噻吩基吡咯基烷氧基乙胺，它们的制备 以及它们作为药物的应用 本发明涉及新的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺以及它们生理上可接受的盐类，还涉及它们的制备方法以及它们作为药物在人类和/或兽类治疗上的应用，其还涉及含有它们的药物组合物。
本发明新化合物可以作为中间体用于制药工业并可以用来制备药物。
本发明还涉及新的通式(Ⅳ)噻吩基吡咯基甲醇衍生物，其可以在通式(Ⅰ)化合物的合成中用作起始物或中间体。
在我们的专利申请EP 289380中，我们已经对通式(Ⅱ)苯基吡唑基甲醇的不同衍生物进行过描述。
其中R1代表氢原子或烷基；R2代表氨基烷基，并且Het代表吡咯。
现在我们发现用噻吩代(thiopheno)环取代苯环可以得到新的通式(Ⅰ)化合物，该类化合物显示出一些有益的生物性质。这些性质使得该类新化合物在人类和/或兽类治疗中特别有用。本发明化合物可以用作止痛剂。
本发明提供了具有强止痛活性的新化合物。
本发明化合物相应于以下通式(Ⅰ)其中R1为氢原子，卤原子或低级烷基；R2,R3和R4代表氢原子或低级烷基；并且Az为氮化杂环芳香五元N-甲基取代环，其含有1-3个氮原子，并具有通式(Ⅲ)其中Z1,Z2和Z3独立地代表氮原子或CH，条件是Z1,Z2或Z3中至少一个为CH。
术语“低级烷基”代表直链或支链碳链，其含有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
通式(Ⅰ)的新化合物至少含有一个不对称碳，因此可以制备成对映体纯品或外消旋体。通过常规的方法，可将式(Ⅰ)化合物的外消旋体拆分成它们的光学异构体，例如使它们的非对映异构体盐通过手性层析或分步结晶将其分离开来，上述非对映异构体盐可以通过化合物(Ⅰ)与对映体纯的酸进行反应制得。相似地，它们也可以通过使用手性前体(优选的是对映异构纯的苯基吡唑基甲醇)进行对映选择合成而获得。
本发明相应地涉及通式(Ⅰ)化合物生理上可接受的盐类，特别是无机酸的加成盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸以及有机酸的加成盐，例如柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。
新地通式(Ⅰ)化合物衍生物(其中R1,R2,R3,R4和Az的定义同上)可以按照下述方法进行制备：方法A
使通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅴ)化合物进行反应，其中R1-R4和Az的定义同上，X代表卤原子，优选的是氯或离去基团，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
通式Ⅳ化合物与碱或盐形式的通式Ⅴ化合物的反应可在合适的溶剂存在下进行，例如烃类如苯或甲苯，卤代溶剂如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氢呋喃或质子惰性的两极溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
优选地，反应在有合适的碱存在下进行，如无机碱，象氢氧化钠或氢氧化钾或钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐等。
优选地，反应在有相转移催化剂存在下进行，例如四丁基溴化铵，三乙基苄基氯化铵或冠醚，反应温度范围为室温至溶剂回流温度。方法B
使通式Ⅵ化合物与通式Ⅶ化合物进行反应，其中R1-R4和Az的定义同上，Y代表卤原子，优选的是氯，离去基团，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基或羟基基团。
通式Ⅵ化合物与碱或盐形式的通式Ⅶ化合物的反应可在合适的溶剂存在下进行，例如烃类如苯或甲苯，卤代溶剂如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氢呋喃或质子惰性两极溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺。
优选地，反应在有合适的碱存在下进行，如无机碱，如氢氧化钠或氢氧化钾或钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐等。
优选地，反应在有相转移催化剂存在下进行，例如四丁基溴化铵，三乙基苄基氯化铵或冠醚，反应温度范围为室温至溶剂回流温度。
当Y代表羟基基团时，优选的是在强酸例如硫酸存在下、在或不在合适的溶剂例如苯中、于室温至溶剂回流温度范围内进行反应。方法C
使通式Ⅶ化合物还原
其中R1和Az的定义同上，(Ⅷ)
由此，得到了通式Ⅳ中间体化合物，其中R1和Az的定义同上，R2代表氢原子。
还原反应可在合适的溶剂例如醚类，如四氢呋喃、二甲醚或二噁烷中采用氢化物如氢化铝和氢化锂进行，也可在醇例如甲醇或乙醇中采用硼氢化物和钠进行，还可在合适的溶剂例如醇、烃或醚中，使用合适的催化剂例如Raney镍、氧化铂或钯中用氢气进行。在氢化反应下，优选的氢气压力为1.01至20.2bar(1至20大气压)。温度为20至100℃，反应时间为1至24小时。方法D
通过向羰基化合物中加入有机金属化合物，例如通过使通式Ⅸ羰基化合物与通式Az-M(方法D-1)有机金属化合物进行反应，或者(方法D-2)通过使通式Ⅹ羰基化合物与通式Ⅺ有机金属化合物进行反应，其中R1,R2和Az的定义同上，M代表锂原子或格氏试剂的功能基MgX其中X代表卤素，优选溴原子，由此可以得到通式Ⅳ中间体化合物，其中R1,R2和Az的定义同上。方法E
