧化氢(30％浓度)并在70-80℃进一步搅拌混合物9小时。对于后处理，可以将全部反应物料用浓氢氧化钠溶液调节成碱性，利用氯仿摇动提取。分出有机相并用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。所剩粗产物与氯仿／己烷混合物一同搅拌结晶。
得到53．6g(理论值的63．4％)3，5-二甲基-吡啶N-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：2．27(s，6H，C-CH3)；6．94；7．92(2 x t，3H；杂芳基)ppm。
EI-MS m／z(％)：123(M+，100)；107(M+-0．5)。
实施例(Ⅱ-2)
类似地，采用下述原料制备3，5-二乙基吡啶N-氧化物：
30．9g(0．22mol)3，5-二乙基吡啶
39ml过氧化氢(30％浓度)
137ml冰乙酸
结果得到33．8g(理论值的97．8％)3，5-二乙基吡啶N-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：1．25(t，6H，2x-CH3；J=7．6Hz)；2．60(q，4H，2x-CH2-；J=7．6Hz)；6．98，7．96(2 x t，3H；杂芳基)ppm。
实施例(Ⅱ-3)
类似地，采用下述原料制备2-苯基-3-甲基吡啶N-氧化物：
30．9g(0．18mol)2-苯基-3-甲基-吡啶
32ml过氧化氢(30％浓度)
112ml冰乙酸
结果得到38．5g(理论值的85．9％)2-苯基-3-甲基-吡啶N-氧化物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2．11(s，3H，杂芳基-CH3)；7．13-7．54(3m，7H，苯基-H／杂芳基-H)；8．24(m，1H，杂芳基-H)ppm。
式(Ⅲ)起始物质
实施例(Ⅲ-1)
N-吗啉基马来酰亚胺
将24．3g(0．15mol)(E／Z)-N-吗啉代马来酰胺酸与100g乙酸酐和1．0g无水乙酸钠在100℃下一同搅拌1小时。然后将全部反应混合物倾入到冰水中，室温下搅拌约18小时，用二氯甲烷提取。分出有机相后，用硫酸钠干燥，随后真空浓缩，所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析纯化，采用环己烷：乙酸乙酯(1∶1)为流动相。得到7．7g(理论值的35．2％)N-吗啉代马来酰亚胺。
熔点：104-105℃
1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)：3．30(t，4H，-CH2-N-CH2；J=4．4Hz)；3．83(t，4H，-CH2-O-CH2-；J＝4．4Hz)；6．64(s，2H，2x=CH-)ppm
EI-MS m／z(％)：182(M+，100)。
实施例(Ⅲ-2)
N-环丙基马来酰亚胺
将21．6g(0．22mol)马来酸酐悬浮到300ml二氯甲烷中，然后在0℃下于5分钟内滴加入16．0g(0．22mol)环丙胺。室温搅拌反应混合物16小时之后，将其冷却至0℃加入数滴二甲基甲酰胺，然后在30分钟内加入20ml(0．24mol)草酰氯。
将混合物在室温下进一步搅拌8小时后，真空除去过量草酰氯，所剩粗产物再溶于180ml二氯甲烷中，加入30．6ml(0．22mol)三乙胺。室温搅拌反应混合物1．5小时，然后过滤，滤液用1N HCl洗涤。分出有机相后将其用硫酸钠干燥，随后真空浓缩，所剩粗产物通过硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度：0．04-0．063mm)层析纯化，采用环己烷：乙酸乙酯(1∶1)为流动相。得到11．3g(理论值的37．7％)N-环丙基马来酰亚胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ)：0．84-0．98(m，4H，-CH2-CH2-)；2．49-2．56(m，1H，-CH-)；6．64(s，2H，2x=CH-)ppm。
EI-MS m/z(％)：137(M+，19)。
下表56中所列化合物可用类似方法制备：
表56
式(Ⅲ)起始物质
a)1H-NMR(400MHz，CDCl3，)，以ppm为单位；EI-或FAB-MSm／z(％)
用作前体的N-取代马来酰胺酸的制备实施例
(E／Z)-N-吗啉代-马来酰胺酸
0℃下，将溶在10ml二氯甲烷中的N-氨基吗啉滴加到14．8g(0．15mol)马来酸酐的290ml二氯甲烷溶液中，然后在室温下搅拌混合物约18小时。真空浓缩全部反应溶液，得到25．3g(理论值的83．1％)(E／Z)-N-吗啉代马来酰胺酸，该产物无需进一步纯化而可直接进行反应。
熔点：＞177℃(分解)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ)：2．72；2．77(2t，4H，-CH2-N-CH2-，J=4．4Hz)；3．64；3．66(t，4H，-CH2-O-CH2-；J=4．4Hz)；6．06；6．20；6．30；6．80(4d，4H，4x=CH-)；9．12；9．78(2s，2H，-NH-)；13．68(br． s，1H，-CO-OH)ppmFAB-MS m／z(％)：201(M++H，100)，1．54(90)；136(66)。
下表57中所列化合物可用类似方法制备：
表57