使通式(Ⅰ)化合物与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或与有机酸例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸或其衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸等在合适的溶剂例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中进行反应，使用常用的沉淀或结晶技术得到相应的盐类，从而制备得到通式(Ⅰ)化合物的盐类。方法F
本发明通式(Ⅰ)化合物对映体纯形式的制备是基于应用光学活性的酸来拆分外消旋胺，在上述光学活性酸中，至少一个对映体可在通式(Ⅰ)化合物对映体及手性酸(例如酒石酸及二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及其它衍生物、苹果酸、扁桃酸及其衍生物、樟脑磺酸及其它衍生物等)对映体之间形成非对映体盐。所用的手性酸既可以其本身形式使用，也可与其它手性或非手性的无机和有机酸形成部分混合物，例如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸，混合物中手性酸与无机和有机酸的摩尔比范围是0.5％-50％。优选地，手性酸选自(-)二甲苯酰基-L-酒石酸和(+)-二甲苯酰基-D-酒石酸本身或各自与对甲苯磺酸的混合物。
反应可在合适的溶剂中进行，例如水、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙二醇、1,2-二甲氧基乙烷，以及任何可用于化学反应的溶剂。反应的温度范围为-20℃至反应混合物的回流温度。非对映体盐一旦形成，可用常规的方法进行分离，例如分步结晶，层析及其它方法。此拆分方法可用于拆分通过任意化学和物理方法获得的通式(Ⅰ)化合物的外消旋体混合物(也就是说，混合物中两种对映体的比例为1∶1)，或者用于拆分通过任意化学和物理方法获得的通式(Ⅰ)化合物的非外消旋体混合物(混合物中其中一种对映体为主要成分)。
本发明提供了药物组合物，其包含至少一种通式(Ⅰ)化合物或一种它们生理上可接受的盐类以及可接受的药用赋形剂。本发明还涉及通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐类在制备具有止痛活性药物方面的用途。
下列实施例说明了本发明新化合物的制备。其中还对不同应用领域内的一些使用方式以及可适用于本发明化合物的盖仑(galenic)制剂进行了描述。
这些实施例的目的是说明本发明，无论如何不应限制本发明的范围。方法A：实施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制备
使18g 5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，26.7g N-(2-氯代乙基)二甲基胺盐酸盐(氯代水合物)，150ml NaOH 50％,300ml甲苯以及1g四丁基溴化锂组合的混合物在回流下振摇24小时。冷却后，分出有机相，水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。得到21.4g(87％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，其为油状物。
按照与实施例1相同的制备方法可以得到实施例3-9中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表1中。方法B实施例1．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制备
使8.7g 5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，6.23g 2-(二甲基氨基)乙醇以及0.5ml浓硫酸的80ml甲苯溶液组合的混合物在与Dean-Stark连接下，于回流温度下振摇8小时。冷却后，分出有机相，碳酸氢钠和水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。得到4.7g(40％) 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑。
按照与实施例1相同的制备方法可以得到实施例3-9中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表1中。方法C实施例16．5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
将3.2g硼氢化钠加到3.2g 5-(α-氧-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的100ml甲醇溶液中。混合物振摇1小时，加水。下一步用氯仿提取溶液，水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至于。得到2.9g(90％)5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其为油状物。
按照与实施例16相同的制备方法可以得到实施例17-20中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表3中。方法D实施例16．5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
-5℃并氮气氛下，将100ml 1.6M丁基锂(butilite)己烷溶液滴加到11.6g N-甲基吡唑的100ml四氢呋喃酐溶液中。在-78℃下，向生成的悬浮液中滴加15.9g 2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)的四氢呋喃酐溶液。混合物振摇4小时，使其温度上升至-20℃，用100ml水使之水解。蒸除四氢呋喃，水层用氯仿提取。有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至于。将生成的粗品悬浮于石油醚中并进行倾析。得到23.5g(85％)5-(α-羟基-2-噻吩甲基)-1-甲基-1H-吡唑，其为油状物。
按照与实施例16相同的制备方法可以得到实施例17-21中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表3中。方法E实施例2．5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐的制备
将16.2g柠檬酸单水合物的40ml乙醇溶液加到20.5g 5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的50ml乙醇溶液中。沉淀出31g(88％)5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，其为白色固体，熔点115-116℃。产品的鉴定数据列于表1中。
按照与实施例2相同的制备方法可以得到实施例12和13中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表2中。方法F实施例11．(-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的制备
将12.09g(-)-二-O,O’-对甲苯酰基-L-酒石酸加到16.6g(±)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑的63ml异丙醇溶液中。然后使溶液冷却，向其中加入158ml乙醚，沉淀出9.4g L-二甲苯酰基酒石酸盐，其为白色固体。用1H-NMR、毛细电泳以及HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)测得其非对映体比例为94∶6。用0.16g(0.06当量)的对甲苯磺酸单水合物处理9.2g此固体，并在44ml异丙醇中进行重结晶。得到6.8g L-二甲苯酰基酒石酸盐(95.4∶4.6)。接着使用91.3mg(0.046当量)对甲苯磺酸单水合物在30ml异丙醇中重结晶，得到5.55g盐(97.7∶2.3)。最后使用38.1mg(0.023当量)对甲苯磺酸单水合物在异丙醇中重结晶，得到4.34g(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯酰基酒石酸盐(实施例15)，其为白色固体，熔点130-131℃；经HPLC(AGP(α-糖蛋白)手性柱)测定其对映体纯度为98.5％(97％ee)；[α]D=-85.4(c=2.0 MeOH)。对(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯酰基酒石酸盐进行链烷化，定量地得到(-)-5-{α-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-噻吩甲基}-1-甲基-1H-吡唑，[α]D=-31.8(c=2.0 MeOH)。
按照与实施例11和15相同的制备方法可以得到实施例10和14中鉴定的化合物，产品的鉴定数据列于表2中。
表1
表2
表3止痛活性：对由苯基苯并醌引起的小鼠扭曲的抑制
采用了Siegmund(E.Siegmud等人，Proc.Exp.Biol.Med.,1957,95,729)所述的方法。采用体重为17-22g的雄性Swiss小鼠，每组至少4只。
腹膜内注射(i.p.)苯基对苯醌(0.02％乙醇/水-5％v/v与Evans蓝的混合溶液，混合比例为0.1％ p/v,25ml/Kg)。注射后开始记录扭曲次数，时间为15分钟。在进行苯基苯并醌注射前60分钟，将受试产物悬浮于阿拉伯胶(5％p/v)和蒸馏水中，并经口服给药，剂量为160mg/Kg。对每种产物对扭曲产生的抑制进行测定，将其中一组扭曲动物作为对照参考。对照组中的动物仅在进行苯基苯并醌注射60分钟前口服接受了载体。
下列表4中给出了一些实施例中产物的结果。
表4止痛活性：对由苯基苯并醌引起的小鼠扭曲的抑制产物剂量：160mg/Kg， 口服给药
产物 扭曲％抑制
实施例1 71
实施例2 65
实施例5 45
实施例9 37
实施例12 52
实施例13 87
乙酰水杨酸 51N-乙酰基-对-氨基苯酚 34
考虑到噻吩基吡咯基烷氧基乙胺衍生物具有良好的药物动力学性质，因此其可以很满意地用于人类和兽类的治疗，尤其是治疗中等至强度的疼痛，例如坐骨疼，腰疼，背疼，扭伤，骨折，脱臼，术后疼痛以及牙疼等。
在用于人类治疗时，本发明化合物的给药剂量是所治疾病严重程度的函数。通常的剂量为100-400mg/天。本发明化合物可以胶囊、片剂或注射溶液或悬浮液等形式给药。
下面，将通过实施例的方式提供两个本发明化合物的盖仑(gelenic)剂型。药物制剂可注射制剂的实施例(i.m,i.v.)：实施例2 20mg氯化钠 足量HCl 0.1N或NaOH 0.1N 足量注射用水 1ml片剂实施例实施例2 30mg玉米淀粉 46mg胶态二氧化硅 1.15mg硬脂酸镁 1.15mg聚乙烯吡咯烷酮K-90 4.60mg预胶凝化淀粉 4.60mg微晶纤维素 23mg乳糖，至 230mg